JP2022534863A - 骨格筋の疾患を治療／予防するための還元型ニコチンアミドリボシド - Google Patents

骨格筋の疾患を治療／予防するための還元型ニコチンアミドリボシド Download PDF

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Abstract

本発明は、骨格筋の疾患及び／又は状態を予防及び／又は治療する方法で使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する化合物及び組成物を提供する。本発明の一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、筋機能を維持又は改善することと、筋量を維持又は向上することと、筋力を維持又は改善することと、損傷又は手術後の筋肉回復及び再生を改善することと、によって骨格筋を改善する。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、悪液質若しくは前悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は、激しい運動、筋損傷若しくは手術後の回復期などの、骨格筋の疾患及び／又は状態を予防及び／又は治療する方法に使用され得る。【選択図】 なし

Description

本発明は、骨格筋の疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療の方法に使用するための還元型ニコチンアミドリボシドを含有する化合物及び組成物を提供する。本発明の一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、筋機能を維持又は改善することと、筋量を維持又は向上することと、筋力を維持又は改善することと、損傷又は手術後の筋肉回復及び再生を改善することと、によって骨格筋を改善する。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、悪液質若しくは前悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は激しい運動、損傷、若しくは手術後の筋肉の回復期などの、骨格筋の疾患及び／又は状態を予防及び／又は治療する方法で使用され得る。
骨格筋の再生は、生涯にわたって筋量及び筋機能を修復及び維持するための重要な機構である。ＮＡＤ＋は、骨格筋の発達、再生、老化、及び疾患において重要な働きを持つ。ＮＡＤ＋値が低いと筋肉の健康に有害であることが知られているのに対し、ＮＡＤ＋値が高いと筋肉の健康を増強することが知られている。
細胞レベルでは、ＮＡＤ＋は、ミトコンドリアの生合成、転写、及び細胞外マトリックス成分の組織化に影響する（Ｇｏｏｄｙ，Ｍ．Ｆ．２０１８）。骨格筋では、ミトコンドリアにおけるＮＡＤ＋の局在が筋機能に重要であり、骨格筋におけるＮＡＤＨの９５％がミトコンドリアに局在している。
したがって、ＮＡＤ＋に影響を与える新しい化合物、組成物、予防方法及び／又は治療方法を用いて、骨格筋の疾患及び／又は状態に対処することは解決されるべき喫緊の課題である。
［発明の概要］
本発明は、骨格筋の状態及び疾患を予防及び／又は治療する方法において使用するための化合物及び組成物を提供する。
一実施形態では、組成物は、食品又は飲料製品、食品栄養補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、医療食品、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、対象において細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる方法を提供し、本方法は、還元型ニコチンアミドリボシドを、ＮＡＤ＋生合成を増加させるのに有効な量で対象に投与することを含む、本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む。
更なる実施形態では、ＮＡＤ＋生合成の前駆体として、還元型ニコチンアミドリボシドは、ＮＡＤ＋生合成を増加させ、骨格筋機能に１つ以上の利益を提供することができる。
別の実施形態では、本発明は、還元型ニコチンアミドリボシドを含む組成物の単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）を提供し、単位剤形は、ＮＡＤ＋生合成を増加させるために有効量の還元型ニコチンアミドリボシドを含有する。
本発明の一実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、対象における骨格筋機能を維持又は向上させるために提供される。
本発明の別の実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、対象における骨格筋量を維持又は向上させるために提供される。
本発明の更に別の実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、対象における骨格筋消耗を予防又は低減するために提供される。
本発明の別の実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、激しい運動後の骨格筋の回復を増強させるために提供される。
本発明の更に別の実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、損傷後の骨格筋の回復を増強させるために提供される。
本発明の更なる実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、外傷又は手術後の骨格筋の回復を増強させるために提供される。
本発明の別の実施形態では、組成物は、食品添加物、食品原材料、機能性食品、ダイエタリー・サプリメント、医療食品、栄養食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、又は食品栄養補助食品を含む食品又は飲料製品から選択される栄養組成物である。
本発明の別の実施形態では、組成物は、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する栄養組成物であり、筋肉における筋機能の向上は、筋幹細胞及び／又は筋芽細胞及び／又は筋管の数の増加によって測定される。
本発明の別の実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する組成物は、悪液質若しくは前悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は激しい運動、筋肉の損傷、若しくは手術後の回復期の予防又は治療のために提供される。
本発明の更なる実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する本発明の組成物は、悪液質の予防又は治療における使用のために提供され、悪液質は、がん、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の栄養組成物は、がんに関連する悪液質若しくは前悪液質の予防又は治療における使用のために提供される。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の栄養組成物は、膵臓がん、食道がん、胃がん、腸がん、肺がん、及び／又は肝がんから選択されるがんに関連する悪液質の治療における使用のために提供される。
定義
本明細書に記載する全ての百分率は、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の－１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
本発明及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的なものではなく、他を包含し得るものとして解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を包含し得るものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成要素「を本質的に含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態、及び「を含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示を含む。
