KR0135278B1

KR0135278B1 - 카스타노스페르민 에스테르를 포함하는 종양전이 억제용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR0135278B1
Application number: KR1019890018449A
Authority: KR
Inventors: 프라새드 선카라 세이; 세이오 리우 폴
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 메렐 다우 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1998-04-23
Also published as: DE68910287D1; IE894009L; DE68910287T2; IE62014B1; EP0373663A3; AU4670789A; AU621431B2; KR910011256A; EP0373663A2; DK634689A; US4952585A; ZA899451B; DK634689D0; ES2061912T3; JP2963476B2; EP0373663B1; PH26024A; ATE96320T1; JPH02212427A

Abstract

요약없슴

Description

카스타노스페르민 에스테르를 포함하는 종양전이 억제용 약제학적 조성물

본 발명은 카스타노스페르민 에스테르를 포함하는 종양전이 억제용 약제학적 조성물 및 이를 이용하여 종양전이를 억제하는 방밥에 관한 것이다.

제1종양 부위로부터 인접 기관으로 암 세포의 확산은 전이로서 공지되어 있다. 전이는 암이 발명학에 있어 가장 흥미를 끄는 양상중의 하나로 간주되어 왔다. 이는 암 전이가 질병의 치료시 환자가 다수의 암 성장으로 죽게됨으로써, 치료학적 실패의 주 원인이 되므로 분명한 사실이다. 전이가 발생하는 정도는 종양의 개개의 타입에 따라 다르다. 특히 흑생종, 유방암, 폐암 및 전립선암이 전이하는 경향이 있다.

전이가 발생하는 경우, 제2의 종양이 다양한 신체 부위에서 형성될 수 있으며, 이때 전이에 대한 보다 일반적인 부위중의 하나는 폐이다.

따라서, 어떠한 정도이든 종양 전이의 억제는 유리하며, 이는 억제에 관련된 약물이 제1의 종양에 효과를 나타내는지의 여부에 상관없이 사실이다. 물론, 약물이 제1종야을 억제하는 경우에, 이는 약물의 추가의 잇점일 것이다.

문헌[참조 : Humphries et al., Cancer Research, 46, 5215(1986)]에는 마우스에서 카스타노스페르민에 의한 실험적인 전이의 억제가 기술되어 있다. 또한, 1987년 5월 29일 출원된 미합중국 특허원 제55,589호(미합중국 특허 제4,792,558호)에도 전이를 억제하는 데 있어서의 카스타노스페르민의 용도가 기술되어 있다.

본 발명에 이르러, 카스타노스페르민의 특정한 에스테르가 종양 전이의 억제에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 더욱 특히, 카스타노스페르민의 특정한 모노에스테르 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 종양 전이를 억제하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 카스타노스페르민은 달리는 (1S, 6S, 7R, 8R, 8aR)-1,6,7,8-테트라하이드록시인돌리지딘 또는 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진 테트롤로 명명될 수 있다.

더욱 특히, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 다음 일반식(I)의 카스타노스페르민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 적합한 담체를 포함하는 흑색종, 유방암, 폐암 또는 전립 선암에 있어서 종양 전이의 형성을 억제하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다 :

상기식에서

R, R', R 및 R'는 이들 중 3개의 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 18 알카노일, 벤조일, (C_1-4알킬) 벤조일, (C_1-4)₂벤조일, (C_1-4알콕시)벤조일, 할로벤조일, 디클로로벤조일, 트리클로로벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, (C_1-4알킬설포닐)벤조일,(C_1-4알킬머캅토)벤조일, 시아노벤조일, 디메틸 아미노 벤조일, 티오펜카보닐 또는 푸란카보닐이 되도록 선택된다.

카스타노스페르민 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염의 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산), 및 유기산(예 : 아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)과의 염일 수 있다. 상기 언급된 다양한 알킬-, 알콕시-, 알킬설포닐- 및 알킬머캅토-치환된 벤조일 그룹에 있어서, 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 예로 들 수 있다. 상기 언급된 할로벤조일 그룹에 있어서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 상기 언급된 다양한 치환된 벤조일 그룹에 있어서, 치환체는 2-, 3- 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이와 유사하게, 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 이들 치환체는 벤젠 환상에서 이용가능한 다양한 위치중 특정한 위치에 위치할 수 있다.

