CN114409673B - 一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用。该吗啡喃类化合物经过实验证明，对纤维化细胞无明显毒性，安全性高，并且可以通过抑制α‑sma、collagen1、fibronectin的表达，达到显著抑制细胞纤维化的作用，即使与阳性对照药物相比，安全性与抗纤维化效果也更好，具有显著的进步，非常适合于治疗纤维化疾病的治疗。

Description

一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
纤维化(fibrosis)是指正常器官或组织因受到超出自身修复能力的损伤后，受损处转化为由成纤维细胞与含有胶原蛋白、纤连蛋白的细胞外基质构成的纤维化组织的过程。一般情况下，在器官受到较轻微损伤时，组织中的成纤维细胞会参与修复过程，分泌细胞外基质并促进伤口收缩，受损部位很快会被再生的正常组织替代。但是，在器官或组织受到严重损伤之后，成纤维细胞会分泌过量的细胞外基质，加之机体自身的再生能力无法完全修复损伤，造成受损部位最终被纤维化组织替代、最终损害器官的形态与功能异常。据统计，在工业化国家中，45％的死亡者与纤维化造成的疾病有关。
截至2020年，尚无得到监管机构批准的药物可以避免或逆转纤维化过程。为了攻克纤维化疾病治疗的难题，本领域技术人员研发了对纤维化疾病有治疗效果的药物，如中国专利申请公开了一种防治肾间质纤维化的化合物，其具有式(II)结构，可以显著抑制肾间质纤维化作用，降低α-SMA、collagen I、collagenIV、fibronectin等纤维化相关蛋白的表达量，抑制调控肾间质纤维化的关键通路TGF-β1/Smad3。
目前也有上市药物治疗特发性肺纤维化，如尼达尼布具有部分抑制、减缓纤维化过程的效果。但是尼达尼布不止价格昂贵，还存在腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降、肝酶升高等副作用，并且主要针对特发性肺纤维化，对其他类型的纤维化作用不明显。
因此，迫切需要提供多几种治疗纤维化疾病的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有缺少治疗纤维化药物的缺陷和不足，提供一种对纤维化具有显著抑制作用的吗啡喃类化合物。
本发明的目的是提供所述吗啡喃类化合物的制备方法。
本发明另一目的是提供吗啡喃类化合物的应用。
本发明另一目的是提供一种防治纤维化的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种吗啡喃类化合物，具有式(I)结构：
其中，R为C1～6烷基或卤素。
优选地，所述R为C1～3烷基或卤素。
更优选地，所述R为甲基或F。具有以下结构：
进一步地，所述吗啡喃类化合物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
更进一步地，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为式(I)化合物与酸反应得到的产物，所述酸为盐酸、磷酸、琥珀酸或马来酸。
另外的，本发明还提供了所述吗啡喃类化合物的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、将二甲硫醚与式(III)化合物加入有机溶剂中，室温反应完全，过滤收集沉淀物，加入碱性试剂和有机溶剂，室温反应完全，后处理，得式(IV)化合物；
S2、将醋酸碘苯、式(V)化合物加入水中，室温反应完全，后处理，得式(VI)化合物；
S3、将步骤S1所得式(IV)化合物和步骤S2所得式(VI)化合物溶于有机溶剂中，室温反应完全，后处理，得式(I)化合物。
优选地，所述有机溶剂为化学合成领域常用的有机溶剂，如丙酮、二氯甲烷等。
优选地，所述碱性试剂可以是无机碱性试剂，也可以是有机碱性试剂。更优选地，所述碱性试剂可以为氢氧化钠。
另外的，本发明还提供了所述吗啡喃类化合物在制备防治纤维化药物中的应用。
进一步地，所述防治纤维化药物抑制α-sma、collagen1、fibronectin的表达。
更进一步地，根据吗啡喃类化合物抗纤维化的原理，所述防治组织纤维化药物可以用于治疗肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化、皮肤纤维化等纤维化疾病中。
本发明要求保护的吗啡喃类化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫等。
另外的，本发明还提供了一种防治纤维化的药物，含有所述吗啡喃类化合物。
进一步地，所述吗啡喃类化合物在防治纤维化药物中的浓度为0.39～50μM(即μmol/L)。
更进一步地，所述药物剂型为口服剂、注射剂、吸入剂或透皮给药等外用剂型。
所述药物包括但不限于，使用本发明的青藤碱衍生物的有效量对患者给药，来制备用于预防或治疗纤维化引发的疾病，减轻纤维化引发的疾病症状，或者延缓纤维化引发的疾病的发展或发作的药品的用途。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种吗啡喃类化合物，该吗啡喃类化合物经过实验证明，对纤维化细胞无明显毒性，安全性高，并且可以通过抑制α-sma、collagen1、fibronectin的表达，达到显著抑制细胞纤维化的作用，即使与阳性对照药物相比，安全性与抗纤维化效果也更好，具有显著的进步，非常适于治疗组织纤维化疾病。
附图说明
图1为实施例1制备得到的化合物A的氢谱图。
图2为实施例1制备得到的化合物A的碳谱图。
