CN111437250B - 一种稳定的美芬那敏铵口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的美芬那敏铵口服溶液及其制备方法。本发明的美芬那敏铵口服溶液包含氢溴酸右美沙芬0.03～0.3％(w/v)、马来酸氯苯那敏0.01～0.2％(w/v)、氯化铵0.1～3.0％(w/v)、pH调节剂0.02～5％(w/v)、芳香剂0.01～2％(w/v)、着色剂0.008～0.1％(w/v)和水，所述口服溶液还含有丙二醇10％～25％(w/v)。本发明的美芬那敏铵口服溶液，能够快速起效；处方中不含蔗糖，避免了与氯化铵之间的不相容；也不含有防腐剂，提高了溶液剂的安全性；使用丙二醇增加了氢溴酸右美沙芬的溶解度；并且丙二醇含量为10％～25％有明显的抑菌效果，无需再添加防腐剂。

Description

一种稳定的美芬那敏铵口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的美芬那敏铵口服溶液及其制备方法。

背景技术

美芬那敏铵糖浆为已上市药物，为氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏和氯化铵组合物的糖浆剂，用于消除或缓解因上呼吸道感染和过敏性反应引起的咳嗽、痰多而粘稠，或同时伴有鼻塞、流涕以及打喷嚏等症状。目前，国内暂无同类的复方口服溶液上市。

专利CN200910180940中公开了一种复方缓释口服溶液，通过用倍他环糊精包合右美沙芬起到缓释的效果，并改善了右美沙芬的口感和水溶性。但临床上治疗止咳祛痰更倾向于快速起效，且倍他环糊精包合工艺复杂，包合率不稳定，包合物稳定性较差。另外处方中辅料众多，制备工艺复杂，且含有防腐剂，有一定的毒性。

另外，研究发现，已上市的美芬那敏铵糖浆的稳定性差，主药氯化铵与蔗糖不相容，存储过程中，经常出现褐色沉淀，同时有氯化铵含量降低的现象。

发明内容

为解决上述问题，我们开发了一种稳定的美芬那敏铵口服溶液，其能够快速起效；处方中使用丙二醇做助溶剂可以增加氢溴酸右美沙芬的溶解度，提高水溶性；尤其当丙二醇含量为10％～25％(具有良好的抑菌效果)、口服溶液pH范围为4.5～5.8、口服溶液粘度为1.5～2.6mPa·s时，获得最佳的矫味效果，酸甜适宜，口感良好，提高了患者的适用性。

并且处方中含有较少量的辅料，无需添加其它甜味剂和防腐剂：不含蔗糖，避免了与氯化铵之间的不相容，明显提高了溶液剂的稳定性；也不含有防腐剂，提高了溶液剂的安全性。

本发明是通过以下技术方案实现的。

一种稳定的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述口服溶液包含氢溴酸右美沙芬0.03～0.3％(w/v)、马来酸氯苯那敏0.01～0.2％(w/v)、氯化铵0.1～3.0％(w/v)、pH调节剂0.02～5％(w/v)、芳香剂0.01～2％(w/v)、着色剂0.008～0.1％(w/v)和水，所述口服溶液还含有丙二醇10％～25％(w/v)。

进一步，所述口服溶液的pH值范围为4.5-5.8，粘度为1.5～2.6mPa·s。

进一步，所述丙二醇优选10％，pH值优选5.0，粘度优选1.5mPa·s。

进一步，所述pH调节剂为磷酸或其磷酸盐、醋酸或其醋酸盐、乳酸或其乳酸盐、枸橼酸或其枸橼酸盐、碳酸或其碳酸盐、硼酸或其硼酸盐、苹果酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的混合；更进一步的，所述pH调节剂优选枸橼酸和/或枸橼酸盐。

进一步，所述着色剂为苋菜红、胭脂红、柠檬黄、叶绿素中任一种或几种的混合物；更进一步的，所述着色剂优选苋菜红。

进一步，所述芳香剂选自薄荷脑、樱桃香精、桃香精、橙香精、苹果香精中的任一种或几种的混合物；更进一步的，所述芳香剂优选樱桃香精。

另一方面，本发明还提供一种稳定的美芬那敏铵口服溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、丙二醇、pH调节剂、芳香剂、着色剂；

