JP2014530883A - 潰瘍性大腸炎を抑制するプロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体およびその使用 - Google Patents

潰瘍性大腸炎を抑制するプロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

プロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を開示する。それらは、原料としてプロトベルベリンアルカロイドの生物学的アルカリ性第４級アンモニウム塩の誘導体化反応によって製造される。また、プロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体またはそれらの生理学的に許容できる塩の調製方法およびそれらの薬学的使用を開示する。プロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩は、潰瘍性大腸炎を抑制する活性を示し、そのための薬の調製に使用される。【化１】【選択図】図９

Description

本発明は、種々の誘導体化反応を通じて、基質としての種々のプロトベルベリンアルカロイドクオタニウム（protoberberine alkaloid quaternium）から手に入れられる新規なプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはそれらの生理学的に許容できる塩、それらの調製方法および潰瘍性大腸炎を抑制する薬としてそれらの使用に関する。また、本発明は、種々の誘導体化反応を通じて、基質としての種々のプロトベルベリンアルカロイドクオタニウムから手に入れられる公知のプロトベルベリンアルカロイド誘導体の抗潰瘍性大腸炎（anti-ulcerative colitis (UC)）薬としての使用も含む。特定のプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはそれらの生理学的に許容できる塩は、たとえば、ジヒドロコプチシン、ジヒドロシュードコプチシン、ジヒドロベルベリン、ジヒドロパルマチン、１３−メチルジヒドロコプチシン、（±）−８−シアノジヒドロコプチシン、（±）−８−シアノジヒドロシュードコプチシン、８−オキソジヒドロコプシチン、８−オキソジヒドロシュードコプチシン、（±）−８−アシルメチルジヒドロコプチシン、８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムを含む。本発明は、画期的な医薬研究の分野に属する。
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)）は、今まで不明確である病因および発症を有する慢性炎症性疾患の一種である。現在、一般的な臨床ＩＢＤは、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC、慢性非特異的UCとしても知られている）を含む。それらは、高発生率、長い持続期間、再発性発作などとして報告されている。医療科学の分野におけるこの疾患の知識の向上と、近年における医療診断ツールの発達で、臨床的統計は、次のことを明確に示している。ＵＣの患者の約５〜７％が悪性転換に進行し、腸腺の深刻な形成異常、結腸（colon）や直腸（rectum）にがん腫を形成しつつ、ＵＣから最終的にがん化につながる。また、病理的に、未分化型の発生率は、高い悪化率と予後不良とをあまりにも頻繁に伴って、ＵＣの患者において優位を占めている。現在、ＵＣの治療用の効果的な薬および他の効果的な治療法の不足が深刻であり、臨床的にＵＣの完全な治療法はないことになっている。したがって、ＵＣは、医療科学の分野において、患者の生命に深刻な影響を与える厄介な病気として特定されている。現在、臨床的にＵＣを治療するために使用される、メサラジン（例えば、SASPなど）、免疫抑制剤およびホルモンなどのようないくつかの薬のみがある。いくつかの有効性が確認されているが、今日、多くの問題（特に、治療後の再発や深刻な副作用など）が山積みされている。
ＵＣの病気は、最も主要症状であり、治療後に再発する潰瘍と、その特性である深刻な胃腸の炎症を有するとともに、大腸の粘膜層に主に限定されている。それらは、しばしば、直腸と遠位結腸に関係している。これらの症状はまた、直腸の近位端および大腸全体にさえ広がることができる。ＩＢＤの国立共同グループによれば、ＵＣの発生率は、中国で毎年１００，０００人に約１１．６２件だった。そして、ＵＣの入院患者は、軽度の件で３５．４％、中度の件で４２．９％だった。西洋の国において、ＵＣの疾病率は、毎年１００，０００人に７９〜２６８件だった。一方、最近の２０世紀におけるアジアでは、ＵＣの疾病率は、毎年１００，０００人に、日本では７．８〜１８．１件、シンガポールでは８．６件だった。近年、ＵＣの疾病率は、中国の全土で増加傾向を示している（それは、この病気の理解の向上と医療診断ツールの発達が原因しているようである）。現実的に、ＵＣにかかると、患者は、精神的および肉体的な痛みだけでなく、重い経済的負担にも苦しむことになる。
ＵＣの初期の段階で、触診されると、粘膜表面に広範に広がる微小体（fine granule）、脆弱な組織、および多少の出血とともに、広範性粘膜炎、浮腫、充血および局所出血がある。リンパ球、形質細胞、好酸球、および好中球の浸潤が、粘膜と粘膜下層に見つけられる。病気の進行に関し、多数の好中球は、腸腺の底部（下部）に集まり、それによって、小さい陰窩膿瘍の形成につながっている。陰窩膿瘍が集まり、分散すると、粘膜は、広く、浅く、小さい、不規則な潰瘍を示す。潰瘍は、大腸の長軸に沿って発達し、徐々に、不規則で大きい潰瘍と一緒になる。慢性大腸炎の繰り返される症状の発現過程において、多くの新しい肉芽組織が、炎症性ポリープとともに、急速に増殖する。連続する損傷と修復のために、粘膜は、その通常構造を失い、線維組織が増加する。それによって、線維組織は変性し、不規則に配列され、数が減少した腺のような委縮変化につながる。潰瘍の治療、瘢痕（scar）の形成、粘膜の筋層および筋肉層の肥大で、大腸は変形し、結腸の袋は消滅し、腸管腔でさえ狭くなる。それにより、大腸の組織変化と機能変化につながる。これは、人体の健康に深刻な影響を与える。
最近の研究は、ＣＤやＵＣを含む慢性ＩＢＤの発生と進行は、腸上皮細胞の微環境恒常性機能の不安定さに密接に関連していることを示している。腸上皮細胞の恒常性機能の障害は、統制不能の小胞体ストレス応答（未消散のＥＲストレス）の引き金になる。それにより、「プログラムされた細胞死」、すなわち、「アポトーシス」とともに、腸上皮細胞における広範で持続的な小胞体損傷につながる。また、ＩＢＤの発生と進行が腸上皮細胞内の統制不能の小胞体ストレス応答に密接に関連しているということが報告されている。特に、腸上皮細胞内の統制不能の小胞体ストレス応答と関連する、キー下流転写因子（key downstream transcription factor）、すなわち、Ｘボックス結合タンパク質１（X-box-binding protein）（xbp1）の異常状態は、ＵＣの発生において、鍵となる役割を演じる。
一般的に、転写因子ｘｂｐ１は、小胞体の拡大と、分泌機能を共有する腺上皮細胞（例えば、形質細胞、膵臓における島細胞、唾液腺細胞）の成長とのために、および、炎症刺激環境に対する上皮細胞の適応のために、とても重要な役割を演じる。人体からのほぼすべての細胞のタイプのうちの、ｘｂｐ１は、遺伝子の核となるセットの転写因子を調整することを通じて、小胞体の基本的な機能を維持する鍵となるレギュレーター（regulator）として作用する。カーザーと共著者は、２００８年に初めて、腸上皮細胞（ＸＢＰ１‐／‐）のｘｂｐ１異常を有する遺伝子ノックアウトマウスモデルを創造した。彼らは、ｘｂｐ１遺伝子ノックアウトを有する動物がパネート細胞の欠乏や杯細胞の明らかな表現型変化だけでなく、回腸における自発的な炎症変化も発生することを見出した。同時に、ｘｂｐ１遺伝子のセンス突然変異がＩＢＤの発生と進行に密接に関連するという上記成果に基づいて、更なる発見が研究者によってもたらされた。上記実験結果は、ｘｂｐ１遺伝子が腸上皮細胞の恒常性を維持し、ＥＲストレスによって誘発される腸上皮細胞のアポトーシスに耐える重要な役割を演じるということを実証した。同様に、臨床研究においてＳＮＰ技術を採用することで、ＩＢＤを患う患者は、典型的に、ｘｂｐ１遺伝子のコード領域に多様性を示し、それらをＩＢＤの前処置要素(predisposing factors）に敏感にさせている。まとめると、臨床遺伝子からだけでなく、実験室レベルからの研究データによれば、転写因子ｘｂｐ１は、腸上皮細胞の自己ホメオスタシス調節（self homeostasis regulation）において重要な役割を演じることを明確にさせることができる。ｘｂｐ１発現の失敗また弱点は、ＩＢＤの誘導因子に対する体の感受性を増大させ、存在するＩＢＤを促進させ、ＩＢＤの悪化につながる。
しかしながら、世界中の最近の研究を通して、ターゲットとしてのｘｂｐ１を有する革新的な抗ＩＢＤ薬を開発する分野において、化学的に合成された低分子薬または天然医薬モノマーに対する要求は、今のところまだない。実験室レベルから臨床試験の上記成果に基づいて、すなわち、ｘｂｐ１の表出障害（expressive failure）および異常状態と、ＩＢＤの増加する疾病率との間の密接な関係についての研究情報に基づいて、ｘｂｐ１はＩＢＤを治療するための潜在的な新しい薬ターゲットであると推測されている。したがって、本発明の目的は、細胞学的手法と分子生物学的手法（デュアルルシフェラーゼーレポーター遺伝子（dual luciferase reporter gene）技術、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術およびウェスタンブロッティング（WB）技術を主に含む）とを組み合わせて、ターゲットとしてのｘｂｐ１を有するｉｎ ｖｉｔｒｏの薬スクリーニングモデルを実証することによって、異なる目的（ｘｂｐ１の遺伝子転移調節、ｍＲＮＡ発現、タンパク質合成等）に基づいて、ｘｂｐ１の選択的作動薬（selective agonists）をスクリーニングして発見することにある。さらに、本発明はまた、高スループットスクリーニング（high-throughput screening）によって抗ＩＢＤ薬を発見するための確実、正確かつ効果的な方法を提供することにある。