图3为实施例2制备得到的化合物B的氢谱图。
图4为实施例2制备得到的化合物B的碳谱图。
图5为实验例1中化合物A对纤维化细胞的毒性试验结果统计图。
图6为实验例1中化合物B对纤维化细胞的毒性试验结果统计图。
图7为实验例2中化合物A对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点mRNA的抑制效果统计图。
图8为实验例2中化合物B对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点mRNA的抑制效果统计图。
图9为实验例3中化合物A对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点蛋白表达的抑制效果统计图。
图10为实验例3中化合物B对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点蛋白表达的抑制效果统计图。
图11为实验例4中化合物A对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点collagen1蛋白荧光表达的抑制效果统计图。
图12为实验例4中化合物B对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点collagen1蛋白荧光表达的抑制效果统计图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
其中，青藤碱(Sinomenine，SIN)为本申请吗啡喃类化合物的结构类似物，并且研究证明其具有抗纤维化作用(解建中.青藤碱对体外人肝星状细胞和小鼠肝纤维化影响的研究[D].兰州大学,2015.)，将其作为本申请的一个对比实验组。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1吗啡喃类化合物A的制备
所述吗啡喃类化合物A制备的具体反应步骤如下：
S1、将二甲硫醚(12mmol，1.2当量)、2-溴-4'-甲基苯乙酮(10mmol，1当量)加入到45ml丙酮溶液中，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用少量丙酮洗涤；将所得沉淀物用30ml二氯甲烷分散，加入氢氧化钠(50mmol，5当量)水溶液(10ml),室温搅拌40分钟，取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得二甲基[2-(4-甲基苯基)-2-氧乙基]磺内盐(产率：83％)。
S2、在室温下分批将醋酸碘苯(6.52mmol，1.1当量)、式(V)化合物(5.74mmol，1当量)加入到45mL水中，搅拌反应1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取；合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到式(VI)化合物(产率：53％)。
S3、在室温下将二甲基[2-(4-甲基苯基)-2-氧乙基]磺内盐(0.3mmol，1当量)和式(VI)化合物(0.3mmol，1当量)溶于15mL二氯甲烷溶液中，搅拌反应过夜；减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，得到化合物A(产率：71％)。
红色固体，熔点188-189℃,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87-7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(s,1H),6.62(s,1H),5.27(s,1H),4.31-4.25(d,J＝16.1Hz,1H),3.92-3.91(d,J＝2.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.21(s,1H),2.66-2.39(m,7H),2.02-1.87(m,3H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ192.3,175.4,157.6,157.2,152.8,149.8,142.7,141.3,130.1,128.0,125.9,121.2,113.1,109.8,106.3,100.2,62.2,55.0,48.1,46.6,45.2,43.4,40.2,36.1,21.7ppm；HRMS(ESI)calcd for[C27H25NO5+H]+444.1805,found444.1902.核磁谱图参见图1～2。实施例2吗啡喃类化合物B的制备
所述吗啡喃类化合物B制备的具体反应步骤如下：
S1、将二甲硫醚(12mmol，1.2当量)、2-溴-4'-氟苯乙酮(10mmol，1当量)加入到45ml丙酮溶液中，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用少量丙酮洗涤；将所得沉淀物用30ml二氯甲烷分散，加入氢氧化钠(50mmol，5当量)水溶液(10ml),室温搅拌40分钟，取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得二甲基[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]磺内盐(产率：78％)。
