KR20190122242A - 항종양 약물의 제조에서의 스페르민 및 그 유도체의 응용 - Google Patents

항종양 약물의 제조에서의 스페르민 및 그 유도체의 응용 Download PDF

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Abstract

스페르민 또는 그 약학적으로 수용가능한 유도체는 SAICAR 합성효소 활성의 교란제 또는 억제제 제조에 응용된다. 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체는 항종양 약물의 제조에 응용된다.

Description

항종양 약물의 제조에서의 스페르민 및 그 유도체의 응용
본 발명은 SAICAR 합성효소의 활성을 교란하는 화합물의 응용에 관한 것으로, 특히 항종양 약물의 제조에서의 스페르민 및 그 유도체의 응용에 관한 것이다.
암세포의 중요한 지표 중 하나는 대사 재프로그래밍으로서, 포도당 섭취 및 산소-비의존적인 젖산발효를 향상시키는 것을 포함하고 와버그 효과(Warburg effect)라고 불리기도 한다[1, 2]. 이러한 재프로그래밍은 종양의 성장 및 생존에 필요한 것이며, 특히 외부의 저산소 등 압력조건에 그렇다. 하지만, 종양 세포의 대사 재구성이 종양의 급속 증식, 분화, 전이 등과의 상관성에 있어서, 중요한 분자 매커니즘 및 작용 방식에 대해서는 여전히 밝혀지지 않았다.
피루베이트 키나제 이소폼 2(Pyruvate kinase isoform M2, PKM2)는 대사과정 중 중요한 효소 중 하나로서, 급속 증식 및 다수의 종양세포에서 강하게 발현되며, 종양세포의 대사 및 성장에 막대한 영향을 미친다[3, 4]. 한편, PKM2 효소의 활성에 대한 각종 약리학적 시약은 세포의 성장 및 증식에 영향을 미친다[5, 6]. 이는 또한 PKM2의 효소 활성을 대표로 표적화하여, 종양대사를 추가 변화시키는 방식이 종양을 치료하는 새로운 루트가 될 수 있다고 제시하였다[7].
퓨린 합성 대사는 생물체에 보편적으로 존재하는 매우 중요한 생물 대사로서, 그 산물인 AMP 및 GMP는 생물체내의 DNA 및 RNA의 생물합성에 원료를 제공할 뿐만 아니라 또한 체내의 많은 핵심적인 코엔자임(NAD, NADP, FAD 및 CoA), 신호분자(예를 들어 cAMP) 및 중요한 에너지 분자 ATP의 합성에 필요한 퓨린염기를 제공한다. 이에 의해, 퓨린 합성 대사가 대사 네트워크에서 핵심 위치에 있음을 알 수 있다. 퓨린 합성은 드노보 합성(de novo purine synthesis) 및 구제 경로(salvage pathway)의 두 합성 루트를 포함한다.
아데닌(adenine) 드노보 합성대사 루트에서, 아데닐로숙신산 라이아제(이하 ADSL 효소로 약칭함)는 주로 SAICAR를 분열촉매화하여 AICAR를 형성하는 반응 및 S-AMP이 AMP를 생성하는 반응에 참여한다[Spiegel, E.K., Colman, R.F., and Patterson, D. (2006). Adenylosuccinate lyase deficiency. Mol Genet Metab 89, 19-31. Clamadieu, C., Cottin, X., Rousselle, C., and Claris, O. (2008). Adenylosuccinate lyase deficiency: an unusual cause of neonatal seizure. Arch Pediatr 15, 135-138. Castro, M., Perez-Cerda, C., Merinero, B., Garcia, M.J., Bernar, J., Gil Nagel, A., Fromrres, J., Bermudez, M., Garavifrom, P., Marie, S., et al. (2002). Screening for adenylosuccinate lyase deficiency: clinical, biochemical and molecular findings in four patients. Neuropediatrics 33, 186-189.].