本発明は、プロトベルベリンアルカロイドクオタニウムの構造的修飾によって、いくつかのプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはそれらの生理学的に許容できる塩を提供する。分子動物レベルでの薬力学的実験において、これらのプロトベルベリンアルカロイド誘導体は、明白なまたはかなりの抗ＵＣ活性を示す。それらのいくつかは、基質と実在の薬（positive drug）よりもはるかによい性能を示している。特に、前述した化合物１、２、７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで分子レベルでのｘｂｐ１遺伝子にかなりの転移活性化効果を示している。それらの化合物のＥＣ５０値は、それぞれ、２．２９×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）、７．０６×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）、２．２１×１０−７（ｍｏｌ／Ｌ）である。一方、ｉｎ ｖｉｖｏ実験は、ＵＣモデルにおける化合物７（５００ｍｇ／ｋｇ）の疾患活動性指標（DAI）（精神状態、体重減少、血便、便の状態、および他の評価指標）抑制率は、６４％以下である。化合物１（３００ｍｇ／ｋｇ）および化合物２（３００ｍｇ／ｋｇ）の場合に、抑制率は、それぞれ、６９％および８０％にまで達する。一方、実在の薬ＳＡＳＰ（３００ｍｇ／ｋｇ）は、たったの３２％である。加えて、病理組織学的試験は、化合物７（５００ｍｇ／ｋｇ）の高用量グループが、完璧に配列された腸上皮細胞を有する大腸炎症性障害にかなりの改善を有することを示している。そして、細胞極性配列でさえ、通常の生理学的状態に回復することができる。したがって、異なる動物種や異なる病因（pathogenesis）のｉｎ ｖｉｖｏ実験から得られる結果は、本発明のプロトベルベリンアルカロイド誘導体がＳＡＳＰのような現在臨床的に使用される薬よりもｉｎ ｖｉｖｏではるかに優れた抗ＵＣ活性を発揮することを実証している。したがって、それらは、ＵＣの治療用の薬を調製する重要な薬理効果を有している。加えて、基質と比較して、調製されたプロトベルベリンアルカロイド誘導体の溶解性は、かなり改善され、特に、基質用の貧溶媒において改善されている。
本発明によって解決されるべき技術的事項は、ＵＣの治療用の薬の一種、すなわち、一般式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を提供することにある。
上記問題を解決するために、本発明は、以下の技術的手段を提供する。
本発明の第１の目的は、一般式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩の種類を提供することにある。
本発明の第２の目的は、一般式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩の調製方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、一般式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の第４の目的は、ガンの治療において、一般式Ｉ〜ＶＩＩＩに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩の使用を提供することにある。
一般式Ｉに示されるようなプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその薬学的に許容できる塩は、ジヒドロコプチシン、ジヒドロベルベリン、ジヒドロパルマチン、８−オキソジヒドロコプチシン、８−オキソジヒドロシュードコプチシンを含む。
Figure 2014530883
Figure 2014530883
１３位置換ジヒドロコプチシン誘導体は、下記一般式（ＩＩ）に示される。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ１３はＨを表し、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１またはＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表し、ｍは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＮＨＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＯＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択され、前記脂肪族基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシロキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
ジヒドロシュードコプチシンおよび１３位置換ジヒドロシュードコプチシンは、下記一般式（ＩＩＩ）に示される。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ１３はＨを表し、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３は式ＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＮＨＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＣＯＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２Ｒ１３ ’を表し（Ｒ１３’はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択される）、前記脂肪族基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
８位置換ジヒドロコプチシンおよび８位置換ジヒドロシュードコプチシンは、下記一般式（ＩＶ）に示される。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ８はＣＮを表し、または、Ｒ８はＣＨ２ＮＨＲ８ ’を表し（Ｒ８’はＨ、ベンジル基または式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表し、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１のアルキル基を表し、ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８はＣＯＯＲ８ ’を表し（Ｒ８’はＨ、ベンジル基または式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表し、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１のアルキル基を表し、ｍは２〜２０の整数を表す）、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ１１はＨを表し、または、Ｒ１０とＲ１１はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ９はＨを表す。）
（±）−８−アシルメチル置換ジヒドロコプチシンは、下記一般式（Ｖ）に示される。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ８’は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８ ’はＯＨ基、ＮＨ２基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
（±）−８−アシルメチル置換ジヒドロコプチシンは、下記一般式（ＶＩ）に示される。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ８’はＨ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＮＯ２基、フェニル基、メチレンジオキシ基、１，２−エチレンジオキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択され、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
プロトベルベリンアルカロイドクオタニウムは、下記一般式（ＶＩＩ）に示される。それは、８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムを含む。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ８’は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８ ’はＯＨ基、ＮＨ２基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよく、Ｒ９とＲ１０は独立にＯＣＨ３基を表し、または、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ１３はＨであり、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表す（ｎは１〜１９の整数を表す）。）
プロトベルベリンアルカロイドクオタニウムは、下記一般式（ＶＩＩＩ）に示される。それは、８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムを含む。
Figure 2014530883
 （式中、Ｒ８’はＨ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＮＯ２基、フェニル基、メチレンジオキシ基、１，２−エチレンジオキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基を表し、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよく、Ｒ９とＲ１０は独立にＯＣＨ３基を表し、または、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ１３はＨであり、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表す（ｎは１〜１９の整数を表す）。）
本発明で最も好ましい化合物は、化合物１〜２９からなる群から選択される。
Figure 2014530883

Figure 2014530883

Figure 2014530883
本発明の第２の目的は、本化合物の調製方法を提供することにある。前記プロトベルベリンアルカロイド誘導体またはそれらの生理学的に許容できる塩は、下記合成方法で合成されることができる。
（１）本発明のジヒドロコプチシン、ジヒドロシュードコプチシン、ジヒドロベルベリン、ジヒドロパルマチンおよび１３−メチルジヒドロコプチシンは、下記合成方法によって合成される。
Figure 2014530883
（２）本発明の（±）−８−シアノジヒドロコプチシンおよび（±）−８−シアノジヒドロシュードコプチシンは、下記合成方法によって合成される。
Figure 2014530883
（３）本発明の８−オキソジヒドロシュードコプチシンは、下記合成方法によって合成される。
