EA005810B1 - Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов - Google Patents

Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов Download PDF

Info

Publication number
EA005810B1
EA005810B1 EA200400006A EA200400006A EA005810B1 EA 005810 B1 EA005810 B1 EA 005810B1 EA 200400006 A EA200400006 A EA 200400006A EA 200400006 A EA200400006 A EA 200400006A EA 005810 B1 EA005810 B1 EA 005810B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
halogen
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
EA200400006A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400006A1 (ru
Inventor
Томас Хьюз Корбетт
Кора Сью Гроссмэн
Карен Линн Лобб
Чуан Ших
Филип Артур Хипскинд
Хо-Шен Лин
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200400006A1 publication Critical patent/EA200400006A1/ru
Publication of EA005810B1 publication Critical patent/EA005810B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям формулы Iи способам лечения опухолей.

Description

В последние годы были достигнуты существенные успехи в разработке химических средств и схем лечения для борьбы с опухолевыми заболеваниями. Несмотря на успешное развитие в этой области, опухоли продолжают доставлять людям непереносимые боли и страдания. Потребность в новых и лучших способах лечения злокачественных новообразований и лейкозов остается двигателем усилий по созданию новых классов соединений, особенно в области неоперабельных или метастазирующих солидных опухолей. Новая лавина информации, относящейся к основным биологическим процессам, вовлеченным в развитие новообразований, привела к более глубокому пониманию гетерогенности опухолей. Именно вследствие данной чрезвычайной гетерогенности среди популяций опухолевых клеток новые химиотерапевтические средства должны обладать широким спектром активности и высоким терапевтическим индексом. Кроме того, такие средства должны быть химически устойчивы и совместимы с другими средствами. Также важным является то, чтобы любая схема химиотерапии была настолько удобна и безболезненна для пациента, насколько это возможно.
Часто для лечения злокачественных опухолей применяют химиотерапию и облучение и, хотя они всегда оказывают определенный эффект на злокачественное заболевание, они редко бывают целительными. Большинство из солидных опухолей увеличивают свою массу за счет пролиферации злокачественных клеток и стромальных клеток, включая эпителиальные клетки. Для того чтобы увеличиться в размерах более чем на 2-3 мм в диаметре, опухоль должна образовывать сосудистую сеть в результате процесса, известного как ангиогенез. Сообщалось, что угнетение индуцированного опухолью ангиогенеза ангиостатином и эндостатином приводит к противоопухолевой активности (0'ВеШу с1 а1., Се11, 88, 277-285 (1997)). В связи с тем, что ангиогенез является крайне необходимым компонентом для увеличения массы большинством солидных опухолей, разработка новых средств для угнетения этого процесса представляет собой многообещающий подход к противоопухолевой терапии. Этот подход к противоопухолевой терапии может снизить токсические побочные эффекты или свойства, связанные с возникновением устойчивости к лекарствам, традиционной химиотерапии (1ибай Ро1ктап, Еибодеиоик 1иЫЬйог8 о£ Лпдюдеиекй, Тйе Нагуеу ЬесШгек, 8епек 92, радек 65-82, ^Неу-Ыкк 1ис., (1998)).
И-[Бензоил]фенилсульфонамиды известны в области сельскохозяйственной химии как инсектициды и гербициды (патент Германии № 2744137). Применение И-[бензоил]фенилсульфонамидов в качестве противоопухолевых средств в целом или в качестве ингибиторов ангиогенеза в частности до сих пор не принимались во внимание.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где X представляет собой О или ΝΗ;
В1 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СР3, 0СР3, 8СР3, (С1-С4алкокси)карбонил, нитро, азидо, 0(802)СН3, Ν(ίΉ3)2. гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;
В2 представляет собой водород, галоген, циано, СР3, С1-С6алкил, (С1-С4алкокси)карбонил, С1-С4алкокси, фенил или хинолинил;
В2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;
В2Ь представляет собой водород или С1-С6алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей В2а и В2Ь является водородом;
В3 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, СР3 или нитро;
В3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если В3а является С1С6алкилом, то В3 является водородом и В4 является галогеном; и
В4 представляет собой галоген, С1-С6алкил или СР3 при условии, что только один из заместителей В3 и В4 может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если В4 является галогеном или С1-С6алкилом, то только один из заместителей В3 и В3а является водородом;
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания при условии, что
a) если оба заместителя В3 и В4 являются хлором и В2 является водородом, то В1 является бромом, йодом, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СР3, 0СР3, нитро, азидо, 0(802)СН3, ΝφΗ3)2, гидрокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом, фурилом или триазолилом;
b) если оба заместителя В3 и В4 являются хлором и В1 является водородом, то В2 является бромом, фтором, СР3, С1-С6алкилом, С1-С4алкокси, фенилом или хинолинилом.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения восприимчивых новообразований у млекопитающих, включающему введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онко- 1 005810 литически эффективного количества соединения формулы II
П где X представляет собой О или ΝΗ;
К1 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СЕ3, ОСЕ3, 8СЕ3, (С1-С4алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(8О2)СН3, Ν(ΟΗ3)2, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;
К2 представляет собой водород, галоген, циано, СЕ3, С1-С6алкил, (С1-С4алкокси)карбонил, С1-С4алкокси, фенил или хинолинил;
К2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;
К.21’ представляет собой водород или С1-С6алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей К2а и К2Ь является водородом;
К3 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, СЕ3 или нитро;
К3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если К3а является С1С6алкилом, то К3 является водородом и К4 является галогеном; и
К4 представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей К3 и К4 может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если К4 является галогеном или С1-С6алкилом, то только один из заместителей К3 и К3а является водородом;
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания.
Настоящее изобретение также относится к способу угнетения опухолевого ангиогенеза у млекопитающих, включающему введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания в количестве, угнетающем опухолевый ангиогенез.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль присоединения основания, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II для получения лекарственного средства для лечения восприимчивых новообразований. Дополнительно настоящее изобретение относится к содержащей соединение формулы II фармацевтической композиции для лечения восприимчивых новообразований. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения восприимчивых новообразований, который включает введение эффективного количества соединения формулы
II.
Подробное описание изобретения
Применяемые в описанных выше формулах общие химические термины имеют следующие обычные значения.
Например, термин «С1-С6алкил» включает метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный и гексильный радикалы. Значение термина «С1-С4алкил» заключено внутри значения термина «С1-С6алкил» и применяется для обозначения метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Термин «С1С4алкокси» применяется для обозначения С1-С4алкильной группы, соединенной с основной частью молекулы через атом кислорода, и включает метоксильную, этоксильную и изопропоксильную группу. Подобно, термин «С1-С4алкилтио» применяется для обозначения С1-С4алкильной группы, соединенной с основной частью молекулы через атом серы, и включает метилтио, этилтио и изобутилтио. Термин «галоген» применяется для обозначения хлора, фтора, брома и йода. Термин «замещенный фенил» обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С^С4алкокси, С1С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена. Термин «ацил» обозначает группу органической кислоты, в которой гидроксил карбоксигруппы замещен на какой-либо другой заместитель (КСО-).
Если Χ=ΝΗ, то молекула может существовать в двух таутомерных формах
Настоящее изобретение рассматривает обе эти формы.
Хотя все соединения формулы II являются полезными противоопухолевыми средствами, предпочтительными являются конкретные классы соединений. Такие предпочтительные классы описаны далее:
- 2 005810
a) Я1 является водородом и Я2 является бромом;
b) Я1 является фтором и Я2 является хлором;
c) Я1 является фтором;
6) Я1 является хлором;
е) Я1 является метилом; ί) Я1 является метилтио;
д) Я2 является водородом;
к) Я3 является хлором, бромом или СЕ3;
ί) Я3 является хлором; _)) Я3 является бромом;
k) Я3 является СЕ3;
l) Я3а является водородом;
т) Я4 является хлором, бромом, метилом или СЕ3;
п) Я4 является хлором;
о) Я4 является бромом;
р) Я4 является метилом;
с.|) Я4 является СЕ3;
г) и Я3 и Я4 являются хлором;
8) и Я3 и Я4 являются СЕ3;
ΐ) Я3 является бромом и Я4 является хлором;
и) Я3а является водородом, а Я3 и Я4 не являются водородом;
ν) X является кислородом;
ν) соединение формулы II, где соединение является фармацевтически приемлемой солью присоединения основания;
х) соединение формулы II, где соединение является солью натрия;
у) Я1, Я2а и Я2Ь являются водородом и Я2 выбирают из групп, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, циано, трифторметила и хинолинила;
ζ) Я2 и Я2Ь являются водородом, Я1 является галогеном или С-С4алкилом, и Я2а является СС4алкилом или С1-С4алкокси; или аа) Я2а является водородом, Я1 является С1-С4алкокси, и Я2 и Я2Ь являются С1-С4алкилом.
Кроме того, особенно предпочтительными являются следующие классы:
a) Я2, Я2а и Я2Ь являются водородом и Я1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1С6алкила, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СЕ3, ОСЕ3, 8СЕ3, (С1-С4алкокси)карбонила, нитро, азидо, О(8О2)СН3, Ы(СН3)2, гидрокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, тиенила, фурила, хинолинила и триазолила; или
b) Я2а и Я2Ь являются водородом и Я1 выбирают из группы, состоящей из галогена и С1-С4алкила, и Я2 выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила и С1-С4алкоксикарбонила.
Следует понимать, что описанные выше предпочтительные и особенно предпочтительные классы могут быть объединены с образованием дополнительных предпочтительных и особенно предпочтительных классов.