상기 언급된 알카노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄이며, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 헥사노일을 예로 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태는, 상기 일반식(I)에서, R, R', R 및 R'중 3개의 수소이고 나머지 하나가 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 메틸벤조일 또는 푸란카보닐이도록 선택되는 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명에 사용된 에스테르는 카스타노스페르민을 불활성 용매중에서 적절한 산 염화물 또는 무수물과 반응시켜 제조한다. 할라이드는 염화물 또는 브롬화물일 수 있으며, 무수물은 혼합된 무수물을 포함한다. 사용되는 산 할라이드 또는 무수물의 상대적 양, 용매의 상대적 양, 온도 및 반응 시간은 아실화될 하이드록시 그룹의 수를 최소화하도록 모두 조절된다. 따라서, 아실화제의 약 3배 과량 이하를 의미하는, 단지 한정된 과량의 산 유도체가 사용된다. 비교적 과량인 용매의 사용은, 반응물을 희석시키며 고급 아실화된 생성물의 양을 감소시킨다. 사용된 용매는 사용된 반응물과 반응하지 않으면서 반응물을 용해시킬 수 있는 것이 바람직하다. 반응은 반응도중 형성된 산과 반응하여 이들 제거시킬 3급 아민의 존재하에서 수행함이 보다 바람직하다. 3급 아민은 혼합물에 가하거나 그 자체가 과량으로 사용되어 용매로서 제공될 수 있다. 이러한 관점에서 피리딘이 바람직한 용매이다. 상기 지적된 바와 같이, 시간 및 온도는 수행될 아실화의 정도를 제한하도록 유사하게 조절된다. 바람직하게는 반은은 약 16시간 동안 빙욕에서 냉각시키면서 수행하여 목적하는 모노에스테르를 수득한다. 반응은 실질적으로 고온에서 수행될 수 있으며, 사실, 관련된 다양한 요인들이 적절하게 조절되는 한 오랫동안 가열할 수 있다. 반응을 상술한 바와 같이 수행하는 경우에 있어서의 문제는, 최종 반응 혼합물이 상당한 양의 반응되지 않은 카스타노스페르민을 여전히 함유한다는 것이다. 이러한 반응하지 않은 물질은 반응 혼합물로부터 회수될 수 있으며, 연속한 반응에서 재순화시켜 에스테르로 전환되는 카스타노스페르민의 전체량을 증가시킨다. 이러한 재순환은 반응을 모노에스테르의 분리를 유리하게 하는 조건하에서 수행하는 본 발명에 비추어 특히 중요하다.

상술된 공정은 일반적으로 6- 또는 7-모노에스테르를 제공한다. 1- 또는 8-이성체는 차단 그룹을 적절히 사용함으로써 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 적절한 조건하에, 카스타노스페르민을 2-(디브로모메틸) 벤조일 클로라이드와 반응시켜 6,7-디에스테르를 수득할 수 있다. 이어서 이 디에스테르를 적절한 산 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 상응하는 1- 또는 8-에스테르를 수득한다. 이어서, 2개의 디브로모메틸 그룹을 수성 아세톤중의 과염소산은 및 2,4,6-콜리딘을 사용하여 포밀로 전환시킨후, 모르폴린 및 수산화물 이온을 사용하여 생성된 포밀벤조산을 선택적 가수분해시켜, 1- 또는 8-에스테르에는 영향을 주지 않으면서 2개의 보호 그룹을 즉시 제거시킨다.

하기 실험은 종양 세포의 전이 및, 특히, 종양 세포의 폐로의 전이를 억제하는 카스타노스페르민 에스테르 또는 이의 조성물의 능력을 입증한다. 폐는 동물체에서 전이를 연구하기에 편리한 기관이다.

B₁₆F₁₀흑색종 세포의 단일 현탁액을 C57 숫컷 마우스로 부터 절개한 14일된 종양으로부터 준비한다. 종양을 잘 썰고 트립신 처리한 후, 반복적으로 피펫팅함으로써 태아송아지 혈청(FCS)를 함유한 최소필수 배지(MEM)중에서 세포를 분해시킨다. 이 제제를 멸균된 거즈 패드에 통과시키고, 원심분리시킨 후, 세포 펠렛을 태아 송아지 혈청을 함유하지 않은 최소 필수 배지로 세척한다. 생존 세포의 %를 측정하기 위하여 트리판청 습식 검경판을 만든다.

이어서 세포를 태아 송아지 혈청을 함유하는 최소 필수 배지 10ml당 0.5×10⁶생존세포로 100mm페트리 접시에 도말하고, 24 내지 48시간 동안 37도℃에서 배양한다. 배양후, 배지를 흡인시키고, FCS를 함유한 MEM ml당 1 내지 10㎍농도의 시험 화합물 10ml를 가한다. 24시간 배양후, 배지를 흡인시키고, 새로이 제조한 시험 화합물-배지 제제 10ml를 가한다.

