KR20190123664A

KR20190123664A - 콜린알포세레이트를 함유하는 액상 시럽제제

Info

Publication number: KR20190123664A
Application number: KR1020180156055A
Authority: KR
Inventors: 최연웅; 민병구; 최은정; 조아라; 조문경
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2018-04-24
Filing date: 2018-12-06
Publication date: 2019-11-01
Also published as: KR102210417B1

Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트와 소르빈산칼륨 및 교미제를 포함하는 액상 시럽제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 콜린알포세레이트를 함유하는 액상 시럽제제는 장기간 보관 시에도 유효성분의 분해로 인한 유연물질을 생성을 억제하여 안정성이 우수하며, 향미가 개선되어 복용편의성이 향상된 것을 특징으로 한다.

Description

콜린알포세레이트를 함유하는 액상 시럽제제 {LIQUID FORMULATION COMPRISING CHOLINE ALFOSCERATE}

본 발명은 알츠하이며, 혈관성 치매 등 뇌기능장애 개선제로 사용될 수 있는 콜린알포세레이트를 포함하는 액상 제제에 관한 것이다.

L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC), 즉, 콜린알포세레이트는 콜린신경계 전구체 화합물로써 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진하는 약물이다.

알츠하이머병은 환자 대뇌에서 아밀로이드 단백의 비정상적 생성과 뇌세포 내 축적으로 뇌세포 뇌세포 손상이 일어나고 이로 인해 이차적으로 뇌신경전달물질인 아세틸콜린의 뇌내 합성과 분비가 현저히 떨어져 인지장애의 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 콜린알포세레이트 제제는 신체 내 아세트콜린의 생성을 촉진함으로써 치매의 예방 및 치료를 하는 것으로 알려져 있다.

원래 콜린알포세레이트는 신체 모든 세포에서 자연적으로 존재하는데, 노화가 진행됨에 따라 그 양이 점차 감소하여 기억력 저하, 지각력 감소, 신경 퇴화, 치매 등을 예방한다. 그러므로, 화학적으로 합성된 콜린알포세레이트는 뇌, 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시켜 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 사용할 수 있다.

현재 콜린알포세레이트를 포함하는 약제는 연구자들의 노력으로, 현재 글리아연질캡슐, 글리세틸연질캡슐, 글리아탑연질캡슐 등의 연질캡슐 제형과 정제 제형으로 제조되어 판매되고 있다.

상기 시판되고 있는 연질캡슐 제형은 연질캡슐에 액상 콜린알포세레이트 제제를 함유시킨 것인데, 다음과 같은 문제점이 있다.

첫째, 액상인 주성분이 시간경과에 따라 수용성인 젤라틴 연질캡슐 피막으로 이행할 가능성이 있고, 이는 약효를 저하시키는 원인이 될 수 있다.

둘째, 연질캡슐 제제의 경우 미생물 변질 가능성에 있어서, 정제나 산제 등의 다른 제형의 약제에 비해 높은 편이고, 습기와 열에도 약하여, 보관 안정성이 다소 낮은 문제점이 있다.

셋째, 연질캡슐의 젤라틴 성분은 주로 소의 연골 유래 성분인데, 최근 광우병과 같은 질병이 사회적 문제되면서, 유해성 논란으로 인해 상품성 문제가 제기될 수 있다.

넷째, 연질캡슐 제제는 제조 과정에 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 추가공정과 제조장치가 소요되므로 생산비용이 상대적으로 비싸지는 문제점이 있다.

다섯째, 연질캡슐 제제는 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다.

이러한 연질캡슐 제형이 가진 문제점을 해결하기 위해, 대한민국 등록특허 제10-1631846호(특허문헌 1)는 규산칼슘에 콜린알포세레이트를 흡착시켜 고형 제제로 형성한 기술을 개시하고 있다.

그러나, 고형 제제들은 액체 상태로 존재하는 콜린알포세레이트를 규산칼슘 등의 부형제에 흡착시키거나 입자코팅을 수행하는 공정을 필수적으로 수행하여야 하므로, 제조공정이 복합하고 특수 설비를 필요로 할 뿐만 아니라 제조비용이 상승되는 단점이 있다.