Соединения формулы II являются противоопухолевыми средствами. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения восприимчивого новообразования у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онколитически эффективного количества соединения формулы II. Считается, что соединения по настоящему изобретению применимы для лечения злокачественных новообразований, таких как новообразования центральной нервной системы (полиморфная глиобластома, астроцитома, олигодендроглиальные опухоли, опухоли эпендимы и опухоли сосудистого сплетения глаза, опухоли шишковидного тела, нейрональные опухоли, медуллобластома, шваннома, менингиома, менингеальная саркома); новообразования глаза (базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома, рабдомиосаркома, ретинобластома); новообразования эндокринных желез (новообразования гипофиза, новообразования щитовидной железы, новообразования коркового вещества надпочечников, новообразования нейроэндокринной системы, новообразования гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, новообразования половых желез); новообразований головы и шеи (рак головы и шеи, опухоли ротовой полости, глотки, гортани, одонтогенные опухоли); новообразования грудной клетки (крупноклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественная мезотелиома, тимомы, опухоли из первичных зародышевых клеток из грудного сегмента); новообразования пищеварительного тракта (новообразования пищевода, новообразования желудка, новообразования печени, новообразования желчного пузыря, новообразования экзокринной части поджелудочной железы, новообразования тонкого кишечника, червеобразного отростка и брюшины, аденокарцинома толстой и прямой кишки, новообразования заднего прохода); новообразования мочеполового тракта (рак из клеток почечного эпителия, новообразования почечной лоханки и мочеточников, новообразования мочевого пузыря, новообразования мочеиспускательного канала, новообразования предстательной железы, новообразования полового члена, новообразования яичек); новообразования
- 3 005810 женских репродуктивных органов (новообразования наружных женских половых органов и влагалища, новообразования шейки матки, аденокарцинома тела матки, рак яичников, гинекологические саркомы); новообразования молочной железы; новообразования кожи (базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, дерматофибросаркома, опухоль клеток Меркеля; злокачественная меланома); новообразования костей и мягких тканей (остеогенная саркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, недифференцированная нейроэктодермальная опухоль, ангиосаркома); новообразования системы кроветворения (миелодиспластические синдромы, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфолейкоз, НТЬУ-1 и Т-клеточный лейкоз/лимфома, хронический лимфолейкоз, лейкозный ретикулоэндотелиоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, тучноклеточный лейкоз); и новообразования у детей (острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкозы, нейробластома, опухоли костей, рабдомиосаркома, лимфомы, опухоли почек). В частности считается, что соединения по настоящему изобретению применимы для лечения солидных опухолей, особенно опухолей толстой и прямой кишки. Предпочтительно млекопитающим, подвергаемым лечению путем введения соединений формулы II, являлся человек.
Соединения по настоящему изобретению являются кислотными по своей природе и, соответственно, могут взаимодействовать с любым из неорганических и органических оснований, включая амины и четвертичные соли аммония, с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения основания. Если для простоты введения необходимы водные растворы соединений по настоящему изобретению, предпочтительно преобразование соединений формулы II в их фармацевтически приемлемые соли присоединения основания. Соединения формулы II могут взаимодействовать с основными веществами, такими как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты и бикарбонаты, включая без ограничения гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид лития и так далее, с образованием фармацевтически приемлемых солей, таких как соответственная соль натрия, калия, лития или кальция. Особенно предпочтительными являются соли натрия и калия.
Примерами аминов, пригодных для образования солей, являются первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомерных бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, особенно этил-, пропил-, диэтил- или триэтиламин, но особенно изопропиламин и диэтаноламин.
Примерами четвертичных аммониевых оснований являются, в основном, катионы галогенаммониевых солей, например катион тетраметиламмония, катион триметилбензиламмония, катион триэтилбензиламмония, катион тетраэтиламмония или катион триметиэтиламмония, а также катион аммония.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, хорошо известных каждому специалисту в данной области техники. Обычно, Ы-[бензоил]фенилсульфонамиды формулы II получают путем сочетания замещенного подходящим образом фенилсульфонамида с замещенной подходящим образом бензойной кислотой или производным бензойной кислоты, как проиллюстрировано на следующей схеме. Значения переменных заместителей К1, В2, К2'1. В2Ь, В3, В3а и В4 определены выше, а Ζ является ОН, С1, Вг, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси.
Если Ζ является гидроксилом, соответственную бензойную кислоту сочетают с фенилсульфонамидом в стандартных условиях пептидного сочетания, хорошо известных специалистам. Конкретно, фенилсульфонамид сочетают с бензойной кислотой в присутствие реагента пептидного сочетания, необязательно в присутствии катализатора. Подходящие пептидные сочетающие реагенты включают Ν,Ν'карбонилдиимидазол (СЭр Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ΕΌΟ) и 1-(3-(1-пирролидинил)пропил)-3-этилкарбодиимид (РЕРС). Формы ЕОС (Тейайейтои Ьейега, 34(48), 7685 (1993)) и РЕРС (патент США № 5792763) на полимерных носителях были описаны и очень хорошо применимы для получения соединений по настоящему изобретению. Пригодные катализаторы для реакции сочетания включают ^№диметил-4-аминопиридин (ΌΜΑΡ). Все реагенты объединяют в приемлемом растворителе, обычно в дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире, и перемешивают в течение 1-72 ч при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Желаемый продукт может быть выделен при помощи стандартных методик экстракции и кристаллизации и очищен методом хроматографии или кристаллизации, если это необходимо или желательно. В том случае, если применяются реагенты на полимерной основе, они могут быть удалены из реакционной смеси при помощи фильтрации.
Альтернативно, может быть проведено взаимодействие сульфонамида с производным бензойной
- 4 005810 кислоты, такими как соединения, где Ζ является хлором, бромом, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, в присутствие акцептора кислоты, такого как пиридин, триэтиламин или основная смола, необязательно в присутствии катализатора. Реагенты объединяют, а продукты выделяют, по существу, как описано выше.
Специалист в данной области техники должен принять во внимание, что соединения формулы II, где X является ΝΗ, могут быть получены, как представлено на схеме II, где значения К.1, К2, К2а, К2Ь, К3, К3а и К4 определены выше.
Проводят взаимодействие замещенного подходящим образом бензамидина с производными сульфонила, такими как соединения, где Ζ' является хлором, бромом, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, в присутствие акцептора кислоты, такого как пиридин, триэтиламин или основная смола, необязательно в присутствие катализатора. Реагенты объединяют, а продукты выделяют, по существу, как описано выше.
Необходимые бензойные кислоты, производные бензойной кислоты, бензамидины, производные сульфонила и сульфонамиды являются или коммерчески доступными, или могут быть получены при помощи способов, известных специалистам.
Получение 1. 2,4-Дибромбензонитрил.
Раствор цианида медиД) (2,32 г, 25,9 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) перемешивали при 60°С и добавляли к этому раствору трет-бутилнитрит (7,1 мл, 59,7 ммоль) одной порцией. К смеси по каплям, через канюлю, добавляли раствор 2,4-диброманилина (5,0 г, 19,9 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 45°С и затем медленно обрабатывали 5н. НС1 (50 мл). Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом/гексаном 1/1 (2x300 мл).
Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, содержащим 0-5% этилацетата. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г, выход 31%). Т.пл.=76-78°С. ΡΌ МС: т/е=261 (М4).
Получение 2. 2,4-Дибромбензойная кислота.
Перемешанную суспензию 2,4-дибромбензонитрила (1,57 г, 6,0 ммоль) в серной кислоте (6М, 150 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили, концентрировали, а затем очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 0,5% метанола и 0,1% уксусной кислоты. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, выход 48%). Т.пл .=171-172°С. Ε8I МС: т/е=279 (М4-1).
Получение 3. 2-Бром-4-хлорбензойная кислота.
Раствор нитрита натрия (2,21 г) в воде (15 мл) по каплям добавляли к охлажденной на льду перемешанной смеси 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (5,00 г, 29,1 ммоль) и 48% бромисто-водородной кислоты (150 мл) в воде (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем по каплям обрабатывали раствором бромида меди(П) (7,81 г) в воде (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом/гексаном 3/1 (2x400 мл).
Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1% метанола и 0,5% уксусной кислоты. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,04 г, выход 59%). Т.пл .=154-155°С. Ε8I МС: т/е=233, 235 (М4-1).
Получение 4. Метиловый эфир 4-сульфамоилбензойной кислоты.
4-Карбоксифенилсульфонамид (2,00 г, 9,9 ммоль) суспендировали в хлороформе/метаноле 3/1 (200 мл). При температуре окружающей среды добавляли (триметилсилил)диазометан в виде 2М раствора в гексане (7,4 мл, 14,8 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Раствор концентрировали в вакууме и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле, элюируя 0,5% МеОН/0,1% АсОН в СН2С12, с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,11 г, выход 98%). Т.пл .=180°С. Ε8I МС: т/е=214 (М4-1).
- 5 005810
Получение 5. 3,4-Дибромфенилсульфонамид.
3,4-Дибромфенилсульфонилхлорид (20 ммоль; А1йпс11) суспендировали в 40 мл 30% водного раствора ΝΗ4ΟΗ и перемешивали смесь. Медленно, порциями, добавляли ацетон с получением гомогенной реакционной смеси (5-10 мл). Это добавление является экзотермическим и сопровождается интенсивным образованием пузырьков. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и анализировали при помощи ЕБ ΙΜ8. Для удаления ацетона смесь концентрировали на роторном испарителе с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрацией с отсасыванием, промывали водой и оставляли сушиться на воздухе. Полученное вещество использовали без дальнейшей очистки. ЕБ1 МС: 312, 314, 316 (М-1). Т.пл.=169-171°С; Т.пл.=175-176°С (по литературным данным, Нии1гекк, Е.Н., Сайед, Ε.Η., 1. Ат. Сйет. Бос. 1940, 62, 511-514).
Соединения получений 6-15 получали, по существу, как описано в процедуре получения 5.
№ получения Продукт Данные массспектроскопии
6 З-хлор-4- фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 210 (М+-1)
7 4-йодфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 284 (М+-1)
8 3,4-дихлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: ш/е=224 (М’-1; 35С1,35С1) и 226 (М’-1; 35С1,37С1) и 228 (М'-1; 37С1,37С1)
9 4-изопропилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: ш/е=198 (М-1)
10 4-этилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е=184 (М*-1)
11 3- трифторметилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 224 (М+-1)
12 3-фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 174 (М+-1)
13 толуол-3-сульфонамид Ε5Ι МС: 170 (М+-1)
14 3-бромфенилсульфонамид Ε3Ι МС; 237 (М+-1)
15 4-бромфенилсульфонамид Ε3Ι Μ<ί: 237 (М+-1)
Получение 16. 2-Хлор-4-метилбензойная кислота.
К 4-бром-3-хлортолуолу (4,97 г, 24,2 ммоль) в ΌΜΕ (25 мл) добавляли Рй(ОАс)2 (0,54 г, 2,42 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,998 г, 2,42 ммоль), триэтиламин (12,5 мл) и метанол (12,5 мл). Из реакционного сосуда откачивали воздух и трижды продували газообразным моноксидом углерода. Для поддержания атмосферы моноксида углерода применяли воздушный шар, наполненный газообразным моноксидом углерода. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали гексанами (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ьБО4. фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией, элюируя 0-3% Е1ОАс в гексанах. Получали 1,24 г (28%) метил-2-хлор-4-метилбензоата в виде бесцветного масла. ЕБ1 МС: т/е=184 (М4; 35С1) и 186 (М'; 37С1).