(2)将上述原辅料加入适量纯化水中，搅拌至均匀；

(3)调节pH，加纯化水配制到全量，过滤，灌装，包装。

进一步的，所述制备方法包括以下步骤：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、丙二醇、pH调节剂、芳香剂、着色剂；

(2)先将氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵加入至丙二醇中搅拌溶解，再加入pH调节剂、芳香剂、着色剂和部分新沸冷却的纯化水，搅拌至均匀；

(3)调节pH至4.5～5.8，加新沸冷却的纯化水配制到全量，0.45μm过滤器过滤，灌装，包装瓶为棕色聚酯瓶，并配带儿童安全盖。

有益效果：

1、本发明的提供的稳定的美芬那敏铵口服溶液，其能够快速起效；并且处方中含有较少量的辅料，不含蔗糖，避免了与氯化铵之间的不相容，明显提高了溶液剂的稳定性和患者的适用性；也不含有防腐剂，提高了溶液剂的安全性；

2、实验研究发现，使用丙二醇做助溶剂可以增加氢溴酸右美沙芬的溶解度，提高水溶性；尤其当丙二醇含量为10％～25％、口服溶液pH范围为4.5～5.8、口服溶液粘度为1.5～2.6mPa·s时，溶液口感最佳。这是因为，丙二醇本身有甜味，当pH范围为4.5～5.8时，酸甜适宜，口感良好；特别当溶液粘度控制在1.5～2.6mPa·s时，可以有效干扰味蕾的味觉因而能矫味，故无需再加其它甜味剂；另丙二醇含量为10％～25％有明显的抑菌效果，无需再添加防腐剂。

附图说明

图1是氯化铵蔗糖溶液的稳定性实验结果：左侧三根试管为氯化铵蔗糖溶液高温60℃留样30天的结果；右侧三根试管为氯化铵蔗糖溶液高温40℃留样30天的结果。

图2是氯化铵水溶液稳定性结果：左侧三根试管为氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果；右侧三根试管为氯化铵水溶液高温40℃留样30天的结果。

图3是丙二醇、甘油和其它甜味剂与氯化铵水溶液的相容性实验结果(高温60℃30天)：左侧第一根是含0.08％安赛蜜的氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果；第二根是含40％木糖醇的氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果；第三根是含10％丙二醇的氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果；第四根是含25％丙二醇的氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果；第五根是含15％甘油的氯化铵水溶液高温60℃留样30天的结果。

图4是实施例1处方样品高温60℃留样30天与高温40℃留样30天结果：左侧三根试管为实施例1处方样品高温60℃留样30天的结果；右侧三根试管为实施例1处方样品高温40℃留样30天的结果。

图5是实施例2样品高温60℃留样30天与高温40℃留样30天的结果：左侧三根试管为实施例2处方样品高温60℃留样30天的结果；右侧三根试管为实施例2处方样品高温40℃留样30天的结果。

图6是市售品高温60℃留样30天与高温40℃留样30天的结果：左侧三根试管为市售品高温60℃留样30天的结果；右侧三根试管为市售品高温40℃留样30天的结果。

图7是市售品内包装。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1(口服液的制备)

配方比例：

制备工艺：

称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、丙二醇、樱桃香精、苋菜红；

将氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵加入至丙二醇中搅拌溶解，再加入枸橼酸、枸橼酸钠、樱桃香精、苋菜红和部分新沸冷却的纯化水，搅拌至均匀；

用枸橼酸调节pH至4.5～5.8，加新沸冷却的纯化水配制到全量，混合15分钟，使用0.45um过滤器过滤。灌装，包装瓶为棕色聚酯瓶，并配带儿童安全盖。

实施例2(口服液的制备)

配方比例：

制备工艺：

称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、丙二醇、苹果香精、叶绿素；

将氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵加入至丙二醇中搅拌溶解；再加入枸橼酸、枸橼酸钠、苹果香精、叶绿素和部分新沸冷却的纯化水，搅拌至均匀；

