BR112013000537B1 - Composição aquosa contendo bromexina e seu uso - Google Patents
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Abstract
composição aquosa contendo bromexina. a presente invenção refere-se a uma composição aquosa contendo bromexina, em que a composição apresenta uma quantidade de álcoois de açúcar de menos de 10 g com base em 100 ml da composição, bem como seu uso para a terapia secretolítica em doenças broncopulmonares agudas e crônicas.
Description
[001] A presente invenção refere-se à bromexina que é um derivado sintético da substância ativa vegetal vasicina. Esta age secretoliticamente e secretomotoricamente na região do trato bronquial. Em estudos clínicos foi mostrado, que esta diminui a tosse e facilita o ato de tossir. O transporte do muco é promovido através da redução da viscosidade e da ativação do epitélio ciliar. Em consequência disso, a bromexina é usada para a terapia secretória em doenças broncopulmonares agudas e crônicas, que ocorrem junto com um distúrbio da formação e transporte de muco.
[002] Além disso, sabe-se que o cloridrato de bromexina quando armazenado, está sujeito a um processo de decomposição lento. Produtos de decomposição são, de acordo com a monografia europeia de cloridrato de bromexina (Ph Eur monograph 0706), em particular (A) (2-amino-3,5-dibromofenil)metanol, (B) 2-amino-3,5-dibromo- benzaldeído, (C) N-(2-aminobenzil)-N-metilciclo-hexanamina, (D) N-(2- amino-5-bromobenzil)-N-metilciclo-hexanamina e (E) (3RS)-6,8-dibromo- 3-ciclo-hexil-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolín-3-io.
[003] Para a estabilização da composição contendo bromexina, a JP 10101581 ensina o uso de agentes de redução e/ou formadores de complexos de quelato.
[004] A JP 200281562 e a JP 2007119453 ensinam o uso de álcoois de açúcar para a estabilização da composição contendo bromexina. A JP 63313725 ensina maltitol como estabilizador particularmente adequado. A JP 10036292 e a JP 10306038 ensinam como outra vantagem dos álcoois de açúcar, o mascaramento do sabor amargo próprio de bromexina.
[005] Uma composição aquosa particularmente estável contendo bromexina é comercializada pelo nome Bisolvon® xarope (solução para ingerir). Essa composição contém cloridrato de bromexina (8 mg/5 ml), xarope de maltitol, ácido benzóico, levomentol, sucralose, aromatizantes e água purificada.
[006] O objetivo da presente invenção foi o de fornecer uma solução aquosa de bromexina, que se destaca por uma estabilidade particularmente alta, isto é, por uma taxa de decomposição particularmente baixa de bromexina. Por esse meio, deveria ser obtida, em particular, uma aptidão da composição para o envasamento em embalagens em filmes. Além disso, a composição de acordo com a invenção, conforme a possibilidade, deveria se destacar por um excelente mascaramento do sabor amargo da bromexina. Além disso, a composição de acordo com a invenção, conforme a possibilidade, deveria se destacar também por uma textura adequada para o paladar.
[007] De acordo com a invenção, esses objetivos são resolvidos por uma composição aquosa contendo bromexina, em que a composição apresenta uma quantidade de álcoois de açúcar de menos de 10 g com base em 100 ml da composição.
[008] As composições de acordo com a invenção destacam-se surpreendentemente, apesar da baixa proporção de álcoois de açúcar adequados para a estabilização, por uma taxa de decomposição muito baixa de bromexina. Consequentemente, é possível dispensar a adição de agentes de redução e/ou de formadores de complexos de quelato ensinados no estado da técnica.
[009] As composições de acordo com a invenção, com base no efeito de bromexina em si conhecido, são particularmente adequadas como sumo para tosse ou xarope para tosse.
[0010] Em conformidade com isso, outro objetivo da presente invenção se refere ao uso de uma composição de acordo com a invenção, tal como definido aqui, para a terapia secretória em doenças broncopulmonares agudas e crônicas.
[0011] No contexto da presente invenção, o termo "bromexina" representa cloridrato de N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-N- metilciclohexanamina.
[0012] Geralmente, as composições de acordo com a invenção contêm bromexina em uma quantidade de 0,04 a 0,4 g com base em 100 ml da composição. A quantidade de bromexina indicada refere-se em cada caso à quantidade do sal usado. Preferivelmente, as composições de acordo com a invenção contêm bromexina em uma quantidade de 0,08 a 0,32 g, por exemplo, em uma quantidade de 0,16 g, em cada caso com base em 100 ml da composição.
[0013] Uma forma de concretização especial da presente invenção, refere-se às composições de acordo com a invenção, que contêm bromexina como única substância ativa, isto é, as chamadas monopreparações.
[0014] No contexto da presente invenção, o termo "álcool de açúcar"representa compostos, que podem ser obtidos através da redução de um sacarídeo, em particular, de um mono- ou dissacarídeo. Álcoois de açúcar convencionais como aditivos de composições farmacêuticas são, por exemplo, sorbitol, xilitol, maltitol, isomaltol, manitol, treitol, eritritol e arabitol.
[0015] A quantidade de álcoois de açúcar nas composições de acordo com a invenção importa em menos de 10 g com base em 100 ml da composição. Preferivelmente, a quantidade de álcoois de açúcar nas composições de acordo com a invenção importa em menos de 5 g e de modo particularmente preferido, menos de 1 g, em cada caso com base em 100 ml da composição. Uma forma de concretização especial da invenção, refere-se às composições, que são livres de álcoois de açúcar.
[0016] No contexto da presente invenção, o termo "composições aquosas" representa composições líquidas, cujo solvente consiste em menos de 50% em peso, de água. O solvente restante é geralmente selecionado, aqui, entre álcoois, tais como etanol, polietilenoglicol (macrogol), propilenoglicol e glicerol. Preferivelmente, o termo "composições aquosas" designa, contudo, composições, cujos solventes consistem em menos de 80% em peso e de modo particularmente preferido em menos de 90% em peso, de água. Uma forma de concretização especial se refere às composições de acordo com a invenção, cujo solvente consiste exclusivamente em água. Tais composições são livres de álcool e, dessa maneira, fundamentalmente adequadas para o uso em crianças.
[0017] A proporção do solvente na composição de acordo com a invenção importa geralmente em menos de 50% em peso. As composições de acordo com a invenção destacam-se preferivelmente por um teor de solvente de pelo menos 70% em peso e de modo particularmente preferido, em pelo menos 80% em peso. As composições de acordo com a invenção permitem, devido à dispensa de álcoois de açúcar para a estabilização, também um teor de solvente de menos de 90 ou pelo menos de 95% em peso.
[0018] Geralmente, as composições de acordo com a invenção contêm um espessante adequado. Por esse meio, as composições de acordo com a invenção, dependendo da forma de administração desejada, podem ser ajustadas para a viscosidade necessária. Portanto, as composições de acordo com a invenção contêm o espessante em uma quantidade, que é adequada para ajustar a viscosidade desejada. Geralmente, as composições de acordo com a invenção contêm o espessante em uma quantidade de 0,05 a 5 g com base em 100 ml da composição de acordo com a invenção.
[0019] Espessantes adequados são, por exemplo, selecionados entre hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), carboximetilcelulose (CMC) e metiletilcelulose (MEC). Preferivelmente, os espessantes são selecionados entre a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC) e hidroxipropilcelulose (HPC). Em particular, o espessante usado de acordo com a invenção é a hidroxietilcelulose.
[0020] As composições de acordo com a invenção destacam-se geralmente por uma viscosidade na faixa de 50 mPas a 30 Pas a uma temperatura de 20oC.
[0021] Uma forma de concretização especial se refere à composição de acordo com a invenção, em que a composição é um xarope para tosse ou xarope para tosse. Essas formas de administração especiais apresentam geralmente uma viscosidade de menos de 100 mPas e em particular, de pelo menos 120 mPas, cada uma a uma temperatura de 20oC. A quantidade de espessante contido encontra-se aqui geralmente na faixa de 0,1 a 1 g com base em 100 ml da composição de acordo com a invenção.
[0022] Geralmente, as composições de acordo com a invenção contêm um adoçante adequado. Preferivelmente são usados adoçantes de acordo com a invenção, que são diferentes de álcoois de açúcar, isto é, as composições de acordo com a invenção nesta forma de concretização, são livres de álcoois de açúcar.
[0023] Adoçantes adequados são selecionados, por exemplo, entre a sucralose, acesulfam, aspartame, ciclamato, sacarina, isomalte, maltitol, xilitol, lactitol, eritritol, alitame, taumatina e neoesperidina dihidrocalcona. Preferivelmente são adequados a sucralose, acesulfam, aspartame, ciclamato, sacarina, alitame, taumatina e neoesperidina dihidrocalcona. O adoçante sucralose é particularmente preferido.
[0024] As composições de acordo com a invenção contêm o adoçante geralmente em uma quantidade de 0,01 g a 10 g com base em 100 ml da composição. Preferivelmente, as composições de acordo com a invenção contêm o adoçante em uma quantidade de 0,1 a 1 g e de modo particularmente preferido, em uma quantidade de 0,1 a 0,5 g, em cada caso com base em 100 ml da composição de acordo com a invenção.
[0025] Geralmente, as composições de acordo com a invenção contêm um conservante adequado.
[0026] Por razões de clareza, o termo "conservante", tal como usado aqui, não se refere aos álcoois de açúcar que, como se sabe, apresentam igualmente um efeito conservante.
[0027] Conservantes adequados são, por exemplo, ácido benzóico, ácido sórbico, ácido sulfuroso ou seus sais. Em particular, o ácido benzóico provou ser um conservante adequado para as composições contendo bromexina.
[0028] As composições de acordo com a invenção contêm o conservante geralmente em uma quantidade de 0,005 a 0,5 g com base em 100 ml da composição. Preferivelmente, as composições de acordo com a invenção contêm o conservante em uma quantidade de 0,01 a 0,1 g, de modo particularmente preferido, de 0,02 a 0,05 g, em cada caso com base em 100 ml da composição.
[0029] Geralmente, as composições de acordo com a invenção apresentam um valor de pH na faixa de 2,0 a 6,0, preferivelmente de 2,5 a 4,5. De modo particularmente preferido, o valor de pH das composições de acordo com a invenção encontra-se em uma faixa de 3,0 a 4,0.
[0030] Reguladores de ácido adequados são, por exemplo, ácido málico, ácido fumárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ortofosfórico, ácido metatartárico, ácido adípico ou ácido succínico.
[0031] Se um ácido ou seu sal nas composições de acordo com a invenção é usado como conservante, o uso de um regulador de ácido adicional será geralmente dispensado. Em uma forma de concretização especial, portanto, a composição de acordo com a invenção geralmente não contém qualquer regulador de ácido.
[0032] Em outra forma de concretização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém agentes de redução e/ou formadores de complexo de quelato, tais como ácido tartárico, EDTA ou similares.
[0033] A composição de acordo com uma das reivindicações precedentes, consistindo em: a) bromexina em uma quantidade de 0,04 g a 0,4 g, b) espessante em uma quantidade de 0,005 g a 5 g, c) adoçante em uma quantidade de 0,01 g a 10 g, d) outros aditivos adequados selecionados entre os conservantes, reguladores de ácido, desespumantes, aromatizantes e corantes, em uma quantidade de 0 a 10 g e, e) água ad 100 ml.
[0034] Com respeito à quantidade e qualidade preferida dos componentes dessa forma de concretização especial, aplica-se o dito anteriormente.
[0035] Desespumantes adequados, tais como, por exemplo, simeticone, são conhecidos pelo especialista.
[0036] Aromatizantes e corantes adequados são conhecidos pelo especialista.
[0037] A preparação das composições de acordo com a invenção é efetuada por técnicas de formulações convencionais. Nesse caso, não é crítico, se os componentes da composição de acordo com a invenção são misturados uns com os outros de forma simultânea ou sucessiva. Do mesmo modo, é irrelevante, em qual ordem. Os componentes da composição de acordo com a invenção podem ser fornecidos em forma pura, em forma de soluções ou em forma de composições parciais, que já contêm vários componentes da composição de acordo com a invenção.