К метил-2-хлор-4-метилбензоату (1,00 г, 5,42 ммоль) в ΤΗΕ (10 мл), МеОН (5 мл) и Н2О (2,5 мл) добавляли 2н. Ь1ОН (8,12 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем тушили добавлением 5н. НС1 (3,24 мл). Для удаления ΤΗΡ и МеОН смесь концентрировали. Получали белый осадок и фильтровали его. После упаривания получали 0,922 г (100%) 2-хлор-4-метилбензойной кислоты. ЕБ1 МС: т/е=169 (М--1; 35С1) и 171 (М--1; 37С1).
Получение 17. 4-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенилсульфонамид.
4-Гидроксифенилсульфонамид (3,46 г, 20 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (40 мл) и обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилдиметилсилилхлоридом (3,31 г, 22,0 ммоль) и имидазолом (1,50 г, 22,0 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (100 мл) и промывали 1,0н. НС1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (МдБО4), фильтровали и концентрировали с получением масла. Неочищенное масло очищали колоночной (Вю1аде) хроматографией (колонка 40М Б1СО2, элюируя гексанами/ЕЮАс 1/1, 75 мл/мин). Получали белое твердое вещество (4,24 г, 15,4 ммоль, 77%). Т.пл.=117-118°С. ЕБ1 МС: т/е=288,1 (М+Н);
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,78 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 4,86 (шс, 2Н), 0,97 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н).
Получение 18. №(2,4-Дихлорбензоил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенилсульфонамид.
К перемешанному раствору 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) добавляли 4-(трет-бутилдиметилсилокси)фенилсульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем ЕЭС (1,25-1,5 экв.), а затем ^№диметил-4-аминопиридин (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали объединенные водные фазы этилацетатом (дважды, 20 мл/ммоль). В заключение,
- 6 005810 объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле или путем кристаллизации, если это необходимо или желательно. Ε8Ι МС: т/е=458,0 (М+-Н); 460,0 (М+Н).
Соединения получений 19-21 получали, по существу, как описано в процедуре получения 18.
№ получения Продукт Данные массспектроскопии (т/е)
19 З-бром-Ы-(2, 4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е=409,0 (М+-Н)
20 4-йод-Ы-(2,4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид Ε5Ι МС: т/е=455,08 (М+Н)
21 4-бром-Ы-(2,4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид Ε5Ι МС: т/е=409,0 (М+-Н)
Общая процедура сочетания
К перемешанному раствору бензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) добавляли фенилсульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем ЕЭС (1,25-1,5 экв.), а затем Ν,Ν[диметил]-4-аминопиридин (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали объединенные водные фазы этилацетатом (дважды, 20 мл/ммоль). В заключение, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, если это необходимо или желательно.
Соединения примеров 1-84 получали, по существу, как описано в данной общей процедуре.
№ примера Продукт Данные массспектроскопии (т/е)
1 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3бромфенилсульфонамид МС (ЕЗ) : 408 [М-Н]*
2 Ν-[2,4-дихлорбензоил)-3хлорфенилсульфонамид МС (ЕЗ) : 362 [М-Н]*
3 Ν-[2,4-дихлорбензоил)-4метоксифенилсульфонамид МС (ЕЗ): 360 [М-Н]'
4 Ν-[2,4-дибромбензоил)-4метилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 434 (М*+1)
5 Ν-[2,4-дибромбензоил)-4-третбутилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 476 (М++1)
6 Ν- [2,4-дибромбензоил)-4хлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 454, 456 (М++1)
7 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 388, 390 (М++1)
8 Ν-(2-бром-4-хлорбенэоил)-4- Ε3Ι МС: 408, 410
- 7 005810
хлорфенилсульфонамид (М++1)
9 Ν - [ 2,4-дихлорбензоил]-З-хлор-4фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 380 (М+-2), 382 (М+), 384 (М++2)
10 Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4хлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 373 (М+-2), 375 (М+) , 377 (М+ + 2)
11 Ν-[2-хлор-4- бромбензоил]фенилсульфонамид ΕΞΙ МС: 372 (М*-2), 374 (М+)
12 Ν-[2-метил-4- бромбензоил]фенилсульфонамид Ε3Ι МС: 352 (М+-2), 354 (М+)
13 Ν-[2-хлор-4- нитробензоил]фенилсульфонамид Ε3Ι МС: 339 (М+-1), 341 (М*+1)
14 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4бромфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 450 (М+-3), 452 (М+-1), 454 (М++1)
15 Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4бромфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 417 (М+-2), 416 (М+)
16 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 390 (М+-2), 392 (М+)
17 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-3хлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 406 (М+-3) , 408 (М+-1), 410 (М++1)
18 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4метоксифенилсульфонамид Ε3Ι МС: 402 (М+-2) , 404 (М+) , 406 (М++2)
19 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]4метоксифенилсульфонамид Ε3Ι МС: 382 (М+-2), 384 (М+)
20 Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4метоксифенилсульфонамид Ε3Ι МС: 369 (М+-1), 371 (М+)
21 Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 407 (М+-2), 409 (М+), 411 (М++2)
22 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 342 (М'-1), 344 (М*-1), 346 (М‘ -1)
23 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 342 (35С1, 35С1) , т/ζ 344 (35С1, 37С1) , и т/ζ 346 (Э7С1, 37С1)
24 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3,4дибромфе нилсуль фон а мид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 322 (35С1) и т/ζ 324 (37С1)
25 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 395,9476/395,9469
26 N-[2,4-дихлорбензоил]-3фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: 345,9508/345,9515
27 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3метилфенилсульфонамид ЕЗГ МС: 365,9734/365,9747
- 8 005810
28 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4хлорфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 386,0 387,9 и 389,9 (М+-1; 79Вг, 35С1; 79Вг, 37С1 ; 81Вг, 37С1)
29 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4метилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 366, 0 и 368,0 (М+-1; 79Вг; 81Вг)
30 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4метоксикарбонилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 430,0, 431,9 и 433,9 (М+-1; 35С1, 79Вг; 37С1; 79Вг, 37С1, 81Вг)
31 Ν-[2,4-дибромбензоил]-4метоксикарбонилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 473,8, 475,9 и 477,9 (М+-1; 79Вг, 79Вг; 79Вг, 81Вг; 81Вг, 81Вг)
32 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-3метоксикарбонил-4метоксифенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 459,9 461,9 463,9 (М+-1; 79Вг, 35С1; 81Вг, 35С1; 81Вг, 37С1)
33 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4-третбутилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 428,2 430,2 и 432,2 (М+-1; 79Вг, 35С1; 81Вг, 35С1; 81Вг, 37С1)
34 Ν-[2,4-дибромбензоил]-3метоксикарбонил-4метоксифенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 503,9 506,0 и 508,0 (М+-1; 79Вг, 79Вг; 31Вг, 79Вг; 81Вг, 81Вг)
35 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 404,0 406,0 408,0 (М*-1; 79Вг, 35С1; 81Вг, 35С1; 81Вг, 37С1)
36 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4йодфенилсульфонамид Ε5Ι МС: т/е 478,0 и 480, 0 (М+-1; 7ЭВг; 81Вг)
37 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3метилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 366, 1 и 368,1 (М+-1; 7ЭВг; 81Вг)
38 Ν-[2,4-дибромбензоил]-4йодфенилсульфонамид Ε5Ι МС: т/е 541,9 543,9 и 545,9 (М*-1; 79Вг, 79Вг; 81Вг, 79Вг; 81ВГ, 81Вг)
39 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4йодфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 454 (М+1; 35С1, 35С1) и 456 (М’-1; 35С1, 37С1) и 458 (М1; 37С1, 37С1)
40 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4йодфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов (М-Н]~ наблюдали ионы: т/ζ 498 (79Вг, 35С1), т/ζ 500 (81Вг, 37С1) и т/ζ 502 (81Вг, 37С1)
- 9 005810
41 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метоксифенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/г 338 (35С1) и т/ζ 340 (37С1)
42 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4фторфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 326 (ЗЬС1> и т/ζ 328 (37С1)
43 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4бромфе нилсуль фонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 386 (7®Вг, 35С1), т/ζ 388 (81Вг, 35С1) и т/ζ 390 (83Вг, 37С1)
44 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-2метокси-4-метилфенилсульфонамид Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 352 (35С1) и т/ζ 354 (37С1)
45 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлор-4-метилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: ιη/ζ 356 (35С1, 35С1), т/ζ 358 (35С1, 37С1) и т/ζ 3 6 0 (37С1, 37С1)
46 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-фторфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 414
47 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4~метоксифенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 426
48 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-метилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 410)
49 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-бромфенилсульфонамид Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [ΜΉ] наблюдали
- 10 005810
ионы: т/ζ 474 (/уВг} И 476 (81Вг)
50 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3-метилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 410
51 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4трифторметоксифенилсульфонамид Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 392 (35С1) и т/ζ 394 (37С1)
52 Ν- [2,4-бис-трифторметилбензоил]3,4-дихлорфе нил сульфо намид Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 464 С35С1, 35С1), т/ζ 466 (35С1, 37С1) и т/ζ 468 (37С1, 37С1)
53 Ν- [2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3,4-дифторфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 432
54 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: ш/ζ 360 (35С1, 3=С1) , т/ζ 362 (35С1, 37С1) и Μ/ζ 364 (37С1, 37С1)
55 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3метилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 322 (35С1) и т/ζ 324 (37С1)
56 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4йодфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 434 (35С1) и т/ζ 436 (37С1)
57 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3, 4дифторфенилсульфонамид Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 344 (35С1) и т/ζ 346 (37С1)
58 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- Е5 масс-
- 11 005810
З-хлор-4-фторфенилсульфонамид спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: πι/ζ 488 (35С1) и т/ζ 450 (37С1)
59 Ν-[2-хлор-4-метилбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М++Н]+ наблюдали ионы: πι/ζ 362 (35С1) и πι/ζ 364 (Э7С1)
60 Ν-[2-метил-4хлорбензоил]фенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М4+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 310 (35С1) и т/ζ 312 (37С1)
61 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4этилтиофенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 412 (79Вг) и т/ζ 414 (81Вг)
62 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4этилтиофенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 388 (35С1, 35С1), т/ζ 390 (35С1, 37С1) и т/ζ (37С1, Э7С1)
63 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-изопропилфенилсуль фонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 438
64 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 414 (79Вг, 35С1), т/ζ 416 (В1Вг, 35С1) и т/ζ 418 (в1Вг, 37С1)
65 Ν-[2,4-дибромбензоил]-4этилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 444 (79Вг, 79Вг) , т/ζ 446 (79Вг, 81Вг) и т/ζ 448 (81Вг, 81Вг)
66 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4- ЕЗ масс-
- 12 005810
этилфенилсульфонамид спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 380 (79Вг) и т/ζ 382 (81Вг)
67 Ν-[2,4-дибромбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид Е5 масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]4· наблюдали ионы: т/ζ 460 (79Вг, 7ЭВг), т/ζ 4 62 (79Вг, 81Вг) и т/ζ 464 (в1Вг, 81Вг)
68 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 370 (35С1, Э5С1) , т/ζ 372 (35С1, 37С1) и т/ζ 3 7 4 ( 37С1, 37С1)
69 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 356 (35С1, 35С1), т/ζ 358 (35С1, 37С1) и 360 (37С1, 37С1)
70 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов (М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 336 (35С1) и т/ζ 338 (37С1)
71 Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4этилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 400 (79Вг, 35С1) , т/ζ 402 (в1Вг, 35С1) и т/ζ 404 (в1Вг, 37С1)
72 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 400 (79Вг, 35С1), т/ζ 402 (81Вг, 35С1) и т/ζ 404 (В1Вг, 37С1)
73 Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия
- 13 005810
отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 414 (79Вг, 35С1), т/ζ 416 (91Вг, 35С1) и т/ζ 418 (91Вг, 37С1)
74 Ν-[2-хлор-4-йодбензоил]-4азидофенилсульфонамид ΕΞΙ МС: т/е 460,9 (М-1)
75 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метилтиофенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 3 5 6 ( 35С1) и т/ζ 3 5 8 ( 37С1)
76 Ν-[2-метил-4-хлорбенэоил]-4трифторметилтиофенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 408 (79Вг, 35С1), т/ζ 410 (91Вг, 35С1) и т/ζ 412 (81Вг, 37С1)
77 Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 378 (35С1) и т/ζ 380 (37С1)
78 Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 422 (79Вг) и т/ζ 424 (91Вг)
79 Ν-[2-трифторметил-4метилбензоил]-4метилфенилсуль фонамид ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]* наблюдали ионы: т/ζ 358
90 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3метоксифенилсульфонамид 1Н ЯМР (СЦС13) δ 7,68-7,15 (м, 7Н), 3,80 (с, ЗН)
81 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4трифторметилфенилсульфонамид Ε3Ι МС: т/е 395,9 (М+-Н)
82 Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4гидрсксифенилсульфонамид Т.пл.155-157°С; Ε3Ι МС: т/ζ 340 (М+-Н)
83 Ν-[4-бром-2-метилбензоил]-3,4диметилфенилсульфонамид МС (ЕЗ): [М-Н]‘ 379,9943
84 Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3-фторфенилсульфонамид МС (ЕЗ) : [М-Н]- 414,0049
Пример 85. Ы-[2-Хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.