Figure 2014530883
（４）本発明の８−オキソジヒドロコプチシンは、下記合成方法によって合成される。
Figure 2014530883
（５）本発明の（±）−８−アシルメチル置換ジヒドロコプチシン、８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムは、下記合成方法によって合成される。
Figure 2014530883
本発明の第３の目的は、活性材料として本化合物を含む医薬組成物に関する。当該医薬組成物の調製方法は、本技術分野の当業者に一見して明らかである。本化合物は、１または２以上の薬学的に許容できる固体または液体の添加剤、および／または、人間または動物に適した剤形を形成する補助剤と混ぜ合わせられる。一般的に、医薬組成物は、本化合物の０．１〜９５ｗｔ％を含む。
本発明の化合物またはその医薬組成物は、単位剤形で腸にまたは非経口で（たとえば、口腔、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼球、肺、気道、皮膚、膣、直腸などに）投与される。
剤形は、液状剤形、固形剤形または半固形剤形であてもよい。液状剤形は、たとえば、溶液（真溶液やコロイド溶液を含む）、エマルジョン（ｏ／ｗ型エマルジョン、ｗ／ｏ型エマルジョンおよび多重エマルジョンを含む）、懸濁液、注射液（水溶液注射液、粉末剤および点滴液を含む）、点眼薬、点鼻薬、化粧水、塗布薬等であってもよい。固形剤形は、たとえば、錠剤（従来の錠剤、腸溶性錠剤、トローチ剤、分散性錠剤、チュアブル錠剤、発泡性錠剤、口腔内崩壊錠剤を含む）、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒、粉末、ペレット、ピル、坐薬、フィルム、パッチ、ガス（粉末）エアロゾル、スプレー等であってもよい。半固形剤形は、たとえば、軟膏、ゲル、ペースト等であってもよい。
本化合物は、一般的な製剤、持続放出製剤、放出抑制製剤、標的製剤および微粒子輸送（particulate delivery）システムに使用されてもよい。
錠剤は、広く知られた種々の添加剤と本化合物を混合することによって調製される。その添加剤は、本技術分野で公知のものであり、希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤などを含んでいる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。湿潤剤は、水、エタノール、イソプロパノールなどを含む。バインダーは、デンプン、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどを含む。崩壊剤は、乾燥デンプン、微晶質セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等を含む。潤滑剤および流動促進剤は、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、酒石酸、液体パラフィン、ポリエチレングリコール等を含む。
錠剤はまた、適切な被覆剤とともに取り扱われてもよい。例えば、そのような被覆剤は、糖被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、腸溶性の被覆錠剤、または、ダブル錠剤および多層錠剤等を含む。
カプセルを調製するために、本化合物は、希釈剤や流動促進剤と混合されてもよい。混合物は、ハードカプセルまたはソフトカプセルに直接入れられる。本化合物はまた、希釈剤、バインダー、崩壊剤とともに、顆粒状またはペレット状に形成されてもよく、その後、ハードカプセルまたはソフトカプセルに入れられる。錠剤の製剤で使用される、希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、流動促進剤は、本化合物のカプセルを調製するために使用されることができる。
本化合物は、溶媒として、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールまたはそれらの混合液を使用し、この分野で広く使用されている、可溶剤、共溶媒、ｐＨ調整剤、浸透圧調節剤の適切な量を有する注射液に使用されてもよい。可溶剤または共溶媒は、ポロクサマー（poloxamer）、レシチン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン等であってもよい。ｐＨ調整剤は、リン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウム等であってもよい。浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩等であってもよい。フリーズドライ粉末注射の調製のために、マンニトールやグルコース等のようなプロパント（proppants）が加えられてもよい。
さらに、必要であれば、医薬製剤は、着色剤、保存剤、芳香剤、香料、または他の添加剤を含んでいてもよい。
薬物治療の目的を成し遂げ、治療効果を増大させるために、本化合物または医薬組成物が公知の投与法によって投与されることができる。
医薬組成物の用量は、病気の特質および重症度、患者や動物の個人的環境、投与方法および剤形に応じて、広い範囲で変更することができる。一般に、本化合物の適切な毎日の用量は、０．００１〜１５０ｍｇ／Ｋｇ体重であり、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、より好ましくは１〜６０ｍｇ／Ｋｇ体重であり、最も好ましくは２〜３０ｍｇ／Ｋｇ体重である。上述した用量は、医者の臨床経験や他の手段を含む治療法によって、１用量ユニットまたはいくつかの用量ユニットで投与されてもよい。
本化合物または医薬組成物は、単独、または他の治療薬または症候性薬と組み合わせて投与されてもよい。本化合物と他の治療薬との間で相乗効果があると、服用量は、実際の状況に応じて、調節されるべきである。
第４の目的として、本発明は、ＵＣの治療用薬の調製における化合物の用途を提供する。分子レベルおよび動物レベルでの活性試験実験において、本発明に含まれるプロトベルベリンアルカロイド誘導体とその生理学的に許容できる塩は、著しいまたは明白な抗ＵＣ活性を示す。それらのいくつかは、基質と実在の薬よりもかなり良好な有効性を示す。したがって、それらは、ＵＣの治療に重要な薬理効果を有する。特に、上記の化合物１、２、７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでｘｂｐｌ遺伝子に著しい転写活性化効果を示す。それらの化合物のＥＣ５０値は、それぞれ、２．２９×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）、７．０６×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）、２．２１×１０−７（ｍｏｌ／Ｌ）である。一方、ｉｎ ｖｉｖｏでの動物実験は、ＵＣモデルにおける化合物７（５００ｍｇ／ｋｇ）の疾患活動性指標（DAI）（精神状態、体重減少、血便、便の状態、および他の評価目的）抑制率は、６４％以下である。化合物１（３００ｍｇ／ｋｇ）および化合物２（３００ｍｇ／ｋｇ）の場合に、抑制率は、それぞれ、６９％および８０％にまで達する。一方、実在の薬ＳＡＳＰ（３００ｍｇ／ｋｇ）は、たったの３２％である。加えて、病理組織学的試験結果は、化合物７（５００ｍｇ／ｋｇ）の高用量グループが、完璧に配列された腸上皮細胞を有する炎症性障害にかなりの改善を有することを示している。そして、細胞極性配列でさえ、通常の生理学的状態に回復することができる。したがって、異なる動物種や異なる病因（pathogenesis）のｉｎ ｖｉｖｏ実験から得られる結果は、本発明のプロトベルベリンアルカロイド誘導体がＳＡＳＰのような現在臨床的に使用される薬よりもｉｎ ｖｉｖｏではるかに優れた抗ＵＣ活性を発揮することを実証している。したがって、それらは、ＵＣの治療用の薬を調製する重要な薬理効果を有している。加えて、基質と比較して、調製されたプロトベルベリンアルカロイド誘導体の溶解性は、かなり改善され、特に、基質の貧溶媒において改善されている。
図１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＴＴ試験によって測定される、腸外皮細胞ＩＥＣ−６に対する各化合物の毒性試験の結果を示す。 図２は、本発明の異なる化合物のｘｂｐ１上流プロモーターの活性効果の結果を示す。 図３は、化合物１のＥＣ５０値が２．２９×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）であることを示す。 図４は、化合物２のＥＣ５０値が７．０６×１０−９（ｍｏｌ／Ｌ）であることを示す。 図５は、化合物７のＥＣ５０値が２．２１×１０−７（ｍｏｌ／Ｌ）であることを示す。 図６は、化合物１０のＥＣ５０値が４．７３×１０−８（ｍｏｌ／Ｌ）であることを示す。 図７は、ＵＣを患うラットの体重に対する化合物７の効果を示す。 図８は、ＵＣを患うラットの結腸組織の病理学的変化に対する化合物７の効果を示す。 図９は、ＵＣを患うＣ５７／ｂｌｃマウスの結腸組織の病理学的変化に対する化合物７の効果を示す。
調製例１：化合物１〜２９の調製プロセスおよびそれらの構造特定データ
＜化合物１の調製＞
氷浴中、メタノール（４ｍＬ）中のコプチシン（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む５％ＮａＯＨ溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。滴下後、氷浴が取り除かれ、反応が完結するまで、反応混合液を３時間室温で撹拌し続けた。沈殿物が濾過され、３０％エタノール（５ｍＬ）と８０％エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、エタノールで再結晶した。これにより、黄色の固体を得た（収量５９ｍｇ、収率６４．１％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH2CH 2), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH 2CH2), 4.15 (s, 2H, NCH2), 5.96 (s, 2H, OCH2O), 5.99 (s, 2H, OCH2O), 6.08 (s, 1H, ArH), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, ArH). MS (m/z): 321.3.
＜化合物２の調製＞
