KR101058749B1 - 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 감미료로 사용하는 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물 - Google Patents

네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 감미료로 사용하는 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온단세트론 염산염 이수화물을 함유하는 액상 제제의 조성을 제공한다. 온단세트론 염산염 이수화물은 고도의 쓴 맛을 가지고 있는 약물로 감미료의 사용이 요구된다. 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘(Neohespiridin Dihydrochalcone, NHDC)은 10 내지 100 ppm만 사용하여도 약물의 쓴 맛을 가려줄 수 있어 특히 경제적이다. 또한 말티톨 또는 자일리톨과 같은 당 알코올과 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 사용했을 경우 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴맛을 지속적으로 차폐함으로써 뒷맛을 개운하게 함과 동시에, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘의 감미 효과가 서서히 발현되는 특성에 의해 온단세트론 염산염 이수화물 함유 조성물의 경구투여시 즉각적으로 느끼는 쓴맛을 보조감미료로서 말티톨과 자일리톨의 혼합물을 사용하여 효과적으로 차폐함으로써, 더 뛰어난 맛에 의한 복약 순응도를 높이는 효과가 있다.

Description

네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 감미료로 사용하는 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물{Liquid composition comprising ondansetron hydrochloride dihydrate using neohesperidine dihydrochalcone as sweetener}
본 발명은 온단세트론 염산염 이수화물을 함유하는 액상 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴맛을 효과적으로 차폐한 경구투여용 액상 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적 활성물질로서, 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸01H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온(1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-one), 이른바, 온단세트론의 염산염 이수화물을 함유하고, 감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘(Neohespiridin Dihydrochalcone)을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 영국 특허 공고 제2153821호에서는, 온단세트론은 1차 구심성 신경 말단에 위치하는 유형의 ‘신경성’ 5-HT 수용체에 선택적으로 길항제로서 작용하여 편두통, 정신분열증과 같은 정신 질환과 같은 신경성 5-HT 작용의 장애에 의해 야기되는 증상으로 고통받는 사람 또는 동물 환자의 치료에 사용되는 것으로 설명하고 있다. 또한 유럽 특허 제226266호에서는 온단세트론을 진토제로 사용하여 오심 및 구토의 치료 또는 예방에 사용할 수 있도록 설명하고 있고, 유럽 특허 제201165호에는 이 뿐만 아니라 과민성 대장 증후군 치료의 용도로도 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 특히 현재 항암 화학 치료와 방사선 치료와 관련된 오심 및 구토, 및 수술후 발생하는 오심 및 구토의 치료를 위하여 온단세트론을 사용해오고 있으며, 주사 또는 경구로 투여할 수 있다. 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 경구 투여가 일반적으로 바람직한 약제학적 경구 투여 경로이지만, 이러한 제형을 삼키기 싫어하거나, 어려워하거나, 투여가 가능하지 않은 소아과 환자 또는 노인과 환자의 경우 제약이 따르게 되므로 액상제제의 개발이 필요하다. 온단세트론을 포함하는 경구 투여용 액상제제에 관하여 영국 특허 제2153821호에 제안되어 있다. 영국 특허 제2153821호에서는 염산염 이수화물 형태의 온단세트론을 포함하는 여러 가지 약제학적 허용 가능한 첨가제의 조성이 개시되어 있으며, 온단세트론 염산염 이수화물을 포함하는 경구투여용 수크로스 함유 및 수크로스 미 함유 시럽 제제를 특정하게 개시하고 있다. 하지만 수크로스는 당류로 열량이 높아 비만 환자들에게 적합하지 않고, 충치를 유발하는 등의 단점이 있기 때문에 이를 사용하지 않고 이와 비슷한 단맛을 가지고 있는 다른 감미료를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 뿐만 아니라, 미국 특허 제5854270호에서는 영국 특허 제2153821호에 제안되어있지 않은 다가 알코올을 감미료로 사용하고, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며 조성물의 pH가 2.0 내지 5.0 범위인 경구투여용 액상 제제의 조성물을 제공하고 있다. 특히 감미료로 사용되는 다가 알코올 중 소르비톨을 포함하는 액제를 특정하게 개시하고 있다. 다가 알코올의 당도를 수크로스와 비교했을 때 수크로스를 1이라고 하면, 소르비톨은 0.6, 말티톨과 자일리톨은 각각 0.9와 1로 당도가 더 높다. 또한 소르비톨은 그람에 대한 열량이 2.6 kcal/g으로 다른 당알코올(말티톨 2.1 kcal/g, 자일리톨 2.4 kcal/g) 보다 높은 반면 칼로리에 대한 감미효과는 0.23으로 말티톨 0.43, 자일리톨 0.42에 비해 상당히 낮은 편으로 일반적으로 사용하는 당 알코올 중에서도 낮은 편에 속한다.