또한, 치매환자들은 어떻게 음식을 삼켜야 하는지 잊어버려 음식을 마냥 입에 물고만 있거나 뱉어버리는 등의 연하곤란증을 갖고 있는 경우가 많아 고형 제제의 경우 복용이 어려운 경우가 많이 발생하고 있다.

한편 콜린알포세레이트를 포함하는 제제 또는 이의 제조 방법과 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-1744538호(특허문헌 2)는 콜린알포세레이트와 파라벤계 보존제, pH조절제, 점도조절제등을 포함하는 경구용 수성 액상제제를 개시하고 있는데, 이는 상기 특허문헌 1 및 국내 시판되고 있는 콜린알포세레이트 제형과는 상이한 시럽 제형이다.

콜린알포세레이트가 노인성 질환의 치료에 주로 사용되므로, 시럽 제형은 대상 환자의 복약편의성 측면에서 고형인 제형 대비 장점이 있다. 그러나, 상기 특허문헌 2의 경구용 수성 액상제제는, 본 출원인이 실험해 본 결과 30일 이상 장기 보관 시 안정성에 문제가 있는 것으로 나타나는바, 장기간 보관하여도 유효성분 함량이 일정하게 유지될 것을 요하는 시판용 제제로는 적합하지 않다.

또한, 특허문헌 2에서 보존제로 사용되는 파라벤계 물질은 체내에서 독성을 나타내는 물질로서, 파라벤계 보존제가 포함된 경구 투여 제제를 장기간 복용할 경우 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 구체적으로 현재까지 연구된 바에 의하면, 파라벤계 물질이 체내에 유입 시 여성 호르몬인 에스트로겐과 유사하게 작용하므로, 여성에게 투입되면 호르몬 조절에 교란을 일으킬 수 있으며, 암을 유발할 가능성도 있는 것으로 보고되고 있다. 또한, 남성의 경우에는 정자 수 감소 등 남성의 미성숙을 유발할 수 있다.

보존제로 사용되는 파라반계 물질은 4종류가 있는데 부틸, 프로필, 에틸, 메틸 순으로 독성이 강하며, 이러한 독성의 문제로 국내의 경우 파라벤의 함량 최고 기준은 제품 단독으로 배합되는 경우 0.4%, 혼합일 경우 0.8%가 한도로서 유럽 연합 및 미국의 기준과 동일하게 허용되는 함량을 제한하고 있다.

즉, 종래의 액상 제제 기술로는 콜린알포세레이트 유효성분의 장기 보존에 한계가 있으며, 보존제로 사용되는 파라벤계 물질이 체내에서 독성을 유발할 수 있으므로, 현재 국내 시판 중인 콜린알포세레이트 액상 시럽 제형은 존재하지 않는다.

따라서, 콜린알포세레이트의 장기간 보관에도 활성이 유지되는 생동성 및 안정성이 높으며, 환자가 약을 복용하기 용이하면서도 체내 독성에 의한 부작용이 없는 콜린알포세레이트 액상 시럽제제의 개발이 필요한 실정이다.

대한민국 등록특허 10-1631846 대한민국 등록특허 10-1744538

본 발명의 목적은 기존의 연질 캡슐, 고형 제제에 비하여 안정성이 높고 복용 편의성이 뛰어난, 콜린알포세레이트를 포함하는 액상 시럽제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 콜린알포세레이트와 보존제 및 항산화제를 혼합하여 액상 시럽제제로 제형화함으로써, 상기 액상 시럽제제의 장기간 보관 시에도 미생물, 수분, 산소 등의 유입으로 인한 변형을 방지하여 안정성 및 생동성을 유지하면서도, 시럽 형태로 복용하더라도 불쾌한 맛이 나지 않아 복용편의성이 우수한 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제를 제공하는 것이다.

하나의 양태로서, 본 발명은 유효성분으로서 콜린알포세레이트 및 보존제로서 소르빈산칼륨을 포함하는 액상 시럽제제를 제공한다.