メタノール（８ｍＬ）中のシュードコプチシン（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む５％ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を３時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で中性にするために洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量２２２ｍｇ、収率７９．３％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH2CH 2), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH 2CH2), 4.06 (s, 2H, NCH2Ar), 5.91 (s, 2H, OCH2O), 5.99 (s, 2H, OCH2O), 6.04 (s, 1H, ArH), 6.57 (s, 1H, ArH), 6.70 (s, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH).
＜化合物３の調製＞
メタノール（８ｍＬ）中のベルベリン（８１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を含む５％ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を３時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で中性にするために洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量６１９ｍｇ、収率８４．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH2CH 2), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH 2CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.99 (s, 2H, OCH2O), 6.04 (s, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, ArH).
＜化合物４の調製＞
メタノール（５ｍＬ）中のパルマチン（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む５％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を３時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で中性にするために洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量５９ｍｇ、収率７９．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H, NCH2CH 2), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H, NCH 2CH2), 3.85 (s, 6H, 2OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.00 (s, 1H, ArH), 6.60 (s, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH).
＜化合物５の調製＞
コプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を２時間室温で撹拌した。その後、反応混合液を濾過した。濾過物を水で洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量２３０ｍｇ、収率７９．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.79-2.84 (m, 2H, NCH2CH 2), 3.05-3.15 (m, 1H, NCH 2CH2), 3.44-3.48 (m, 1H, NCH 2CH2), 6.01 (s, 2H, OCH2O), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H, OCH2O), 6.17 (s, 1H, CHCN), 6.41 (s, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.79 (s, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH).
＜化合物６の調製＞
シュードコプチシン（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む水溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を２時間室温で撹拌した。その後、反応混合液を濾過した。濾過物を水で洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量９ｍｇ、収率２５．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.86 (br s, 2H, NCH2CH 2), 3.15-3.35 (m, 2H, NCH 2CH2), 5.80 (s, 1H, CHCN), 6.01-6.03 (m, 4H, OCH2O), 6.36 (s, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.80 (s, 1H, ArH), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH).
＜化合物７の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトン（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を１時間室温で撹拌した。反応混合液を濾過した。濾過物を水で中性にするために洗浄し、アセトンで再結晶した。これにより、黄色の固体を得た（収量５９ｍｇ、収率５６．２％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.01 (s, 3H, CHCH2COCH 3), 2.43-2.49 (m, 1H, CHCH 2COCH3), 2.68-2.75 (m, 2H, NCH2CH 2), 2.91 (dd, J1 = 14.4 Hz , J2 = 5.7 Hz, 1H, CHCH 2COCH3), 3.17-3.23 (m, 2H, NCH 2CH2), 5.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H, CHCH2COCH3), 5.89 (s, 1H, ArCH=C), 5.96-6.02 (m, 4H, 2OCH2O), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH). MS (m/z): 337.2.
＜化合物８の調製＞
ヘリオトロピン（４１１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とホモピペロニルアミン（０．５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１時間、１６０℃で加熱した。その後、温度を８０℃に下げ、ＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）を加えた。温度が室温に戻ったとき、ＮａＢＨ４（１２５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を一部ずつゆっくり加えた。さらに１時間、混合液を還流し、室温まで冷却した。その後、水（１０ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空で有機層を濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）、１００：１）で残渣を精製した。その結果、中間生成物として、黄色のオイルを得た（収量７９５ｍｇ、収率９７．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.86-2.91 (m, 2H, NCH2CH 2), 2.99-3.05 (m, 2H, NCH 2CH2), 4.04 (s, 2H, NCH2Ar), 5.97 (s, 2H, OCH2O), 6.04 (s, 2H, OCH2O), 6.68 (dd, J1 = 8.1 Hz , J2 = 1.5 Hz, 1H, ArH), 6.82 (s, 1H, ArH), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.00 (dd, J1 = 8.1 Hz , J2 = 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH).
次に、反応フラスコ中、無水ＣｕＳＯ４（４．２ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解し、３０分間、５０℃のオイルバスに維持した。これにより脱水した。上記得られた黄色のオイル（３．９８７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）と、グリオキサル（３．４ｍＬ、２６．７１ｍｍｏｌ）とを加え、反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応中、濃縮塩酸を以下の順で加えた。熱維持が４５分までのとき、０．３ｍＬの濃縮塩酸を加えた。それが９０分までのとき、０．３ｍＬの濃縮塩酸を加えた。それが１５０分までのとき、０．４ｍＬの濃縮塩酸を加えた。それが２１０分までのとき、０．４ｍＬの濃縮塩酸を加えた。それが２３０分までのとき、０．３ｍＬの濃縮塩酸を加えた。添加が完了すると、反応が１０分間実行され、その後１０℃まで冷却し、１時間冷凍する。反応混合液を濾過し、濾過物を乾燥させ、ＤＭＦで再結晶した。これにより、シュードコプチシンを得た（収量１．１５ｇ、収率２４．３％）。さらに、８０％メタノールで再結晶し、化合物８を得た（収量７１８ｍｇ、収率１６．１％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH2CH 2), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H, NCH 2CH2), 6.04 (s, 2H, OCH2O), 6.26 (s, 2H, OCH2O), 6.92 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 7.67 (s, 1H, ArH), 8.40 (s, 1H, ArH), 8.58 (s, 1H, ArH).
