JPH02212427A - 腫瘍の転移抑制におけるカスタノスペルミンエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は腫瘍転移の抑制におけるカスタノスペルミンエ
ステル類に関する。

第一次腫瘍位置から遠隔の器官へのガン細胞の伝播は、
転移として知られる。転移は、ガンの病因論の最も興味
を引く面の一つと考えられる。これは、病気を処置する
時のほとんどの治療の失敗がガン転移のせいであって、
患者は複数の腫瘍成長に屈するという点で確かに当たっ
ている。転移が起こる程度は、個々の腫瘍型によって変
わる。

黒腫、乳ガン、肺ガン及び前立腺ガンは特に転移しやす
い。

転移が起こるとき、二次腫瘍は体内の種々の位置に起こ
りうるが、転移のより一般的な位置の一つは肺である。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、腫瘍転移の抑制はいかなる程度でも有益であり
、抑制に関与する薬剤が一次腫瘍に何らかの効果ををも
つかどうかによらず、これは真実である。当然ながら、
薬剤が一次腫瘍を抑制した場合、これはその薬剤にとっ
て追加的な利点であろう。

〔従来の技術〕

ハンフリーズ（Ｈｕｎｐｌ＋ｒｉｅｓ）ら、Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ４６巻５２１５頁（１９８６年）
は、ハツカネズミでカスタノスペルミンによる実験的転
移の抑制について記述している。更に、１９８７年５月
２９日出願の合衆国特許出願第５５，５８９号く合衆国
特許箱４，７９２，５５８号）も、転移抑制におけるカ
スタノスペルミンの使用を記述している。

（課題を解決する手段〕 本発明でカスタノスペルミンのあるエステル類も、腫瘍
転移の抑制に有用であることが、今や発見された。更に
詳しくは、カスタノスペルミンのあるモノエステル類又
は薬学的に受は入れられるその塩類がＢ瘍転移の抑制に
有用であることが発見された。カスタノスペルミンは別
名で（Ｉｓ、６Ｓ。

７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，６，？＋８−テトラヒドロ
キシインドリジジン又は［ｌ５−（ｌａ　、６β、”ｌ
ａ　、８α、８ａβ）］−］オクタヒドロー１．６，７
．８−インドリジンテトローとも命名できる。

更に詳しくは、本発明は黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立
腺ガンの患者に、式 ［式中Ｒ，Ｒ’Ｒ”及びＲＩｌｌは、その三つが水素で
、四番目が１−１８個の炭素原子のアルカノイル、ベン
ゾイル、（Ｃｔ−４アルキル）ベンゾイル、（自−。

アルキル）２ヘンゾイル、（Ω−４アルコキシ）ベンゾ
イル、へロヘンソイル、ジグロロヘンゾイル、トリクロ
ロベンゾイル、トリプルオロメチルベンゾイル、（自−
４アルキルスルホニル）ベンゾイル、＜Ｃ＋−ａアルキ
ルメルカプト）ヘン゛ゾイル、シアノベンゾイル、ジメ
チルアミノベンゾイル、チオフェンカルボニル又はフラ
ンカルボニルであるように選ばれる。］のカスタノスペ
ルミンエステル又は薬学的に受は入れられるその塩の、
腫瘍転移の形成を抑制するのに十分で安全な量を投与す
ることを含めてなる、ＩＩＩ壜転移の形成を抑制する方
法に関する。

カスタノスペルミンエステル類の薬学的に受は入れられ
る塩類は、塩酸、臭化水素酸、ｍ酸、及び燐酸のような
無機酸によるもの；及び酢酸、メタンスルホン酸、及び
ｐ−）ルエンスルホン酸のような有機酸によるもので例
示できる。上に引用された種々のアルキル−アルコキシ
−、アルキルスルホニル−及びアルキルメルカプト−置
換ベンゾイル基で、アルキル部分は１−４個の炭素原子
を含有し、メチル、エチル、プロピル及びブチルで例示
される。上に引用されたハロベンゾイル基で、ハロゲン
はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素でありうる。上に引用
された種々の置換ベンゾイル基で、置換基は２−５３−
１又は４−位置にありうる。同様に、１個以上の置換基
がある場合、これらはヘンゼン環上の利用できる種々の
位置の任意のものに置かれてよい。