본 발명의 액상 시럽제제는 방부 효과를 가지는 소르빈산칼륨을 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 1 내지 10중량부를 포함하여 장기 보존 시에도 유효성분의 변형을 방지하고 유연물질의 생성을 억제하는 효과가 있다.

본 출원인은 거듭된 연구 및 실험 끝에 소르빈산칼륨을 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 1중량부 이상 포함하여야 유효성분의 보존 효과가 우수하게 나타나고, 10중량부를 초과하는 경우에는 보존성이 유의미하게 향상되지 않는 것을 발견하였다. 보다 바람직하게는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 2 내지 5중량부의 소르빈산칼륨이 포함되는 경우, 가장 보존 효과가 우수하게 나타난다.

상기 조성에 따라 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 소르빈산칼륨, 시트르산나트륨수화물 및 시트르산 수화물을 포함하도록 제조된 본 발명의 액상 시럽제제는, 유효성분이 최적의 활성을 보이도록 pH가 3.5 내지 7.5로 조절되는 것으로서, 상기 액상 제제를 40±2℃, 습도 75±5% 가속 보관 조건 하에서 180일간 장기 보관하였을 때에도, 상기 액상 제제 내 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유연물질 생성량이 적으며 안정성이 우수하다.

구체적으로 상기 조건에 따라 180일 보관 후 유연물질 생성량을 측정한 결과, 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총중량에 대해 개개유연물질의 양은 0.5중량% 이하이며 더욱 구체적으로는 0.01 내지 0.5중량%이고, 총 유연물질의 양은 2.0중량% 이하이며 더욱 구체적으로는 0.01 내지 2.0 중량%으로 나타나는바, 본 발명에 의한 액상 시럽제제는 안정성이 매우 우수하여 장기간 보관 후에도 충분한 약리 활성이 발현될 것으로 예상된다.

한편, 상기 액상 제제 내 콜린 알포세레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 콜린알포세레이트 연질 캡슐제 또는 콜린 알포세레이트 정제와 비교하여도 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타낸다.

본 발명에 의한 액상 시럽제제는 맛과 보존성을 더욱 향상시키기 위해 교미제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 교미제는 시트르산나트륨수화물, 트레할로오스, 갈르산프로필, 아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 시트르산수화물, 시트르산무수물, 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 성분을 사용할 수 있는데, 상기 교미제 중에서도 특히 시트르산나트륨수화물 또는 시트르산수화물을 혼합하여 사용하는 경우, 교미제 외에도 pH 조절제 및 항산화제로서 기능할 수 있으므로 더욱 바람직하다.

본 발명의 액상 시럽제제에 있어서, 시트르산나트륨수화물과 시트르산수화물을 혼합하여 교미제로 사용하는 경우 시트르산나트륨수화물과 시트르산수화물은 3:1 내지 6:1의 중량비로 포함되도록 하는 것이 바람직하다. 만약 상기 중량비 범위를 벗어나는 경우, 복용 시 짠맛 또는 신맛이 지나치게 두드러져, 복약편의성 측면에서 부정적인 효과가 나타날 수 있다.

또한, 상기 교미제는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 2 내지 10 중량부 포함되는 것이 바람직하며, 3 내지 7중량부 포함되는 것이 더욱 바람직하고, 4 내지 5중량부로 포함되는 것이 가장 바람직하다.

상기 교미제 함량이 2중량부 미만인 경우에는 pH 조절이나 항산화 활성이 나타나지 않아 유효성분의 보존 효과가 저하되며, 10중량부를 초과하는 경우에는 생동성을 유지할 수 있는 바람직한 pH 범위를 벗어날 수 있다. 또한 액상 시럽제제의 맛에 부정적인 영향을 줄 수 있어 복용편의성 측면에서도 바람직하지 않다.

콜린알포세레이트 유효성분은 주변환경의 pH가 5 내외일 때 우수한 안정성을 보이는데, 상기 교미제를 추가로 첨가함으로 인하여 pH 범위가 3.5 이상 7.5 이하의 범위를 유지할 수 있으며, 바람직한 함량 범위로 포함되는 경우 pH를 4 이상 6 이하로 유지하는 것도 가능하다. 또한, 상기 시트르산나트륨수화물 및 시트르산수화물을 첨가함으로써 산소의 침투를 차단하는 항산화 활성이 나타나는바, 유효성분의 변성을 방지하는데 도움을 줄 수 있다.