시험 화합물을 물 또는 디메틸 설폭사이드중에 용해시킨 후, 배지를 사용하여 시험 농도로 희석한다. 대조평판은 단지 배지 및/또는 디메틸 설폭사이드 함유 배지를 함유한다.

총 48시간 배양후, 시험 배지를 흡인시키고, 세포를 트립신 처리한 후, FCS를 함유한 MEM중에 현탁시킨다. 세포를 FCS를 함유하지 않은 MEM으로 세척한 후, FCS를 함유하지 않은 MEM ml당 10×10⁵세포의 농도롤 재현탁시킨다.

20 내지 25g의 C57 숫컷 마우스(Charles River)에 2×10⁵세포/FCS를 함유하지 않는 0.2ml MEM/마우스를 꼬리정맥을 통하여 정맥내 접종한다. 접종한지 15일후, 동물을 이산화탄소 흡입으로 참수시키고, 폐를 제거하여, 포르말린 용액내에 넣는다. 동물 폐당 폐 병소(focus)의 수를 광 해부렌즈하에서(엽을 분리시킨 후)계수한다.

이 데이타는 데조그룹 및 처리 그룹당 병소의 평균수 ±S.E.로 나타낼 수 있다. 처리 그룹 데이타는 또한 대조군에 대한 % 및 억제 %(100%-대조군의 %)로서 나타낼 수 있다. 상술된 공정을 하기 열거괸 카스타노스페르민 에스테르상에서 수행하는 경우, 관찰된 전이의 억제%는 하기와 같다[괄호안에 나타낸 용량으로 투여, ㎍/ml] :

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트, 35%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-벤조에이트, 23%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메톡시벤조에이트), 19%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메틸벤조에이트), 78%(10),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-메틸벤조에이트), 65%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(3-메톡시벤조에이트), 78%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(2-메틸벤조에이트), 71%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(2-푸란카복실레이트), 51%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-아세테이트,50%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-프로피오네이트, 36%(1),

[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트, 13%(10),

또 다른 실험에서는, 1×10⁵개의 생종 B16 흑색종 F10 세포주를 C57/BL 마우스의 꼬리 정맥을 통하여 정맥내 주사한다. 이어서 시험 화합물을 100mg/kg의 농도로 1 내지 15일 부터 매일 복막내 투여한다. 마지막 15일에, 동물을 참수시키고, 폐내의 전이 병소의 수를 정량하며, 동시에 수행한 대조군의 결과와 비교한다. 관측된 전이의 억제%를 하기 표에 요약하였다.

시험화합물

상기 결과로부터, 카스타노스페르민의 에스테르가 동물에서 전이를 상당히 억제한다는 것을 알수 있다.

본 명세서에 기술되고 청구된 전이의 억제에 의한 치료 방법은 전이될 수 있는 암, 특히 흑색종, 유방암, 폐암 및 전립선암에 걸린 동물 또는 사람 환자에 대한 치료요법의 일부로서 단독으로나 연합하여 사용할 수 있다. 전이의 형성을 억제시키기 위한 치료는, 가능한한 암이 검출된 후 즉시 투여하는 것이 최선이다. 초기 단계의 환자에게 이 치료 요법을 이용함으로써, 담당 의사는 심각한 전이가 발생하지 않을 가능성을 최대화한다. 이는 성공적 치료의 가능성을 최대화 한다. 이러한 치료법에서, 카스타노스페르민 에스테르 또는 이의 염은 제1종양 자체를 조절하는 치료요법의 또 다른 형태와 연합하여 투여될 수 있으며, 일반적으로 연합하여 투여된다. 이러한 연합시 다른 치료법은 방사선 치료요법 또는 양립성의 종양 억제제 또는 신생물 억제제의 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 신생물 억제제의 에는 멜팔란, 로무스틴 캡슐제, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실 및 오르니틴 데카볼실라제 억제제[예 : 디플루오로메틸오르니틴(DFMO], 6-헵틴-2,5-디아민 및 (E)-2,5-디아미노-2-(플루오로메틸)-3-펜테노산 메틸 에스테르 이염산염]를 포함한다. 본 특허원에 기술된 치료는 신체로부터 제1종양 물질을 제거시키기 위한 외과적 수술과 함께(즉, 선행하여서나 그 후에) 공동으로 사용할 수 있다. 종종 신체로부터 종양 물질을 제거시키기 위한 외과적 수술은, 종양 조직의 신체적 전염의 결과로서 전이가 발생할 수 있을 것이라는 두려움으로 인해 피하고 있다. 그러나, 카스타노스페르민 에스테르 또는 이의 염을 외과적 수술적 환자에게 투여하는 경우, 외과 수술로부터 초래될 수 있는 전이의 위험이 줄어들며, 수술이 보다 좋은 치료적 선택이 될수 있을 것이다.

안전한 의학적 판단의 범위에서, 본 발명에서의 사용된 카스타노스페르민 또는 이의 염의 용량 및 투여 방법은, 치료될 특정 조건의 중증도 및 특정 조건의 특성, 치료 기간, 사용된 보조 치료법, 환자의 연령 및 신체적 상태, 및 기타 요인에 따라 주치의사의 특수한 전문지식 및 의견내에서 변화된다. 그러나, 단일 용량은 통상적으로 체중kg당 0.1 내지 2000mg, 바람직하게 체중 kg당 1 내지 200mg(달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용된 mg/kg 단위는 체중 kg당 mg을 언급한다)범위일 수 있다. 통상 일일 최대 4회의 용량으로 일정하게 사용될 수 있으나, 환자의 요구도에 따라 명확한 이익/위험 비율과 일치시켜 변화시킬 수 있다. 환자에 따른 반응의 차이는 예측할 수 있으나, 통상 경우 투여의 경우 지적된 용량 범위내의 고용량이 필요하나, 정맥내 투여의 경우 지적된 용량 범위의 저용량을 적용시킨다.

경구 투여의 목적상, 카스타노스페르민 에스테르 또는 이의 염은 캡슐제, 정제 또는 입제의 형태로 제형될 수 있으며, 정맥내 투여의 경우, 활성 물질을 적절한 액제로 제형화할 수 있다. 어떠한 경우에서도, 활성 화합물은 약제학적으로 적절한 담체와 혼합된다.

본 명세서에 사용된, 용어 약제학적 담체는 고체 또는 액체 충진제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 약제학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 예는 당(예 : 유당, 포도당, 자당), 전분(예 : 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예 : 나트륨 카복시메틸 셀롤로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트), 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트, 식물오일(예 : 땅콩 오일, 면실오일, 참깨오일, 올리브오일, 옥수수오일 및 카카오일), 폴리올(예 : 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜), 한천, 알긴산, 발열질-유리 수, 등장식염수, 인산염 완충용액, 및 약제학적 제형에 사용되는 비-독성의 적합한 물질이다. 습윤제, 윤활제(예 : 나트륨 라우릴 설페이트), 착색제, 향미제, 정제화제 및 방부제도 또한 존재할 수 있다. 정제 또는 어떠한 다른 제형도 통상의 기술로 수행된다. 적합한 약제학적 담체 및 제형 기술에 대한 추가의 정보를 표준 교재[참조 : Remingtion's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

카스타노스페르민 에스테르 또는 이의 염과 함께 사용되는 약제학적 담체는 용량 관련성에 따라 실제 크기를 제공하기에 충분한 농도로서 사용된다. 바람직하게는, 약제학적 담체는 전체 조성물에 대해 약 0.1 내지 99중량%를 함유한다.

하기 실시예는 본 발명에 사용된 화합물의 제제를 설명하기 위하여 제공된다.

실시예 1

피리딘 140ml중의 카스타노스페르민 4.0g의 슬러리를 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 빙/수욕내에서 0℃으로 냉각시키고, 피리딘 15ml중의 벤조일 클로라이드 5.85ml용액을 질소하에 15분에 걸쳐 척가한다. 첨가후, 반응물을 8℃에서 밤새 밤새 교반시킨다.

반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 225ml 및 물 300ml사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 수층을 225ml부의 메틸렌 클로라이드로 2회 추추한다. 합한 유기층을 0.5N 염산, 포화된 탄산나트륨, 물 및 염화산트륨 포화용액 150ml로 연속하여 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 황갈색의 투명한 잔사 2.9g을 수득한다.

이물질을 클로로포름중에 슬러리화하여, 백색 침전을 형성시킨다. 이들 고체를 분리시켜 백색 분말 910mg을 제공한다. 박층 크로마토그래피(85 : 15, 에틸 아세테이트 : 메탄올 45ml중에 슬러리화한 후, 여과하나. 잔사를 진공하에 건조시켜 융점 약 233 내지 236℃(분해)의 백색 분말 고체로서 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트론 6-벤조에이트 350mg을 수득한다. 이화합물은 혼합물중 저극성 성분에 해당한다.

NMR(DMSO-D₆)δ 1.5-2.2(m, 5H), 2.9-3.6(m, 4H), 4.1(m, 1H, C₁-H), 4.3(d, 1H, OH), 7.6-8.1(m, 5H, aryl). MS(CI-CH₄) 294(MH⁺), 276(MH⁺-H₂O), 172(MH⁺PhCO₂H).

상기로부터의 여액을 농축시키고, 예비 박층 크로마토그래피(실리카겔, 80 : 20, 에틸 아세테이트 : 메탄올)로 분획화하여 융점이 약 200 내지 202℃인 백색 분발 고체로서, 보다 극성 성분인 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트론 7-벤조에이트 120mg을 수득한다.

NMR(DMSO-D₆+D₂O) 1.5-2.2(m, 5H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.1(m, 1H, C₁-H), 4.8(t, MH⁺-H₂O), 172(MH⁺-PhCO₂H)

실시예 2

카스타노스페르민(1.89g)을 피리딘 10ml의 교반 용액에 가하고, 빙욕내에서 0℃롤 냉각시킨다. 벤조일 클로라이드 3.0g을 이 혼합물에 적가하고, 수득된 현탁액을 7일 동안 0 내지 4℃로 유지시킨다. 물 10ml을 가하고, 혼합물을 지공하에 증발건조시킨다. 생성된 잔사를 1 : 1 물 : 에틸 아세테이트(100ml)중에 재용해시키고, 상을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트 100ml로 재추출한다. 유기 추출물을 합하고 박층 크로마토그래피(1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산, 실리카겔, Rf=0.42 및 Rf=0.11)에 의해 2개의 주요 성분의 혼합물인 것으로 나타나는 시럽으로 농축시킨다. 혼합물을 예비적 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔, 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산)으로 분리시켜 융점이 약 79 내지 81℃인 건식 식품으로서, 보다 극성인 성분[1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트론 6,7-디벤조에이트 1.9g(48%)를 수득한다.

(DMSO-D₆)δ 1.5-2.3(m, 5H), 3.0-3.4(m, 2H), 3.9(t, 1H), 4.2(m, 1H, C₁-H), 5.15(m, 1H, C₆-H), 5.3(t, 1H, C₇-H), 7.4-8.0(m, 10H, aryl), MS(FAB-XE) 398(MH⁺), 380(MH⁺-H₂O), 276(MH⁺PhCO₂H).

실시예 3

카스타노스페르민 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 공정을 반복함으로써, 하기 화합물을 수득한다 :

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-플루오로벤조에이트)융점 약 216-218℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-플루오로벤조에이트)융점 약 190-193℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(2,4-디클로로벤조에이트)융점 약 179-181℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-브로모벤조에이트)융점 약 234-235℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-브로모벤조에이트)융점 약 199-202℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메톡시벤조에이트)융점 약 221-224℃

실시예 4

0℃의 피리딘 30ml의 카스타노스페르민 3g이 현탁액에 4-메틸벤조일 클로라이드 3g의 용액을 적가한다. 첨가후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 24시간 동안 55℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물 10ml로 희석시키고, 진공하에 증발 건조시킨다. 수득된 잔사를 물 : 메틸렌 클로라이드의 1: 2 혼합물 150ml중에 교반한다. 불용성 물질을 여과롤 분리시켜 무정형의 회백색 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 메탄올 60ml중에 용해시킨 후, 활성하된 목탄 0.5g으로 처리하여, 여과시킨다. 무색의 여액을 냉각시켜 융점이 약 255 내지 258℃(분해)인 무색 결정인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메틸벤조에이트)(580mg, 수율 12%)를 수득한다.

상기 수득된 2-상 물/메틸렌 클로라이드 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 메탄올 : 에틸 아세테이트의 1 : 2혼합물 50ml중에 용해시킨다. 용액을 예비적 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1에틸아세테이트 : 메탄올)에 의해 분획화시키고, 보다 극성인 성분(즉, 앞선 단락에서 수득된 6-에스테르보다 더욱 극성)을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 증발시켜 융점이 약 220 내지 223℃(분해)인, 무색 고체 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-메틸벤조에이트)(210mg, 수율 4%)를 수득한다.

실시예 5

카스타노스페르민 및 적합한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 4의 공정을 수행하여, 하기 에스테르를 수득한다.

6-(2-메틸벤조에이트) 융점 약 213-215.

6-(3-메틸벤조에이트) 융점 약 212℃(분해).

7-(3-메틸벤조에이트).

6-(3-트리플루오로메틸벤조에이트).

6-(4-메틸설포닐벤조에이트).

6-(4-메틸머캅토벤조에이트).

6-(3-시아노벤조에이트).

6-(4-디메틸아미노벤조에이트).

6-(3,4,5-트리클로로벤조에이트).

6-(2,4-디메틸벤조에이트).

6-(2-티오펜카복실레이트) 융점 약 214-215℃

6-(2-푸란카복실레이트) 융점 약 209-212℃

실시예 6

빙욕 중에서 0℃로 냉각된 피리딘 15ml중 카스타노스 페르민 1.5g의 교반된 현탁액에 부티릴 클로라이드 1.0g을 적가한다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시키고, 물 : 메틸렌 클로라이드 1 : 1혼합물(400ml)에 가한다. 분배시킨 후, 수상을 진공하에 농축시켜 오일성 잔사를 수득하고 이를 방사의 박층 크로마토그래피(실리카겔, 2mm두께 플레이트, 2 : 8 메탄올 : 클로로포름)에 의해 분획화시켜, 박층 크로마토그래피(실리카겔, 2 : 8 메탄올 : 클로로포름, Rf=0.5)에 이해 균질환, [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-부타노에이트 68mg을 수득한다. 생성물을 5 : 95이소프로판을 : 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 113 내지 114℃인 무색 고체를 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ 3.5-3.8(2t, 2H, C₇-H and H, 4.4(m, 1H, C₁-H), 4.95(m, 1H, C₆-H). MS(CI-CH₄) 260(MH⁺), 242(MH⁺-H₂O), 172(MH⁺-C₃H₇CO₂H).

유사하게, 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 상기 공정을 반복함으로써, 하기 모노에스테르를 수득한다 :

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-아세테이트 융점 약188-189℃

[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-프로피오네이트 융점 약153-155℃

Claims

안전하고 유효한 양이 일반식(I)의 카스타노스페르민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 적합한 담체를 포함하는, 흑색종, 유방암, 폐암 또는 전립선 암에 있어서 종양 전이의 형성을 억제하는 데 유용한 약제학적 조성물.

상기식에서, R, R^,, R" 및 R"^,는 이들 중 3개의 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 18 알카노일, 벤조일, (C_1-4알킬) 벤조일, (C_1-4알킬)₂벤조일, (C|_1-4알콕시)벤조일, 할로벤조일, 디콜로로벤조일, 트리클로로벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, (C_1-4알킬설포닐)벤조일, (C_1-4알킬머캅토)벤조일, 시아노벤조일, 디메틸아미노벤조일, 티오펜카보닐 또는 푸란카보닐이 되도록 선택된다.
제11항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 일반식(Ⅱ)의 카스타노스페르민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.

상기식에서, R, R', R 및 R'는 이들 중 2개의 수소이고 나머지 하나가 탄소수 1 내지 10 알카노일, 벤조일, (C_1-4알킬) 벤조일, (C_1-4알킬)₂벤조일, (C|_1-4알콕시)벤조일, 할로벤조일, 디콜로로벤조일, 트리클로로벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, (C_1-4알킬설포닐)벤조일, (C_1-4알킬머캅토)벤조일, 시아노벤조일, 디메틸아미노벤조일, 티오펜카보닐 또는 푸란카보닐이 되도록 선택된다.
제11항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 다음 일반식(Ⅱ)의 카스타노스페르민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.

상기식에서, R, R^,및 R" 이들 중 2개의 수소이고 나머지 하나가 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸벤조일 또는 푸란카보닐이 되도록 선택된다.
제11항에 있어서, 흑생종 또는 폐암에 있어서 종양 전이의 형성을 억제하는데 유용한 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 흑생종 있어서 종양 전이의 형성을 억제하는데 유용한 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 다음 일반식(Ⅲ)의 카스타노스페르민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.

상기식에서, R은 탄소수 1 내지 18의 알카노일, 벤조일, 메틸벤조일, 메톡시벤조일 또는 푸란카보닐이다.
제15항에 있어서, 흑생 종 또는 폐암에 있어서 종양 이전의 형성을 억제하는 데 유용한 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 흑생종에 있어서 종양 전이의 형성을 억제하는데 유용한 약제학적 조성물.