上に引用されたアルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖で、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、及びヘキサノイルでありうる。

本発明の好ましい態様は、上に示した一般式てＲ，Ｒ’
、Ｒパ、及びＲＩｌｌのうち三つが水素で、四番目がア
セチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルヘン゛ゾイ
ル、又はフランカルボニルであるようにＲＳＲ’Ｒ”　
及びＲ″′が選ばれる場合の、本発明方法に関する。

本発明に使用されるエステル類は、不活性溶媒中でカス
タノスペルミンと適当な酸塩化物又は無水物とを反応さ
せてつくられる。ハライドは塩化物又は臭化物であって
、無水物は混合無水物を包含する。使用の酸塩化物又は
無水物の相対量、溶媒の相対量、温度及び反応時間はす
べて、アシル化されるヒドロキシ基の数を最小限にする
ように調節される。このように、酸誘導体の限定的過剰
量が使用され、これはアシル化剤の約３倍過剰までを意
味している。比較的多量の溶媒使用は反応体を希釈し、
生成する高アシル化生成物の量を押える役目を果たす。

使用溶媒は、使用反応体と反応せずに反応体を溶解する
ものが好ましい。更に、反応過程で生ずる酸と反応し、
これを除去するような第三級アミンの存在下に反応を実
施するのが好ましい。第三級アミンを混合物に添加する
か、又は第三級アミンがそれ自体過剰量で使用でき、溶
媒としての役目を果たす。ピリジンはこの点で好ましい
溶媒である。上に指摘したように、生ずるアシル化の程
度を制限するために、時間と温度も同しく制御される。

所望のモノエステル類を与えるために、水浴中で約１６
時間にわたって冷却しながら反応を実施するのが好まし
い。反応はそれより高温で実際に行なえる。事実、関与
する種々の因子が適切に制御される限り、加熱を使用で
きる。事実上の問題は、反応を上記のように行なう時、
最終混合物がまだ相当量の未反応カスタノスペルミンを
含有していることである。この未反応材料は反応混合物
から回収して、後の反応に再循環でき、従ってエステル
に転化されるカスタノスペルミンの全量を高めることが
できる。この再循環は、反応がモノエステルの単離を有
利にするような条件下に実施される現況において特に重
要である。

上記の手順は一般に６−又は７−モノエステル類を与え
るであろう。１−又は８−異性体類は封鎖基の適切使用
によって得られる。従って例えば適当な条件下に、カス
タノスペルミンを塩化２−（ジブロモメチル）ベンゾイ
ルと反応させると、６，７−ジエステルが得られる。こ
のジエステルを適当な酸ハライド又は無水物と反応させ
ると、対応する１−又は８−エステルを生ずる。次に、
二つのジブロモメチル基をホルミルへ転化しくアセトン
水溶液中で過塩素酸銀と２．４．８−コリジンを使用）
、続いてモルホリンと水酸化物イオンを使用して、生ず
るホルミル安息香酸エステルの加水分解により、二つの
保護基は１−又は８−エステルに影響せずに容易に除去
される。

下の実験は、腫瘍細胞の転移、特に腫瘍細胞の肺への転
移を抑制するカスタノスペルミンエステル類又はその組
成物類の能力を立証している。肺は動物体での転移研究
に便利な器官を提供している。

ＢＩ６Ｆ＋。黒腫細胞の単一懸１ｌｉＩ液は、Ｃ５７雄
ハツカネズミから切除された保持日数１４日の腫瘍から
調製された。ＩＩＩ瘍を細かく刻み、トリプシン消化し
、続・いて子牛胎児血清（ＦＣＳ）を加えた最少必須培
地（ＭＥＭ）中ヘビベット操作の繰り返しによって細胞
を溶解した。製剤を無菌のカーゼ詰め物に通し、遠心分
離し、細胞ペレットを、子牛胎児血清の入っていない最
少必須培地で洗った。生育可能な細胞のパーセントを測
定するために、トリパンブルー会つェットマウントをつ
くった。