인체에서 아데닌 드노보 합성대사 루트에서의 효소 대사의 비정상은 종종 중간 유해 대사 산물인 SAICAR(succinyl-5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-ribose-50-phosphate, SAICAR)의 누적을 초래한다. 임상에서는 자폐, 간질, 장력감퇴, 발육부전 등 증상으로 나타난다[8-10]. SAICAR 합성효소는 유전자 PAICS(phosphoribosylaminoimidazolesuccinocarboxamide synthase)에 의해 코딩되며 체내에서 SAICAR의 합성을 책임진다. 관련 연구보도에 의하면, PAICS는 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암 및 결직암에서 강하게 발현되며, Ⅲ기 결직장암의 한가지 예후 마크로 사용될 수 있다[11-13]. 근래의 연구에 의하면, 포도당이 제한된 조건에서 SAICAR가 많이 누적됨으로써 종양세포 중의 에너지 수준, 당섭취 및 젖산의 생성을 변화시켰다. 하지만 이러한 현상은 성인의 표피세포 및 폐 섬유모세포에 발생하지 않는다[14, 15]. SAICAR은 PKM2의 효소 활성을 유도하여 종양세포의 생존을 촉진할 수 있다[14]. 또한 SAICAR-PKM2의 결합은 Erk1/2의 인산화를 유도할 수 있으며, 고농도의 SAICAR은 암 유전자인 myc의 발현의 상향조절을 유도할 수도 있다[15]. 이들은 아데닌 드노보 합성대사 루트에서 비정상적으로 누적된 SAICAR에 의해 종양세포의 증식 및 생존을 촉진한다.
phosphoribosylaminoimidazole succinocarboxamide synthetase /phosphoribosylaminoimidazole carboxylase, 즉, PAICS는 아데닌 드노보 합성 루트에서 중요한 이기능 효소이며 이는 SAICAR 합성효소(4-(N-succinylcarboxamide)-5-aminoimidazole ribonucleotide synthetase, SAICARs) 및 AIR 카르복시화 효소(5-aminoimidazole ribonucleotide carboxylase,AIRc)의 기능을 가지며, 아데닌 드노보 합성대사의 제6 단계, 제7 단계의 반응을 촉진한다. 여기서 핵심 반응과정 중의 하나가 다음과 같다.
Figure pct00001
따라서, PAICS가 비정상적으로 강하게 발현되는 종양은 종종 유해 대사 산물인 SAICAR의 누적을 동반하며 PAICS의 발현 또는 그 효소 활성을 억제하는 연구는 종양 치료의 새로운 수단이 될 것이다. PAICS의 활성을 효과적으로 억제하는 화합물을 개발하거나 선별하는 것은 매우 중요한 의미가 있다.
스페르민(DrugBank ID는 DB00127 이고, Spermine)은 두 개의 아미노기 및 두 개의 이미노기를 함유하는 폴리아민 물질이며, 생물체 내에서 디아미노부탄(푸트레신) 및 S－아데노실메티오닌에 의해 여러가지 효소 촉매화한 후 생성된다. 이와 스퍼미딘(spermidine)은 모두 세균 및 다수의 동물 세포 속에 존재하고 세포 증식의 중요한 물질이다. 산성 조건하에서, 이는 폴리양이온성 폴리아민 특성을 띠며, 바이러스 및 세균 중의 DNA와 결합할 수 있다. DNA 분자로 하여금 더욱 우수한 안정성 및 유연성을 갖도록 할 뿐만 아니라 세포 배양액에 필요한 성분 중의 하나이다. 스페르민은 종양 조직에서 종종 과발현되는데, 예를 들면, Criss W E. A Review of Polyamines and Cancer[J]. Turkish Journal of Medical Sciences, 2003, 33(4):195-205., Gerner EW, Meyskens FL Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding.[J]. Nat Rev Cancer. 2004, 4(10):781-792., Rial NS, Meyskens FL, Gerner EW. Polyamines as mediafromrs of APC-dependent intestinal carcinogenesis and cancer chemoprevention.[J]. Essays in biochemistry, 2009, 46(Suppl. 1):111., Amendola R, Cervelli M, Fratini E, et al. Spermine metabolism and anticancer therapy[J]. Current cancer drug targets, 2009, 9(2): 118-130., Mandal S, Mandal A, Johansson H E, et al. Depletion of cellular polyamines, spermidine and spermine, causes a fromtal arrest in translation and growth in mammalian cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2013, 110(6):2169-74.등 권위적인 논문에 공개된 바와 같다. 오래동안 인간은 스페르민이 종양세포의 발전을 촉진할 수 있으며 종양 촉진 인자 중 하나로 보편적으로 알고 있었다. 그러므로 스페르민의 공급을 줄여 항암에 도움을 줄 수 있다.