Восьмимиллилитровую реакционную пробирку загружали 2-хлор-4-бромбензойной кислотой (0,39 ммоль, 1,5 экв.) и 2,0 мл дихлорметана. Добавляли маточный раствор (4,0 мл), содержащий 4хлорфенилсульфонамид (0,26 ммоль, 1 экв.) и П,П-[диметил]-4-аминопиридин (48 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане, затем 0,261 г карбодиимидной полистироловой смолы (2,0 ммоль/г, 0,52 ммоль, 2,0 экв., ЫоуаЫосйет), сосуд закупоривали и вращали. Через 72 ч добавляли 0,77 г сульфонированной пролистироловой смолы (МР-ΤδΘΗ) (1,53 ммоль/г, 1,17 ммоль, Агдопаи!). Приблизительно через 18 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали под током азота. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка СотЫРгер, колонка УМС ΟΌ8-Α 20x50 мм с размером пор 5 мкм, С18, размер пор 120 А), элюируя градиентом 5-95% СН3СЫ/0,01 водным раствором НС1. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Ε8Ι МС: т/е=408 (М++1), 406 (М+-1), 410 (М++3).
Соединения примеров 86-107 получали, по существу, как описано для примера 85.
- 14 005810
Ν' примера
Продукт
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид__________
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилтиофенилсульфонамид_______
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-третбут илфенилсуль фонамид__________
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-З-хлор-4метилфенилсульфонамид
Ν-(2-метил-4-хлорбензоил]-3бромфенилсульфонамид
Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4фторфенилсульфонамид______
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид
Ν-]2-метил-4-хлорбензоил]-494 хлорфенилсульфонамид____ Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4бромфенилсульфонамид
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилсульфонилоксифенилсульфонамид
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4трифторметоксифенилсульфонамид
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-метокси-З,5диметилфенилсульфонамид
100
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4диметиламинофенилсульфонамид______
Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]-4хлорфенилсульфонамид_____________
Ν-[2-метил-4-бромбенэоил]-4бромфенилсульфонамид
101
102
103
104
Ν-[2-хлор-4-нитробенэоил]-4фторфенилсульфонамид__________
Ν-[2-хлор-З-метилбенэоил]-4хлорфенилсульфонамид__________
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4нитрофенилсульфонамид_________
Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид
105
106
107
Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4-третбутилфенилсульфонамид______________
Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3цианфенилсульфонамид_______________
Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4[1,2,4]триаэол-4-илфенилсульфонамид
Данные массспектроскопии _______(т/е)_______ Ε3Ι МС: 342 (М+1), 344 (М*+1)
ΕΞΙ МС: 374(М‘1), 376 (М*+1)
Ε3Ι МС: 384(М
1), 386 (М*+1)
Ε3Ι МС:378 (М++1), 376(М
1), 380 (М*+3)
Ε3Ι МС:388 (М++1), 386(М
1), 390 (М*+3)
Ε3Ι МС: 346 (М+1), 348 (М*+1)
Ε3Ι МС:398 (М++1), 396(М*1), 400 (М++3)
Ε5Ι МС: 342 (Ма1), 344 (М+1)
Ε3Ι МС:408 (М+1), 406(М1), 410 (М+3)
Ε5Ι МС: 422(М2), 424 (М), 426 (М+2)______________
Ε3Ι МС: 412(М2), 414 (М) , 416 (М+2)______________
Ε3Ι МС: 368(М2), 370 (М), 372 (М+2)______________
Ε3Ι МС: 371(М2), 373 (М)_______
Ε3Ι МС: 430(М1), 432 (М+1)
Ε5Ι МС: 430 (М3), 432 (М-1),
434 (М+1)_________
ΕΞΙ МС: 357(М1)
Ε3Ι МС: 342(М1), 344 (М+1)
Ε5Ι МС: 373(М1), 375 (М+1)
Ε3Ι МС:378 (М+1), 376(М1), 380 (М+3)
Ε3Ι МС: 364(М1), 366 (М+1)
Ε3Ι МС: 333(ΜΑ)______________
395 (М)
Пример 108. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-(1-метилсульфанилофен-4-ил)фенилсульфонамид.
Этап А. Процедура активации смолы.
Смолу на основе амида Ринка (СА Νοναόίοοίιοιη. 0,53 ммоль/г) суспендировали в 30% растворе пиридина в ΌΜΡ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и дважды промывали смолу ΌΜΡ, а затем, по выбору, СН2С12 или МеОН. Активированную смолу, содержащую активную аминогруппу, сушили и использовали без дополнительной очистки.
Смолу на основе амида Ринка (0,53 ммоль/г) суспендировали в смеси (1:1) СН2С12/ТНР и Εΐ3Ν (4 экв.), 4-йодфенилсульфонамиде (3 экв.) и ΌΜΑΡ (каталитическое количество). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и промывали смолу, по выбору, СН2С12 или МеОН. Смолу на основе 4-йодфенилсульфонамида Ринка сушили в вакууме.
Соответствующую смолу на основе 4-йодфенилсульфонамида Ринка (0,26 ммоль, 0,53 ммоль/г), метилсульфанилбороновую кислоту (2 экв.), карбонат калия (6 экв.) и ацетат палладия (0,5 экв.) смешивали вместе и суспендировали в 7 мл смеси диоксана/воды 6:1. Смесь нагревали в Агдоуаи!® риЕ8Т® 210 при 100°С в течение 24 ч. Затем смолу дважды промывали 5 мл смеси диоксан/вода 6:1 и затем шесть раз
- 15 005810
СН2С12 (7 мл), промывая затем каждый раз МеОН (7 мл).
К смоле, предварительно растворенной в 3 мл СН2С12, добавляли 3 мл 95% водного раствора трихлоруксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и фильтровали, как описано выше. 4'-Метилсульфанилбифенил-4-сульфонамид использовали без дополнительной очистки.
К перемешанному раствору 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном СН2С12 (10 мл/ммоль) добавляли 4'-метилсульфанилбифенил-4-сульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем БОС (1,25 или 1,5 экв.) и, наконец, ΌΜΆΡ (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, затем упаривали в вакууме и распределяли остаток между Е1ОАс и водой. Органический слой промывали 1н. НС1 (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали водную фазу Е1ОАс (дважды, 20 мл/ммоль). В завершение, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя подходящий элюент, с получением указанного в заголовке соединения. Ε8Σ МС: (М+-Н) 450,9870/450,0.
Пример 109. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]-4-3'-ацетилбифенилсульфонамид.
Для получения указанного в заголовке соединения использовали суспензию смолы на основе 4йодфенилсульфонамида Ринка (0,26 ммоль, 0,53 ммоль/г), 3-ацетилфенилбороновую кислоту (2 экв.) и 2,4-дихлорбензойную кислоту (1,25 экв.), по существу, как описано в примере 108. Ε8I МС: (М'-Н) 447,0099/446,0.
Пример 110. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]фенилсульфонамид.
К смеси фенилсульфонамида (0,16 моль; 25,12 г) и карбоната калия (0,2 моль; 27,6 г) в 500 мл диоксана по каплям добавляли 2,4-дихлорбензоилхлорид (0,13 моль; 18,0 мл). Смесь нагревали в атмосфере азота при температуре возгонки в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), нейтрализовывали до значения рН=5 добавлением концентрированной соляной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим 0-5% метанола. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8): т/е=329,9 (М++1), 327,9 (М+-1).
Пример 111. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, как описано в примере 110, используя 4хлорфенилсульфонамид (0,1 моль; 19,0 г) и 2,4-дихлорбензоилхлорид (0,12 моль; 16,8 мл). МС (Е8): т/е=363,9 (Μ+).
Рассчитано для С13Н8С13ЫО38: теоретически: С, 42,82; Н, 21; Ν, 84. Обнаружено: С, 42,56; Н, 2,14, Ν, 3,76.
Пример 112. №[2-Хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.