＜化合物９の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液中に、フェリシアン化カリウム（potassium ferricyanide）（２．２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を溶解し、コプチシン（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完結するまで、混合液を１０時間還流し、その後室温に戻した。反応混合液を濾過し、濾過物を中性にするために水で洗浄し、乾燥させた。これにより、黄色の固体を得た（収量３４４ｍｇ、収率７３．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H, NCH2CH 2), 4.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H, NCH 2CH2), 6.07 (s, 2H, OCH2O), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 6.92 (s, 1H, ArH), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH).
＜化合物１０の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のベルベリン（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブタノン（０．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応混合液を３時間６０℃に加熱し、その後ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量３５ｍｇ、収率２８．８％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH2CH 3), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2CH3), 3.15 (s, 3H, ArCH3), 2.94-3.11 (m, 2H, NCH2CH 2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.97-4.01 (m, 1H, NCH 2CH2), 4.41-4.44 (m, 1H, NCH 2CH2), 6.03 (s, 1H, ArH), 6.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H, OCH2O), 6.67 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, C=CH2), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, C=CH2), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH).
＜化合物１１の調製＞
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（±）−８−アセトニルジヒドロコプチシン（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を５時間還流した。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０：１で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１７０ｍｇ、収率７１．５％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H, COCH3), 2.91 (s, 3H, ArCH3), 2.91-3.09 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.39-4.48 (m, 2H, NCH 2CH2), 6.16 (s, 2H, OCH2O), 6.35 (d, J = 10.5 Hz, 2H, OCH2O), 6.81 (s, 1H, C=CH2), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.16 (s, 1H, C=CH2), 7.40 (s, 1H, ArH), 8.03 (m, 2H, ArH). MS (m/z): 402.1 [M-Cl]+.
＜化合物１２の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブタノン（０．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間６０℃で撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量４３ｍｇ、収率３２．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH 3), 2.90 (s, 3H, ArCH3), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2CH3), 3.13-3.32 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.27-4.34 (m, 1H, NCH 2CH2), 4.90-4.98 (m, 1H, NCH 2CH2), 6.05 (d, J = 2.1 Hz, 2H, OCH2O), 6.18 (s, 1H, OCH2O), 6.27 (s, 1H, OCH2O), 6.83 (s, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, C=CH2), 7.24 (s, 1H, C=CH2), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH). MS (m/z): 416.1 [M-Cl]+.
＜化合物１３の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ペンタノン（０．８ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１ｍＬ）とホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１３０ｍｇ、収率３３．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH 2CH3), 2.90 (s, 3H, ArCH3), 2.90-3.01 (m, 2H, CH 2CH2CH3), 3.04-3.14 (m, 1H, NCH2CH 2), 3.28-3.36 (m, 1H, NCH2CH 2), 4.26-4.28 (m, 1H, NCH 2CH2), 4.94-5.01 (m, 1H, NCH 2CH2), 6.05 (br s, 2H, OCH2O), 6.16 (s, 1H, OCH2O), 6.27 (s, 1H, OCH2O), 6.82 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, C=CH2), 7.32 (s, 1H, C=CH2), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH). MS (m/z): 430.2 [M-Cl]+.
＜化合物１４の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヘキサノン（０．５ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１０６ｍｇ、収率４１．４％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (m, 3H, CH2CH2CH2CH 3), 1.36 (m, 2H, CH2CH2CH 2CH3), 1.58 (m, 2H, CH2CH 2CH2CH3), 2.91 (s, 3H, ArCH3), 2.91-3.05 (m, 2H, CH 2CH2CH2CH3), 3.05-3.16 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.22 (s, 2H, NCH 2CH2), 6.16 (s, 2H, OCH2O), 6.25 (s, 1H, OCH2O), 6.36 (s, 1H, OCH2O), 6.78 (s, 1H, C=CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, C=CH2), 7.39 (s, 1H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH). MS (m/z): 444.2 (M-Cl)+.
＜化合物１５の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヘプタノン（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１ｍＬ）とホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量９７ｍｇ、収率２３．３％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (br s, 3H, CH2CH2(CH2)2CH 3), 1.33-1.35 (m, 4H, CH2CH2(CH 2)2CH3), 1.58-1.61 (m, 2H, CH2CH 2(CH2)2CH3), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 2.93-3.14 (m, 4H, CH 2CH2(CH2)2CH3, NCH2CH 2), 4.45 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.40 (s, 1H, OCH2O), 6.79 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, C=CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH). MS (m/z): 458.2 (M-Cl)+.
＜化合物１６の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−オクタノン（１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量６５ｍｇ、収率２２．８％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (br s, 3H, CH2CH2(CH2)3CH 3), 1.31 (br s, 6H, CH2CH2(CH 2)3CH3), 1.58-1.60 (m, 2H, CH2CH 2(CH2)3CH3), 2.73-3.15 (m, 4H, CH 2CH2(CH2)3CH3, NCH2CH 2), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 4.45 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.40 (s, 1H, OCH2O), 6.78 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, C=CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH).
＜化合物１７の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ノナノン（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量３０ｍｇ、収率２０．４％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (br s, 3H, CH2CH2(CH2)4CH 3), 1.28-1.31 (m, 8H, CH2CH2(CH 2)4CH3), 1.58-1.61 (m, 2H, CH2CH 2(CH2)4CH3), 2.83-3.15 (m, 4H, CH 2CH2(CH2)4CH3, NCH2CH 2), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 4.45 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.40 (s, 1H, OCH2O), 6.78 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, C=CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH).
＜化合物１８の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−デカノン（１ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量５９ｍｇ、収率１９．６％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J = 9.0 Hz, 3H, CH2CH2(CH2)5CH 3), 1.27 (br s, 10H, CH2CH2(CH 2)5CH3), 1.58-1.61 (m, 2H, CH2CH 2(CH2)5CH3), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 2.93-3.15 (m, 4H, CH 2CH2(CH2)5CH3, NCH2CH 2), 4.45 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (br s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.40 (s, 1H, OCH2O), 6.79 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, C=CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH).
＜化合物１９の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ウンデカノン（１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量５５ｍｇ、収率１７．８％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH2CH2(CH2)6CH 3), 1.26-1.31 (m, 12H, CH2CH2(CH 2)6CH3), 1.58-1.60 (m, 2H, CH2CH 2(CH2)6CH3), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 2.93-3.14 (m, 4H, CH 2CH2(CH2)6CH3, NCH2CH 2), 4.45 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (br s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.40 (s, 1H, OCH2O), 6.78 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, C=CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH).
＜化合物２０の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メトキシアセトフェノン（７８０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１４０ｍｇ、収率４１．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 (s, 3H, OCH3), 2.94-3.13 (m, 2H, NCH2CH 2), 3.89 (s, 3H, ArCH3), 4.54 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.17 (s, 2H, OCH2O), 6.19 (s, 1H, OCH2O), 6.43 (s, 1H, OCH2O), 6.83 (s, 1H, C=CH2), 6.97 (s, 1H, C=CH2), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.06 (m, 2H, ArH). MS (m/z): 494.2 (M-Cl)+.