또한 종래의 조성물과는 달리, 본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 감미료를 사용하고, 특히 감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 사용한다. 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘은 한계량을 사용했을 경우 수크로스보다 1500~1800배의 단맛을 가지고 있고, 일반적인 사용량에 있어서는 400~600배의 단맛을 가지고 있음에도 충치를 촉진하지 않고 당뇨환자에게 투여가 가능하다는 장점이 있다. 본 발명자는 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 사용함으로써 더 적은 양의 감미료를 사용하여 재료비를 절약하고, 복용 시 보다 나은 풍미를 갖으며 복용 후에도 일정 시간동안 상쾌한 풍미를 유지하는 약제학적 조성을 발견하였다. 이것은 미국 특허 제5854270호의 조성인 당알코올, 특히 소르비톨을 사용했을 때에도 감출 수 없었던 온단세트론 염산염의 쓴 맛을 완전히 감출 수 있었다.
네오헤스피리딘 디하이드로찰콘은 찬 물에서는 0.4 내지 0.5g/L의 용해도를 가지고 있지만 뜨거운 물에서는 높은 용해도를 가지고 있다. 또한 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘은 결정형 상태에서 매우 안정하며 음료 및 경구용 액상 제제에 감미료로서 사용되고 있고, 이 복용 범위도 체중당 0 내지 5 ㎎을 섭취할 수 있는 것으로 유럽식품안전청(the European Food Safety Authority: EFSA)에서 발표하였다.
본 발명의 목적은, 온단세트론 염산염이 매우 쓴 맛을 가지고 있는 약물로서 쓴 맛으로 인하여 환자의 복약 순응도가 크게 떨어지므로, 소량의 감미료를 사용하면서 온단세트론의 쓴 맛을 완전히 차폐하면서도 열량이 기존의 제형보다 낮은 액상제제를 개발하고자 하는데 그 목적이 있다.
본 발명자들은, 온단세트론 염산염 이수화물을 활성성분으로 함유하고 감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 사용하고, 보조감미료로서 감미 효율이 좋은 말티톨과 자일리톨의 혼합물을 사용하였을 때, 우수한 안정성 및 기존의 조성보다 열량이 낮으면서도 더 놀랍게 좋은 풍미를 제공하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명자들은, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘이 수크로스에 비하여 1,500~1,800배 이상의 우수한 감미도를 나타내는 특성을 이용하여, 낮은 농도의 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘으로 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴맛을 차폐할 수 있는 한편, 네오페스피리딘 디하이드로찰콘의 감미 효과가 서서히 발현되어 오랫동안 지속되는 특성에 의해 온단세트론 염산염 이수화물 함유 약물의 경구투여 시 입안에서 즉각적으로 느끼는 쓴맛을 말티톨과 자일리톨의 혼합물을 사용하여 효과적으로 차폐할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 온단세트론 염산염 이수화물을 포함하는 경구투여용 액상 조성물에 있어서,
상기 온단세트론 염산염 이수화물 0.01~2 w/v%(중량 대 용적비);
감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘 0.001~0.01 w/v%;
보조감미료로서 말티톨과 자일리톨의 혼합물 10~45 w/v%; 및
잔량의 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 액상 조성물이다.