К реакционной смеси 4-хлорфенилсульфонамида (15,6 г, 81,4 ммоль), СЭ! (15,82 г, 97,7 ммоль) и этилацетата (300 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли взвесь 2-хлор-4бромбензойной кислоты (23,0 г, 97,7 ммоль) в этилацетате (100,0 мл) (примечание: наблюдается выделение газа, которое можно контролировать скоростью добавления взвеси; после окончания добавления взвеси реакционная смесь превращается в раствор; реакцию контролировали по методу ВЭЖХ или ТСХ, элюируя этилацетатом/гептаном 1:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 60°С в течение 90 мин или до тех пор, пока наблюдается выделение газа. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14,63 мл) одной порцией. Температура реакционной смеси возрастала с 40 до 45°С. Перед тушением деионизованной водой (400 мл) реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока она не достигала комнатной температуры. Верхний органический слой отделяли, промывали 1н. НС1 (300,0 мл), сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и промывали осадок этилацетатом (20,0 мл). Фильтрат концентрировали до состояния сиропа (50,0 г), а затем при интенсивном перемешивании добавляли гептан (250,0 мл). При нагревании образовывалась белая взвесь, которую нагревали с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Белый остаток фильтровали и промывали гептаном (20,0 мл). Осадок сушили в вакууме при 55°С в течение 18 ч (масса=29,12 г, выход 87,4 мас.%).
Смесь 19,17 г продукта и этилацетата/гептана 1/2 (150,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Не совсем белый осадок фильтровали и промывали гептаном (50,0 мл). Осадок сушили в вакууме при 50°С в течение 18 ч (масса=14,93 г; извлечение 78%). Е8Т МС: т/е=408 (М++1), 406 (М+-1), 410 (М++3).
Пример 113. Натриевая соль №[2-хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамида.
К раствору №[2-хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамида (5,2 г, 12,72 ммоль) и третбутилметилового эфира (88,0 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (0,69 г, 12,72 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, после чего добавляли гептан (88,0 мл) и интенсивно перемешивали в течение 60 мин. Полученный белый осадок отфильтровывали
- 16 005810 при положительном давлении азота и последовательно промывали осадок гептаном (2x44,0 мл). Осадок сушили до средней степени высушенности, а затем сушили в вакуумной печи при 130°С в течение 18 ч (масса=4,4 г, выход 80 мас.%).
Ή ЯМР (ДМСО бе) 7,8-7,85 (м, 1Н), 7,81-7,82 (м, 1Н), 7,58-7,59 (д, 1Н, 6=1,76 Гц), 7,51-7,52 (м, 1Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,44-7,45 (д, 1Н, 1=1,76 Гц), 7,37-7,4 (д, 1Н).
Пример 114. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-3-фтор-4-метилбензамидин.
К 3-хлор-4-фторфенилсульфонилхлориду (0,0304 г, 0,133 ммоль) добавляли 3-фтор-4-метилбензамидингидрохлорид (0,025 г, 0,133 ммоль) в ТНР (0,5 мл), а затем Ν-метилморфолин (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали и очищали по методу хроматографии с обращенной фазой, элюируя градиентом 5-95% (0,1% ТРА в 0Ή30’Ν) в (0,1% ТРА в Н2О). Выделяли белое твердое вещество (16,4 мг, 36%). ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 3 45 (35С1) и т/ζ 347 (37С1).
Пример 115. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-4-хлорбензамид.
4-Хлорбензамидингидрохлорид (0,025 г, 0,133 ммоль) и 3 хлор-4-фторфенилсульфонилхлорид (0,0304 г, 0,133 ммоль) использовали, по существу, как описано в примере 114 для получения указанного в заголовке соединения. ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 347 (35С1, 35С1), т/ζ 349 (35С1, 37С1) и т/ζ 351 (37С1, 37С1).
Пример 116. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-3-хлор-4-фторбензамидин.
Смесь 3-хлор-4-фторбензамидингидрохлорида (0,025 г, 0,133 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилсульфонилхлорида (0,0304 г, 0,133 ммоль) использовали, по существу, как описано в примере 115 для получения указанного в заголовке соединения. ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]+ наблюдали ионы: т/ζ 365 (35С1, 35С1), т/ζ 367 (35С1, 37С1) и т/ζ 369 (37С1, 37 С1).
Пример 117. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-гидроксифенилсульфонамид.
4-Метоксифенил-4-сульфонамид (0,0608 г, 0,132 ммоль) растворяли в ТНР (1,25 мл) и при перемешивании обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1,0н./ТНР; 200 мкл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е10Ас (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором №Н4С1 (1 мл), водой (2x1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл). Органический слой сушили над МдБ04, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе.
(Лиофилизировали из Н2О/МеОН с получением прозрачного твердого вещества, 20 мг (0,058 ммоль, 58%)). Очищали по методу препаративной ВЭЖХ. Т.пл .=155-157°С. ЕБ1 МС: т/е=344,0 (М+-Н);
Ή ЯМР (ДМСО б6) 7,90 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 3,43 (шс, 3Н).
Пример 118. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-(тиен-3-ил)фенилсульфонамид.
К раствору №(2,4-дихлорбензоил)-4-йодфенилсульфонамида (0,10 ммоль) в толуоле/этаноле 20/1 (3 мл) добавляли 3-тиофенбороновую кислоту (0,18 ммоль, 0,18 мл, 1М раствор в ЭМР) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 мол.%). Затем добавляли 2М водный раствор №2СО3 (0,3 мл) и нагревали перемешанную смесь до 100°С в течение ночи (17 ч) (ВисЫ Бупсоге 8ук1ет). Реакционную смесь концентрировали (на аппарате Сепеуас), затем добавляли воду (2,5 мл) и этилацетат (5 мл). Фазы разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (3x5 мл). Этот процесс выполняли автоматически с использованием Тесап 8ук1ет. Растворители выпаривали и очищали соответственный неочищенный продукт по методу ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ЕБ МС т/е 410,96/410,0 [М+-Н].
Соединения примеров 119-130 получали, по существу, как описано в процедуре примера 118.
№ примера Продукт Данные массспектроскопии (т/е)
119 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1трифторметилфен-4 ил)фенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 472,99/472,2 [М+- Н]
120 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1фторфен-3-ил)-фенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 422,99/422, 0 [М*-Н]
121 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-фуран-2илфенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 394,98/394,2 [М+Н]
- 17 005810
122 Ν - [2,4-дихлорбензоил]-4-(1метоксифен-2-ил)фенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 435,01/434,0 [М+- Н]
123 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1метоксикарбонилфен-4ил)фенилсульфонамид Ε5Ι МС т/е 442,07/446, 0 [М+Н]
124 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-хинолин-8илфенилсульфонамил Ε3Ι МС т/е 456,01/455,1 [М4- Н]
125 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-З-хинолин-8илфенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 456,01/457,2 [М++Н]
126 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-фур-Зилфенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 394,98/394,0 [М+Н]
127 Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4-пиридин-Зилфенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 406,0 [М’-Н]
128 Ν-(2,4-дихлорбензоил]-3бифенилсульфонамид Ε8Ι МС т/е 405,1 [М’-Н]
129 Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4'-метокси4-бифенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 435,2 [М'-Н]
130 Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-тиофен-2илфенилсульфонамид Ε3Ι МС т/е 411,1 [М’-Н]
Все указанные соединения являются пригодными для перорального введения и обычно вводятся перорально, и поэтому пероральное введение является предпочтительным. Однако пероральное введение не является единственным путем введения или даже единственным предпочтительным путем введения. Например, трансдермальный способ введения может быть очень желательным для пациентов, которые при пероральном приеме лекарственного средства являются забывчивыми или раздражительными, а внутривенный способ введения может быть предпочтительным с целью удобства введения или с целью избежания возникновения возможных осложнений, связанных с пероральным введением. В конкретных обстоятельствах соединения формулы II могут также вводиться чрескожным, внутримышечным, интраназальным или интраректальным путем. Способ введения может варьировать в любом направлении, ограничиваясь физическими свойствами лекарств, удобством для пациента и ухаживающего персонала и другими относящимися к делу обстоятельствами (КеттдФик Рйагтасеи11са1 8с1епсе5, Ι8ΐΗ ΕάίΙίοη. Маск РиЫкЫид Со. (1990)).
Фармацевтические композиции готовят способами, хорошо известными в фармации. Носитель или наполнитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который может служить растворителем или средой для активного ингредиента. Пригодные носители или наполнители хорошо известны в данной области техники. Фармацевтическая композиция может быть приспособлена для перорального, ингаляционного, парентерального или местного применения и может вводиться пациенту в виде таблеток, капсул, аэрозолей, лекарственных форм для ингаляций, свечей, растворов, суспензий и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем для капсул или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения соединения могут быть смешаны с наполнителями и применяться в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок, и тому подобное. Данные препараты должны содержать в качестве активного ингредиента по крайней мере 4% соединения по настоящему изобретению, но его содержание может варьировать в зависимости от конкретной формы, и может быть подходящим образом от 4% приблизительно до 70% от массы единицы. Количество содержащегося в препаратах соединения является таким, чтобы достигалась приемлемая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты по настоящему изобретению могут быть определены при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное, могут также содержать одну или несколько из следующих добавок: связующие вещества, такие как повидон, гидроксипропиловую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или желатин; наполнители или разбавители, такие как крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или двухкальциевый фосфат; разрыхляющие агенты, такие как поперечно-сшитая кармеллоза, поперечно-сшитый повидон, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал и тому подобное; смазки, такие как стеарат мания, стеариновая кислота, тальк или гидрированное растительное масло; скользящие средства, такие как коллоидный диоксид кремния; увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 (СЛ8 Νο,9005-65-6); и подсластители, такие как сахароза, аспартам или сахарин, или ароматизирующие средства, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Если дозированной формой является капсула, в дополнение к описанным выше типам материалов она может содержать жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или нелетучее масло. Другие дозированные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму дозированных форм, например, таких как оболочки. Так, таблетки или пилюли
- 18 005810 могут быть покрыты сахаром, гидроксипропилметилцеллюлозой, полиметакрилатами или другими покрывающими средствами. В дополнение к соединениям по настоящему изобретению сиропы могут содержать в качестве подсластителя сахарозу и некоторые консерванты, красители и красящие вещества, и ароматизаторы. Материалы, применяемые для приготовления данных различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.
Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворы или эмульсии могут включать дистиллированную воду для инъекций или физиологический солевой раствор. Неводные растворы или эмульсии могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, или полисорбат 80. Инъекционные растворы могут включать дополнительные ингредиенты, отличные от инертных разбавителей, например консерванты, увлажняющие средства, эмульгирующие средства, диспергирующие средства, стабилизирующие средства (такие как лактоза), вспомогательные средства, такие как средства, способствующие растворению (например, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота). Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, путем введения в состав композиций стерилизующих средств или путем облучения. Они также могут производиться в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некотором другом растворителе (растворителях) непосредственно перед инъекцией.