次に細胞を、子牛胎児血清を加えた最少必須培地１０　
ｍｌ当たり生育可能細胞０．５ｘｌＯ６個の率で１００
秦１ベトリ皿にプレートし、３７℃で２４ないし４８時
間培養した。培養後、培地を吸引し、子牛胎児血清を加
えた最少必須培地１当たり１７Ｌｇないし１０μｇの濃
度で、試験化合物１０ｍ１を添加した。２４時間培養後
、培地を吸引し、新鮮な試験化合物−培地製剤１０ｍ１
を添加した。

試験化合物を水又はジメチルスルホキシドに溶解し、次
に試験濃度まで培地で希釈した。対照プレートは培地の
み、及び／又はジメチルスルホキシド含有培地を受ける
。

計４８時間の培養後、試験培地を吸引し、細胞をトリプ
シン消化させ、子牛胎児血清を加えた最少必須培地に懸
濁させた。子牛胎児血清を加えない最少必須培地中で細
胞を洗い、子牛胎児血清を加えない最少必須培地１当た
り細胞１０ＸＩ０５個の濃度で再懸濁した。

体重２０−２５　ｇのＣ５７雄ハツカネズミ（チャール
ズリバ一種）に、１匹当たり子牛胎児血清を加えない最
少必須培地０．２１当たり２ｘｌＯ５個の細胞を、尾部
静脈から静脈内に接種した。接種後１５日に、動物を炭
酸ガス吸入によって層殺し、肺を取りだし、ホルマリン
溶液に入れた。照明つき解剖レンズ下に、動物の肺当た
り肺病果敢を数えた（肺葉分離後）。

データを、対照及び処置群当たり平均病巣数士Ｓ、Ｅ、
とじて表わすことができる。処置群データは、対照のパ
ーセント及び抑制率（１００％マイナス対照χ）として
も表わせる。上記の手順を下に挙げたカスタノスペルミ
ンエステル類について実施した時、観察された転移抑制
率［カッコ内に挙げた投与ｆｌ（μｇ／ｉｇ）でのもの
］は以下のとおりであった。

（ＩＳ−（Ｉａ、６β、１ａ　、８β、８ａβ）］−］
オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロール
６−ベンゾエート、３５＄（＋　）。

［１５−（Ｉａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロー
ル７−ベンゾエート、２３＄（１）。

［１５−（ｌ　ａ　、６β、１ａ、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロー
ル６−＜４−メトキシベンゾエート）、＋９Ｘ（１）− ［１５−（Ｉａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロー
ル６−（４−メチルベンゾ　エ　−　ト　）、　７５％
（１０）。

［１５−（１（Ｘ　、６β、１ａ、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．訃インドリジンテトロール
７−（４−メチルベンゾ　エ　−　ト　）、　６５χ（
１）。

［１５−（＋α、６β、７α、８β、８ａβ）］−］オ
クタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロール６
−（３−メチルベンゾ　エ　−　ト　）、　７８Ｘ（１
）。

［＋５−（Ｉａ　、６β、？（Ｘ　、８β、８ａβ〉］
−］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロ
ール６−（２−メチルベンゾ　エ　−　ト　）、　？＋
！（１０）。

［ＬＳ−（ｌａ　、６β、７α、８β、８ａβ）］−オ
クタヒトロー１゜６．７．８−インドリジンテトロール
６−（２−フランカルボキシレート）、５　Ｈ（１）　
。

［１５−（Ｉａ、６β、７ａ、８β、８ａβ）］−］オ
クタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロール６
−アセテート、〉５０χ（１）。

ＥＬＳ−（ｌａ　、６β、Ｔａ　、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロー
ル７−プロピオネート、３６％（＋）。

［ＬＳ−（ｌａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６．７．８−インドリジンテトロー
ル６−ブタノエート、＋３１（１０） 別の実験で、ＩｘｌＯ５個の生育可能な８１６黒腫ＦＩ
Ｏ系統細胞を、Ｃ５７／ＢＬハツカネズミの尾部静脈か
ら静脈内に注射した。次に１００　ｍｇ／ｋｇの試験化
合物を１−１５日間、旬日腹膜内に投与した。　１５日
の終りに動物を層殺し、肺の転移病巣数を数え、同時に
行なった対照と比較した。観察された転移抑制率を下の
表にまとめた。