＜化合物２１の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−アセトナフトン（０．５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量３４ｍｇ、収率２２．１％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (s, 3H, ArCH3), 3.10-3.20 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.57-4.78 (m, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (s, 2H, OCH2O), 6.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H, OCH2O), 6.82 (s, 1H, C=CH2), 7.08 (s, 1H, C=CH2), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.460 (s, 1H, ArH), 7.64-7.76 (m, 2H, ArH), 8.04-8.14 (m, 4H, ArH), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH).
＜化合物２２の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−アセチルー１，４−ベンゾジオキサン（１ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１１０ｍｇ、収率２８．１％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (s, 3H, ArCH3), 2.99-3.14 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.37 (br d, J = 9.0 Hz, 4H, O CH2CH2O), 4.54 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 6.24 (s, 1H, OCH2O), 6.44 (s, 1H, OCH2O), 6.86 (s, 1H, C=CH2), 6.99 (s, 1H, C=CH2), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH),7.17 (s, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 2H, ArH), 7.54 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H, ArH), 8.07 (s, 2H, ArH).
＜化合物２３の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−イソブチルアセトフェノン（１ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１１７ｍｇ、収率３７．４％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H, CH2CH(CH 3)2), 1.89-1.96 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H, CH 2CH(CH3)2), 2.96 (s, 3H, ArCH3), 2.99-3.14 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.56 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.19 (br s, 2H, OCH2O), 6.25 (s, 1H, OCH2O), 6.45 (s, 1H, OCH2O), 6.87 (s, 1H, C=CH2), 7.03 (s, 1H, C=CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH).
＜化合物２４の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のコプチシン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトフェノン（０．８ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５ｍＬ）とホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な濃い黄色の固体を得た（収量１２０ｍｇ、収率３４．３％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.96 (s, 3H, ArCH3), 2.96-3.15 (m, 2H, NCH2CH 2), 4.58 (br s, 2H, NCH 2CH2), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 6.26 (s, 1H, OCH2O), 6.46 (s, 1H, OCH2O), 6.88 (s, 1H, C=CH2), 7.07 (s, 1H, C=CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.62-7.67 (m, 2H, ArH), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 8.08 (m, 2H, ArH).
＜化合物２５の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（０．８ｍＬ）中のコプチシン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピナコトン（０．２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．３ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（１．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量３０ｍｇ、収率２２．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (s, 9H, 3CH3), 2.92 (s, 3H, ArCH3), 2.96-2.99 (m, 1H, NCH2CH 2), 3.42-3.49 (m, 1H, NCH2CH 2), 4.09-4.15 (m, 1H, NCH 2CH2), 5.08-5.14 (m, 1H, NCH 2CH2), 6.07-6.09 (m, 2H, OCH2O), 6.20 (s, 1H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.84 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, C=CH2), 7.64 (s, 1H, C=CH2), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH). MS (m/z): 444.2 (M-Cl)+.
＜化合物２６の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチル−２−ブタノン（０．５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．２ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１４０ｍｇ、収率３５．６％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.16-1.20 (m, 6H, 2CH3), 2.92 (s, 3H, ArCH3), 2.87-3.10 (m, 2H, NCH2CH 2), 3.67-3.76 (m, 1H, COCH), 4.27-4.50 (m, 2H, NCH 2CH2), 6.17 (s, 2H, OCH2O), 6.31 (s, 1H, OCH2O), 6.39 (s, 1H, OCH2O), 6.85 (s, 1H, C=CH2), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, C=CH2), 7.41 (s, 1H, ArH), 8.04 (s, 2H, ArH). MS (m/z): 430.2 (M-Cl)+.
＜化合物２７の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルシクロプロピルケトン（０．４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．２ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量２０４ｍｇ、収率５２．１％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.03-1.13 (m, 4H, 2CH2), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 2.93-3.12 (m, 3H, NCH2CH 2, COCH), 4.42-4.46 (m, 2H, NCH 2CH2), 6.18 (s, 2H, OCH2O), 6.33 (s, 1H, OCH2O), 6.44 (s, 1H, OCH2O), 6.85 (s, 1H, C=CH2), 7.16 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, C=CH2), 7.41 (s, 1H, ArH), 8.05 (s, 2H, ArH). MS (m/z): 428.2 (M-Cl)+.
＜化合物２８の調製＞
５ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中のコプチシン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルシクロへキシルケトン（０．６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を水で中性にするために洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮をした。これにより、中間生成物を得た。中間生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．２ｍＬ）とホルムアルデヒド（１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１時間還流させた。反応が完結した後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過、減圧濃縮をした。これにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）で精製した。これにより、純粋な黄色の固体を得た（収量１０５ｍｇ、収率２４．７％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.14-1.95 (m, 10H, 5CH2), 2.85-3.14 (m, 2H, NCH2CH 2), 2.91 (s, 3H, ArCH3), 3.44-3.51 (m, 1H, COCH), 4.23-4.49 (m, 2H, NCH 2CH2), 6.16 (s, 2H, OCH2O), 6.29 (s, 1H, OCH2O), 6.38 (s, 1H, OCH2O), 6.82 (s, 1H, C=CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, C=CH2), 7.40 (s, 1H, ArH), 8.03 (s, 2H, ArH). MS (m/z): 470.2 (M-Cl)+.
＜化合物２９の調製＞
メタノール（４ｍＬ）中の１３−メチルコプチシン（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む５％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。反応が完結するまで、反応混合液を２時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で中性にするために洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体を得た（収量２８ｍｇ、収率７５．７％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.15 (s, 3H, ArCH3), 2.68 (br s, 2H, NCH2CH2), 3.03 (br s, 2H, NCH2CH2), 4.14 (s, 2H, NCH2Ar), 6.00 (s, 2H, OCH2O), 6.03 (s, 2H, OCH2O), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 6.84 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH).