用枸橼酸调节pH至4.5～5.8，加新沸冷却的纯化水配制到全量，混合15分钟，使用0.45μm过滤器过滤。灌装，包装瓶为棕色聚酯瓶，并配带儿童安全盖。

试验例1：氯化铵的蔗糖溶液稳定性实验

按照已上市美芬那敏铵糖浆的组成和中国药典2015年版四部通则0116糖浆剂项下规定，配制0.6％氯化铵的蔗糖溶液(蔗糖浓度选择为45％，批号17071003)及空白蔗糖溶液，搅拌溶解，分别在置于高温(60℃、40℃)、光照条件(4500lx±500lx)、遮光(光照4500lx±500lx，西林瓶瓶身铝箔包装)的条件下留样10天，与0天比较，考察氯化铵的蔗糖溶液理化性质的变化。

表1氯化铵的蔗糖溶液稳定性实验结果

实验结果发现，氯化铵的蔗糖溶液，高温60℃留样10天时，出现性状变化，由淡黄色澄清液体变为棕色液体，具体如附图1。且氯化铵的含量由100.1％明显降低至95.8％。高温40℃留样10天时，性状变化不明显，但是含量有下降趋势。空白(45％蔗糖溶液)高温60℃、40℃留样10天性状均无变化。由此表明，蔗糖与主药氯化铵不相容。

试验例2：氯化铵水溶液的稳定性实验

配制0.6％氯化铵水溶液(批号17071004)，分别在置于高温(60℃、40℃)、光照条件(4500lx±500lx)、遮光(光照4500lx±500lx，西林瓶瓶身铝箔包装)的条件下留样10天，与0天比较，考察氯化铵水溶液理化性质的变化。

表2氯化铵水溶液的稳定性实验结果

实验结果表明：去除蔗糖后的氯化铵水溶液含量、性状均稳定，如附图2所示。

试验例3：丙二醇、甘油和其它甜味剂与氯化铵水溶液相容性实验

参照已上市美芬那敏铵糖浆中氯化铵的浓度，配制0.6％(w/v)的氯化铵水溶液，加入成分如表3所示，用量参照该制剂常用剂量设计。

将各处方溶液灌装至西林瓶中，放置高温60℃留样30天，现象如附图3所示。实验结果表明：各样品溶液高温60℃留样30天与0天相比，性状无明显变化，均为无色透明液体，含量非常稳定，也无明显变化，详见表3。

表3丙二醇、甘油和其它甜味剂与氯化铵水溶液相容性实验

实验结果表明，0.08％安赛蜜、40％木糖醇、10％丙二醇、25％丙二醇和15％甘油与氯化铵水溶液都具有良好的相容性。

试验例4：美芬那敏铵口服溶液的pH值对口感的影响

参照实施例1和2的处方配制样品溶液各6份，分别用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至2.0、3.0、3.5、5.0、5.8、7.0，进行口感评价。

评定人员的选择和评定方法：评定小组由10名本公司成员组成，小组成员身体健康，对色、香、味有较强的分辨力和较高的灵敏度。在感官评定前用温水漱口以保持口腔清爽，当有情绪影响时不要进行品评。具体感官评定参考标准和品评结果见表4.1，4.2。

表4.1评定参考标准表

分数(分)	甜度	酸度	香味
				8<Y≤10	甜度适中	酸度适中	香味浓郁
6<Y≤8	较甜	稍偏酸	香味较淡，无异味
				4<Y≤6	不够甜	较酸	香味淡，带少许杂味
2<Y≤4	过甜	过酸	无香味，带少许刺激性气味

表4.2不同pH值的样品溶液口感结果

结果，可见各实施例的处方溶液pH值控制在4.5-5.8时，口感较好，无异味，特别当pH值为5.0时，口感最佳。

参照实施例1的处方，选择pH值5.0，调整处方中丙二醇的用量，控制粘度在1.1-3.2mPa.s，评价其口感，结果见表4.3。

表4.3不同粘度对样品溶液口感结果

实验结果显示，当处方中丙二醇含量在10％～25％，粘度为1.5～2.6mPa·s时，口感良好，特别是样品丙二醇含量为10％，pH在5.0，粘度为1.5mPa·s口感最佳。

试验例5：美芬那敏铵口服溶液的pH值对稳定性的影响

参照实施例1、2的处方配制样品溶液各6份，分别用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至2.0、3.0、3.5、5.0、5.8、7.0，进行稳定性试验(高温60℃条件放置30天)，考察性状、氯化铵含量和有关物质的变化，结果见表5.1、5.2。