Соединения формулы II обычно эффективны в широком диапазоне доз. Например, в норме ежедневная дозировка составляет приблизительно от 10 приблизительно до 300 мг/кг массы тела. В некоторых случаях дозировка, меньшая по сравнению с нижним пределом упомянутого выше диапазона, может быть более чем достаточной, в то время как в других случаях могут применяться еще большие дозы без возникновения каких-либо вредных побочных эффектов, и поэтому указанный выше диапазон доз никоим образом не призван ограничивать объем настоящего изобретения. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения определяется врачом в свете относящихся к делу обстоятельств, включая нуждающееся в лечении состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение или соединения, возраст, вес и чувствительность конкретного пациента, и тяжесть симптомов заболевания у пациента.
Ингибирование размножения НИУЕС
Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека (НИУЕС; Вю^Ы11акег/С1опеИс8, \Уа1ксг5\з11с. ΜΌ) культивировали в среде для выращивания эндотелиальных клеток (ЕОМ), содержащей минимальную среду (ЕВМ) с экстрактом бычьего мозга, эпидермальный фактор роста человека, гидрокортизон, гентамицин, амфотерицин В и 2% фетальную бычью сыворотку. Для анализа в лунки 96-луночного планшета для культивирования клеток помещали НИУЕС (5х103) в ЕВМ (200 мкл) с 0,5% фетальной бычьей сыворотки и инкубировали при 37°С в течение 24 ч в увлажненном воздухе, содержащем 5% углекислого газа. Тестируемые соединения последовательно разбавляли диметилсульфоксидом (ΌΜ8Ο) в концентрациях от 0,0013 до 40 мкМ и добавляли в лунки в количестве 20 мкл. Затем в лунки добавляли фактор роста эндотелия сосудов человека (УЕОТ) (20 нг/мл в лунках; Ε&Ό ЗуЧет^ М1ппеаро118, ΜΝ), приготовленный из маточного раствора (100 мкг/мл в фосфатном буферном солевом растворе, содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина). НИУЕС инкубировали при 37°С в течение 72 ч в увлажненном воздухе, содержащем 5% углекислого газа. В лунки добавляли реагент пролиферации клеток ^8Т-1 (20 мкл, Воейтшдет МаппйеШ, 1пб1апароЙ8, ΙΝ) и возвращали планшеты в инкубатор на 1 ч. В каждой лунке измеряли поглощение при 440 нм. Растущую фракцию определяли из значений поглощения в содержащих или не содержащих УЕОР обработанных лунках, разделенных на значение поглощения в контрольных образцах, приятых за ноль и 1,0. Все приведенные в примерах соединения были протестированы по этой методике и для всех них получены значения 1С50<1,0 мкМ.
Метод микрокармана роговицы крысы
За 20 мин до начала ингаляции 2-3% изофлурана/кислорода самок крыс линии Р18йег 344 (145-155 грамм; Тасошс, 1пс., ОеттаШо^п, ΝΥ) анестезировали ацепромазином (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно). Температуру тела поддерживали при помощи подушечки с циркулирующей горячей водой. Операцию проводили при помощи операционного микроскопа (ΟΜ875 Оретайпд М1сто8соре, ТорСоп Сотротабоп, 1арап). Скальпелем (#15) делали вертикальный линейный разрез роговицы на половину глубины чуть латеральнее центра глаза. При помощи кончика лезвия скальпеля осторожно делали надрыв верхнего слоя роговицы, ближайшего к краю. В роговице делали карман путем отслаивания при помощи ножниц для роговицы (Робо/, ЕоскуШе, ΜΌ). Фильтры из нитроцеллюлозы (0,45 мкм, Μ^11^ро^е, ВебГогб, ΜΑ) нарезали на маленькие диски при помощи игольчатого перфоратора 20 калибра. Диски вымачивали в 2 мкл раствора УЕОР (0,82 мкг/мкл; Р&Э ЗуЧепъ) или основного фактора роста фибробластов человека (0,20 мкг/мкл; Р&Э ЗуЧепъ) в течение 10 мин на льду. При помощи пинцета диски с нанесенным на них ангиогенным фактором (УЕОР или ЬРОР) помещали в карман на роговице таким образом, чтобы диск был плотно покрыт эпителием роговицы. Животных обрабатывали соединением примера 110 (160 мг/кг), вводимого перорально вместе с фосфатным буферным солевым раствором один раз в сутки с 1 по 10 сутки включительно после имплантации дисков. Глаза фотографировали на 7 и 14 сутки после импланта- 19 005810 ции дисков. Для фотографирования животных обрабатывали местно сульфатом атропина (АтТесН Сгоир, Шс., Рйоешх 8с1епййс, Шс., 8ΐ. 1о8ерй, МО) для расширения зрачка и анестезировали 2-3% изофлураном/кислородом. Глаза фотографировали при помощи офтальмологического микроскопа и сохраняли снимки при помощи программного обеспечения Ийаде Рто-Р1и8. Снимки анализировали путем преобразования интересующей области снимка в высококонтрастный негативный черно-белый снимок, подсчитывая количество светлых пикселов как меру определения сосудистой зоны. Результатом являлись данные снимков по крайней мере 6 глаз. Соединение примера 110 являлось очень эффективным ингибитором УЕСР-индуцированного неоангиогенеза, но не являлось эффективным ингибитором ЬРСРиндуцированного неоангиогенеза.
Ингибирование роста клеток рака толстой кишки НСТ116
Клетки рака толстой кишки НСТ116 человека выращивали в монослойной культуре в среде КΡΜI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллин-стрептомицина (С1ЬсоВКГ, Сгапй [з1апй, ΝΥ). Клетки НСТ116 в экспоненциальной фазе роста обрабатывали различными концентрациями тестируемых соединений при 37°С в течение 72 ч в воздухе, содержащем 5% углекислого газа. После обработки агентом клетки промывали 0,9% фосфатным буферным солевым раствором. Ингибирование роста определяли при помощи реагента пролиферации клеток \78Т-1 как описано выше. Результаты представляли в виде сравнения растущей фракции в обработанных клетках по отношению к контрольным культурам. Типичные представители соединений по настоящему изобретению были протестированы на их эффективность в отношении клеток рака толстой кишки НСТ116 человека. Данные этих экспериментов просуммированы в табл. I.
Таблица I
Пример 1С50(рМ)
1 4,2
3 2,5
5 3,8
6 4,0
9 1,7
Пример 1С50 (рМ)
62 19,3
63 24,7
64 18,2
70 16, 9
73 8,3
- 20 005810
Традиционные методы анализа опухолей мышей и ксенотрансплантатов опухолей человека
Ингибирование роста опухолей, пересаженных мышам, является распространенной методикой оценки эффективности противоопухолевых средств (СогЬе(( е( а1., Ιη νίνο Ме(Нобк £ог 8сгеешпд и Ргесйшса1 Текйпд: Ике о£ гобеп( ко11б (итоге £ог бгид бгесо\гегу., Ιη: Апйсапсег Игид ^еνе1οртеηΐ Стбе: Ргесйшса1 8сгеешпд, СНшса1 Тг1а1ь. апб Аррго\га1, В. ТеюНег (еб), Нитапа Ргекк 1пс., То(о\уа. ΝΤ СНар(ег 5, радек 7599 (1997); (СогЬей е( а1., 1п(. б. РБагтасоЦ 33, 8ирр1етеп(, 102-122 (1995)). Опухоли мышей или ксенотрансплантаты опухолей человека имплантировали, по существу, как описано СогЬей в 1п νί\Ό Ме(Нобк £ог 8сгеешпд апб РгесНшса1 Текйпд: Ике о£ гобеп( ко11б (итоге £ог бгид б^ксονе^у. Кратко, опухоль мышей
- 21 005810 или ксенотрансплантат опухоли человека имплантировали подкожно при помощи троакар-имплантантов 12 калибра или подсчитанного количества клеток. Место введения троакара находится посередине между подмышечным и паховым участком вдоль бока мыши. Перед введением фрагмента опухоли троакар вводили подкожно приблизительно на 3/4 дюйма вверх по направлению к подмышечной ямке, защипывая кожу после удаления троакара. Альтернативно, клетки из опухоли человека получали из Ьпе донорских опухолей (5х106 клеток) имплантировали подкожно в заднюю лапу самца или самки «голой» мыши (Сйаг1е8 Кгуег). Или тестируемое соединение в носителе или только носитель вводили путем внутривенной (в/в) инъекции ударной дозы вещества, внутрибрюшинной инъекции (в/б) или перорального кормления (п/о). В каждом эксперименте как каждая получающая лечение группа животных, так и группа не получающих лечение животных, состояла из пяти животных. В течение хода эксперимента (60-120 суток) подкожное развитие опухоли отслеживали путем измерения опухоли дважды в неделю. В качестве показателя меры токсичности исследовали массу тела. Данные подкожного развития опухоли анализировали путем определения средней массы опухоли для каждой группы, получающей лечение, в течение хода эксперимента, и рассчитывая величину задержки роста опухоли как разность (в сутках) достижения объема 500 или 1000 мм3 получающими лечение опухолями и контрольными опухолями.
Соединение примера 110 было протестировано на различных опухолях мышей и человека, по существу, как описано выше. Полученные в этих тестах данные просуммированы в табл. ΙΙ-ΧΙΙΙ. Измеряемые в каждом эксперименте параметры просуммированы в следующих параграфах.
Масса опухоли (мг) = (а х Ь2)/2, где а=длина опухоли (мм); Ь=ширина опухоли (мм).
Задержка роста опухоли = Т-С, где Т является средним временем (в сутках), которое требуется для достижения опухолями из получающей лечение группы определенного заранее размера, а С является средним временем (в сутках), которое требуется для достижения опухолями из контрольной группы того же самого размера. Выживших мышей без опухоли исключали из этого расчета и вносили в таблицу отдельно (без опухоли).
Логарифм гибели = (задержка роста опухоли)/(3,32 х Тб), где значение задержки роста опухоли определено выше, и Тб является временем увеличения объема опухоли вдвое (в сутках), рассчитанным из линии полулогарифмического графика роста контрольной группы в экспоненциальной фазе роста (в диапазоне 100-800 мг), сглаженной наилучшим образом.
Отношение Т/С в процентах по массе - получающую лечение и контрольную группы оценивали, когда опухоли из контрольной группы достигали в размере приблизительно 700-1200 мг (медианная группа). В каждой группе определяли среднюю массу 25 опухолей (включая нулевые массы). Значение отношения Т/С в процентах служило мерой противоопухолевой эффективности. Считали, что значение Т/С<42% отражает значительную противоопухолевую активность. Считали, что значение Т/С<10% отражает чрезвычайную противоопухолевую активность.
Предельное значение потери массы тела - считали, что предельное значение потери массы тела (среднее группы), превышающее 20%, или случаи смерти, вызванные лекарственным средством, превышающие 20%, указывают на избыточную токсичность дозировки в испытаниях при однократной дозировке.