試験化合物　　　　　　　　　　　　抑制率％［＋５−
（＋（！　、６β、Ｔａ　、８β、８ａβ）］−６６オ
クタヒドロー１．６，７．８−インドリジンテトロール
６〜ベンゾエート ［１５−（Ｉａ　、６β、”Ｉａ　、８β、８ａβ）］
−］７１オクタヒドロー１．６，７．８インドリジンテ
トロール６−（４−メチルベン ゾエート） ［：＋５−（ｌａ、６β、７α、８β、８ａβ）］−］
４０オクタヒドロー１．６，７．８インドリジンテトロ
ール６−（２−フランカル ボキシレート） 上の結果から、カスタノスペルミンのエステル類が動物
での転移を著しく抑制したことが見て取れる。

本明細書で明らかにされ、特許請求されている転移抑制
による処置法は、転移しやすいガン、特に黒腫、乳ガン
、肺ガン及び前立腺ガンをもった動物又はヒトの患者に
対し、単独で、又は最適処置計画の一部として組合わせ
て使用できる。転移形成を抑制するための処置は、ガン
検出後できるだけ早く投与するのが最もよい。早期段階
で患者に最適処置計画を利用することにより、処置する
医師は、著しい転移がまだ起きていない機会を最大限に
利用できる。これは処置の成功を最大にする。このよう
な最適計画では、カスタノスペルミンエステル又はその
塩類は、−次ｌＩ＆瘍自体を制御するための別形式の療
法と組合わせて投与でき、また一般にそのように投与さ
れよう。このような組合わせでの他方の療法は、放射線
療法又は両立可能な抗腫瘍剤又は抗新生物剤の投与を包
含するが、これらに限定されない。このような新生物剤
の例は、メルフアラン、ロムステンカプセル、シクロホ
スファミド、フルオロウラシル、またオルニチンデカル
ボキシラーゼ抑制剤、例えばジフルオロメチルオルニチ
ン（ＯＦＭＯ）、６−ヘブチンー２，５−ジアミン及び
（Ｅ）−２，５−ジアミノ−２−（フルオロメチル）−
３−ペンテン酸メチルエステルニ塩酸塩を包含する。本
出願で説明された処置は、体から一次腫瘍材料を除く外
科手順と共同して（前又は後で）使用できる。体から腫
瘍材料を除く外科手順は、しばしば、腫瘍組織の物理的
広まりの結果として転移が起こる恐れから回避されてい
る。しかし、カスタノスペルミンエステル又はその塩類
が外科手順に先立って患者に投与されるならば、外科手
術から起こる転移の危険性は低減化され、外科手術がよ
り魅力的な処置法となろう。

健全な医学的判断の範囲内で、カスタノスペルミン又は
その塩類のａｔ、及び本発明で使用される投与法は、処
置される特定症状の程度と性質、処置期間、使用の補助
療法、患者の年齢と身体条件、及び担当医の特定的知識
と専門技術の範囲内の同様な因子によって変わる。しか
し、単一適量は典型的には体重ｋｇ当たり０．１ないし
２０００　ｒａｇ、好ましくはｋｇ当たり１・２００　
ｍｇの範囲にある（他に特定されない限り、本明細書で
使用されるｍｇ／ｋｇで示す単位は、体重キログラム当
たりミリグラムのことである）。１日４回までの投与を
定常的に使用できるが、これは健全な利益／危険比と調
和した患者の必要に応じて変化しうる。患者の応答の変
動は予想されるが、経口投与の場合は指示範囲内の高め
の適量が通常必要であり、一方静脈内投与には低めの適
量が応用される。