한편 시트르산나트륨수화물과 시트르산수화물은 각각 짠맛과 신맛을 내는 특성이 있는데, 감미제를 추가로 포함하는 것으로 떫거나 쓴맛이 날 수 있는 액상 시럽제제의 향미를 더욱 개선할 수 있으며, 그로 인해 복약편의성이 증대될 수 있다.

상기 감미제로는 이성화당, D-소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 백당, 고과당, 만니톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상을 선택 사용할 수 있는데, 감미제를 추가함으로써 시럽제제에 단맛을 부여하여 복용편의성을 증진시킬 수 있다.

구체적으로는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 이성화당 75 내지 125중량부, D-소르비톨액 200 내지 300중량부, 자일리톨 20 내지 30중량부 및 이소말트 50 내지 100 중량부로 구성된 감미제를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 범위 내의 감미제를 추가로 포함한 액상 제제의 경우 블라인드 테스트 결과 맛 선호도가 가장 우수한 것으로 나타났다.

전체 시럽제제의 양은 환자의 복용편의성을 고려하여 10mL 내외 정도가 바람직하나 이에 제한되지 않으며, 환자의 기호나 상태에 따라 조절이 가능하다. 한편, 시럽제제에 포함된 콜린알포세레이트 유효성분의 양은 시럽제제 1회 복용량을 기준으로 300 내지 500mg인 것이 바람직하다. 본 시럽제제는 수분, 미생물, 산소 등의 침투에 대한 안정성 및 보존성이 우수하여, 장기 보존 시에도 캡슐제, 정제 등 기타 공지된 다른 제형과 유사한 300 내지 500mg의 유효성분 함량만으로도 충분한 효과가 나타난다. 예를 들어, 본 발명에 따른 액상 시럽제제를 25℃ 보관 조건 하에서 180일간 보관하여 측정하였을 때 초기 시럽제제에 포함된 콜린알포세레이트 양의 80~95%의 잔여량을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제는 보존제로서 소르빈산 칼륨을 최적의 함량으로 포함하여 유효성분의 우수한 장기 보존성을 가지며, 추가적으로 교미제를 포함하여 맛과 보존성을 더욱 향상시킬 수 있다. 이로 인해 종래 기술에 의한 콜린알포세레이트 액상 제제에 비하여 장기간 보관 시에도 콜린알포세레이트 유효성분의 보존 안정성 및 생동성이 유지된다. 또한, 고형이 아닌 액상 시럽제제로 제형함으로써, 연하곤란증을 갖는 치매환자의 경우 기존의 고형 제제에 비해 복용이 용이한 장점을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명에 의한 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제와 시판 중인 콜린알포세레이트 연질캡슐제에 대하여 약물동태 비교 시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

<시험예 1> 소르빈산칼륨의 함량에 따른 유효성분 안정성 시험

소르빈산칼륨의 안정성 개선 효과를 확인하기 위하여, 소르빈산칼륨의 함량을 달리한 것을 제외하고는 나머지 성분을 동일하게 하여 하기 표 1의 성분 함량을 포함하는 액상 시럽제제 10mL를 제조하였다.

액상 시럽제제 10mL에 포함된 성분 함량(mg)

배합목적	성분	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	비교예1	비교예2
주성분	콜린알포세레이트	400	400	400	400	400	400
보존제	소르빈산칼륨	4.0	10.0	20.0	40.0	2.0	50.0
교미제	시트르산나트륨수화물	14.0	14.0	14.0	14.0	14.0	14.0
교미제	시트르산수화물	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
감미제	이성화당	400.0	400.0	400.0	400.0	400.0	400.0
감미제	D-소르비톨액	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0
감미제	자일리톨	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
감미제	이소말트	300.0	300.0	300.0	300.0	300.0	300.0
착향제	과일향	30.0	30.0	30.0	30.0	30.0	30.0