表5.1实施例1不同pH值的样品溶液稳定性结果(高温60℃)

试验结果显示，在高温60℃条件留样30天，pH值为4.5-5.8范围内的溶液，性状无变化，均为红色澄清，无沉淀的液体。含量为100.2％～100.5％，最大单杂0.15％-0.18％，总杂在0.70％-0.75％。pH值较低或较高时(pH值为2.0-3.0，7.0-7.5)有新的杂质产生，总杂有明显的增长，故实施例1的处方在pH值为4.5-5.8范围内，溶液的稳定性良好。

表5.2实施例2不同pH值的样品溶液稳定性结果(高温60℃)

试验结果显示，实施例2的pH值在4.5-5.8范围内的制剂溶液稳定性良好，性状、含量和有关物质均无明显变化。

试验例6：美芬那敏铵口服溶液的抑菌力研究

参照实施例1和2处方各制备一批样品(批号分别是：181216-2、181216-3)，pH均为5.0，粘度分别为1.5mPa·s、2.6mPa·s和市售品美芬那敏铵糖浆，参照《中国药典》(2015年版四部)通则1121抑菌效力检查法，一起进行抑菌力研究，结果如表6。

表6抑菌效力实验结果

结果，实施例1、2对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、白色念珠菌和黑曲霉菌的抑菌力结果均符合规定药典规定，且抑菌效果和市售品一致。

试验例7：美芬那敏铵口服溶液的稳定性研究

将实施例1、2(批号：181216-2、181216-3)和市售品美芬那敏铵糖浆进行稳定性试验(高温60℃、40℃放置30天)，考察性状和氯化铵含量的变化。结果见表7.1和表7.2，以及附图4、5、6、7。

表7.1高温60℃稳定性实验结果

表7.2高温40℃稳定性实验结果

实验结果：实施例1，2的处方溶液稳定性良好，高温60℃留样30天，性状、含量和有关物质无明显变化，且优于已上市制剂。

Claims (11)

1.一种稳定的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的组分和含量为：氢溴酸右美沙芬0.03～0.3％(w/v)、马来酸氯苯那敏0.01～0.2％(w/v)、氯化铵0.1～3.0％(w/v)、pH调节剂0.02～5％(w/v)、芳香剂0.01～2％(w/v)、着色剂0.008～0.1％(w/v)、丙二醇10％～25％(w/v)和余量的水；

所述口服溶液的pH值范围为4.5-5.8，粘度为1.5～2.6mPa·s。

2.如权利要求1所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述丙二醇的含量为10％；所述口服溶液的pH值为5.0，粘度为1.5mPa·s。

3.如权利要求1所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸或其磷酸盐、醋酸或其醋酸盐、乳酸或其乳酸盐、枸橼酸或其枸橼酸盐、碳酸或其碳酸盐、硼酸或其硼酸盐、苹果酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的混合。

4.如权利要求3所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸和/或枸橼酸盐。

5.如权利要求1所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述着色剂为苋菜红、胭脂红、柠檬黄、叶绿素中任一种或几种的混合物。

6.如权利要求5所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述着色剂为苋菜红。

7.如权利要求1所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述芳香剂选自薄荷脑、樱桃香精、桃香精、橙香精、苹果香精中的任一种或几种的混合物。

8.如权利要求7所述的美芬那敏铵口服溶液，其特征在于，所述芳香剂为樱桃香精。

9.如权利要求1-8任一项所述的美芬那敏铵口服溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、丙二醇、pH调节剂、芳香剂、着色剂；

(2)将上述原辅料加入适量纯化水中，搅拌至均匀；

(3)调节pH，加纯化水配制到全量，过滤，灌装，包装。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、丙二醇、pH调节剂、芳香剂、着色剂；

(2)先将氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵加入至丙二醇中搅拌溶解，再加入pH调节剂、芳香剂、着色剂和部分新沸冷却的纯化水，搅拌至均匀；

(3)调节pH至4.5～5.8，加新沸冷却的纯化水配制到全量，0.45μm过滤器过滤，灌装，包装瓶为棕色聚酯瓶，并配带儿童安全盖。

11.如权利要求1-8任一项所述的美芬那敏铵口服溶液在制备治疗止咳祛痰药物中的应用。

Images