経口投与のためには、カスタノスペルミンエステル又は
その塩類はカプセル、錠剤、又は粒剤の形に処方でき、
静脈内投与には、活性材料を適当な溶液に処方できる。

いずれの場合も、活性化合物は適当な薬学担体と混合さ
れる。

本明細書で使用される用語「薬学担体」は、固体又はｉ
α体充填剤、希釈剤、又はカプセル封入物質を指してい
る。薬学担体として役立つ物質の幾つかの例は、乳糖、
ブドウ糖及び庶糖のような糖類：コーンスターチとポテ
トスターチのような澱粉顎；ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテー
トのようなセルロースとその誘導体；粉末トラガガント
；麦芽；ゼラチン：滑石；ステアリン酸ニステアリン酸
マグネシウム；ｍ酸カルシウム：落花生油、綿実油、ご
ま油、オリーブ油、とうもろこし油、及びカカオ脂のよ
うな植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソル
ビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール
のようなポリオール類；寒天；アルギニン酸；発熱物質
を含まない水；等張食塩水；及び燐酸緩衝液、並びに薬
学処方剤に使用される漸毒性で相溶性の物質である。ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤と潤滑剤、並びに
着色剤、風味剤、錠剤化剤、及び防腐剤も存在できる。

錠剤化その他任意の処方は、慣用の手法を用いて行なわ
れる。適当な薬学担体及び処方技術についてのなお多く
の情報は、「レミントン製薬科学」　（マック出版社、
ペンシルベニア州イーストン）のような標準テキストに
見出される。

カスタノスペルミン又はその塩類と連係して使用される
薬学担体は、実際的なサイズ／適量関係を提供するのに
十分な濃度で使用される−好ましくは、薬学担体は全組
成物の約０．１ないし９９重量Ｉを含めてなる。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明に使用される化合物類の調製を
例示するために、更に提供されている。

実施例１ ピリジン１４０１中のカスタノスペルミン４．０８のス
ラリーを、本質的に全部の固形分が溶解するまで、室温
で３０分かきまぜた。溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、
ピリジン１５１中の塩化ベンゾイル５．８５　ｗ＋１の
溶液を窒素下に１５分にわたって滴加した。添加後、反
応を８℃で一夜かきまぜた。

反応混合物を塩化メチレン２２５１と水３００　ｍｌの
間で分別した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン各
２２５　ｍ１２回分で抽出した。−緒にした有機層を０
．５Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム、水、及び飽和塩化ナ
トリウム溶液各１５０　ｍｌで次々に洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させると、淡褐色
ガラス状残留物２．９ｇを生した。

この材料をクロロホルムでスラリー状にし、白色沈殿が
生じた。これらの固形分を単離すると白色粉末９１０　
ｍｇを生じた。薄層クロマトグラフィ分析（酢酸エチル
：メタノール８５：１５）は、材料が２成分（ＲｆＯ，
３３とＲｆ　Ｏ，２６）からなることを示した。固体混
合物を酢酸エチル：メタノール（４：　Ｉ）４５１でス
ラリー状にし、濾過した。残留物を真空中で乾燥すると
、［１５−（ｌ　ｃｔ　、６β、１ａ　、８β、８ａβ
）コーオクタヒトロ−１，６，７，８−イントリジンテ
トロール６−ベンゾエート３５０　ｍｇを融点的２３３
−２３６℃く分解）の白色粉末固体として与えた。これ
は混合物の極性のより小さい成分に相当した。ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−δ６）δ１．５−２．２（ｍ、５Ｎ）、　２
．９−３．６（ｍ、４１＋）、　４．１（ｉ、ＩＨ，自
−Ｉｌ）。

４．３（ｄ、ＩＨ，−０Ｈ）、　４．７（ｄ、Ｉｌｌ、
−０Ｈ）、　４．８（シックステ・ン　ト　＋ｌＨ＋Ｃ
ａ−Ｈ）＋　　　５．１（ｄ、１　日、−０Ｈ）、　　
　７．６−８．１（ｍ、　　　５Ｈアリール）、　ＭＳ
（ＣＩ−Ｃ１１４）２９４（Ｍｌｌ”）、　２７Ｂ（Ｍ
Ｈ＋−８２０）。

＋７２（Ｍｌじ−ｐｈｃｏ。Ｈ）。

上からのる液を濃縮し、分離用薄層クロマトグラフィ（
シリカゲル、酢酸エチル：メタノール８０：２０）によ
って分別すると、極性のより大きい成分である［＋５−
（Ｉａ、６β、？ａ、８β、８ａβ）］−］オクタヒド
ロー１．６，７．８−インドリジンテトロール７ベンゾ
ニー）　＋２０　ｍｇを、融点的２００−２０２℃の白
色粉末固体として生じた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　＋
　０２０）　１．５−２．２（ｍ、５Ｈ）、　２．９−
３．１（糟、２Ｈ）、　３．６−３．８（ｍ、２Ｈ）、
　４．１（ａｔ、１Ｎ。

自−Ｈ）、　４．８（ｔ、、ｌｌｌ、Ｃ７−Ｈ）、　７
．４−８．１（ｍ、５Ｈ，アリール）。

ＭＳ（ＣＩ−ＣＩ＋４）２９４（旧げ）、２７６（Ｍｌ
“−８２０）、＋７２（旧げＰｈＣ０２Ｎ）一 実施例２ カスタノスペルミン１．８９　ｇをとリジン１０　ｍｌ
のかきまぜた液に添加し、水浴中で０℃に冷却した。

塩化ベンゾイル３．０ｇを混合物に滴加し、生ずる懸濁
液を０−４℃に７日間保持した。水１０ｍ１を添加し、
混合物を真空中で乾固まで蒸発させた。生ずる残留物を
水：酢酸エチル（１：Ｉ）１００　ｍｌに再溶解し、相
を分離した。水相を酢酸エチル１００１で再び抽出した
。有機抽出液を一緒にし、シロップまで濃縮し、これは
薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン（Ｉｌｌ
）、シリカゲル、Ｒｆ＝　０．４２及びＲｆ＝Ｏ，Ｉｌ
）によって２主要成分の混合物であることが示された。

混合物を分離用高圧液体クロマトグラフィ（シリカゲル
、酢酸エチル：ヘキサンｌ１ｌ）で分離すると、極性の
より大きい成分［＋５−（ｌα。

６β、７ｃｃ　、８β、８ａβ）］−オクタヒトロー１
．６，７．８−イントリジンテトロール６．７−ジベン
シエート１．９　ｇ（４８工）を融点的７９−８ピＣの
乾燥フオームとして生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）δ　Ｉ　、５−２．
：３（ｍ、５Ｈ）、３．０−３．４（ｍ、２）１）。

３．９（ｔ、ＩＨ）、　４．２（ｍ、Ｉｌｌ江ビＩｆ）
、　５．１５（ｍ、　ｌｉｔ、Ｃ６−Ｈ）。

５．３（ｔ、、ＩＨ，Ｃ７−Ｈ）、　７．４−８．０（
ｍ、ＩＯＨ，アリール）、　ＭＳぐＦＡＢ−Ｘｅ）　　
３９８（ＭＷ”）、　　３８０（旧１’−Ｈ２０）、　
　２７Ｇ（Ｍ１１＝−ＰｈＣ０２Ｎ）。

実施例３ カスタノスペルミンと適当な酸塩化物を使用して、実施
例１の手順を繰り返すと、次の化合物類が得られた。

［１ｓ−（ｌα、６β、Ｔａ　、８β、８ａβ）］−］
オクタヒドロー１６，７．８−イントリジンテトロール
６−（４−フルオロベンソニー１・、融点的２１６−２
１８’Ｃ。

［１ｓ−（ｌα、６β、７α、８β、８ａβ）コーオク
タヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７
−（４−フルオロベンゾエート、融点的１９０−１９３
℃。

［１ｓ−（１（１，６β、？（１，８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６，７．訃インドリジンテトロール
？−（２，４−ジクロロベンゾエート、融点的１７９−
１８１℃。

［１ｓ−（Ｉａ　、６β、？（１，８β、８ａβ）］−
オオクタヒトコロ−１６，７，８−イントリジンテトロ
ール６−（４−ブロモベンゾエート、融点的２３４−２
３５℃。