실시예 1 내지 4에 따른 액상 시럽제제의 제조

조제 탱크에 멸균 정제수를 넣고 교반하면서 액상의 콜린알포세레이트를 투입하고 교반하여 용액을 제조하였다. 상기 용액에 소르빈산칼륨 및 시트르산나트륨수화물을 넣고 교반하였다. 그 후 조제 탱크에 이성화당, D-소르비톨액, 자일리톨, 이소말트를 및 과일향을 넣고 교반시킨 후 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 200L 맞추고 교반하였다. 그 후 시트르산 수화물을 첨가하여 본 발명에 의한 액상 시럽제제를 제조하였으며, pH는 5로 나타났다.

비교예 1, 2에 따른 액상 시럽제제의 제조

소르빈산칼륨의 함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

장기 보존 시 콜린알포세레이트 잔여량 측정

위 각 실시예 및 비교예에서 제조한 시럽 제제를 실온에 180일간 보관 후 콜린알포세레이트의 잔여량을 측정하여, 그 결과를 아래의 표 2에 나타내었다.

구분	30일 경과	60일 경과	90일 경과	120일 경과	150일 경과	180일 경과
실시예 1	95.3%	94.5%	93.7%	92.1%	89.4%	87%
실시예 2	96.3%	95.1%	94.8%	94.5%	93.7%	92.8%
실시예 3	96.7%	94.8%	93.8%	93.1%	92.0%	91.5%
실시예 4	95.9%	95.2%	94.1%	93.5%	92.3%	91.1%
비교예 1	88.1%	84.6%	75.3%	74.8%	71.7%	65.6%
비교예 2	96.6%	95.6%	93.4%	91.5%	89.9%	89.7%

고찰

상기 표 1에 나타난 바와 같이 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 소르빈산칼륨 1 내지 10중량부를 포함하는 경우 180일 경과 시에도 80% 이상 콜린알포세레이트 물질이 잔존해 있는 것을 알 수 있다. 그러나, 소르빈산칼륨을 1중량부 미만으로 포함하는 비교예 1의 경우 180일 경과 후 콜린알포세레이트의 잔존율이 65.6%에 불과한 것으로 나타났으며, 10중량부를 초과하는 비교예 2의 경우에도 실시예 1 내지 4 대비 대비 뚜렷한 개선 효과는 없는 것으로 나타났다.

<시험예 2> 교미제의 함량에 따른 시럽제제의 안정성 실험

교미제 첨가에 의한 안정성 개선 효과를 확인하기 위하여, 시트르산나트륨수화물의 함량을 달리한 것을 제외하고는 나머지 성분을 동일하게 하여 하기 표 3의 성분 함량을 포함하는 액상 시럽제제 10mL를 제조하였다.

액상 시럽제제 10mL에 포함된 성분 함량(mg)

배합목적	성분	실시예5	실시예6	실시예7	비교예3	비교예4
주성분	콜린알포세레이트	400	400	400	400	400
보존제	소르빈산칼륨	11.0	11.0	11.0	11.0	11.0
교미제	시트르산나트륨수화물	7.0	14.0	30.0	5.0	50.0
교미제	시트르산수화물	2.0	3.0	10.0	1.0	15.0
감미제	이성화당	400.0	400.0	400.0	400.0	400.0
감미제	D-소르비톨액	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0
감미제	자일리톨	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
감미제	이소말트	300.0	300.0	300.0	300.0	300.0
착향제	과일향	30.0	30.0	30.0	30.0	30.0

각 실시예 및 비교예에 따른 액상 시럽제제의 제조

각 성분의 함량을 달리한 것을 제외하고 시험예 1의 각 실시예 및 비교예와 동일하게 제조하였다.

장기 보존 시 콜린알포세레이트 잔여량 측정

위 각 실시예 및 비교예에서 제조한 시럽 제제를 실온에 180일간 보간 후 콜린알포세레이트의 잔여량을 측정하여, 그 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.