薬理実験１
抗ＵＣ用化合物の生物学的研究の実施例
１．化合物の細胞毒性分析
（１）方法
高コンフルエンス（confluence）（＞９０％）の腸外皮細胞ＩＥＣ−６は、０．２５％トリプシン／０．１％ＥＤＴＡで温浸（digested）され、２×１０３／ウェルの密度で９６−ウェルプレートに付与された。次の日、媒質（medium）は、廃棄（discard）され、１×１０−５ｍｏｌ／Ｌのテスト化合物とともに培養された。細胞毒性は、ＩＥＣ−６細胞とテスト化合物との共培養の０時間後、２４時間後、７２時間後、ＭＴＴ分析（ｎ＝５）によって測定された。
（２）結果
テスト中、本発明の１×１０−５ｍｏｌ／Ｌのテスト化合物は、ＩＥＣ−６細胞に深刻な毒性を示さなかった。統計的な有意差はなかった（図１）。
（３）結論
本発明による一連のプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩は、ＩＥＣ−６細胞モデルとの下流実験（downstream experiment）をスクリーニングするために適している。
本発明によるプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩のＩＥＣ−６細胞モデルの１ｕＭでの細胞毒性テスト結果が図１に示される。図１は、この濃度で２４時間ＩＥＣ−６細胞と培養されたとき、化合物１６〜１９、２１に加えて、他のテスト化合物が深刻な細胞毒性を有していないことを示している。３日後の結果（データはここに示されていない）は、２４時間後の結果と同じであり、深刻な細胞毒性を示していない。
２．ＩＥＣ−６細胞に明らかな毒性を示さない２４テスト化合物のｐＧＬ３−ｐｘｂｐ１の転写活性化効果
（１）方法
盛んな発達期間中におけるＩＥＣ−６細胞は、均一に細胞を分散させる（disperse）ために５×１０４の密度で４８−ウェルプレートに付与された。そして、それは、培養のために、３７℃、５％二酸化炭素で満たされた加湿細胞培養器内に置かれた。プラスミドトランスフェクション（０．６μｇ／ウェル）が７０〜８０％まで細胞が密集する（confluencing）時に実行された。４時間後、１×１０−５ｍｏｌ／Ｌの各化合物は、これらのウェル（ｎ＝３）に加えられ、存在するトランスフェクト細胞（transfected cells）とともにさらに３６〜４８時間培養された。テストサンプルのルシフェラーゼ活性検出がデュアルルシフェラーゼレポート遺伝子検出キット（プロメガ、ＵＳＡ）を使用して実行された。
（２）結果
統計分析によれば、２４テスト化合物は、対照（対照群１として非トランスフェクトプラスミド細胞を有し、対照群２として化合物を有さないｐＧＬ−ｘｂｐ１によるトランスフェクト細胞を有する）と比較して、ｘｂｐ１上流プロモーター（upstream promoter）の転写活性化効果を示すことが分かった。
（３）結論
本発明によるプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩は、ｘｂｐ１遺伝子の発現に転写活性化効果を示した。
実験結果を図２に示す。
異なるテスト化合物がｘｂｐ１遺伝子プロモーターに明白な転写活性化効果を示した。図２において、化合物１は、バックグラウンドとして使用され、化合物２はｐＧＬ３の空ベクトル対照である。結果は、これらの新しい化合物が程度の差はあれ、ｘｂｐ１分子の転写を活性化することができ、その結果、明白な転写活性化効果を有することを示している。
３．化合物１、２、７、１０のＥＣ５０値の測定
（１）方法
対数期の間におけるＩＥＣ−６細胞は、均一に細胞を分散させる（disperse）ために５×１０４の密度で４８−ウェルプレートに付与された。そして、それは、培養のために、３７℃、５％二酸化炭素で満たされた加湿細胞培養器内に置かれた。プラスミドトランスフェクション（０．６μｇ／ウェル）が７０〜８０％まで細胞が密集する時に実行された。４時間後、異なる濃度の化合物１、２、７、１０は、これらのウェル（ｎ＝３）に加えられ、存在するトランスフェクト細胞とともにさらに３６〜４８時間培養された。テストサンプルのルシフェラーゼ活性検出がデュアルルシフェラーゼレポート遺伝子検出キット（プロメガ、ＵＳＡ）を使用して実行された。
（２）結果
実験結果は図３〜６に示される。
４．化合物７のｉｎ ｖｉｖｏテスト結果
（１）方法
Ｉｎ ｖｉｖｏテストが、文献（Y. Yoshioka, H. Akiyama, M. Nakano, T. Shoji, T. Kanda, Y. Ohtake, T. Takita, R. Matsuda, T. Maitani., Orally administered apple procyanidins protect against experimental inflammatory bowel disease in mice, International Immunopharmacology, 2008, 1802-1807）に従って実行された。
（２）結果と結論
化合物７は、ｉｎ ｖｉｖｏで酢酸によって誘発される深刻なＵＣＳＤラットに予備の治療効果を有した。
（２−１）化合物７は、酢酸によって誘発されるＵＣを患うＳＤラットの体重減少を低減させることができる（図７）。
図７に示されるように、正常の対照グループ（青色曲線）と比較して、モデルグループ（赤色曲線）の体重は、かなり減少される（**Ｐ＜０．０１）。化合物７グループ（３００ｍｇ／ｋｇ）（緑色曲線）は、モデルグループ（赤色曲線）（＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１）と比較したとき、動物の体重減少を低減させることができる。これらのテスト結果は、３００ｍｇ／ｋｇの化合物７グループがある程度ＵＣを患うＳＤラットの体重減少を低減させることができることを示している。投与前の場合と比較して、各グループの体重変化値は、正常の対照グループで５．６％上昇し、モデルグループで１９．２％減少し、化合物７グループで１０％減少する。
（２−２）化合物７（３００ｍｇ／ｋｇ）は、酢酸によって誘発されるＵＣを患うＳＤラットの炎症性障害を改善することができる（図８）。
図８に示されるように、正常の対照グループにおいて、浮腫、出血や明らかな潰瘍がない粘膜とともに、目に見えて平滑な腸壁と適切なフィルム張力があることが観察される。また、病理組織学的試験が大腸（colon）の各層の構造が炎症性変化なしに正常であることを示すことが観察される。一方、モデルグループにおいて、重大な腫れ物が明らかな出血や滲出を有する結腸組織の腸壁に見られる。そして、直径約１ｃｍの潰瘍も粘膜層に見られる（白色矢印）。病理学的断面は、結腸組織の各層で構造的損傷とともに、典型的な炎症特性を示す。薬剤グループにおいて、マクロスコピック（macroscopic）結果と病理組織学的結果との両方は、化合物７が、十分に低減された炎症性水腫および出血と、正常の配列（alignmet）および正常の極性に戻る腸外皮細胞とで、ＵＣに対して良好な治療効果を有することを示している。
（２−３）酢酸誘発ＵＣを有するＳＤラットの疾患活動性指標（ＤＡＩ）と結腸組織のマクロスコピックスコアに対する化合物７の効果
疾患活動性指標（ＤＡＩ）は、体重減少、便の状態、血便、および他の指標によって評価される。結腸組織のマクロスコピックスコアは、腸粘膜充血、腸壁の浮腫、潰瘍サイズ、および他の指標によって評価される。ＤＡＩとマクロスコピックスコアが低い程、正常の生理学的な状態に近くなる。表１において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃＃ｐ＜０．０１である。
Figure 2014530883
（２−４）化合物７は、良好な用量依存的にＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの体重減少を効果的に低減することができる（表２参照）。
表２において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃＃ｐ＜０．０１である。実験動物の体重減少に対する高服用（ＨＤ）グループの化合物７の抑制効果は、ＵＣを治療するための従来の臨床薬剤ＳＡＳＰの抑制効果よりもかなり優れている。
Figure 2014530883
（２−５）化合物７は、用量依存的にＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの結腸障害を改善することができる（結腸組織病理、ＨＥ×２００）（図９）。
図９に示すように、「ａ」は正常の対照グループを表し、「ｂ」はＤＳＳモデルグループを表し、「ｃ」は実在の薬ＳＡＳＰグループを表し、「ｄ」はＨＤグループにおける化合物７（５００ｍｇ／ｋｇ）を表し、「ｅ」はＭＤグループにおける化合物７（２５０ｍｇ／ｋｇ）を表し、「ｆ」は低用量（ＬＤ）グループにおける化合物７（１２５ｍｇ／ｋｇ）を表す。正常の対照グループ（ａ）と比較して、腸外皮細胞の基本構造は、明らかな炎症性水腫、重大な鬱血や出血を有する粘膜剥離、筋肉層中の炎症細胞の浸潤、および筋層の破壊された構造とともに、ＤＳＳモデルグループ（ｂ）において完全に失われることが観察される。これは、モデルが成功していることを証明する。ＤＳＳモデルグループ（ｂ）と比較して、実在の薬ＳＡＳＰグループ（ｃ）は、目に見える結腸炎障害の改善と、各層の構造の部分的な回復とを示す。一方、ＨＤグループ（ｄ）における化合物７は、炎症性腸疾患の病気が十分に改善され、腸外皮細胞が規則的に配列し、腸外皮細胞の極性配列が正常の生理学的な状態に戻ることができることを示した。さらに、ＭＤグループ（ｅ）とＬＤグループ（ｆ）における化合物７は、結腸組織の炎症性障害が明白な線量効果関係（dose-effect relationship）で部分的な寛解（remission）を有することを示した。
（２−６）ＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスのＤＡＩと結腸組織のマクロスコピックスコアに対する化合物７の効果（表３参照）
ＤＡＩは、体重減少、便の状態、血便、および他の指標によって評価される。結腸組織のマクロスコピックスコアは、腸粘膜充血、腸壁の浮腫、潰瘍サイズ、および他の指標によって評価される。ＤＡＩとマクロスコピックスコアが低い程、正常の動物の生理学的な状態に近くなる。表３において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃＃ｐ＜０．０１である。
Figure 2014530883
５．化合物１のｉｎ ｖｉｖｏテスト結果
（１）化合物１は、良好な用量依存的にＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの体重減少を効果的に低減することができる（表４参照）。
表４に、化合物１はＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの体重減少を低減することができることが示されている。表４において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１である。ＨＤグループの化合物１にとって、動物の欲求（appetite）（データに示されていない）に対する化合物１の抑制と関連する実験動物の体重減少を抑制することは、明らかではない。また、徐々に減少する用量の化合物１（７５ｍｇ／ｋｇ用量の場合）で、実験動物は体重を増やす。これは、実在の薬ＳＡＳＰよりもはるかに優れている。
Figure 2014530883
（２）ＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスのＤＡＩと結腸組織のマクロスコピックスコアに対する化合物１の効果