［１ｓ−（Ｉａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）コー
オクタヒトロー１．１３，７．８−インドリジンテトロ
ール７−（４−ブロモベンゾエート、融点的１９９−２
０２℃。

［１ｓ−（Ｉａ、６β、７ａ　、８β、８ａβ〉］−］
オクタヒドロー１６，７．８−インドリジンテトロール
６−（４−メトキシベンゾエート、融点的２２１−２２
４℃。

実施例４ ピリジン３０ｍ１中のカスタノスペルミン３ｇの懸ｌｉ
液に、０℃で塩化４−メチルベンゾイル３ｇの溶液を滴
加した。添加後、混合物を室温に暖め、次に５５℃に２
４時間加熱した。反応混合物を水１０　ｍｌで希釈し、
真空中で乾固まで蒸発させた。生ずる残留物を水：塩化
メチレン（１：２）混合物１５０１中でかきまぜた。不
溶性材料を濾過によって分離すると、オフホワイト色の
非晶質固体を生じ、これを熱いメタノール６０１に溶解
し１．活性化木炭０．５８で処理し、濾過した。無色ろ
液を冷却すると、［Ｈ５−（ｌａ、６β、７ａ　、８β
、８ａβ）］−］オクタヒドロー１、６　、７．８−イ
ンドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）
の鴬色結晶を生じた。融点２５５−２５８℃（分解）（
５８０１１１ｇ、収率１２ｚ）。

上から得られる水／塩化メチレン２相混合物を乾固まで
蒸発させ、残留物をメタノール：酢酸エチル（１：２）
混合物５０１に溶解した。溶液を分離用高圧液体クロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール９：
１）によって分別し、極性のより大きい成分（すなわち
前節で得られた６−エステルより極性の大きいもの）を
集め、真空中で蒸発させると無色固体を生じ、これは［
Ｈ５−（ｌａ、６β。

７α、８β、８ａβ）］−］オクタヒドロー１．６，７
．８−インドリジンテトロール７（４−メチルベンゾエ
ート）であつた、融点約２２０−２２３℃（分解）（２
１０ｍｇ、収率４χ）。

実施例６ カスタノスペルミンと適当な酸塩化物を使用して、実施
例４０手順を繰り返すと、次のエステル類が得られた。

６−（２−メチルベンゾエート）、融点約旧３−２１５
℃。

６−（３−メチルベンゾエート）、融点約２１２℃（分
解）７−（３−メチルベンゾエート）。

６−（３・トリフルオロメチルベンゾエート。

６−（４−メチルスルホニルベンツエート）。

６−（４−メチルメルカプトベン゛シェード、６−（３
−シアノベンゾエート）。

６−（４−ジメチルアミノベンゾエート）。

６−（３，４，５−）リクロロベンゾエート）。

６−（２，４−ジメチルベンゾエート）。

６−（２・チオフェンカルボキシレート）、融点約２１
４−２１５℃。

６−（２・フランカルボキシレート）、融点約２０９−
２１２℃。

実施例６ 水浴中で０℃に冷却されたピリジン１５　ｓｌ中のカス
タノスペルミン１．５ｇのかきまぜた懸濁液に、塩化ブ
チリル１．Ｏｇを滴加した。混合物を室温で３日間かき
まぜ、水：塩化メチレン（１：Ｉ）混合物４００１に添
加した。分別後、水相を真空中で濃縮すると油状残留物
を生じ、これをラジアル薄層クロマトグラフィ（シリカ
ゲル、厚さ２　ｍｍプレート、メタノール：クロロホル
ム２：８）で分別すると、［１ｓ（Ｉａ　、６β、７α
、８β、８ａβ）］−］オクタヒドロー１６．７．８−
インドリジンテトロール６・ブタノエート６８１１ｇを
生じた。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、メタノー
ル：クロロホルム２：８、Ｒｆ＝　０．５）によって均
質であった。生成物をイソプロパツール：ヘキサン５：
９５から再結晶させると融点１１３−１１４℃の無色固
体を生した。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）８３．５−３．８
（２ｔ、］！。

Ｃ７−Ｈ及びＣＢ−Ｈ）＋　４．４（ＩＴＩ）ＩＩｃＩ
−Ｈ）、　４．９５（１＋ＩＨ，Ｃ６−Ｈ）、ＭＳ（Ｃ
Ｉ−ＣＨ４）２６０（旧＋”）、２４２（旧（１・Ｈ２
０）、　　＋７２（ＭＨ”　−Ｃ３１１□ＣＯ８■）。

同様に、塩化アセチル又は塩化プロピオニルを使用して
、上の手順を繰り返すと、次のモノエステル類が得られ
た。

［１ｓ−（ｌａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−
］オクタヒドロー１６，７．８・インドリジンテトロー
ル６−アセテート、融点約１８８−１８９℃。

［１ｓ−（ｌａ、６β、？＋ａ　、８β、８ａβ）］−
オクタヒトロー１．６，７．８−インドリジンテトロー
ル７−プロピオネート、融点約１５３−１５５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガンの患者に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、その三つが水素で
   、四番目が１−１８個の炭素原子のアルカノイル、ベン
   ゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）ベンゾイル、（Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル）＿２ベンゾイル、（Ｃ＿１＿−
   ＿４アルコキシ）ベンゾイル、ハロベンゾイル、ジクロ
   ロベンゾイル、トリクロロベンゾイル、トリフルオロメ
   チルベンゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４アルキルスルホニル
   ）ベンゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４アルキルメルカプト）
   ベンゾイル、シアノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾ
   イル、チオフェンカルボニル又はフランカルボニルであ
   るように選ばれる。］のカスタノスペルミンエステル又
   は薬学的に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の形成を
   抑制するのに十分で安全な量を投与するために含んでい
   る、腫瘍転移形成を抑制する方法。 ２、黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガンの患者に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、その二つが水素で、三番
   目が１−１０個の炭素原子のアルカノイル、ベンゾイル
   、（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）ベンゾイル、（Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル）＿２ベンゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ）ベンゾイル、ハロベンゾイル、ジクロロベン
   ゾイル、トリクロロベンゾイル、トリフルオロメチルベ
   ンゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４アルキルスルホニル）ベン
   ゾイル、（Ｃ＿１＿−＿４アルキルメルカプト）ベンゾ
   イル、シアノベンゾイル、ジメチルアミノベンゾイル、
   チオフェンカルボニル又はフランカルボニルであるよう
   に選ばれる。］のカスタノスペルミンエステル又は薬学
   的に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の形成を抑制す
   るのに十分で安全な量を投与するために含めてなる、特
   許請求の範囲第１項の腫瘍転移形成を抑制する薬剤。 ３、黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガンの患者に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、その二つが水素で、三番
   目がアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルベン
   ゾイル又はフランカルボニルであるように選ばれる。］
   のカスタノスペルミンエステル又は薬学的に受け入れら
   れるその塩の、腫瘍転移の形成を抑制するのに十分で安
   全な量を投与するために含めてなる、特許請求の範囲第
   １項の腫瘍転移形成を抑制する薬剤。 ４、患者が黒腫又は肺ガンをもっている場合に投与する
   ための特許請求の範囲第１項による薬剤。 ５、患者が黒腫をもっている場合に投与するための、特
   許請求の範囲第１項による方法。 ６、黒腫、乳ガン、肺ガン又は前立腺ガンの患者に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは１−１８個の炭素原子のアルカノイル、ベン
   ゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、又は
   フランカルボニルである。］のカスタノスペルミンエス
   テル又は薬学的に受け入れられるその塩の、腫瘍転移の
   形成を抑制するのに十分で安全な量を投与するために含
   んでいる、特許請求の範囲第１項の腫瘍転移形成を抑制
   する薬剤。 ７、患者が黒腫又は肺ガンをもっている、特許請求の範
   囲第５項による方法。 ８、患者が黒腫をもっている、特許請求の範囲第５項に
   よる方法。 ９、化合物の１日投与量が体重ｋｇ当たり約０．１ない
   し約２，０００ｍｇである、特許請求の範囲第１項によ
   る方法。 １０、１日投与量が体重ｋｇ当たり約１ないし約２００
   ｍｇである、特許請求の範囲第８項による方法。