참고문헌의 목록:
1. Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011. 144(5): p. 646-74.
2. Hsu, P.P. and D.M. Sabatini, Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell, 2008. 134(5): p. 703-7.
3. Chrisfromfk, H.R., et al., The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature, 2008. 452(7184): p. 230-3.
4. Wolf, A., et al., Hexokinase 2 is a key mediafromr of aerobic glycolysis and promotes tumor growth in human glioblasfromma multiforme. J Exp Med, 2011. 208(2): p. 313-26.
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9. Gitiaux, C., et al., Misleading behavioural phenotype with adenylosuccinate lyase deficiency. Eur J Hum Genet, 2009. 17(1): p. 133-6.
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11. Eissmann, M., et al., A functional yeast survival screen of tumor-derived cDNA libraries designed fromidentify anti-apopfromtic mammalian oncogenes. PLoS One, 2013. 8(5): p. e64873.
12. Goswami, M.T., et al., Role and regulation of coordinately expressed de novo purine biosynthetic enzymes PPAT and PAICS in lung cancer. Oncotarget, 2015. 6(27): p. 23445-61.
13. Chakravarthi, B.V., et al., Expression and Role of PAICS, a De Novo Purine Biosynthetic Gene in Prostate Cancer. Prostate, 2017. 77(1): p. 10-21.
14. Keller, K.E., I.S. Tan, and Y.S. Lee, SAICAR stimulates pyruvate kinase isoform M2 and promotes cancer cell survival in glucose-limited conditions. Science, 2012. 338(6110): p. 1069-72.
15. Keller, K.E., et al., SAICAR induces protein kinase activity of PKM2 that is necessary for sustained proliferative signaling of cancer cells. Mol Cell, 2014. 53(5): p. 700-9.
본 발명의 목적은 스페르민 및 그 유도체의 항종양 약물 제조에서의 응용을 제공하는 것이다.
발명자는 기존의 단백질 구조 데이터, 소분자 구조 데이터에 기초하여 소프트웨어를 이용한 계산 및 분석을 통해 DrugBank ID가 DB00127(통용명칭: Spermine, 스페르민)인 화합물이 PAICS의 활성을 효과적으로 교란하여 SAICAR의 합성을 줄임으로써 종양을 치료 또는 개선하는 목적에 도달할 수 있음을 발견했다.
종양은 와버그 효과, 암 유전자 myc의 고발현, PAICS의 고발현, Erk1/2와의 연관 및 PKM2 유전자의 고발현 중 임의의 1종의 특성을 갖는 종양이다. 특히, 종양은 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직암, 위암, 간암, 식도암, 대장암, 악성 림프종, 자궁경부암, 비인두암, 유방암, 피부암, 방광암으로부터 선택된다. 특히, PAICS 고발현의 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직암이다.
고발현의 의미는 본 기술분야에 잘 알려져 있는 바, 즉, 정상적인 조직과 비교할 때 그 함량이 상대적으로 월등히 높다는 것이다.
상기 화합물의 약학적으로 수용가능한 유도체는 화합물 자체와 동일한 모핵 구조를 가지며, 체내에서 가수분해 등 작용에 의해 원 화합물과 동일하거나 또는 유사한 활성을 갖는 분자를 생성하여 동일하거나 유사한 치료효과에 도달할 수 있다.
화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는, 특히 그의 단순 유도체를 의미하며, 특히 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중의 1종이며 즉 탄소원자수가 1∼6, 바람직하게는 2∼6, 2∼4의 카르복실산, 알콜, 아민이 모 화합물(parent compound)과 축합하여 얻은 유도체이다.