ＤＡＩは、体重減少、便の状態、血便、および他の指標によって評価される。結腸組織のマクロスコピックスコアは、腸粘膜充血、腸壁の浮腫、潰瘍サイズ、および他の指標によって計算される。ＤＡＩとマクロスコピックスコアが低い程、正常の動物の生理学的な状態に近くなる。表５において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１である。
Figure 2014530883
６．化合物２のｉｎ ｖｉｖｏテスト結果
（１）化合物２は、良好な用量依存的にＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの体重減少を効果的に低減することができる（表６参照）。
表６に示されるように、化合物２は、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスの体重減少を効果的に低減することができる。表６において、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃＃ｐ＜０．０１である。
Figure 2014530883
（２）ＤＳＳ誘発ＵＣを有するＣ５７／ｂｌｃマウスのＤＡＩと結腸組織のマクロスコピックスコアに対する化合物２の効果（表７参照）
ＤＡＩは、体重減少、便の状態、血便、および他の指標によって評価される。結腸組織のマクロスコピックスコアは、腸粘膜充血、腸壁の浮腫、潰瘍サイズ、および他の指標によって評価される。ＤＡＩとマクロスコピックスコアが低い程、正常の動物の生理学的な状態に近くなる。表７において、疾患活動性指標（ＤＡＩ）は、正常の対照グループと比較したとき、**ｐ＜０．０１であり、モデルグループと比較したとき、＃＃ｐ＜０．０１である。化合物２は、３００ｍｇ／ｋｇの用量で、軟便、血便および被験者の他の症状を効果的に軽減することができる。そして、それは、実在の薬ＳＡＳＰより優れた効能示す。
Figure 2014530883

Claims (11)

  1. ジヒドロコプチシン、ジヒドロベルベリン、ジヒドロパルマチン、８−オキソジヒドロコプチシン、８−オキソジヒドロシュードコプチシンを含む下記一般式（Ｉ）で表されるプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはそれらの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2014530883
    Figure 2014530883
  2. 下記一般式（ＩＩ）で表される１３位置換ジヒドロコプチシン誘導体。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ１３はＨを表し、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１またはＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表し、ｍは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＮＨＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＯＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択され、前記脂肪族基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基または前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシロキシ基のアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
  3. 下記一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロシュードコプチシンおよび１３位置換ジヒドロシュードコプチシン。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ１３はＨを表し、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３は式ＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＮＨＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２ＣＯＯＲ１３ ’を表し（Ｒ１３’はＨまたは式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ１３はＣＨ２Ｒ１３ ’を表し（Ｒ１３’はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択される）、前記脂肪族基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基または前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基のアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい。）
  4. 下記一般式（ＩＶ）で表される８位置換ジヒドロコプチシンおよび８位置換ジヒドロシュードコプチシン。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ８はＣＮを表し、または、Ｒ８はＣＨ２ＮＨＲ８ ’を表し（Ｒ８’はＨ、ベンジル基または式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表し、または、Ｒ８’はＣｍＨ２ｍ−１のアルキル基を表し、ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８はＣＯＯＲ８ ’を表し（Ｒ８’はＨ、ベンジル基または式ＣｎＨ２ｎ＋１のアルキル基から選択され、ｎは１〜２０の整数を表し、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１のアルキル基を表し、ｍは２〜２０の整数を表す）、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成するとともにＲ１１はＨを表し、または、Ｒ１０とＲ１１はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成するとともにＲ９はＨを表す。）
  5. 下記一般式（Ｖ）で表される（±）−８−アシルメチルジヒドロコプチシン。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ８’は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８’は式ＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８ ’はＯＨ基、ＮＨ２基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基から選択される（前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい）。）
  6. 下記一般式（ＶＩ）で表される（±）−８−アシルメチルジヒドロコプチシン。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ８’はＨ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＮＯ２基、フェニル基、メチレンジオキシ基、１，２−エチレンジオキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基から選択される（前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基または前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい）。）
  7. ８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムを含む下記一般式（ＶＩＩ）で表されるプロトベルベリンアルカロイドクオタニウム。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ８’は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表し（ｎは１〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８’はＣｍＨ２ｍ−１の脂肪族基を表し（ｍは２〜２０の整数を表す）、または、Ｒ８ ’はＯＨ基、ＮＨ２基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基から選択され（前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい）、Ｒ９とＲ１０は独立にＯＣＨ３基を表し、または、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ１３はＨであり、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表す（ｎは１〜１９の整数を表す）。）
  8. ８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルコプチシンクオタニウム、および８−（１−アシル−２−アルキル−エテニル）−１３−アルキルべルベリンクオタニウムを含む下記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるプロトベルベリンアルカロイドクオタニウム。
    Figure 2014530883
     （式中、Ｒ８’はＨ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＮＯ２基、フェニル基、メチレンジオキシ基、１，２−エチレンジオキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基を表し（前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルオキシ基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルスルファニル基、前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシル基または前記Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルアシルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖であってもまたは側鎖を有していてもよい）、Ｒ９とＲ１０は独立にＯＣＨ３基を表し、または、Ｒ９とＲ１０はＯＣＨ２Ｏ基でともに環を形成し、Ｒ１３はＨであり、または、Ｒ１３は式ＣｎＨ２ｎ＋１の脂肪族基を表す（ｎは１〜１９の整数を表す）。）
  9. 前記化合物は、下記化合物１〜２９からなる群から選択される請求項１ないし８のいずれかに記載のプロトベルベリンアルカロイド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
    Figure 2014530883



    Figure 2014530883

    Figure 2014530883
  10. 請求項１ないし９のいずれかに記載の前記化合物の有効量と、薬学的に許容でききるキャリアとを含む医薬組成物。
  11. 潰瘍性大腸炎の治療用薬の調製における請求項１ないし９のいずれかに記載の前記化合物の使用。
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