本明細書において使用する場合、用語「例」及び「例えば～など（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、その後に用語の列挙が続くときは特に、単に例示的かつ説明的なものにすぎず、排他的又は網羅的なものとみなされるべきではない。本明細書で使用するとき、別の状態「に関連する／伴う（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」又は「と関連付けられる（ｌｉｎｋｅｄ ｗｉｔｈ）」状態は、これらの状態が同時に起こることを意味し、好ましくは、これらの状態が同じ基礎症状によって引き起こされることを意味し、最も好ましくは、特定されている状態のうちの一方が他方の特定されている状態によって引き起こされることを意味する。
用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。食品製品は、典型的には、タンパク質、脂質、炭水化物のうちの少なくとも１つを含み、任意に１種以上のビタミン及びミネラルを含む。用語「飲料」又は「飲料製品」は、人間などの個体が経口摂取するものを意図し、個体に少なくとも１種の栄養素を提供する液体製品又は液体組成物を意味する。
本明細書に記載されている多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に開示されている要素、並びに本明細書に記載されている又は記載されていなくとも食生活において有用である任意の追加の又は任意選択の成分、構成成分又は要素を含む、それらを含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）、又はそれらを本質的に含むことができる。
本明細書で使用するとき、用語「単離された」は、単離されていない場合に、例えば自然界においてその化合物と一緒に見られ得る、１種以上の別の化合物又は成分から分けられていることを意味する。好ましくは、例えば「単離された」は、特定されている化合物が、自然界で典型的に一緒に見られる細胞材料の少なくとも一部から分離されていることを意味する。一実施形態では、単離された化合物は、任意の他の化合物を含まない。
「予防」は、状態又は障害のリスク、発生率及び／又は重症度の低減を含む。「処置／治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する／治療する（ｔｒｅａｔ）」及び「緩和すること（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」という用語は、（標的とする病態又は障害の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置又は予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）処置と、診断された病態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減弱する、かつ／又はその進行を止める治療的手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾処置との両方、並びに疾患にかかるリスクを有する、又は疾患にかかったと推測される患者の処置に加えて、病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。この用語は、必ずしも完治するまで対象が処置／治療されることを意味するものではない。「処置／治療」及び「処置／治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を招きやすい可能性のある個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「処置／治療」、「処置／治療する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防的又は治療的手段の相乗作用、又は別の増強作用を含むことも意図している。「処置／治療」、「処置／治療する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の、食事による管理（ｄｉｅｔａｒｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、又は疾患若しくは状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ若しくはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための、食事による管理を含むことも意図している。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
本明細書で使用するとき、「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び動物対象のための投与量単位として好適な物理的に小分けされた単位を指し、各単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又はビヒクルとともに、所望の効果をもたらすのに十分な量の、所定量の本明細書に開示される組成物を含有する。単位剤形の仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、及びホスト体内の各化合物に関連する薬力学によって決まる。
本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、又は個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益をもたらす、量である。相対用語「改善する」、「向上させる」、「増強する」、「促進する」などは、本明細書に開示される組成物、すなわち、還元型ニコチンアミドリボシドを含む組成物の、ニコチンアミドリボシドを含まないこと以外は同一である組成物と比較した効果を指す。本明細書で使用するとき、「促進すること」とは、本明細書に開示される組成物の投与前の値と比較して増強又は誘導することを指す。
本明細書で使用するとき、「還元型ニコチンアミドリボシド」はまた、プロトン化されたニコチンアミドリボシド、ジヒドロニコチンアミドリボシド、ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド、又は１－（β－Ｄ－リボフラノシル）－ジヒドロニコチンアミドとして既知であり得る。還元型ニコチンアミドリボシドの合成の説明は、実施例１に記載されている。プロトン化部位の位置は、異なる形態の「還元型ニコチンアミドリボシド」を生じさせることができる。例：１，４－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド、１，２－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド、及び１，６－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド（Ｍａｋａｒｏｖ ａｎｄ Ｍｉｇａｕｄ，２０１９）。
骨格筋の疾患及び状態
悪液質及び関連疾患
本発明は、悪液質又は骨格筋消耗症候群を予防及び／又は治療する化合物、組成物、及び方法を提供する。悪液質は、基礎疾患に関連する複雑な代謝症候群であり、筋肉の減少を特徴とし、脂肪量の減少を伴う場合も伴わない場合もある。悪液質に顕著な臨床的特徴は、成人における（体液貯留分を補正した）体重減少又は小児の成長障害（内分泌障害を除く）である。
悪液質は、がん、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、並びに／又は代謝性アシドーシス及び神経変性疾患などの疾患を有する患者においてしばしば見られる。
特定の種類のがん、例えば、膵臓がん、食道がん、胃がん、腸がん、肺がん、及び／又は肝臓がんでは、悪液質が特に一般的に見られる。