구분	30일 경과	60일 경과	90일 경과	120일 경과	150일 경과	180일 경과
실시예 5	95.3%	94.5%	93.7%	92.1%	89.4%	87%
실시예 6	96.3%	93.1%	92.2%	91.8%	90.2%	89.8%
실시예 7	96.7%	94.8%	93.8%	91.7%	90.0%	85.5%
비교예 3	94.1%	88.6%	85.3%	79.8%	75.7%	71.6%
비교예 4	95.6%	95.2%	93.1%	92.3%	89.4%	81.1%

고찰

위 표 4에 나타난 바와 같이, 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 2 내지 10중량부의 교미제를 포함하는 실시예 5 내지 7에 비하여 교미제의 함량이 상기 범위에 미치지 못하는 비교예 3의 경우 180 경과 후 잔존율이 저하되었으며, 상기 범위를 초과하여 교미제를 포함하는 비교예 4의 경우에도 보존 효과가 다소 감소하는 것을 알 수 있다.

<시험예 3> 장기 보존 시 유연물질 생성량 측정

상기 표 1 실시예 2의 액상시럽제제에 대하여 40±2℃, 습도 75±5% 가속 보관 조건 하에서 180일간 보관하면서, 일정 시간마다 유연물질 생성량을 측정하였다. 유연물질 생성 여부는 박층크로마토그래프법(TLC) 분석으로 확인하였으며, 그 결과를 아래의 표 5에 나타내었다. 유연물질 생성 여부에 대한 판단 기준은 개개 유연물질 0.5중량%, 총 유연물질 2.0중량%이며, 유연물질 생성량이 상기 기준 미만 시 검출되지 않는 것으로 하였다.

구분	기준	제조직후	60일 경과	120일 경과	180일 경과
개개 유연물질	0.5중량%	불검출	불검출	불검출	불검출
총 유연물질	2.0중량%	불검출	불검출	불검출	불검출

고찰

상기, 위 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에 의한 액상시럽제제를 40±2℃, 습도 75±5% 가속 보관 조건 하에서 180일간 보관하였을 때, 콜린알포세레이트 총중량에 대해 총 유연물질 함량이 2.0중량% 기준에서 모두 검출되지 않았고, 개개의 유연물질 함량도 0.5중량% 기준에서 모두 검출되지 않은 점을 확인하였다. 이를 통해 본 발명의 액상 시럽제제는 콜린알포세레이트 유효성분의 보존 안정성이 우수한 점을 알 수 있다.

<시험예 4> 제형 간 생물학적 동등성 시험

상기 실시예 2의 액상 시럽제제(시험약)와 시판되는 콜린알포세레이트 연질 캡슐제(대조약)의 약물동태 비교 시험을 하였다. 양 제제에 함유된 활성성분의 함량은 동일하며, 건강한 피험자 65명을 대상으로 시험을 진행하였다. 각각의 제제를 복용한 피험자의 혈액을 채취하여 시험약(test drug)과 대조약(reference drug)에 대한 혈장 중 콜린알포세레이트의 농도 추이를 분석하였으며, 그 결과를 도 1 및 하기 표 6에 나타내었다.

	시험약 (표준편차)	대조약 (표준편차)
AUC	1.740 (±0.84)	1.642 (±0.71)
Cmax	0.335 (±0.13)	0.359 (±0.14)
Tmax	2.719 (±1.55)	2.502 (±1.82)
T1/2	4.396 (±3.53)	4.018 (±3.42)

고찰

도 1에 나타난 시험약과 대조약의 평균 혈장 중 콜린 농도 추이를 분석한 결과, 콜린알포세레이트 연질 캡슐제(대조약)와 상기 실시예 2의 액상 시럽제제(시험약)는 생물학적 동등 수준의 활성성분 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내고 있는 점을 확인하였다.

<시험예 5> 감미제 선별 시험

감미제 성분 및 함량에 의한 향미 개선 효과를 확인하기 위하여, 감미제 성분 및 함량을 변경하여 하기 표 7의 조성에 따라 실시예 8 내지 9 및 비교예 5 내지 6의 액상 시럽제제 10mL를 제조하였다. 제조 방법은 상기 실시예 1 내지 4와 동일하게 하였다.