화합물의 약학적으로 수용 가능한 약용염은 일반적인 화학 방법을 통해 모체 화합물로부터 합성할 수 있다. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Edifromr), Camille G. Wermuth (Edifromr), ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002에서 설명한 것과 같은 방법이다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 알칼리 및 산에 의해 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용액에서 반응하여 얻을 수 있다. 일반적으로, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 사용한다.
산부가염은 각종 산(무기산 및 유기산)에 의해 제조될 수 있다. 산부가염의 실시예는 산으로부터 제조된 염을 포함하며, 상기 산은 아세테이트, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, 부티르산, (+)-캄포르산, 캄포-설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 헥사노익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 소듐 도데실 설페이트, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락톤산, 겐티신산, 글루코헵토산, D-글루콘산, 글라이쿠론산(예를 들어, D-글라이쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-케토글루타르산, 글리콜, 마뇨, 브롬화수소산, 염산, 히드로 아이오딕산, 글리콜황산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토바이오산, 말레산, 사과산, (-)-L-사과산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레인, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로파노산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 데칸디오산, 스테아르산, 숙식산, 황산, 타닌산, (+)-L-타타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데세노산 및 펜탄산, 그리고 아실화된 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화합물 중 2종 이상을 조합 사용할 경우, 더욱 우수한 종양 치료 또는 개선효과를 기대할 수 있다.
도 1은 PAICS의 3차원 솔리드 리본(solid ribbon)의 구조도이다.
도 2는 CAIR와 SAICAR 합성효소가 결정 구조에서 상호 작용하는 도면으로서, 도 A: PDB access ID 2GQS; B: PDB access ID 2CNQ; C: PDB access ID 4FE2이다.
도 3은 상이한 종류의 SAICAR 합성효소 단백질 서열의 정렬 결과이다.
도 4는 스페르민의 암 유전자 MYC에 대한 억제 실험 결과이다.
인체의 PAICS 단백질 서열의 총 길이가 425개 아미노산 잔기이며 그 중, 2~260AA는 SAICAR synthetase 구조 도메인, 267-425는 AIR carboxylase 구조 도메인이고, 이 두 구조 도메인은 6펩타이드(KSESQC)에 의해 연결된다. 한편, SAICAR Synthetase 구조 도메인의 GLN159∼GLN183 α나선 및 AIR carboxylase 구조 도메인의 ASN395∼ASN424 α나선이 서로 작용하여 긴밀하게 결합되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같다.
단백질 구조 데이터베이스(RCSB)에서, 서로 다른 출처의 SAICAR synthetase 결정 구조 데이터가 수록되어 있다. 여기서 Saccharomyces cerevisiae(1A48,2CNQ,2CNV,2CNU,1OBD,1OBG), Pyrococcus horikoshii OT3(3U54,3U55), Escherichia coli(2GQR,2GQS), Methanocaldococcus jannaschii(2YZL,2Z02), Strepfromcoccus pneumonia(4FGR,4FE2), Mycobacterium abscessus ATCC 19977 / DSM 44196 (3R9R), Thermofromga maritime (1KUT), Clostridium perfringens (3NUA), Ehrlichia chaffeensis (3KRE), Geobacillus kausfromphilus (2YWV)을 포함한다. 또한 PAICS 결정 구조 데이터 Homo sapiens (2H31) 및 Bombyx mori (4JA0)를 포함한다. 여기서, 복합체 중, CAIR를 함유한 구조로는 2GQS, 2CNQ 및 4FE2가 있고, ASP를 함유한 구조로는 2CNV, 2CNU 및 4FE2가 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 2CNQ에서 CAIR 3Å 이내의 잔기가 Arg122, Ser128, ASP215, Arg242 및 Arg264; 2GQS에서 CAIR 3Å이내의 잔기가 Arg94, Ser100, ASP129, ASP175, Arg199 및 Arg215; 4FE2에서 CAIR 3옹스트롬 이내의 잔기가 Arg93, Ser99, ASP174, Arg199, Arg214이다. 서로 다른 출처의 SAICAR 단백질 서열의 정렬결과(도 3)를 대조하면 알 수 있듯이, 서로 다른 종인 SAICAR synthetase와 CAIR의 결합은 고도의 보수성(conservatism)을 나타내며 수소결합 작용에 의해 CAIR를 고정한다.