[0038] Em virtude de sua alta estabilidade, as composições de acordo com a invenção são adequadas para o envasamento em todas as formas de embalagem convencionais. As composições de acordo com a invenção, além do envasamento convencional em recipientes de vidro, são adequadas, em particular, em virtude de sua alta estabilidade, também para o envasamento em embalagens em filmes quimicamente inertes. Filmes adequados estão comercialmente disponíveis. Especialmente para a embalagem em filmes das composições de acordo com a invenção, são adequados filmes laminados, tais como estão comercialmente disponíveis, por exemplo, pelos nomes comerciais Aclar® ou Barex®.
[0039] A seguir, a invenção é detalhadamente elucidada com base em exemplos não limitativos.
[0040] A 60 ml de água acrescentou-se hidroxietilcelulose sob agitação a 20 - 25oC. A mistura obtida dessa maneira foi agitada por mais 30 minutos e, em seguida, aquecida a cerca de 85oC, sob agitação durante um período de 60 minutos. Em seguida, foi acrescentado ácido benzóico (25,4 mg) e agitado por mais 10 minutos. Em seguida, foram acrescentados 35 ml de água e a solução foi resfriada a 60oC. Cloridrato de bromexina (160 mg) foi acrescentado e agitado durante 20 minutos. Depois, a solução foi resfriada a 50oC, foi acrescentada sucralose (225 mg) e a solução foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, foi resfriado à temperatura ambiente e acrescentados aromatizantes (41 mg). Depois de mais 30 minutos sob agitação, foi completado para um volume total de 100 ml mediante adição de água. Depois, a composição obtida foi agitada durante 10 minutos, filtrada e envasada em máquina de embalagem do tipo sache ou em frascos de vidro marrom.
[0041] A composição de acordo com a invenção obtida dessa maneira tem uma viscosidade de 135 mPas. A viscosidade foi determinada a uma temperatura de 20oC por meio de um viscosímetro de queda de esferas de acordo com o método da farmacopeia europeia (European Pharmacopoeia, 6th edition, página 84, capítulo 2.2.49).
[0042] Para pesquisar a estabilidade, a composição obtida em (A), bem como uma composição correspondente ao xarope para tosse Bisolvon® (exemplo comparativo) foi cada uma envasada em uma embalagem de filme (preparada a partir de filmes Barex® da empresa DanaPak) e em um frasco de vidro marrom comercialmente disponível. A estabilidade da composição em condições de armazenamento controladas (30oC, 75% de pureza) foi avaliada com base no produto de decomposição E ((3RS)-6,8-dibromo-3-ciclo-hexil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-3-ío) descrito na monografia europeia. Para esse fim, o teor das amostras do produto de decomposição E foi determinado por meio de HPLC e detecção UV.
[0043] Os resultados dessa pesquisa estão compilados a seguir. a) xarope para tosse Bisolvon® (exemplo comparativo) Composição: Cloridrato de bromexina (0,16 g/100 ml), maltitol líquido (50 g), ácido benzoico (0,13 g/100 ml), aromatizantes, água.
b) Composição de acordo com a invenção. Composição: de acordo com o exemplo de preparação (A).
[0044] Os resultados dos testes mostram que as composições de acordo com a invenção se destacam por uma taxa de composição particularmente baixa de bromexina em comparação com as composições contendo bromexina comercialmente disponíveis.
Claims (8)
1. Composição aquosa, caracterizada pelo fato de que consiste em: (a) bromexina em uma quantidade de 0,04 g a 0,4 g; (b) espessante em uma quantidade de 0,005 g a 5 g; (c) adoçante em uma quantidade de 0,01 g a 10 g; (d) aditivos adicionais adequados selecionados dentre conservantes, reguladores de acidez, desespumantes, flavorizantes e corantes em uma quantidade de 0 a 10 g e (e) água até 100 mL, sendo que a composição apresenta uma quantidade de álcoois de açúcar de menos de 10 g com base em 100 mL da composição.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem uma viscosidade na faixa de 50 mPas a 30 Pas a uma temperatura de 20oC.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que contém um conservante adequado.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o conservante está presente em uma quantidade de 0,01 g a 0,5 g com base em 100 mL da composição.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que apresenta um valor de pH na faixa de 2,0 a 6,0.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição apresenta um teor de água de pelo menos 70% em peso.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é um sumo para tosse ou xarope para tosse.
8. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ser na preparação de uma composição para uso na terapia secretória em doenças broncopulmonares agudas e crônicas.
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