S2、在室温下分批将醋酸碘苯(6.52mmol，1.1当量)、式(V)化合物(5.74mmol，1当量)加入到45mL水中，搅拌反应1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取；合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到式(VI)化合物(产率：53％)。
S3、在室温下将二甲基[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]磺内盐(0.3mmol，1当量)和式(VI)化合物(0.3mmol，1当量)溶于15mL二氯甲烷溶液中，搅拌反应过夜；减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，得到化合物A(产率：53％)。
红色固体，熔点214-215℃,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01-7.97(dd,J＝9.0Hz,5.2Hz,2H),7.31-7.27(d,J＝11.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.63(s,1H),5.30-5.29(d,J＝2.0Hz,1H),4.33-4.28(d,J＝16.1Hz,1H),3.43(s,3H),3.25-3.24(d,J＝2.6Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.55-2.49(d,J＝16.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.05-1.95(m,3H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ192.2,175.7,157.5,155.3,152.9,149.9,139.3(d,J＝206.9Hz),129.7,129.3,127.1,122.0,113.0,109.9,106.9,100.5,62.2,55.0,48.1,46.5,45.2,43.4,40.2,36.1ppm；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-106.7ppm；HRMS(ESI)calcd for[C26H22FNO5+H]+448.1555,found 448.1872.核磁谱图参见图3～4。
实验例1吗啡喃类化合物对纤维化细胞的毒性试验(MTT法)
将NIH/3T3细胞(购自中国科学院)置于含10％胎牛血清的DMEM培养液中，37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中培养。96孔培养板每孔加100μL浓度为7000个/孔的NIH/3T3细胞，37℃、5％CO2培养24小时；贴壁后给予不同浓度的待测化合物，作用24h后，加入10μlMTT继续孵育4h，弃上清，加入150μl的DMSO，用全波长多功能酶标仪检测490nm处吸光度值。判定化合物对纤维化细胞的毒性作用。
结果参见图5～6，由图5可见：在0.39～200μM的浓度范围内，化合物A对纤维化细胞NIH/3T3无明显毒性作用；采用2倍倍比稀释药物后，可以检测到最高浓度200μM化合物A作用细胞的OD值与未加药物处理组无明显差异。由图6可见，在0.39～50μM的浓度条件下，化合物B对纤维化细胞NIH/3T3无明显毒性作用；采用2倍倍比稀释药物后，可以检测到最高浓度50μM FENCO作用细胞的OD值与未加药物处理组无明显差异。
实验例2吗啡喃类化合物对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点mRNA的抑制作用
选取处于对数生长期的NIH/3T3细胞(购自中国科学院)，制成单个细胞悬液，接种于培养板上；细胞经由5ng/ml的TGF-β1刺激24小时，构建纤维化细胞模型。分为正常组、模型组(TGF-β1组)、阳性药物组(吡非尼酮Pirfenidone组)、化合物A组(0.78、1.56、3.13、6.25、12.5μM)、化合物B组(0.78、1.56、3.13、6.25、12.5μM)、青藤碱组(0.78、1.56、3.13、6.25、12.5μM)。
收集细胞，用RNA提取试剂盒提取细胞总RNA，用RNA逆转录试剂盒反转录为cDNA，使用SYBR Premix Ex TaqTM11试剂盒进行PCR扩增。以上实验均按照说明书操作。引物由生工生物公司合成，序列如下：
α-sma上游引物：5′-TCAGGGAGTAATGGTTGGAATG-3′，下游引物：5′-GGTGATGATGCCGTGTTCTA-3′；
collagen1上游引物：5′-AGACCTGTGTGTTCCCTACT-3′，下游引物：5′-GAATCCATCGGTCATGCTCTC-3′；
GAPDH上游引物：5′-CCAGAACATCATCCCTGCAT-3′，下游引物：5′-CAGTGAGCTTCCCGTTCA-3′。
PCR扩增反应条件为：聚合酶活化，95℃，10s，然后PCR扩增40个循环(58℃30s，72℃6s)。实验结果采用mRNA相对表达量＝2－△△CT*100％算出结果。
结果参见图7～8，由图可见，模型组相较正常组纤维化靶点表达升高，提示造模成功；与模型组比较，阳性药物组细胞中α-sma、collagen1纤维化靶点mRNA表达明显降低(P＜0.001)，与预期一致，表明实验结果可信。
与模型组比较，除0.78μM化合物A及青藤碱组未见显著疗效外，其余浓度组给药后α-sma、collagen1水平明显降低(P＜0.001)；不同浓度化合物B及青藤碱组给药后α-sma、collagen1水平明显降低(P＜0.001)。