본 발명의 액상 조성물 중 온단세트론 염산염 이수화물의 농도는 0.01 내지 2 w/v% 범위이고, 더 바람직하게는 0.1 내지 1 w/v% 범위이다.
본 발명의 액상 조성물 중 감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 사용하고, 보조감미료로서 당알코올을 사용한다.
특히 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘은 0.001~0.01w/v%로 사용할 때 효과적이고, 바람직하게는 0.002~0.01 w/v%를 사용한다.
보조 감미료로서 약제학적으로 허용되는 당알코올 또는 그의 혼합물, 예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 말티톨과 자일리톨의 혼합물을 사용한다. 상기 말티톨과 자일리톨의 혼합물은 말티톨 대 자일리톨의 중량비율을 1:0.5~1:2로 사용하는 것이 좋다.
보조감미료는 10 내지 45 w/v%를 사용할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 40 w/v%를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에는 통상의 부형제로서 보존제, 완충제, 향미료, 착색제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 부형제는, 0.1~10w/v%를 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 보존제는, 알킬 히드록시벤조에이트(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 히드록시벤조에이트); 소르브산 또는 그의 염; 벤조산 또는 그의 염; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한다. 바람직하게는, 소듐 벤조에이트를 포함한다.
적합한 완충계는 시트르산과 그의 염 및 용매화물의 배합물, 예를 들면, 소듐 시트레이트 이수화물과 배합된 시트르산(무수물 또는 일수화물)을 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 완충계로서 무수시트르산 및 소듐 시트레이트 이수화물을 포함한다.
적합한 향미료는 약제학적으로 사용되는 일반적인 향미료들을 포함하고, 바람직하게는 딸기향, 포도향 또는 체리향이 적합하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 경구 투여용 액상 조성물은, 온단세트론 염산염 이수화물, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘, 말티톨 및 자일리톨의 혼합물, 소듐 벤조에이트, 무수 시트르산, 소듐 시트레이트 이수화물, 딸기향 향미료 및 정제수를 포함한다.
본 발명의 액상 조성물의 단위 투여량의 용적은 편리하게는 1 내지 15 ㎖의 범위, 예를 들면, 2.5 내지 10 ㎖ 이다.
본 액상조성물은 5-HT3 수용체에서 5-HT의 작용을 통해 매개되는 증상으로 고통받는 포유동물(사람 포함)을 치료하는 방법을 제공한다. 치료가 확립된 증상의 경감 뿐 아니라 예방을 포함하도록 의도됨이 이해될 것이다.
5-HT3 수용체에서 5-HT의 작용을 통하여 매개되는 증상은 구토증; 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머 질환, 피크 질환 헌팅톤 모도병, 파킨슨 질환 및 크로이츠펠트-야콥 질환) 및 혈관성 치매뿐만 아니라 두개내 공간의 손상, 충격, 감염 및 관련 증상, 대사, 독소, 산소 결핍 및 비타민 결핍과 연관된 치매 등과 같은 인식질환; 및 노화와 관련된 완화한 인식 장애, 특히 노화 관련 기억장애; 정신 분열증 및 조증과 같은 정신병; 공포증, 광장 공포증, 사회 공포증, 단순 공포증, 강박 관념 질환, 충격후유증, 혼합성 불안증 및 우울증, 및 일반적인 불안증을 포함하는 불안증; 과민성 대장 증후군 및 약물 의존 및 약물 남용을 포함한다. 이러한 방식으로 매개되는 다른 증상은 특히 담즙울체로 유도된 소양증; 위울체; 위궤양, 식도 역류, 고장 및 소화 불량과 함께 발생하는 것과 같은 위장관 기능 부전 증후군; 편두통; 비만 및 식욕 항진증과 같은 증상; 통증; 및 우울증을 포함한다.
구토증, 즉 오심, 구역 및 구토는 급성 구토증, 지발 구토증 및 예상 구토증을 포함한다. 온단세트론은 모든 기인의 구토증의 치료에 유용하다. 예를 들면, 구토증은 항암 화학 치료제, 예를 들면, 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 칼무스틴, 로무스틴 및 클로람부실); 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신); 항대사물질 (예를 들면, 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실); 빙카 알칼로이드 (예를 들면, 에포토시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴); 및 시스플라틴, 다카바진, 프로카바진 및 히드록시우레아와 같은 기타 약제; 및 이들의 조합과 같은 약물; 방사선 구토증; 항암 치료에서와 같은 방사선 치료 (예를 들면, 흉부 또는 상복부의 방사선 조사); 독물; 대사 장애 또는 감염에 의해 발생하거나 (예를 들면, 위염), 박테리아 또는 바이러스의 위장관 감염시에 방출된 독소와 같은 독소; 임신; 전정기관 질환 (예를 들면, 멀미, 현기증, 졸음 및 메니에르 질환); 수술후 구토증; 위장관 폐색, 감소된 위장관 운동; 내장 통증 (예를 들면, 심근 경색 또는 복막염); 편두통; 증가된 두개압; 감소된 두개압 (예를 들면, 고산병); 오피오이드 진통제 (예를 들면, 몰핀); 및 위-식도 역류 질환, 산 소화불량, 음식 또는 음료의 과다 섭취, 산 위, 신 위, 속쓰림/반추, 흉통 (일시적인 흉통, 야간 흉통, 및 식사 유도 흉통) 및 소화불량에 의해 유도될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 특히 항암 화학 치료 및 방사선 치료와 관련된 구토증의 치료에 특히 유용하며, 또한 수술 후 일어나는 구토증의 치료에도 유용하다.
본 발명의 경구투여용 액상 조성물은, 소량의 감미료를 사용하는 것에 의해 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴맛을 차폐하므로, 생산자로 하여금 감미료의 사용을 줄여 원가를 절감하게 하고, 환자에게는 과량의 감미료에 의한 부작용을 경감시키고 상대적으로 더 낮은 열량을 갖기 때문에 열량 조절을 가능하게 한다.
또한, 본 발명의 경구투여용 액상 조성물은, 소량의 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘을 감미료로 사용하여 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴맛을 지속적으로 차폐함으로써 뒷맛을 개운하게 함과 동시에, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘의 감미 효과가 서서히 발현되는 특성에 의해 온단세트론 염산염 이수화물 함유 조성물의 경구투여시 즉각적으로 느끼는 쓴맛을 보조감미료로서 말티톨과 자일리톨의 혼합물을 사용하여 효과적으로 차폐함으로써, 더 뛰어난 맛에 의한 복약 순응도를 높이는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1 내지 5: 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물의 제조>
[표 1]에 기재된 조성과 같이, 자일리톨 및 말티톨을 물에 용해시키고, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘 용액(NHDC 용액)을 첨가한 후, 혼합물에 무수 시트르산을 첨가하였다. 온단세트론 염산염 이수화물에 물을 첨가하여 수성 슬러리를 형성하고, 이 슬러리를 혼합물에 첨가한 다음, 소듐 시트레이트 이수화물을 첨가하였다. 소듐 벤조에이트를 물에 용해시켜 용액을 혼합물에 첨가한 다음, 딸기향 향미료를 첨가하였다. 혼합물에 물을 넣어 용적을 채운 다음, 여과하여 병에 충전하였다.
< 비교예 1 및 2: 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물의 제조>
비교예 1은, [표 1]에 기재된 조성과 같이, 자일리톨, 말티톨, 및 NHDC 용액을 첨가하지 않는 것을 제외하고 상기 실시예 1 내지 5와 마찬가지의 방법으로 제조하였다.
또한, 비교예 2는, [표 1]에 기재된 조성과 같이, NHDC 용액을 첨가하지 않는 것을 제외하고 상기 실시예 1 내지 5와 마찬가지의 방법으로 제조하였다.
성분 비교예1 비교예2
 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
mg / 5ml
온단세트론
염산염이수화물1 		5 5 5 5 5 5 5
자일리톨 고체1 0 750 750 750 750 750 750
말티톨 고체1 0 750 750 750 750 750 750
네오헤스피리딘
디하이드로찰콘1 		0 0 0.05 0.1 0.2 0.3 0.5
무수 시트르산1
(USP)		 25 25 25 25 25 25 25
소듐 시트레이트
이수화물1 (USP)		 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
소듐벤조에이트1
(USP)		 10 10 10 10 10 10 10
딸기향 향미료1 15 15 15 15 15 15 15
정제수 qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml
1의 단위 : mg (정제수를 제외한 모든 단위는 mg으로 표시함)
< 시험예 1: [표 1]에 따라 조성된 액상 조성물의 관능평가>
평균체중 70 kg의 성인 남자 30명을 대상으로 하여, [표 1]의 조성으로 제조된 실시예 1 내지 5와, 비교예 1 및 2의 용액 각각 5㎖를 복용하도록 하여 관능 평가를 실시하였다. 하기 [표 2]와 같이, 맛의 정도 차이를 9점 척도로 평가하도록 한 후, 각 해당 점수를 합산한 결과의 평균을 [표 3]에 나타내었다.
맛의 정도 표기 맛의 느낌
1 매우 쓴맛이 느껴지고 불쾌감이 강하게 느껴져 도저히 먹을 수 없는 정도이다.
3 쓴맛이 느껴지고 불쾌감이 느껴져 먹기에 거부감이 드는 정도이다.
5 쓴 맛은 거의 느껴지지 않으나, 불쾌감이 약간 느껴지는 정도이다.
7 약간 달고 청량감이 있으며 불쾌감이 느껴지지 않는 정도이다.
9 달고 청량감이 있어서 먹는데 전혀 불쾌감이 없는 정도 이다.

말티톨+자일리톨 함량 (mg)
 NHDC
농도
 열량 (kcal)
 보조감미료에 의한
감미정도		 맛에 대한 느낌 평가
즉각적 쓴맛 지속적 쓴맛
비교예1 0 0 0 0 1.0 1.0
비교예2 750+750 0 3.4 1.43 3.8 1.7
실시예1 750+750 10 ppm 3.4 1.43 7.1 6.8
실시예2 750+750 20 ppm 3.4 1.43 7.5 7.2
실시예3 750+750 40 ppm 3.4 1.43 7.7 7.6
실시예4 750+750 60 ppm 3.4 1.43 7.9 8.3
실시예5 750+750 100 ppm 3.4 1.43 9.0 9.0
상기 [표 3]에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 5의 조성물은, NHDC, 및 자일리톨과 말티톨의 혼합물을 첨가하지 않은 비교예 1의 조성물이나, NHDC를 첨가하지 않은 비교예 2의 조성물에 비하여, 온단세트론 염산염 이수화물의 쓴 맛을 즉각적, 및 지속적으로 차폐하는 효과가 있었다. 한편, NHDC의 농도가 110ppm으로 100ppm을 초과하는 경우, 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘의 청량감이 오랫동안 느껴져 이것으로 인한 불쾌감을 느끼는 것으로 나타났다.
< 실시예 6 내지 12, 및 비교예 3 내지 17: 온단세트론 염산염 이수화물 함유 액상 조성물의 제조>
하기 [표 4]의 조성 조건과 같이, 자일리톨, 말티톨, 및 소르비톨 중 하나 이상을 선택하여 물에 용해시키고, NHDC 용액을 첨가한 후, 혼합물에 무수 시트르산을 첨가하였다. 온단세트론 염산염 이수화물에 물을 첨가하여 수성 슬러리를 형성하고, 이 슬러리를 혼합물에 첨가한 다음, 소듐 시트레이트 이수화물을 첨가하였다. 소듐 벤조에이트를 물에 용해시켜 용액을 혼합물에 첨가한 다음, 딸기향 향미료를 첨가하였다. 혼합물에 물을 넣어 용적을 채운 다음, 여과하여 병에 충전하였다.
성분(mg) 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8 비교예9 비교예10
mg / 5ml
온단세트론
염산염 이수화물1 		5 5 5 5 5 5 5 5
소르비톨 고체1 2130 355 - - - 2130 - -
자일리톨 고체1 - 3000 2130 - 1065 - 2130 -
말티톨 고체1 - - - 2130 1065 - - 2130
네오헤스피리딘
디하이드로찰콘1 		- - - - - 0.1 0.1 0.1
무수 시트르산1
(USP, EP)		 25 25 25 25 25 25 25 25
소듐 시트레이트
이수화물1 (USP,EP)		 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
소듐벤조에이트1
(USP, EP)		 10 10 10 10 10 10 10 10
딸기향 향미료1 15 15 15 15 15 15 15 15
정제수 qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml
1의 단위 : mg (정제수를 제외한 모든 단위는 mg으로 표시함)
성분(mg) 비교예11 비교예12 비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17
mg / 5ml
온단세트론
염산염 이수화물1 		5 5 5 5 5 5 5
소르비톨 고체1 1065 1065 - - - - -
자일리톨 고체1 1065 - 355 1775 532.5 133.1 133.1
말티톨 고체1 - 1065 1775 355 - 133.1 133.1
네오헤스피리딘
디하이드로찰콘1 		0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.5 0.8
무수 시트르산1
(USP, EP)		 25 25 25 25 25 25 25
소듐 시트레이트
이수화물1 (USP, EP)		 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
소듐벤조에이트1
(USP, EP)		 10 10 10 10 10 10 10
딸기향 향미료1 15 15 15 15 15 15 15
정제수 qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml
1의 단위 : mg (정제수를 제외한 모든 단위는 mg으로 표시함)
성분(mg) 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
mg / 5ml
온단세트론
염산염 이수화물1 		5 5 5 5 5 5 5
소르비톨 고체1 - - - - - - -
자일리톨 고체1 1065 710 1420 532.5 532.5 532.5 266.3
말티톨 고체1 1065 1420 710 532.5 532.5 532.5 266.3
네오헤스피리딘
디하이드로찰콘1 		0.1 0.1 0.1 0.1 0.25 0.4 0.1
무수 시트르산1
(USP,EP)		 25 25 25 25 25 25 25
소듐 시트레이트
이수화물1 (USP,EP)		 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
소듐벤조에이트1
(USP, EP)		 10 10 10 10 10 10 10
딸기향 향미료1 15 15 15 15 15 15 15
정제수 qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml qs to 5 ml
1의 단위 : mg (정제수를 제외한 모든 단위는 mg으로 표시함)
< 시험예 2: [표 4]에 따라 조성된 액상 조성물의 관능평가>
시험예 1에서와 마찬가지의 방법으로, 평균체중 70 kg의 성인 남자 90명을 1그룹당 30명씩 나누어, 1그룹은 비교예 3 내지 10으로 만들어진 용액 5ml를 복용하고, 2그룹은 비교예 11 내지 17로 만들어진 용액 5ml를 복용하고, 3그룹은 실시예 6 내지 12로 만들어진 용액 5ml를 복용하도록 하여, 관능 평가를 하도록 하였다. [표 2]의 평가 항목에 따라, 맛에 대한 느낌을 평가한 결과를, 하기 표 5에 나타내었다.
소르비톨(소), 말티톨(말), 또는 자일리톨(자)의 함량 (mg)
NHDC
열량 (kcal)
보조감미료에 의한
감미정도		 맛에 대한 느낌 평가
즉각적
쓴맛		 지속적
쓴맛
비교예3 소2130 - 5.5 1.3 5.4 3.4
비교예4 소355+자3000 - 8.1 3.2 6.5 3.9
비교예5 자2130 - 5.1 2.1 5.1 3.0
비교예6 말2130 - 4.5 1.9 5.2 3.4
비교예7 자1065+말1065 - 4.8 2.0 5.3 3.9
비교예8 소2130 20 ppm 5.5 1.3 5.6 4.8
비교예9 자2130 20 ppm 5.1 2.1 5.7 5.0
비교예10 말2130 20 ppm 4.5 1.9 5.9 5.1
비교예11 소1065+자1065 20 ppm 5.3 1.7 5.5 4.9
비교예12 소1065+말1065 20 ppm 5.0 1.6 5.6 5.1
비교예13 자355+말1775 20 ppm 4.6 2.0 5.9 5.0
비교예14 자1775+말355 20 ppm 5.0 2.1 5.5 4.9
비교예15 자532.5 20 ppm 1.3 0.5 5.0 4.7
비교예16 자133.1+말133.1 100 ppm 0.6 0.3 3.1 3.3
비교예17 자133.1+말133.1 160 ppm 0.6 0.3 2.7 2.5
실시예6 자1065+말1065 20 ppm 4.8 2.0 8.1 7.4
실시예7 자710 + 말1420 20 ppm 4.7 2.0 7.9 7.3
실시예8 자1420 + 말710 20 ppm 4.9 2.1 7.8 7.3
실시예9 자532.5+말532.5 20 ppm 2.4 1.0 7.3 7.1
실시예10 자532.5+말532.5 50 ppm 2.4 1.0 7.6 7.6
실시예11 자532.5+말532.5 80 ppm 2.4 1.0 8.1 8.5
실시예12 자266.3+말266.3 20 ppm 1.2 0.5 7.1 7.0
[표 5]의 결과를 볼 때, 산술적으로 나온 감미정도와 실제로 섭취를 했을 때 느끼는 감미정도에 있어서는 약간의 차이가 존재하는 것을 알 수 있었다. 특히, NHDC를 사용할 경우, 실시예 12와 같이, 당알코올을 10w/v% 정도만의 사용으로도 약물로 인한 쓴 맛을 차폐할 수 있음을 알 수 있었다.
또한, 감미료로서 NHDC를 사용하고, 보조감미료로서 말티톨과 자일리톨을 1:1로 사용한 실시예 6의 경우가, 소르비톨 단독(비교예 8), 자일리톨 단독(비교예 9), 말티톨 단독(비교예 10), 소르비톨 및 자일리톨의 혼합물(비교예 11), 또는, 소르비톨 및 말티톨의 혼합물(비교예 12)을 사용한 경우에 비하여, 온단세트론 염산염의 쓴 맛을 즉각적으로 차폐함은 물론, 상기 쓴 맛을 지속적으로 차폐할 수 있는 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
아울러, 실시예 9 내지 12에 의하면, NHDC를 사용하는 경우, 비교예 4와 5에서 사용된 열량에 비해, 대략 1/8 내지 2/5의 열량으로, 즉각적인 쓴맛을 차폐함과 아울러, 상기 비교예 3과 4에 비하여 효과적으로 지속적인 쓴맛을 차폐할 수 있었다. 이는 제조 시 가장 많이 사용되는 당 알코올의 비중을 줄여 원가 절감에 효과적이고, 의약품 섭취로 인한 초과적인 열량 섭취를 제한하여 환자에게서 나타나는 부작용을 줄일 수 있을 것으로 사료된다.

Claims (4)

  1. 온단세트론 염산염 이수화물을 포함하는 경구투여용 액상 조성물에 있어서,
    상기 온단세트론의 염산염 이수화물 0.01~2 w/v%;
    감미료로서 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘 0.001~0.01 w/v%;
    보조감미료로서 말티톨 대 자일리톨의 혼합 중량비율이 1:0.5~1:2인, 말티톨 및 자일리톨의 혼합물 10~45 w/v%; 및
    잔량의 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 액상 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 액상 조성물은 부형제로서 보존제, 완충제, 향미료, 착색제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 0.1~10w/v% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 액상 조성물.
  4. 제 1 항 및 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 액상 조성물로서 구토증을 치료하기 위해 사용하는 경구투여용 액상 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100292124B1 (ko) * 1994-11-22 2001-07-12 그레이햄 브레레턴 온단세트론을포함하는경구조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ayenew Z 외 3인. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2009년, Volume 3, Issue 1, 제26면 내지 제39면*

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