Оценка активности - значение рейтинга активности получали в соответствие со значением логарифма гибели по следующей активности:
Противоопухолевая активность Логарифм гибели Оценка активности
Высокоактивный >2,8 +++ +
2,0-2,8 +++
1,3-1,9 ++
0,7-1,2 +
Неактивный <0,7 -
- 22 005810
Таблица II
Ранняя стадия аденокарциномы-38 толстой кишки мышей (самцы мышей линии ΒΡΕΙ, СКЬ-Ка1е1дЬ)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 144 день Оценка активности
0 + 6, 3% 0/5 - - - 0/5 -
1200а + 5,2% 0/6 0% Полностью излеченные >4, 5 6/6 ++++
920ь + 7,7% 0/5 0% Полностью излеченные >4,5 5/5 ++++
272е + 3,1% 0/5 0% Полностью излеченные >4,5 5/5 ++++
а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 80 мг/ кг на 3 сутки; 160 мг/кг на 4
сутки; 240 мг/кг на 5 сутки; и 120 мг/кг/инъекцию ΒΙΡ на 7-9 сутки
ь лекарственное средство вводили внутривенно В количестве 40 мг/кг на 3 сутки; 80 мг/кг на 4
сутки; и 160 мг/кг/инъекцию 0Р на 5-9 сутки
с лекарственное средство вводили внутривенно В количестве 20 мг/кг на 3 сутки; 40 мг/кг на 4
сутки; и 106 мг/кг/инъекцию ОР на 5-6 сутки
Таблица III
Ранняя стадия аденокарциномы-16/С молочной яселезы мышей (самки мышей линии СЗН, СКЬ-К1пд£1:оп)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 14 день Оценка активности
0 +0, 0% 0/5 - - - 0/5 -
Вливание разбавителя +10,8% 0/4 60% 0,7 0,22 0/4 -
560’ Гибель 5/5 - Гибель - 0/5 Гибель
560” +10,9% 0/4 37% 2, 0 0, 6 0/4 +
680е +7,6% 0/5 39% 2, 5 0,75 0/5 +
а лекарственное средство вводили в количестве 560 мг/кг путем внутривенного вливания в течение 3 ч на 3 сутки Ь лекарственное средство вводили в количестве 280 мг/кг путем внутривенного вливания на 3 и 7 сутки с лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 80 мг/кг/инъекцию на 3-6 сутки; 120 мг/кг/инъекцию на 7-9 сутки
Таблица IV
Ранняя стадия аденокарциномы-НСТИб толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ЗС1Р, КС1)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 115 день Оценка активности
0 -4,2% - - - - 0/5 -
560а -4,0% 0/5 0% 56 6,7 2/5 ++++
280° 0% 0/5 0% 28 3,4 2/5 ++++
а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 140 мг/кг/инъекцию на 3, 4, 5 и 9 сутки Ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 70 мг/кг/инъекцию на 3, 4, 5 и 9 сутки
Таблица V
Ранняя стадия чувствительной к токсолу аденокарциномы #15/0 толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ВСЮ, N01)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 151 день Оценка активности
0 + 4,2% 0/5 - - - 0/5 -
420’ 0% 0/5 0% 33,5 5,0 1/5 ++++
а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 14 0 мг/кг/инъекцию на 3, 5 и 7 сутки
- 23 005810
Таблица VI
Ранняя стадия плоскоклеточного рака ЬС-12 легких мышей (самки мышей линии Ва1Ь/С, ИС1-К1пдвЬоп)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 174 день Оценка активности
0 +6,5% 0/5 - - - 0/5
640’ 0% 0/4 14% 12,5 1,7 0/4 ++
1391ь + 1, 6% 0/5 20% 15,5 2, 1 0/5 + 4-4-
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 160 мг/кг/инъекцию на 4, 6, 8 и 10 сутки ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 107 мг/кг/инъекцию на 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 и 28 сутки
Таблица VII
Ранняя стадия опухоли ЬМСаР предстательной железы человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, N01)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 185 день Оценка активности
0 + 3, 9% - - - - 0/5 -
840’ 5, 6% 0/5 0% 60° 7,2° 4/5 4- + 4- +
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 140 мг/кг/инъекцию на 3, 5, 7, 9 и 11 сутки ь одна мышь
Таблица VIII
Глубокозалегающая опухоль И5У-ВГ-1 молочной железы человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, ЫС1)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 179 день Оценка активности
0 + 3,9% - - - - 0/5 -
725’ 3,9% 0/5 0% 57 2, 9 2/5 ++++
5006 + 14% 0/5 0% 39 2,0 2/5 ++++
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 11-13 и 19-20 сутки ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 11-13 и 19-20 сутки
Таблица IX
Ранняя стадия опухоли В6-1 яичников человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ЗС1Р, ИСТ)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 176 день Оценка активности
0 + 0% - - - - 0/5 -
870’ -2,0% 0/5 0% 30, 5 3,7 1/5 ++++
600ь -3,0% 0/5 0¾ 30 з, 6 0/5 ++++
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 9-11 сутки лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 9-11 сутки
Таблица X
Ранняя стадия карциномы-26 толстой кишки мышей (самки мышей линии Ва1Ь/С, ΝΟΙ-ΚίηφΒίοη-ΟΚΡ
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 31 день Оценка активности
0 + 1, 8% 0/5 - - - 0/5 -
1600* + 15% 0/5 34% 15 2,2 0/5 +++
1305й + 15% 0/5 28% 6 0,9 0/5 +
1740е + 17% 0/5 34% 14 2, 1 0/5 +++
а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъе кцию ΒΙΟ на 1, 3, 5, 7
13, 15, 17 и 21 сутки
15, ь лекарственное средство 17 и 19 сутки вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 1, 3, 5, 7, 13
13, с лекарственное средство 14, 16, 18 и 20-22 сутки вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 1, 2, 3, 7, 8
Таблица XI Ранняя стадия плоскоклеточного рака ΜΚΙ-Η165 легких человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, N01)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 55 день Оценка активности
0 0% - - - - 0/5 -
60 оа -2, 1% 0/5 0% 31 3,7 0/5 + + + +
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 10-12 сутки
- 24 005810
Таблица XII
Ранняя стадия чувствительной к токсолу аденокарциномы #15/ΜϋΒ толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 8С1Р, МС1)
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 38 день Оценка активности
0 0% 0/5 - - - 0/5 -
520а + 2, 1% 0/5 10% 11 1,4 0/5 + +
лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 13-14 сутки
Таблица XIII
Ранняя стадия глубокозалегающей аденокарциномы-38 толстой кишки мышей (самки мышей линии ΒΡΕΙ, СВЪ· Ра1е1дЬ) при внутривенном, пероральном и внутрибрюшном пути введения
Общая доза (мг/кг) Предельное значение потери массы тела Случаи смерти, вызванной лекарственным средством Отношение Т/С в процентах по массе Задержка роста (суток) Логарифм гибели Без опухоли на 161 день Оценка активности
0 + 6, 5% - - - - 0/5 -
450 IV' + 8, 94 0/5 0% 18 2,4Г 2/5 ++++
780 РОВ + 9,7% 0/3 0% Полностью излеченные >4,5 3/3 ++++
4 50 РОС + 6, 8% 0/3 0% 22, 5 3,0' 2/3 ++++
450 ЙС° +13,2% 0/2 5,7% 10,5 1, 41 1/2 ++/++++9
450 1Ре + 8,3% 0/2 3,7% 17 2,2' 1/2 +++/++++9
а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 150 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки ь лекарственное средство вводили перорально в количестве 260 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки с лекарственное средство вводили перорально в количестве 15 0 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки лекарственное средство вводили подкожно в количестве 150 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки е лекарственное средство вводили внутрибрюшинно в количестве 150 мг/кг/инъекцию ка 5, 7 и 9 сутки 1 логарифм гибели только для повторно выросших опухолей (средний) д Оценка активности для каждой мыши в исследовании. В каждом исследовании подвергалась лечению одна мышь, показывая оценку «++++». Другая оценка активности основана на логарифме гибели, рассчитана для другой мыши в исследовании

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I где X представляет собой О или ΝΗ;
    Я1 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СЕ3, ОСЕ3, 8СЕ3, (С1-С4алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(8О2)СН3, МСН3);, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;
    Я2 представляет собой водород, галоген, циано, СЕ3, С1-С6алкил, (С1-С4алкокси)карбонил, С1С4алкокси, фенил или хинолинил;
    Я2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;
    Я2Ь представляет собой водород или С1-С6алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей Я2а и Я2Ь является водородом;
    Я3 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, СЕ3 или нитро;
    Я3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если Я3а является С1С6алкилом, то Я3 является водородом и Я4 является галогеном; и
    Я4 представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей Я3 и Я4 может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если Я4 является галогеном или С1-С6алкилом, то только один из заместителей Я3 и Я3а является водородом;
    где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена;
    или его фармацевтически приемлемая соль присоединения основания, при условии, что
    a) если оба заместителя Я3 и Я4 являются хлором и Я2 является водородом, Я1 является бромом, йодом, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СЕ3, ОСЕ3, нитро, азидо, О(8О2)СН3, Ν(ί.Ή3)2. гидрокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом, фурилом или триазолилом;
    b) если оба заместителя Я3 и Я4 являются хлором и Я1 является водородом, Я2 является бромом, фтором, СЕ3, С1-С6алкилом, С1-С4алкокси, фенилом или хинолинилом.
    - 25 005810
  2. 2. Соединение по п.1, где К2, К2а и К2Ь представляет собой водород и К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СР3, ОСР3, БСР3, (С1С4алкокси)карбонила, нитро, азидо, О(БО2)СН3, ^СН3)2, гидрокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, тиенила, фурила, хинолинила или триазолила, где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкокси, С1С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль присоединения основания.
  4. 4. Соединение по п.3, где фармацевтически приемлемая соль присоединения основания является солью натрия.
  5. 5. Соединение по п.1, которое является №[2-хлор-4-бромбензоил] -4-хлорфенилсульфонамидом или его солью присоединения основания.
  6. 6. Соединение по п.1, которое является №[2-метил-4-хлорбензоил]-4-хлорфенилсульфонамидом или его солью присоединения основания.
  7. 7. Соединение по п.5 или 6, где соль присоединения основания является солью натрия.