상기 결과를 기초로, 동시에 인체의 PAICS 결정 구조 중에 CAIR가 결합된 입체구조(conformation)가 없는 것을 고려하면, 촉매영역은 촉매화 입체구조가 형성되지 않는다. 계산 및 선별하여 얻은 결과는 신뢰할 만하지 못하다. 따라서, 계산 및 선별하는 수용체 구조로, Saccharomyces cerevisiae(PDB:2CNQ) 및 Escherichia coli (PDB:2GQS) SAICAR 합성효소 결정 구조 중의 입체구조를 사용한다. Discovery studio의 ligand fit모듈을 사용하여 DrugBank(http://www.drugbank.ca/downloads#structures) 중의 4661가지 소분자 약물에 대해 계산 및 선별한다.
계산 결과에 의하면, DB00127(통용명칭: Spermine, 스페르민)의 Dock Score은 316.723이고, 화합물 스페르민이 PAICS와 효과적으로 작용하여 SAICAR의 합성에 영향줄 수 있다.
스페르민의 PAICS 활성 억제에 관한 실험결과 데이터
추가적인 생화학적 효소활성 실험, 세포 생물학 실험을 통해 확증할 수 있듯이, 화합물 스페르민이 SAICAR의 축적에 대한 억제율이 71.1%에 달하고, PAICS 활성에 대한 억제를 통해 독성 화합물 SAICAR의 축적을 저하시킨다.
스페르민의 암 유전자 MYC 억제에 관한 실험결과 데이터
추가적인 세포 생물학 실험, Western Blot 실험을 통해 확증할 수 있듯이, 화합물 스페르민이 암 유전자 myc에 대해 현저한 발현 억제 작용을 일으키므로 암 유전자 myc의 발현양을 현저하게 감소시킬 수 있다(Western Blot 실험결과는 도 4에 도시된 바와 같음).
스페르민의 암세포 억제에 관한 실험결과 데이터
추가적인 세포 생물학 실험을 통해 확증할 수 있듯이, 화합물 스페르민이 폐암 세포주 A549, 폐암 세포주 H1299, 유방암 세포주 MD468, 유방암 세포주 MD231을 모두 효과적으로 억제하는 작용(약물 투여 48시간, IC50수치가 다음의 표 1과 같음)을 하므로, 항암효과가 매우 뛰어나다.
암세포 IC50（ μM ）
A549 117.317
H1299 25.157
MD468 38.027
MD231 3.552
상기 산출 데이터 및 실험 데이터는 스페르민 및 그 약학적으로 수용 가능한 유도체가 종양, 특히 와버그 효과, 암 유전자 myc의 고발현, PAICS의 고발현, Erk1/2와의 연관 및 PKM2 유전자의 고발현 중 임의의 1종의 특성을 갖는 종양의 치료약물 또는 건강기능식품으로 개발될 가능성이 있음을 충분히 나타내고 있다. 특히, 종양은 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직암, 위암, 간암, 식도암, 대장암, 악성 림프종, 자궁경부암, 비인두암, 유방암, 피부암, 방광암으로부터 선택되며, 특히 PAICS 고발현의 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직암이다.
상기 화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는, 화합물 자체와 동일한 모핵 구조를 가지며, 체내에서 가수분해 등 작용에 의해 원 화합물과 동일하거나 유사한 활성을 갖는 분자를 생성하므로 동일하거나 또는 유사한 치료효과에 도달할 수 있다.
화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는, 특히 그 단순 유도체를 의미하며, 특히 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중 1종이며, 즉, 탄소원자수가1∼6, 바람직하게는 2∼6, 2∼4의 카르복실산, 알콜, 아민이 모 화합물(parent compound) 과 축합하여 얻은 유도체이다.
화합물의 약학적으로 수용 가능한 약용염은 일반적인 화학 방법을 통해 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Edifromr), Camille G. Wermuth (Edifromr),ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002에 설명한 것과 같은 방법이다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 알칼리 및 산에 의해 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용액에서 반응하여 얻을 수 있다. 일반적으로, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴와 같은 비수성 매질을 사용한다.