悪液質について国際的に認められている診断基準は、限られた期間を通しての（ｏｖｅｒ ａ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｔｉｍｅ）、例えば、６か月間での５％を超える体重減少、又は現在の体重及び身長（体格指数［ＢＭＩ］が２０ｋｇ／ｍ２未満である）若しくは骨格筋量（ＤＸＡ、ＭＲＩ、ＣＴ、又は生体インピーダンスによって測定される）により消耗を既に示している個体における２％を超える体重減少、というものである。悪液質は、様々なステージを経て、すなわち前悪液質から悪液質、難治性悪液質へと徐々に進行し得る。重篤度は、貯蔵エネルギー及び身体タンパク質の消費度合い（ＢＭＩ）を、進行中の体重減少と組み合わせることにより分類することができる。
特に、がん悪液質は、過去６ヶ月間（単純な飢餓のない状態で）での体重減少が５％超であること、又はＢＭＩが２０未満でありかつ体重減少度が２％超であること、又は体肢除脂肪量が、低筋量（男性で７．２６ｋｇ／ｍ２未満、女性で５．４５ｋｇ／ｍ２未満）であることに相当し、かつ任意の体重減少度が２％超であること、として定義されている（Ｆｅａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）。
前悪液質は、拒食症及び代謝の変化と併せて体重減少が５％以下であることとして定義され得る。現在、更に進行する可能性が高い前悪液質の患者、又は前悪液質が進行する速度、を特定するための強力なバイオマーカーは存在しない。難治性悪液質は、本質的に患者の臨床的特性及び状況に基づいて定義される。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、前悪液質及び悪液質の状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。
本発明の一実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物をヒト対象又は動物対象に投与する工程を含む、悪液質若しくは前悪液質を治療する方法を提供する。
本発明の別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物をヒト対象又は動物対象に投与する工程を含む、悪液質若しくは前悪液質を治療する方法であって、悪液質若しくは前悪液質が、がん、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである、方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明は、膵臓がん、食道がん、胃がん、腸がん、肺がん、及び／又は肝がんから選択されるがんに関連するがん悪液質の治療方法を提供する。
本発明の更に別の実施形態では、本発明は、がん悪液質の治療が、体重減少の低減、体重減少の予防、体重の維持、又は体重の増加によって評価される、治療方法を提供する。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、がん悪液質が化学療法剤によるがんの治療により生じたものである、治療方法において使用され得る。
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、ビタミンＢ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入と組み合わせて、悪液質の予防若しくは治療方法に使用することができる。
サルコペニア及び関連疾患
サルコペニアは、筋量低下、筋力低下、及び身体パフォーマンス低下のうちの１つ以上によって評価することができる。
対象において、サルコペニアは、例えばＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４に記載のように、ＡＷＧＳＯＰ（Ａｓｉａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて診断できる。低筋量は、一般に、身長の二乗に対して正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）が低いこと、特に男性の場合は７．００ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．４０ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満及び女性で１８ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。
対象において、サルコペニアは、例えばＣｒｕｔｚ－Ｊｅｎｔｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０．に記載のように、ＥＷＧＳＯＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて診断できる。低筋量は、一般に、身長の二乗に対し正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）が低いこと、特に男性の場合は７．２３ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．６７ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で３０ｋｇ未満及び女性で２０ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。
対象において、サルコペニアは、例えば Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４に記載のように、ＦＮＩＨ（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）の定義に基づいて診断することができる。低筋量は、一般に、体格指数（ＢＭＩ；ｋｇ／ｍ２）に対し正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ）が低いことに基づくものとすることができ、特にＡＬＭ対ＢＭＩは、男性の場合は０．７８９未満、女性の場合は０．５１２未満である。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒未満の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満及び女性で１６ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。筋力低下はまた、概ね、握力対体格指数の低下を基準とすることができ、具体的には男性で１．００未満及び女性で０．５６未満の握力対体格指数を基準とすることができる。
筋量を測定する別のアプローチにはＤ３クレアチン希釈法がある。この方法は、ロバストな標準法であり、将来的にはＤＸＡの代替法となり得る方法として、より広く受け入れられている。Ｄ３クレアチン希釈法は、これまでにＣｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．（１９８５）及びＳｔｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）によって説明されている。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、サルコペニア及び／又は関連する状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。
ミオパチー及び関連する状態
ミオパチーは、筋線維の機能不全に起因する筋力低下が一次症状である神経筋障害である。ミオパチーの他の症状としては、筋肉痙攣、硬直、及び痙縮が挙げられ得る。ミオパチーは、遺伝性（筋ジストロフィーなど）、又は後天性（一般的な筋痙攣など）であり得る。
ミオパチーは以下のように分類される。（ｉ）先天性ミオパチー：運動技能の発達遅延を特徴とし；出生時に骨格異常及び顔面異常が明白である場合がある（ｉｉ）筋ジストロフィー：随意筋の進行性の衰弱を特徴とし、出生時に認められる場合がある（ｉｉｉ）ミトコンドリアミオパチー：エネルギーを制御する細胞内構造体ミトコンドリアの遺伝子異常に起因し、カーンズ・セイヤー症候群、ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦ筋型糖原病を含み、グリコーゲン及びグルコース（血糖）を代謝する酵素を制御する遺伝子の変異に起因し、ポンペ病、アンダーソン病、及びコリ病を含む