结果表明，1.563μM浓度以上吗啡喃类化合物对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点α-sma、collagen1 mRNA的升高具有抑制作用，且存在一定量效关系。
实验例3吗啡喃类化合物对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点蛋白表达的抑制作用
NIH/3T3细胞(购自中国科学院)经由5ng/ml TGF-β1刺激24小时，构建纤维化细胞模型。选取处于对数生长期的细胞，制成单个细胞悬液，接种于培养板上。分为正常组、模型组(TGF-β1组)、阳性药物组(吡非尼酮Pirfenidone组)、化合物A组(3.13、6.25、12.5μM)、化合物B组(3.13、6.25、12.5μM)、青藤碱组(3.13、6.25、12.5μM)。
给药24h后，用PBS冲洗干净漂浮细胞杂质，加入裂解液，冰上静置5min后使用细胞刮刀将其刮下，低温高速离心(4℃，12000r/min，15min)，收集上清液至新的EP管中。样品蛋白总浓度用BCA法测定，之后加入5×Loading buffer混匀，100℃煮沸10min。按蛋白定量结果上样，进行电泳及转膜，之后用5％BSA室温封闭2h，加一抗4℃孵育过夜；二抗室温孵育2h后，洗膜，滴加超敏发光显影液，进行自动曝光及扫描。
结果如图9～10所示，由图可见，模型组相较正常组纤维化靶点表达升高，表示造模成功。与模型组比较，阳性药物组细胞中α-sma、collagen1及fibronectin纤维化靶点蛋白表达显著降低，与预期一致，表明实验结果可信。
与模型组比较，不同浓度化合物A给药后α-sma、collagen1及fibronectin纤维化靶点蛋白表达水平明显降低；中、高浓度(6.25、12.5μM)化合物B给药后α-sma、collagen1及fibronectin纤维化靶点蛋白表达水平明显降低，抑制后蛋白表达量较青藤碱更低。
结果表明，3.13μM浓度以上化合物A、6.25μM浓度以上化合物B对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点α-sma、collagen1及fibronectin纤维化靶点蛋白升高具有抑制作用，且存在一定量效关系。
实验例4吗啡喃类化合物对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点collagen1纤维化靶点蛋白升高具有抑制作用
将NIH/3T3细胞(购自中国科学院)接种于24孔板爬片中，给药及分组方式同实验例3；给药24h后，使用固定液固定细胞2h，PBS洗5min×3次，使用破膜液室温孵育10min破膜，3％BSA封闭液室温封闭2h，滴加一抗，4℃过夜；PBS洗5min×3次，滴加荧光二抗，室温避光孵育1h；PBS洗5min×3次，滴加DAPI溶液避光孵育5min，PBS洗3min×5次，用荧光衰减封片剂封片。在Olympus正置荧光显微镜下观察，照相并记录。
结果如图11～12所示，与空白对照组相比，模型组的Collagen 1蛋白表达红光增强，表达增高，造模成功。加入阳性对照后，红光显著降低，实验结果可信。
与模型组相比，不同浓度的吗啡喃类化合物A、B可不同程度抑制collagen 1蛋白在胞内表达，使红光减弱；进一步证明本发明对吗啡喃类化合物对TGF-β1诱导NIH/3T3细胞中纤维化靶点collagen1纤维化靶点蛋白升高具有抑制作用。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物具有式(I)结构：
其中，R为C1～6烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为C1～3烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为甲基或F。
4.根据权利要求1所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为式(I)化合物与酸反应得到的产物，所述酸为盐酸、磷酸、琥珀酸或马来酸。
5.权利要求1～4任一所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、将二甲硫醚与式(III)化合物加入有机溶剂中，室温反应完全，过滤收集沉淀物，加入碱性试剂和有机溶剂，室温反应完全，后处理，得式(IV)化合物；
S2、将醋酸碘苯、式(V)化合物加入水中，室温反应完全，后处理，得式(VI)化合物；
S3、将步骤S1所得式(IV)化合物和步骤S2所得式(VI)化合物溶于有机溶剂中，室温反应完全，后处理，得式(I)化合物。
6.权利要求1～4任一所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐在制备防治纤维化药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述防治纤维化药物抑制α-sma、collagen1、fibronectin的表达。
8.一种防治纤维化的药物，其特征在于，含有权利要求1～4任一所述吗啡喃类化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述药物，其特征在于，所述药物剂型为口服剂、注射剂、吸入剂或外用剂型。
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