산부가염은 각종 산(무기산 및 유기산)에 의해 제조될 수 있다. 산부가염의 실시예는 산으로부터 제조된 염을 포함하며, 상기 산은 아세테이트, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, 부티르산, (+)-캄포르산, 캄포-설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 헥사노익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 소듐 도데실 설페이트, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락톤산, 겐티신산, 글루코헵토산, D-글루콘산, 글라이쿠론산(예를 들어 D-글라이쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α케토글루타르산, 글리콜, 마뇨산, 브롬화수소산, 염산, 히드로 아이오딕산, 글리콜황산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토바이오산, 말레산, 사과산, (-)-L-사과산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레인, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로파노산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 데칸디오산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데세노산 및 펜탄산, 그리고 아실화된 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
약물의 조합은 치료 효과를 어느 정도 향상시키고 독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는 종양을 치료하는 활성성분으로, 2종, 3종, 4종, 5 종 또는 더 많은 화합물 또는 그 유도체를 동시에 사용할 수 있다.
스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체는 SAICAR 합성효소의 활성 교란제 또는 억제제의 제조에 응용된다. 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체는 항종양 약물의 조제에 응용된다.

Claims (20)

  1. 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체가 SAICAR 합성효소 활성의 교란제 또는 억제제 제조에서의 응용.
  2. 청구항 1에 있어서,
    SAICAR 합성효소는 PAICS인 것을 특징으로 하는 응용.
  3. 청구항 1에 있어서,
    화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는 그 단순 유도체인 것을 특징으로 하는 응용.
  4. 청구항 3에 있어서,
    단순 유도체는 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중 1종인 것을 특징으로 하는 응용.
  5. 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체가 종양을 치료 또는 완화하는 약물의 제조에서의 응용.
  6. 청구항 5에 있어서,
    화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는 그 단순 유도체인 것을 특징으로 하는 응용.
  7. 청구항 6에 있어서,
    단순 유도체는 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중 1종인 것을 특징으로 하는 응용.
  8. 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    종양은 와버그 효과(Warburg effect), 암 유전자 myc의 고발현, PAICS의 고발현, Erk1/2와의 연관 및 PKM2 유전자의 고발현 중 임의의 1종의 특성을 갖는 종양인 것을 특징으로 하는 응용.
  9. 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    종양은 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종(glioma), 전립선암, 결직암, 위암, 간암, 식도암, 대장암, 악성 림프종, 자궁경부암, 비인두암, 유방암, 피부암, 방광암으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 응용.
  10. 종양을 치료 또는 완화하는 조성물에 있어서,
    그 활성성분은 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는 그 단순 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    단순 유도체는 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중 1종인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 청구항 10 내지 청구항 12에 있어서,
    조성물은 약학 또는 식품학적으로 수용 가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 10 내지 청구항 13에 있어서,
    종양은 와버그 효과, 암 유전자 myc의 고발현, PAICS의 고발현, Erk1/2와의 연관 및 PKM2 유전자의 고발현 중 임의의 1종의 특성을 갖는 종양인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 청구항 10 내지 청구항 13에 있어서,
    종양은 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직장암, 위암, 간암, 식도암, 대장암, 악성 림프종, 자궁경부암, 비인두암, 유방암, 피부암, 방광암으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 종양을 치료 또는 완화하는 방법에 있어서,
    환자에게 치료 용량의 스페르민 또는 그 약학적으로 수용 가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서,
    화합물의 약학적으로 수용 가능한 유도체는 그 단순 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    단순 유도체는 그 저급 에스테르, 저급 에테르, 저급 알킬 치환체, 약용염, 저급 아마이드 중 1종인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 16 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    종양은 와버그 효과, 암 유전자 myc의 고발현, PAICS의 고발현, Erk1/2와의 연관, PKM2 유전자의 고발현 중 임의의 1종의 특성을 갖는 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 16 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    종양은 급성 림프세포성 백혈병, 폐암, 신경교종, 전립선암, 결직장암, 위암, 간암, 식도암, 대장암, 악성 림프종, 자궁경부암, 비인두암, 유방암, 피부암, 방광암으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
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