（ｉｖ）ミオグロビン尿症：筋肉の働きに必要な燃料（ミオグロビン）の代謝障害に起因し；マッカードル病、タルイ病、ディマウロ病を含む
（ｖ）皮膚筋炎：
皮膚及び筋肉の炎症性ミオパチー
（ｖｉ）骨化性筋炎：筋組織で骨が成長することを特徴とする
（ｖｉｉ）家族性周期性四肢麻痺：腕及び脚の筋力低下に関するエピソードを特徴とする
（ｖｉｉｉ）多発性筋炎、封入体筋炎、及び関連するミオパチー：骨格筋の炎症性ミオパチー
（ｉｘ）神経筋緊張症：ひきつり及び硬直の交互のエピソードを特徴とし；及びスティッフパーソン症候群：硬直及び反射性痙縮のエピソードを特徴とする一般的な筋肉痙攣及び硬直
（ｘ）テタニー：腕及び脚の痙縮が長引くことを特徴とする。（参照：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ａｌｌ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ｍｙｏｐａｔｈｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｐａｇｅ）。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、上述の疾患又は状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。
筋ジストロフィー
筋ジストロフィーは、運動を制御する骨格筋又は随意筋の進行性の衰弱及び変性を特徴とする遺伝疾患群である。主な種類の筋ジストロフィーとしては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス筋ジストロフィー、及び筋緊張性ジストロフィーが挙げられる。
（参照：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃａｌｎｅｗｓｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／１８７６１８．ｐｈｐ）。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、上述の疾患若しくは状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。
手術及び筋肉外傷による筋損傷後の回復
筋損傷は、筋、腱、又はこれらの両方における急性又は慢性軟組織損傷を引き起こす、挫傷、伸張、又は裂傷によって引き起こされ得る。これらは、例えば、激しい運動の間に、筋肉の疲労、使用過多、又は不適切な使用の結果として生じ得る。筋損傷は、肉体活動中の落下、骨折、又は酷使などの肉体外傷後にも生じ得る。筋損傷はまた、関節置換関節鏡手術などの手術後にも生じ得る。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、手術及び／又は筋肉外傷後の回復に関する上述の状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。
実施形態
本発明は、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する化合物及び組成物を提供する。本発明の別の態様は、還元型ニコチンアミドリボシドを含む組成物の単位剤形であり、単位剤形は、還元型ニコチンアミドリボシドを、細胞内ＮＡＤ＋の増加を必要とする対象において細胞内ＮＡＤ＋を増加させるのに有効な量で含有する。
ＮＡＤ＋の生合成の向上は、例えば、骨格筋の疾患の予防又は治療に関して、ヒト（例えば、治療を受けているヒト）、ペット若しくはウマ（例えば、治療を受けているペット若しくはウマ）、又はウシ若しくは家禽（例えば、農業で使用されているウシ又は家禽）の個体に１つ以上の利点を提供することができる。
げっ歯類などの非ヒト哺乳動物に関するいくつかの実施形態は、非ヒト哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、１．０ｍｇ～１．０ｇ、好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ～４００ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇの還元型ニコチンアミドリボシドを提供する量の組成物を投与することを含む。
ヒトに関するいくつかの実施形態は、ヒトの体重１ｋｇ当たり、１．０ｍｇ～１０．０ｇ、好ましくは１０ｍｇ～５．０ｇ、より好ましくは５０ｍｇ～２．０ｇ、最も好ましくは１００ｍｇ～１．０ｇの還元型ニコチンアミドリボシドを提供する量の組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドの少なくとも一部は、天然の植物素材から単離される。追加的に又は代替的に、還元型ニコチンアミドリボシドの少なくとも一部は、化学合成することができる。例えば、以下の実施例１により化学合成することができる。
本明細書で使用するとき、「還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む組成物」は、還元型ニコチンアミドリボシドを含有し、かつ「還元型ニコチンアミドリボシド」以外のＮＡＤ＋産生に影響を及ぼす任意の追加の化合物を含まない、又は実質的に含まない、又は全く含まない。特定の非限定的な実施形態では、組成物は、還元型ニコチンアミドリボシド、及び１種の添加物、又は１種以上の添加物を含む。
いくつかの実施形態では、還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む組成物は、ニコチンアミドリボシドなどの他のＮＡＤ＋前駆体を任意に実質的に含まない、又は全く含まない。
本明細書で使用するとき、「実質的に含まない」は、組成物中に存在する任意の他の化合物が、還元型ニコチンアミドリボシドの量に対して１．０重量％以下、好ましくは還元型ニコチンアミドリボシドの量に対して０．１重量％以下、より好ましくは還元型ニコチンアミドリボシドの量に対して０．０１重量％以下、最も好ましくは還元型ニコチンアミドリボシドの量に対して０．００１重量％以下であることを意味する。
本発明の別の態様は、細胞内ＮＡＤ＋の増加を必要とする哺乳動物において細胞内ＮＡＤ＋を増加させる方法であり、哺乳動物に、ＮＡＤ＋の生合成を向上させるのに有効な量の還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む又は含む組成物を投与する工程を含む。本方法は、細胞及び組織の生存並びに全体的な細胞及び組織の健康を改善するための、細胞及び組織における、例えば、筋細胞及び組織、特に骨格筋細胞及び組織における、細胞内ＮＡＤ＋値の増加を促進することができる。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、コエンザイムであり、かつ細胞のエネルギーを生成する酸化還元反応における必須補因子であると考えられる。ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への酸化は、ヒドリドの移動を促進し、結果としてミトコンドリア酸化的リン酸化によるＡＴＰ生成を促進するため、エネルギー代謝において重要な役割を果たす。また、複数の酵素の分解基質としても機能する（Ｃａｎｔｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｉｍａｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．２０００；Ｃｈａｍｂｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．１９６３；Ｌｅｅ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．１９９１）。