액상 시럽제제 10mL에 포함된 성분 함량(mg)

배합목적	성분	실시예8	실시예9	비교예5	비교예6
주성분	콜린알포세레이트	400	400	400	400
보존제	소르빈산칼륨	11	11	11	11
교미제	시트르산나트륨수화물	14	14	14	14
교미제	시트르산수화물	3	3	3	3
감미제	이성화당	500	400	-	-
감미제	D-소르비톨액	1000	1000	1000	1000
감미제	백당	-	-	-	300
감미제	자일리톨	100	100	100	100
감미제	이소말트	300	300	-	-

액상 시럽제제 선호도 평가

성인 남녀 각각 10명을 대상으로 블라인드 테스트(Blind Test)를 진행하여 상기 실시예 8 내지 9, 비교예 5 내지 6의 각 액상 시럽제제를 모두 복용한 후, 가장 맛이 좋은 순서대로 선호도 평가하도록 하였으며 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

선호도	액상 시럽 제제	평가
1순위	실시예9	단맛이 강하지 않으면서 뒷맛이 깔끔하다.
2순위	실시예8	단맛이 강하나, 뒷맛이 깔끔하다.
3순위	비교예6	뒷맛이 깔끔하지 않다.
4순위	비교예5	단맛이 덜하다.

고찰

위 표 8에 나타난 바와 같이, 이성화당과 이소말트를 포함하는 실시예 8 내지 9는 이성화당과 이소말트를 포함하지 않는 비교예 5 내지 6에 비하여 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제에서 나타날 수 있는 특유의 떫은 맛 또는 쓴 맛이 개선된 것으로 보이며, 그에 따라 복용 편의성이 증대된 것을 알 수 있다.

Claims

콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 소르빈산칼륨 1 내지 10중량부를 포함하는 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제로서,
상기 액상 시럽제제 내 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유연물질 생성량은, 개개 유연물질은 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총중량에 대하여 0.5중량%이하, 총 유연물질은 콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총중량에 대하여 2.0중량%이하이고,
상기 액상 시럽제제 내 콜린알포세레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 콜린알포세레이트 연질 캡슐제 또는 콜린 알포세레이트 정제와 비교하여도 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제1항에 있어서,
상기 소르빈산칼륨은 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 2 내지 5중량부 포함되는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제1항에 있어서,
상기 액상 시럽제제는,
시트르산나트륨수화물, 트레할로오스, 갈르산프로필, 아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 시트르산수화물, 시트르산무수물, 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 교미제를 추가로 포함하는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제3항에 있어서,
상기 교미제는 시트르산나트륨수화물 및 시트르산수화물을 혼합하여 사용하는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제3항에 있어서,
상기 교미제는 시트르산나트륨수화물 및 시트르산수화물을 3:1 내지 6:1의 중량비로 혼합하여 사용하는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제3항에 있어서,
상기 교미제는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 2 내지 10중량부 포함되는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제3항에 있어서,
상기 교미제는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 3 내지 7중량부 포함되는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제1항에 있어서,
상기 액상 시럽제제는 pH가 3.5 내지 7.5로 조절되는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제1항에 있어서,
상기 액상 시럽제제는 감미제 성분을 추가로 포함하는 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제7항에 있어서,
상기 감미제는 이성화당, D-소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 백당, 고과당, 만니톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상 인 것인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제1항에 있어서,
상기 액상 시럽제제에 포함된 콜린알포세레이트의 양은 300 내지 500mg인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
콜린알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 소르빈산칼륨, 시트르산나트륨수화물 및 시트르산 수화물을 포함하고 pH가 3.5 내지 7.5로 조절되는 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽제제.
제9항에 있어서,
상기 감미제는 콜린알포세레이트 100중량부에 대하여 이성화당 75 내지 125중량부, D-소르비톨액 200 내지 300중량부, 자일리톨 20 내지 30중량부 및 이소말트 50 내지 100 중량부로 구성된 감미제인 콜린알포세레이트 함유 액상 시럽 제제.