  8. 8. Способ лечения восприимчивых новообразований у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онколитически эффективного количества соединения формулы ΙΙ где X является О или ΝΗ;
    К1 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СР3, ОСР3, БСР3, (С1-С4алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(БО2)СН3, ^СН3)2, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;
    К2 представляет собой водород, галоген, циано, СР3, С1-С6алкил, (С1-С4алкокси)карбонил, С1С4алкокси, фенил или хинолинил;
    К2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;
    К2Ь представляет собой водород или С1-С6алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей К2а и К2Ь является водородом;
    К3 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, СР3 или нитро;
    К3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если К3а является С1С6алкилом, то К3 является водородом и К4 является галогеном; и
    К4 представляет собой галоген, С1-С6алкил или СР3 при условии, что только один из заместителей К3 и К4 может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если К4 является галогеном или С1-С6алкилом, то только один из заместителей К3 и К3а является водородом;
    где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена;
    или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания.
  9. 9. Способ по п.8, где восприимчивое новообразование является опухолью толстой или прямой киш ки.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы II где X представляет собой О или ΝΗ;
    К1 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, СР3, ОСР3, БСР3, (С1-С4алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(БО2)СН3, ^СН3)2, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;
    К2 представляет собой водород, галоген, циано, СР3, С1-С6алкил, (С1-С4алкокси)карбонил, С1С4алкокси, фенил или хинолинил;
    К2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;
    - 26 005810
    Я2Ь представляет собой водород или С1-С6алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей Я2а и Я2Ь является водородом;
    Я3 представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, СЕ3 или нитро;
    К33 представляет собой водород, галоген или С|-С6алкил при условии, что если Я3а является С1С6алкилом, то Я3 является водородом и Я4 является галогеном; и
    Я4 представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей Я3 и Я4 может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если Я4 является галогеном или С1-С6алкилом, то только один из заместителей Я3 и Я3а является водородом;
    где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена;
    или его фармацевтически приемлемую соль присоединения основания;
    и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
EA200400006A 2001-06-06 2002-05-24 Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов EA005810B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29635001P 2001-06-06 2001-06-06
PCT/US2002/015142 WO2002098848A1 (en) 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400006A1 EA200400006A1 (ru) 2004-06-24
EA005810B1 true EA005810B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=23141662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400006A EA005810B1 (ru) 2001-06-06 2002-05-24 Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7183320B2 (ru)
EP (1) EP1401806B1 (ru)
JP (1) JP4167173B2 (ru)
KR (1) KR100880760B1 (ru)
CN (1) CN100475787C (ru)
AR (1) AR036079A1 (ru)
AT (1) ATE335722T1 (ru)
AU (1) AU2002259204B2 (ru)
BR (1) BR0210078A (ru)
CA (1) CA2446719A1 (ru)
CR (1) CR7182A (ru)
CY (1) CY1105386T1 (ru)
CZ (1) CZ20033296A3 (ru)
DE (1) DE60213810T2 (ru)
DK (1) DK1401806T3 (ru)
EA (1) EA005810B1 (ru)
EC (1) ECSP034874A (ru)
EG (1) EG24356A (ru)
ES (1) ES2269688T3 (ru)
HK (1) HK1064360A1 (ru)
HR (1) HRP20031000A2 (ru)
HU (1) HUP0400114A3 (ru)
IL (1) IL158985A0 (ru)
MX (1) MXPA03011197A (ru)
MY (1) MY136855A (ru)
NO (1) NO20035366L (ru)
NZ (1) NZ529098A (ru)
PE (1) PE20030199A1 (ru)
PL (1) PL367188A1 (ru)
PT (1) PT1401806E (ru)
SK (1) SK14642003A3 (ru)
SV (1) SV2003001076A (ru)
TW (1) TWI266761B (ru)
UA (1) UA74889C2 (ru)
WO (1) WO2002098848A1 (ru)
ZA (1) ZA200308644B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539587C2 (ru) * 2009-01-19 2015-01-20 Эббви Инк. Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
RU2542994C2 (ru) * 2009-12-04 2015-02-27 Эббви Инк. Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний
RU2628560C2 (ru) * 2010-11-23 2017-08-18 Эббви Инк. Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента
RU2782469C2 (ru) * 2017-04-18 2022-10-27 Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд. Апоптоз-индуцирующие агенты

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60316984T2 (de) 2002-11-22 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
EP1765778B1 (en) * 2004-05-26 2012-01-25 Abbott Laboratories N-sulfonylcarboximidamide apoptosis promoters
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
JP5134247B2 (ja) * 2004-09-13 2013-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
WO2006090932A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Managemant Co., Ltd. スルホンアミド化合物の代理マーカー
SI1859793T1 (sl) * 2005-02-28 2011-08-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka
KR20070114774A (ko) * 2005-02-28 2007-12-04 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
US7208506B2 (en) 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7625896B2 (en) * 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
JPWO2007123274A1 (ja) 2006-04-20 2009-09-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の新規感受性マーカー
CN101534904B (zh) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US7939532B2 (en) 2006-10-26 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2686768A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
JP2012136435A (ja) * 2009-03-30 2012-07-19 Eisai R & D Management Co Ltd 腫瘍組織の感受性を検査する方法
KR200457823Y1 (ko) * 2009-05-08 2012-01-05 황정용 쭈꾸미 포획용 어구
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2550258B1 (en) * 2010-03-25 2015-08-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
CN103159649B (zh) * 2011-12-19 2016-03-09 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN105712925B (zh) * 2014-12-05 2019-01-04 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种取代的磺酰胺基(硫代)羰基化合物及其用途
CN107257789B (zh) 2015-02-13 2021-06-29 牛津药物设计有限公司 作为氨酰-trna合成酶抑制剂的新型n-酰基-芳基磺酰胺衍生物
CN105753748B (zh) * 2016-02-15 2018-05-29 南京励合化学新材料有限公司 一种医药中间体磺酰类化合物的合成方法
GB201617064D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The Compounds and their therapeutic use
US11479532B2 (en) * 2017-06-23 2022-10-25 University Of South Florida 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
KR20200094215A (ko) * 2017-12-29 2020-08-06 공윈 바이오팜 컴퍼니, 리미티드 (타이완) 벤젠술폰아미드 유도체 및 지질 래프트 조정 방법
CN114790149A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4157257A (en) 1976-10-01 1979-06-05 Utsunomiya University Benzenesulfonamide derivatives
US4266078A (en) * 1979-04-20 1981-05-05 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4347380A (en) * 1979-04-20 1982-08-31 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4433997A (en) * 1979-04-20 1984-02-28 Stauffer Chemical Co N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4495365A (en) * 1980-11-21 1985-01-22 Stauffer Chemical Co. N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US5110830A (en) * 1984-06-27 1992-05-05 Eli Lilly And Company Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
JP2679498B2 (ja) * 1991-12-25 1997-11-19 王子製紙株式会社 感熱記録体
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
JPH0747772A (ja) * 1993-08-05 1995-02-21 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5728712A (en) 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
ATE230275T1 (de) * 1995-10-25 2003-01-15 Senju Pharma Co Angiogense-inhibitor
US5929097A (en) 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU2879300A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Cellpath, Inc. Methods for anti-tumor therapy
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539587C2 (ru) * 2009-01-19 2015-01-20 Эббви Инк. Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
RU2542994C2 (ru) * 2009-12-04 2015-02-27 Эббви Инк. Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний
RU2628560C2 (ru) * 2010-11-23 2017-08-18 Эббви Инк. Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента
RU2782469C2 (ru) * 2017-04-18 2022-10-27 Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд. Апоптоз-индуцирующие агенты

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034874A (es) 2004-01-28
CR7182A (es) 2004-06-08
CA2446719A1 (en) 2002-12-12
ZA200308644B (en) 2005-02-07
US7183320B2 (en) 2007-02-27
CZ20033296A3 (cs) 2004-04-14
WO2002098848A1 (en) 2002-12-12
PE20030199A1 (es) 2003-03-12
HUP0400114A2 (hu) 2005-04-28
AR036079A1 (es) 2004-08-11
PL367188A1 (en) 2005-02-21
SK14642003A3 (sk) 2004-12-01
MXPA03011197A (es) 2004-02-26
HUP0400114A3 (en) 2007-05-02
PT1401806E (pt) 2006-11-30
US20040157741A1 (en) 2004-08-12
EP1401806B1 (en) 2006-08-09
UA74889C2 (en) 2006-02-15
DE60213810T2 (de) 2007-02-01
ATE335722T1 (de) 2006-09-15
AU2002259204B2 (en) 2008-01-17
KR100880760B1 (ko) 2009-02-02
KR20040007656A (ko) 2004-01-24
HRP20031000A2 (en) 2004-04-30
JP2004530709A (ja) 2004-10-07
BR0210078A (pt) 2004-06-22
DK1401806T3 (da) 2006-11-27
DE60213810D1 (de) 2006-09-21
CN1514824A (zh) 2004-07-21
NZ529098A (en) 2005-08-26
EP1401806A1 (en) 2004-03-31
CY1105386T1 (el) 2010-04-28
NO20035366D0 (no) 2003-12-02
EG24356A (en) 2009-03-04
NO20035366L (no) 2004-02-06
ES2269688T3 (es) 2007-04-01
HK1064360A1 (en) 2005-01-28
JP4167173B2 (ja) 2008-10-15
TWI266761B (en) 2006-11-21
MY136855A (en) 2008-11-28
EA200400006A1 (ru) 2004-06-24
IL158985A0 (en) 2004-05-12
SV2003001076A (es) 2003-07-29
CN100475787C (zh) 2009-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005810B1 (ru) Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов
JP2004530709A5 (ru)
AU2002259204A1 (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
US7807682B2 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
ES2259997T3 (es) Compuestos de indol que contienen sulfonamida.
EP1442030B1 (en) Thiopene- amd thiazolesulfonamides as antineoplastic agents
KR20010021536A (ko) 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체의 사용 방법
EP2924042A1 (en) Bis- -carboline compound and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
ES2963054T3 (es) Derivado de guanidina
ES2572777T3 (es) Compuestos novedosos de cianoguanidina
JP2017513934A5 (ru)
CN110981865B (zh) 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法
WO2020249120A9 (zh) 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
CN108822125B (zh) 1-(噻吩并[2,3-b]噻喃甲酰基)-4-脂肪烃基哌嗪类化合物及其医药用途
US8183405B2 (en) Obovatol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient
CN107001258B (zh) 作为用于治疗癌症的治疗剂的4-氧代-n-(4-羟基苯基)视黄酰胺衍生物
CN115784972A (zh) 乙二胺衍生物及其制备方法与应用
JP5476650B2 (ja) 新規ｄｉｆ−１誘導体
KR20200102565A (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2001335575A (ja) ニトロエテンアミン誘導体またはその塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物
KR20030071263A (ko) 1-(4&#39;-비닐-베타-ｄ-에리쓰로노퓨라실)-5-플루오로-ｎ4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM