CN110327293A - 一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂，属于药物制剂领域。该口服液体制剂通过添加水解明胶、丙二醇、甘油，掩盖了药物苦味，使得口感好，无苦味，更有利于患者特别是儿童患者接受，从而提高患者服药依从性；另外，该口服液体制剂中右美沙芬的稳定性较在普通糖浆剂更好，进一步增强药物化学稳定性，提高药物安全性。再有，水解明胶制备简单，成本低，适用于大生产。

Description

一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂

技术领域

本发明涉及一种稳定的、且掩味效果好的右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂，属于药物制剂领域。

背景技术

右美沙芬愈创甘油醚制剂属于镇咳祛痰类药物，主要用于上呼吸道感染(如普通感冒和流行性感冒)、支气管炎等引起的咳嗽、咳痰。目前已上市剂型主要有口服溶液、糖浆剂、颗粒剂等，该药可以作为儿童镇咳祛痰药。然而愈创甘油醚、右美沙芬均有一定的苦味，特别是儿童不易接受。中国专利“一种镇咳祛痰的药物及其糖浆剂的制备方法(申请号201010258583.X)”，该药物的糖浆剂即便使用高浓度蔗糖，也没有完全掩盖药物的苦味。而美国上市的右美沙芬愈创甘油醚口服溶液处方中采用了聚乙二醇作为矫味剂，该公司也在中国获得了专利“药物掩味液”(授权公告号CN1136837C)。但聚乙二醇在人体内不吸收，在胃肠道产生高渗透压，部分敏感个体可能产生腹泻，具有一定的不良反应。另外，中国专利“一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法(公告号CN102600210B)”，采用纳豆提取物掩味，但纳豆制备过程复杂，对菌种、发酵参数要求高，提取过程还采用了冷冻干燥，制备成本较高。

右美沙芬愈创甘油醚制剂除了具有苦味外，右美沙芬性质不稳定，在高温和长期储存中易产生降解。

为了解决右美沙芬愈创甘油醚制剂苦味和稳定性差两大缺陷，我们尝试使用明胶，因为明胶作为一种胶浆剂，不仅能起到矫味的作用，还能够保持溶液的稳定性。但实际实验结果显示，使用明胶的掩味效果并不理想，实验过程中我们意外发现将明胶水解后的掩味效果非常好，而且通过我们的新的组合，还能明显增强溶液的稳定性。

发明内容

为了解决上述问题，本发明目的就是改善右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂的口感，提高患者服药依从性，提高药物化学稳定性，提高药物安全性。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂，含有可接收浓度的氢溴酸右美沙芬和愈创甘油醚，其特征在于还含有水解明胶、丙二醇和甘油，以及任选存在的香精、甜味剂、色素、水及其他辅料。其中水解明胶、丙二醇、甘油的含量按重量比计算，分别为20～150mg/mL、10～50mg/mL、50～200mg/mL。进一步优选为水解明胶、丙二醇、甘油的含量分别为60～100mg/mL、10～30mg/mL、80～120mg/mL。

上述制剂中：

水解明胶为药用明胶经蛋白酶、或酸、或碱水解的产物，水解后肽键断裂，变为小分子多肽，分子量降至1000～10000，优选分子量范围为2000～6000，能溶于常温下的水。

所述丙二醇、甘油均为常规口服液常用辅料。

所述的香精，没有特别限制，可以为药学上常用的香精辅料，例如选自水果型、奶味、巧克力型香精等中的一种或两种以上混合，来源可以为人工合成香精或天然香精。

所述的甜味剂，没有特别限制，可以为药学上常用的甜味剂，例如选自蔗糖、蜂蜜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖等中的一种或两种以上混合。

本发明右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂的制备方法，是将主药与适量辅料采用稀配法，将药物与各辅料溶解，过滤、灌装、封口。

所述药物愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬浓度可以分别不同规格，如表1。

表1 药物愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬浓度规格

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂口感好，无苦味，更有利于患者特别是儿童患者接受，从而提高患者服药依从性；另外，该口服液体制剂中右美沙芬的稳定性较在普通糖浆剂更好，进一步增强药物化学稳定性，提高药物安全性。再有，水解明胶制备简单，成本低，适用于大生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

本实施例中采用的水解明胶为明胶采用0.01mol/L盐酸经80℃水解8-24小时，再用0.01mol/L氢氧化钠溶液中和至中性，浓缩除去水分，减压干燥即得，其分子量范围为2000～6000。

实施例1：

按照表2处方配比制备右美沙芬愈创甘油醚口服溶液，制备方法为：将甘油、丙二醇混合，加入羧甲基纤维素钠和黄原胶，搅拌使均匀，再加水至全量的80％，再加入无水柠檬酸，溶解后加入苯甲酸钠，再次溶解后加入其它原辅料，搅拌30分钟至完全溶解，再加水至全量，即得。

表2 实施例1处方表

原辅料名称	用量(g)
		愈创甘油醚	20
氢溴酸右美沙芬	2
		无水柠檬酸	9.5
羧甲基纤维素钠	5
		水解明胶	80
丙二醇	20
		甘油	100
水蜜桃香精	0.8
		苯甲酸钠	2
三氯蔗糖	1
		黄原胶	1
色素	适量
		纯化水	加至1000mL

实施例2-5：

分别按照表3处方配比，制备右美沙芬愈创甘油醚口服溶液，制备方法同实施例1。

表3 实施例2-5处方表

对比实施例1：

按中国专利(申请号201010258583.X)实施例1配方，将药物浓度调整为实施例1浓度，即愈创甘油醚为20mg/mL，氢溴酸右美沙芬2mg/mL。

对比实施例2：

将实施例1处方中的水解明胶换为同等质量的明胶，具体处方见表4。制备方法基本与实施例1基本相同，但需加热。将甘油、丙二醇混合，加入羧甲基纤维素钠和黄原胶，搅拌使均匀，再加水至全量的80％，加入明胶，浸泡45分钟后加热到60℃，再加入无水柠檬酸，溶解后加入苯甲酸钠，再次溶解后加入其它原辅料，搅拌30分钟至完全溶解，再加水至全量，即得。

表4 对比实施例2处方表

原辅料名称	用量(g)
		愈创甘油醚	20
氢溴酸右美沙芬	2
		无水柠檬酸	9.5
羧甲基纤维素钠	5
		明胶	80
丙二醇	20
		甘油	100
水蜜桃香精	0.8
		苯甲酸钠	2
三氯蔗糖	1
		黄原胶	1
色素	适量
		纯化水	加至1000mL

对比实施例3：

按中国专利(申请号201010258583.X)实施例1配方，将药物浓度调整为实施例2浓度，即愈创甘油醚为10mg/mL，氢溴酸右美沙芬2mg/mL。

对比实施例4：

将实施例2处方中的水解明胶换为同等质量的明胶，具体处方见表5。制备方法基本同对比实施例2。

表5 对比实施例4处方表

原辅料名称	用量(g)
		愈创甘油醚	10
氢溴酸右美沙芬	1
		无水柠檬酸	9.5
羧甲基纤维素钠	5
		明胶	100
丙二醇	30
		甘油	120
薄荷脑	2
		苯甲酸钠	2
三氯蔗糖	0.8
		色素	适量
纯化水	加至1000mL

口味对比实验1

选择9名健康志愿者，5男4女，年龄为23～44岁，志愿者分成3组，3人1组，保证每组至少1名女性。按3×3拉丁方设计分别交叉尝试本实施例1、对比实施例1和对比实施例2所制备的溶液。要求每人每次一次性口含5mL药液，含在嘴中至少10秒钟，吐出，并用纯净水漱口至少3次，过5分钟后再交叉试用另一种药液。志愿者尝试完毕立即说出自身口感，包括入口是否有苦味、吐出后是否有余味，苦味程度分成4等，分别为很苦、苦、较淡苦和不苦，依次对应分值为3、2、1、0，分值越低掩味效果越好。结果见表6。

表6 口味对比实验1结果表

口味对比实验2

选择9名健康志愿者，5男4女，年龄为23～44岁，志愿者分成3组，3人1组，保证每组至少1名女性。按3×3拉丁方设计分别交叉尝试本实施例2、对比实施例3和对比实施例4所制备的溶液。要求每人每次一次性口含5mL药液，含在嘴中至少10秒钟，吐出，并用纯净水漱口至少3次，过5分钟后再交叉试用另一种药液。志愿者尝试完毕立即说出自身口感，包括入口是否有苦味、吐出后手否有余味，苦味程度分成4等，分别为很苦、苦、较淡苦和不苦，依次对应分值为3、2、1、0。结果见表7。

表7 口味对比实验2结果表

两次口味对比实验结果表明，在相同浓度下，本专利方法所得口服液的掩味效果更好。

稳定性试验

稳定性试验以与已上市产品药物浓度相同的本发明实施例2-5和对比实施例3、4作为对照，进行稳定性考察。考査条件参照原国家食品药品监督管理总局2015年第3号通告发布的《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》中的影响因素实验进行。因本品为液体制剂，前期试验表明两种药物对光照不敏感，故考察条件仅为60℃条件下放置30天，具体实验结果见表8。

表8 稳定性实验结果表

稳定性试验结果表明，在高温下，右美沙芬稳定性较差，有关物质增长较快，从数据表明，本发明实施例样品的右美沙芬总杂增长较对比实施例要少，说明右美沙芬同等浓度下，本专利方法所得样品稳定性更好。

Claims (6)

1.一种右美沙芬愈创甘油醚口服液体制剂，其特征在于含有水解明胶、丙二醇和甘油。

2.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其中水解明胶、丙二醇、甘油的含量按重量比计算，分别为20～150mg/mL、10～50mg/mL、50～200mg/mL。

3.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其中水解明胶、丙二醇、甘油的含量按重量比计算，进一步优选为60～100mg/mL、10～30mg/mL、80～120mg/mL。

4.根据权利要求1至3所述的口服液体制剂，其中水解明胶分子量范围为1000～10000。

5.根据权利要求1至3所述的口服液体制剂，其中水解明胶分子量范围优选为2000～6000。

6.根据权利要求1至3所述的口服液体制剂，还可以添加任选香精、甜味剂、色素、水及其他辅料。