哺乳類生物は、異なる４つの原料からＮＡＤ＋を合成することができる。第１に、ＮＡＤ＋は、１０段階のデノボ経路を介してトリプトファンから得ることができる。第２に、ニコチン酸（ＮＡ）はまた、３段階Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路を介してＮＡＤ＋に変換することができ、これはデノボ経路に収束する。第３に、ニコチンアミド（ＮＡＭ）からの細胞内ＮＡＤ＋サルベージ経路は、細胞がＮＡＤ＋を構築する主要経路を構成し、ＮＡＭが最初にＮＡＭ－ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の触媒活性を介してＮＡＭ－モノヌクレオチド（ＮＭＮ）に変換され、次にＮＭＮアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）酵素を介してＮＡＤ＋に変換される２段階反応によって発生する。最後に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ＮＲキナーゼ（ＮＲＫ）によるＮＲのＮＭＮへの初期リン酸化を特徴とする、ＮＡＤ＋への第４の経路を構成する（Ｂｒｅｇａｎｏｗｓｋｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．；２００４））。
トリプトファン、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチン酸リボシド（ＮａＲ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）という５つの分子がそのまま細胞外ＮＡＤ＋前駆体として働くことが以前から知られている。本発明は、細胞外ＮＡＤ＋前駆体、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）として機能することができる新しい分子を開示する。ＮＲ分子のＮＲＨ分子への還元は、細胞内ＮＡＤ＋値を増加させる能力が非常に強力であるだけでなく、その細胞使用に関して選択性が異なってもいる。
本発明は、ＮＡＤ＋前駆体として機能することができる新しい分子、すなわちＮＲＨに関する。この還元型ＮＲは、ＮＡＤ＋の増加に関し無類の能力を示し、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）よりも強力及び即効性であるという利点を有する。ＮＲＨは、ＮＲＫとは独立して、ＮＲとは異なる経路を利用してＮＡＤ＋を合成する。本発明は、ＮＲＨが血漿中における分解に対して保護されており、経口投与後の循環において検出され得ることを実証する。本発明のこれらの利点は、その治療有効性を裏付ける。
本方法は、還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む、又は還元型ニコチンアミドリボシドを含む有効量の組成物を、個体に投与する工程を含む。
本明細書に開示される組成物及び方法のそれぞれにおいて、組成物は、好ましくは、食品添加物、食品原材料、機能性食品、ダイエタリー・サプリメント、医療食品、栄養食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、又は食品栄養補助食品を含む食品製品又は飲料製品である。
組成物は、１週間に少なくとも１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３日若しくは４日（例えば、１日おき）、最も好ましくは１週間に少なくとも５日、１週間に６日、又は１週間に７日、投与してよい。投与期間は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、最も好ましくは少なくとも３カ月間、例えば、少なくとも４カ月間であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも毎日であり、例えば、対象は、１日当たり１回以上の投与、一実施形態では１日当たり複数回の投与を受け得る。いくつかの実施形態では、投与は、個体の残りの寿命にわたって継続される。別の実施形態では、投与は、医学的状態について検出可能な症状がなくなるまで行われる。具体的な実施形態において、投与は、少なくとも１つの症状について検出可能な改善が見られるまで行われ、更なる場合においては、寛解を維持するために継続される。
本明細書に開示される組成物は、経腸的に、例えば経口的に、又は非経口的に対象に投与されてもよい。非経口投与の非限定的な例としては、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、眼内、髄腔内、局所、及び吸入によるものが挙げられる。したがって、組成物の形態の非限定的な例としては、自然食品、加工食品、天然果汁、濃縮物及び抽出物、注射液、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏、吸入形態、点鼻スプレー、点鼻液、点眼液、舌下錠、及び持続放出性製剤が挙げられる。
本明細書に開示される組成物には、治療目的での投与のための様々な製剤のいずれかを使用することができる。より詳細には、医薬組成物は、適切な薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含むことができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤などの固体、半固体、液体又は気体形態の製剤として処方され得る。したがって、組成物の投与は、経口、頬側、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、及び気管内投与を含む様々な方法で達成することができる。活性薬剤は、投与後に全身性のものであってもよく、又は局所投与の使用、壁内投与の使用、若しくは埋め込み部位において有効用量を保持するように作用する埋入物（インプラント）の使用によって局在化させてもよい。
医薬剤形では、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。これらはまた、別の薬学的に活性な化合物と適切に関連させて使用してもよい。以下の方法及び添加物は、単なる例示であり、決して限定するものではない。
経口製剤では、化合物は、単独で使用することができ、又は、錠剤、散剤、顆粒剤若しくはカプセル剤を製造するための適切な添加剤と組み合わせて、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、若しくはバレイショデンプンなどの従来の添加剤と、結晶セルロース、セルロース機能性誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤と、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と、及び所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び香味物質と組み合わせて、使用することができる。
化合物は、水性又は非水性溶剤中に、例えば、植物油若しくは他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコールなどに、また所望であれば、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、及び保存剤などの従来の添加剤と一緒に、溶解、懸濁又は乳化することによって、注射用の製剤として処方することができる。
化合物は、吸入により投与されるエアゾール製剤において利用することができる。例えば、化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に配合することができる。
更に、化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤として製造することができる。化合物は、坐剤によって直腸内に投与することができる。坐剤は、ココアバター、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどの、体温では融解するが室温では凝固するビヒクルを含むことができる。
シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤などの経口又は直腸内投与用の単位剤形が提供されてもよく、各投与量単位、例えば、小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤又は坐剤は、規定量の組成物を含有する。同様に、注射又は静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又は別の薬学的に許容可能な担体による溶液としての組成物中に化合物を含んでもよく、各投与量単位、例えばｍＬ又はＬは、化合物のうちの１つ以上を含有する組成物を規定量含有する。
非ヒト動物を対象とする組成物としては、動物の必要栄養量を補給する食品組成物、動物用トリート（例えば、ビスケット）、及び／又はダイエタリー・サプリメントが挙げられる。組成物は、ドライ組成物（例えば、キブル）、セミモイスト組成物、ウェット組成物、又はそれらの任意の混合物であってよい。一実施形態では、組成物は、グレイビー、飲料水、飲料、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁液、噛むもの（ｃｈｅｗ）、一口で食べるもの（ｍｏｒｓｅｌ）、トリート、スナック、ペレット、丸薬、カプセル、錠剤、又は他の適切な送達形態のものなどのダイエタリー・サプリメントである。ダイエタリー・サプリメントは、高濃度のＵＦＡ及びＮＯＲＣと、ビタミンＢ類及び抗酸化物質とを含み得る。これにより、かかる栄養補助食品を動物に少量投与することが可能になり、あるいは動物に投与する前に希釈することができる。ダイエタリー・サプリメントは、動物に投与する前に、水又は他の希釈剤と混合する必要がある場合があり、又は混合することができる。
参考文献
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Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ ＳＡ，Ｐｅｔｅｒｓ ＫＷ，Ａｌｌｅｙ ＤＥ，Ｃａｗｔｈｏｎ ＰＭ，ＭｃＬｅａｎ ＲＲ，Ｈａｒｒｉｓ ＴＢ，Ｆｅｒｒｕｃｃｉ Ｌ，Ｇｕｒａｌｎｉｋ ＪＭ，Ｆｒａｇａｌａ ＭＳ，Ｋｅｎｎｙ ＡＭ，Ｋｉｅｌ ＤＰ，Ｋｒｉｔｃｈｅｖｓｋｙ ＳＢ，Ｓｈａｒｄｅｌｌ ＭＤ，Ｄａｍ ＴＴ，Ｖａｓｓｉｌｅｖａ ＭＴ（２０１４）．Ｔｈｅ ＦＮＩＨ ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｐｒｏｊｅｃｔ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ，ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｆｉｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．６９（５），５４７－５５８．
Ｓｔｉｍｐｓｏｎ ＳＡ，Ｌｅｏｎａｒｄ ＭＳ，Ｃｌｉｆｔｏｎ ＬＧ，Ｐｏｏｌｅ ＪＣ，Ｔｕｒｎｅｒ ＳＭ，Ｓｈｅａｒｅｒ ＴＷ，Ｒｅｍｌｉｎｇｅｒ ＫＳ，Ｃｌａｒｋ ＲＶ，Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎ ＭＫ，Ｅｖａｎｓ ＷＪ．（２０１３）Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｐｏｏｌ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｄ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞－ｃｒｅａｔｉｎｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ．Ｊｕｎ ２５．
酸化（ＮＲ）型及び還元（ＮＲＨ）型のニコチンアミドリボシドの化学構造 １：１－ｂ－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド塩 ２：１，４－ジヒドロ－１－ｂ－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド ３：１，２－ジヒドロ－１－ｂ－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド ４：１，６－ジヒドロ－１－ｂ－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド Ｘ－：アニオン（例えば、トリフレート） 用量反応実験により、ＮＲＨは、ＮＲよりも有意にＮＡＤ＋を増加させ得ることが明らかになった。 １０μＭの濃度から開始し、ＮＲＨは、５０倍高濃度のＮＲで達したものと同様の細胞内ＮＡＤ＋値の増加を達成した。ＮＲＨは、およそミリモルの範囲でＮＡＤ＋合成に対する最大効果を達成し、細胞内ＮＡＤ＋値を１０倍超増加させるよう作用した。 ＮＨＲは、処理から５分後以降に速やかに作用する。ＮＲＨでの処理後５分以内にＮＡＤ＋値の有意な増加が観察されたことから、ＮＲＨの作用も非常に速かった。ＮＡＤ＋の最高値は、処理後４５分～１時間で達成された。 ＮＲＨは、アデノシンキナーゼ依存経路を介してＮＡＤ＋生合成をもたらす。ＡＭＬ１２細胞をアデノシンキナーゼ阻害剤（５－ＩＴ；１０ｍＭ）で１時間処理した後、記載の用量でＮＲＨ処理した。次に、１時間後に酸抽出物を得てＮＡＤ＋値を測定した。図中の全ての値は、３回の独立した実験の平均＋／－ＳＥＭとして表す。＊は、それぞれのビヒクル処理群に対するｐ＜０．０５での統計的差異を示す。 ＮＲＨは、マウスにおける経口活性ＮＡＤ＋前駆体である。８週齢のＣ５７Ｂｌ／６ＮＴａｃマウスに、生理食塩水（ビヒクルとして）、ＮＲ（５００ｍｇ／ｋｇ）、又はＮＲＨ（５００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口投与した。１時間後、肝臓、骨格筋、腎臓のＮＡＤ＋値を評価した。全ての結果は、グループ当たりｎ＝５マウスの平均＋／－ＳＥＭとして表す。＊は、生理食塩水で処理したマウスに対するｐ＜０．０５での統計的差異を示す。＃は、ＮＲで処理したマウスに対するｐ＜０．０５での統計的差異を示す。 ＮＲＨは、投与後のマウス組織においてインタクトであることが判明している。８週齢のＣ５７Ｂｌ／６ＮＴａｃマウスに、生理食塩水（ビヒクルとして）、及びＮＲＨ（２５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口投与した。２時間後、肝臓、骨格筋、腎臓のＮＲＨ値を評価した。全ての結果は、組織の総タンパク質量で補正したＬＣ－ＭＳ分析によるシグナル下面積として、１群当たりｎ＝４のマウスの平均＋／－ＳＥＭで表す。
実施例１：還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の合成
還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）は、以下に示すように、ピリジニウム塩（例えば、トリフレート）をジヒドロピリジン（１，２－ジヒドロピリジン、１，４－ジヒドロピリジン、及び１，６－ジヒドロピリジン）に還元することにより、ＮＲ（１）から得た。
Figure 2022534863000001
１：１－ｂ－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド塩
２：１，４－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド
３：１，２－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド
４：１，６－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド
Ｘ－：アニオン（例えば、トリフレート）
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）及び亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）を、Ｎ－置換ピリジニウム誘導体の還元剤として使用した。還元剤の位置選択性は異なり、１つのジヒドロピリジンのみ、又は３つの異性体全ての異なる割合（２，３，４）での混合物のいずれかになる。
３位及び５位に電子求引性置換基を有するピリジニウム塩のジチオネート還元により、ほぼ独占的に１，４－ジヒドロピリジン生成物が得られた。酸性媒体中での還元生成物の不安定性のために、還元は温和な条件（例えば、重炭酸ナトリウム水溶液又はリン酸水素二カリウム水溶液の媒体中で）で行われた。還元を行うために、リボフラノース部分中のヒドロキシル基をベンジルル置換基又はアセチル置換基のいずれかで保護した。還元後に、ボールミル条件下で水酸化ナトリウムメタノール溶液により脱保護した。
実施例２：生体サンプル中のＮＲＨ及び他のＮＡＤ＋関連代謝産物の測定
生体サンプル中のＮＲＨ及びその他のＮＡＤ関連代謝物の値は、５：３：５（体積／体積）のメタノール：水：クロロホルムの混合物を使用した冷液液抽出を用いて得て、親水性相互作用超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＨＰＬＣ－ＭＳ）分析のために極性相を回収した。ＵＨＰＬＣは、バイナリポンプ、冷却オートサンプラ、及びカラムオーブン（ＤＩＯＮＥＸ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ ＋ Ｆｏｃｕｓｅｄ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で構成し、加熱エレクトロスプレーイオン化（Ｈ－ＥＳＩ）ソースを備えたトリプル四重極分光計（ＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続した。各サンプルのうち２μＬを、３５℃で操作するプレカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、２００Å ＨＩＬＩＣＯＮ ｉＨＩＬＩＣ（登録商標）Ｆｕｓｉｏｎ（Ｐ）Ｇｕａｒｄ Ｋｉｔ）によって保護した分析カラム（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ孔径、２００Å ＨＩＬＩＣＯＮ ｉＨＩＬＩＣ（登録商標）－Ｆｕｓｉｏｎ（Ｐ））に注入した。移動相（１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ９）、Ａ、及びアセトニトリル、Ｂ）を、有機溶媒を直線グラジエントで減少させて（０．５～１６分、９０～２５％Ｂ）０．２５ｍＬ／分の流量で送液した後、合計実施時間３０分で再平衡化した。ＭＳは、マルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）を使用して３５００Ｖで、ポジティブモードで操作した。機器の制御、データの取得、及び処理にはソフトウェアＸｃａｌｉｂｕｒ ｖ４．１．３１．９（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用した。保持時間及び質量の検出は、標準物質（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）によって確認した。
生体試験に使用したＮＲＨの構造の確認は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって行った。
実施例３：ＮＲＨは強力なＮＡＤ＋前駆体である
ＡＭＬ１２肝細胞をＮＲＨで処理したところ、細胞内ＮＡＤ＋を増加させるＮＲＨの能力はＮＲの能力よりも優れていることが観察された。
用量反応実験により、ＮＲＨは、１０μＭの濃度でＮＡＤ＋値を有意に増加させ得ることが明らかになった（図２）。このような比較的低用量でさえ、ＮＲＨは、５０倍高濃度のＮＲで達したものと同様の細胞内ＮＡＤ＋値の増加を達成した。ＮＲＨは、およそミリモルの範囲でＮＡＤ＋合成に対する最大効果を達成し、細胞内ＮＡＤ＋値を１０倍超増加させるよう作用した。
ＮＲＨでの処理後５分以内にＮＡＤ＋値の有意な増加が観察されたことから、ＮＲＨの作用も非常に速かった（図３）。ＮＡＤ＋の最高値は、ＮＲと同様、処理後４５分～１時間で達成された。
ＮＲＨがＮＡＤ＋を強力に増加させる能力を、他の細胞型モデルにおいても同様に試験した。ＮＲＨ処理は、Ｃ２Ｃ１２筋管、ＩＮＳ１細胞、及び３Ｔ３線維芽細胞のＮＡＤ＋値を大幅に上昇させ、ＮＲＨ代謝が様々なタイプの細胞間で広く保存されているという考えを裏付けた。
実施例４：ＮＲＨ誘導ＮＡＤ＋合成の経路
この経路では、ＮＲＨがＮＭＮＨに変換され、次にＮＡＤＨに変換され、最終的にＮＡＤ＋に酸化される。したがって、ＮＲＨ及びＮＭＮＨは、ＮＲＨ処理の５分後以降に細胞内で検出され得るが、ＮＲ処理では検出されない。興味深いことに、ＮＲＨ処理により、細胞内ＮＲ及びＮＭＮの、ＮＲそのものによって生じるものよりも大きい増加が得られた。このことからＮＲＨは酸化を受けてＮＲになり、正規のＮＲＫ／ＮＭＮＡＴ経路を使用してＮＡＤ＋を合成できる可能性がある。
ＮＲＨがＮＡＤ＋を合成する正確な経路を理解するために、最初に、ＮＲＨが平衡型ヌクレオシドトランスポーター（ＥＮＴ）によって細胞内に輸送され得るかを評価した。この可能性を確認したところ、ＮＲＨは、Ｓ－（４－ニトロベンジル）－６－チオイノシン（ＮＢＴＩ）などのＥＮＴ介在性輸送を遮断する試剤の存在下で、細胞外ＮＡＤ＋前駆体としての能力が大幅に低下した。それにもかかわらず、ＥＮＴの遮断後もＮＲＨの実質的な作用が残っていたことから、ＮＲＨが他のトランスポーターを介して細胞内に移動できる可能性があることが示唆された。
ＮＲＨの作用は、ＮＡＭＰＴ阻害剤であるＦＫ８６６を使用した実験ではＮＡＭＰＴに依存しなかった。ＮＲＨがＮＭＮＨの形成を介してＮＡＤ＋合成を生じさせた場合、この仮定経路ではＮＲＨのＮＭＮＨへのリン酸化が必要になる。ＮＲリン酸化におけるＮＲＫ１の本質的で律速的な働きから、本発明者らは、ＮＡＤ＋値を高めるＮＲＨの能力はＮＲＫ１に依存するものであるのかという疑問を持った。この疑問を解消するために、本発明者らは、対照マウス又はＮＲＫ１ノックアウト（ＮＲＫ１ＫＯ）マウスのいずれかに由来する初代肝細胞においてＮＲＨの作用を評価した。１時間の処理後、ＮＲはＮＲＫ１ＫＯ由来の初代肝細胞のＮＡＤ＋値を増加させることはできず、ＮＲＨの作用はＮＲＫ１の欠乏による影響を受けなかった。これらの結果は、ＮＲＨの作用がＮＲＫ１に依存しないことを示している。更に、ＮＲＨにより誘導されたＮＡＤ＋輸送がＮＲＨのＮＲへの酸化によって駆動される可能性を除外する。
ＮＲＨの分子構造を考慮して、本発明者らは、代替となるヌクレオシドキナーゼがＮＲＨのリン酸化に関与している可能性があると考えた。この予想を確認したところ、アデノシンキナーゼ（ＡＫ）阻害剤５－ヨードツベルシジン（５－ＩＴ）は、ＮＲＨの作用を完全に取り除いた。ＮＲＨ介在性ＮＡＤ＋合成におけるＡＫの役割は、２種類目の構造的に異なるＡＫ阻害剤としてＢＴ－７０２を使用して確認した。ＡＫが阻害されると、ＮＲＨが効果的に細胞内に移動したとしてもＮＭＮＨ、ＮＡＤＨ、及びＮＡＤ＋の生成が完全に鈍化することがメタボロミクス分析により更に確認された。興味深いことに、５－ＩＴ処理は、ＮＲＨ処理後のＮＲ及びＮＭＮの生成も防止した。
この防止は、ＮＲＨ処理後のＮＲの生成は、ＮＲＨのＮＲへの細胞内酸化に単純に起因するものではないことを示す。全体として、これらの実験は、ＮＲＨのＮＭＮＨへの変換を触媒することによりＮＡＤ＋への変換を開始する酵素活性からアデノシンキナーゼを説明する。
フォローアップ工程として、ＮＭＮＡＴ酵素はＮＭＮＨからＮＡＤＨへの変換を触媒する可能性がある。したがって、ＮＭＮＡＴ阻害剤としてガロタンニンを使用すると、ＮＲＨ処理後のＮＡＤ＋合成が大きく低下した。更に、ＮＲＨを最大用量で使用した場合、ＮＲＨの作用の一部は、ガロタンニン処理後に残存した。しかしながら、ＮＲＨの作用は、最大用量以下のガロタンニンによって完全に遮断されるため、０．５ｍＭで残存している効果はガロタンニンによるＮＭＮＡＴ活性の阻害が不完全であることに起因する可能性があることを示唆している。同様に、これらの結果は、アデノシンキナーゼ及びＮＭＮＡＴが、ＮＲＨがＮＡＤＨを介してＮＡＤ＋合成をもたらす経路を脊椎動物化（ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ）することを示す。
実施例５：ＩＰ注射後の循環血液中にＮＲＨが検出可能である
ＮＡＭへのＮＲの分解は、当該分子の薬理学的有効性の制限になるものと考えられてきた。ＮＲＨもＮＡＭへの分解を受けやすいかを評価するために、単離したマウス血漿にＮＲＨ又はＮＲを添加した。２時間のインキュベート後、ＮＡＭ値の増加と並行して血漿中のＮＲ値が低下した。対照的に、値が２時間のテスト中に一定を保ったことから、ＮＡＭはＮＲＨからは生成されなかった。また、他のマトリックスでＮＲＨの安定性を試験した。培養細胞での以前の実験を踏まえて、本発明者らは、ＮＲの場合に生じるように、ＮＲＨがＦＢＳ添加培地でＮＡＭに分解されないことを確認した。最後に、本発明者らは、水中（ｐＨ＝７、室温）で４８時間のＮＲＨ安定性も証明した。
上記の結果により、本発明者らはＮＲＨがｉｎ ｖｉｖｏで効果的なＮＡＤ＋前駆体として作用できるかを試験する動機を得た。そのため、本発明者らは、まずはＮＲ又はＮＲＨ（５００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをマウスに腹腔内（ＩＰ）注射した。１時間後、いずれの化合物も肝臓（図５）、筋肉、腎臓のＮＡＤ＋値を増加させた。予想通り、ＮＡＭ値はＮＲ投与時に循環血液において大きく増加したが、ＮＲＨでは非常に穏やかな増加しか観察されなかった。重要なことに、ＮＲＨはＩＰ注射後に循環血液中に検出された。
驚いたことに、ＮＲは、ＮＲＨ処理後に、ＮＲ注射そのものの後に検出された値よりもはるかに高い値で循環血液中に検出された。単離血漿におけるＮＲＨインキュベートがＮＲ生成を生じさせなかったことを考えると、ＮＲの出現は、細胞内産生と循環血液への放出の結果によるものである可能性がある。同様に、単離血漿においてＮＲＨをインキュベートしたときにはＮＡＭ値が有意には変化しなかったことから、ＮＲＨ処理後に残存ＮＡＭが出現するのは、放出されたＮＲの分解によって、又はＮＡＤ＋の分解産物としての細胞内ＮＡＭの放出によって説明される可能性がある。
実施例６：ＮＲＨは生物学的に利用可能なＮＡＤ＋前駆体の経口投与後に検出可能であり血漿中での直接分解を克服する
ＮＲＨの経口投与は、ＩＰ投与後に観察された結果と非常に類似した結果をもたらした。まず、ＮＲＨは肝臓のＮＡＤ＋値に対してＮＲよりも強力な効果を有した。ＮＲＨは、経口投与の１時間後に血漿中に検出された。対照的に、ＮＲ値は、ＮＲ投与後１時間では検出できなかった。予想通り、ＮＲ処理は循環血液中のＮＡＭの大幅な増加をもたらし、この増加はＮＲＨ処理後に観察されたものよりも約４倍大きかった。定量的測定により、強制経口投与後、血漿中のＮＲＨ濃度は１１．１６±１．７４マイクロモルに達し、ＮＡＤ＋合成を効果的に促進するのに十分であることが明らかになった。これらの結果は、ＮＲＨが、血漿中でのＮＡＭへの直接分解を克服する、強力であり経口で生物学的に利用可能なＮＡＤ＋前駆体であることを示す。
実施例７：ＮＲＨは、経口投与後、肝臓、腎臓、及び筋肉にインタクトで見られる
ＮＲＨは循環血液中に見られるだけでなく、強制投与の２時間後にマウスの肝臓、腎臓、筋肉でもインタクトで高レベルで見られた（図６）。この結果は、ＮＲＨの経口投与により標的組織における効率的な生体内分布が可能であることを示す。

Claims (20)

  1. 骨格筋の疾患又は状態を予防及び／又は治療するために、有効な単位剤形の還元型ニコチンアミドを、必要とする対象に送達することを含む、前記対象における細胞内ＮＡＤ＋を増加させる方法に使用するための還元型ニコチンアミドリボシド。
  2. 前記還元型ニコチンアミドリボシドが、
    （ｉ）１，４－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド、
    （ｉｉ）１，２－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミド、又は
    （ｉｉｉ）１，６－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミドから選択される、請求項１に記載の使用のための還元型ニコチンアミドリボシド。
  3. 前記還元型ニコチンアミドリボシドが、１，４－ジヒドロ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ピリジンカルボキサミドである、請求項１又は２に記載の使用のための還元型ニコチンアミドリボシド。
  4. 骨格筋の疾患又は状態の予防及び／又は治療に使用するためのものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の還元型ニコチンアミドリボシドを含む組成物。
  5. 前記組成物が、骨格筋の疾患又は状態の予防及び／又は治療に使用するため、他のＮＡＤ＋前駆体を含まずに還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 対象における骨格筋機能の維持又は向上に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  7. 筋機能の向上が、筋幹細胞及び／又は筋芽細胞及び／又は筋管の数の増加によって測定される、請求項６に記載の組成物。
  8. 対象における骨格筋量の維持又は向上に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  9. 対象における骨格筋消耗の予防又は低減に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  10. 激しい運動後の骨格筋の回復の増強に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  11. 損傷後の骨格筋の回復の増強に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  12. 外傷又は手術後の骨格筋の回復の向上に使用するための、還元型ニコチンアミドリボシドを含有する、請求項４又は５に記載の組成物。
  13. 前記組成物が、食品添加物、食品原材料、機能性食品、ダイエタリー・サプリメント、医療食品、栄養食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）又は食品栄養補助食品を含む食品又は飲料製品から選択される、栄養組成物である、請求項４～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記骨格筋の疾患及び／又は状態が、悪液質若しくは前悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は、激しい運動、筋損傷若しくは手術後の回復期からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の還元型ニコチンアミドリボシド又はその組成物。
  15. 悪液質が、がん、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、肝硬変、食欲不振、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の還元型ニコチンアミド又はその組成物。
  16. 対象哺乳動物において細胞内ＮＡＤＨを増加させる方法であって、
    骨格筋の疾患又は状態を予防及び／又は治療するために、有効な単位剤形にて請求項１～１５のいずれか一項に記載の有効量の還元型ニコチンアミドリボシドを、前記処置を必要とする前記哺乳動物に送達する工程を含む、方法。
  17. 前記骨格筋の疾患又は状態が、悪液質若しくは前悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は、激しい運動、筋損傷若しくは手術後の回復期からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. ｉ）還元型ニコチンアミドリボシドを本質的に含む組成物を前記対象に提供する工程と、
    ｉｉ）前記組成物を前記対象に投与する工程と、を含む、必要とする対象における骨格筋の疾患又は状態の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、又はヒツジからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記対象が、ヒトである、請求項１９に記載の方法。
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