RU2542994C2

RU2542994C2 - Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний

Info

Publication number: RU2542994C2
Application number: RU2012127760/04A
Authority: RU
Inventors: Милан БРАНКО; Хун ДИН; Джордж А. ДОУЭРТИ; Стивен В. ЭЛМОР; Лиза ХАСВОЛЬД; Лаура ХЕКСАМЕР; Аарон КАНЗЕР; Роберт А. МАНТЕЙ; Уилльям Дж. МАККЛЕЛЛАН; Чанг Х. ПАРК; Чэол-Мин ПАРК; Эндрю М. ПЕТРОС; Сяохун СУН; Эндрю Дж. САУЭРС; Джерард М. САЛЛИВАН; Чжи-фу ТАО; Гари Т. ВАН; Лэ ВАН; Силу ВАН; Майкл Д. УЭНДТ
Original assignee: Эббви Инк.
Priority date: 2009-12-04
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2015-02-27
Also published as: JP2013512900A; KR20120135199A; AU2010326728A1; CA2778586A1; ES2609607T3; PE20121385A1; DOP2012000153A; JP5591347B2; TW201120033A; RU2012127760A; HK1177201A1; WO2011068561A1; US9072748B2; AR114083A2; TWI522354B; US20100152183A1; MX343216B; AU2010326728B2; UA106640C2; BR112012013457A2

Abstract

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, включающей эксципиент и эффективное количество конкретного производного сульфонилбензамида. Технический результат - производные сульфонилбензамида, которые ингибируют активность анти-апоптотических Bcl-2 белков. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 558 пр.

Description

Эта заявка является частичным продолжением патентной заявки США, серийный № 12/631404, поданной 4 декабря 2009 года, которая заявляет приоритет к временной патентной заявке США, серийный № 61/120275, поданной 5 декабря 2008 года, и временной патентной заявке США, серийный № 61/181180, поданной 26 мая 2009 года, которые все включены посредством ссылки во всей их полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические белки Bcl-2.

Предпосылки изобретения

Анти-апоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с рядом заболеваний, и осуществляются исследования таких белков в качестве потенциальных мишеней для терапевтических средств. Эти мишени для терапевтического вмешательства включают, например, Bcl-2 семейство белков Bcl-2, Bcl-X_L и Bcl-w. Недавно появилось сообщение об ингибиторах Bcl-2 семейства белков в совместной заявке PCT/US/2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и в PCT/US/2004/367911, опубликованной как WO 2005/049594. Хотя эти документы раскрывают ингибиторы, обладающие высоким уровнем связывания с белком-мишенью, сродство связывания соединения является лишь одним из многих параметров, подлежащих рассмотрению. Одной целью является получение соединений, которые преимущественно связываются с одним белком, то есть являются селективными в отношении этого белка по сравнению с другим белком. Для проявления такой селективности, хорошо известно, что соединение не только должно обладать высоким сродством связывания с конкретным белком, но также более низким сродством связывания в отношении другого члена.

Типичным показателем сродства связывания ингибитора анти-апоптотического белка является равновесие между процессами связывания и диссоциации между белком и ингибитором (K_i). Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, высокое значение K_i указывает на низкое сродство связывания, и низкое значение K_i указывает на высокое сродство связывания.

Типичным показателем клеточной активности ингибитора анти-апоптотического белка является концентрация, вызывающая 50% клеточный эффект (EC₅₀).

Соответственно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что хотя соединения, раскрытые в предшествующем уровне техники, можно применять для лечения различных раковых заболеваний и иммунных заболеваний, они не являются селективными в отношении анти-апоптотических Bcl-2 белков в сравнении с анти-апоптотическими Bcl-X_L белками и, таким образом, приводят к большей вероятности возникновения побочных эффектов, характеризующихся ингибированием анти-апоптотических Bcl-X_L белков, таких как тромбоцитопения.

Настоящее изобретение поэтому включает ряд соединений, которые демонстрируют неожиданные свойства относительно их селективности связывания с анти-апоптотическим Bcl-2 белком, и ингибированием его активности, по сравнению с анти-апоптотическим Bcl-X_L белком, которая существенно выше, чем у соединений, раскрытых в PCT/US/2004/36770 и PCT/US/2004/367911.

Краткое описание изобретения

Один вариант воплощения настоящего изобретения поэтому относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства анти-апоптотических белков, соединениям, имеющим формулу (I):

,

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

один или два или три или каждый из A², B¹, D¹ и E¹ независимо выбран из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

или

B¹ и Y¹ вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой имидазол или триазол; и

один или два или каждый из A², D¹ и E¹ независимо выбран из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, с которым они связаны, R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH₂-группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^8A;

R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z¹ представляет собой R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен заместителем R²⁸, R²⁹ или R³⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R²⁶ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁷ представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^28A; R^28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ представляет собой гетероарил или R^29A; R^29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³¹ и R^31A независимо представляют собой F, Cl, Br или алкил, или взяты вместе с образованием C₂-C₅-спироалкила;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с арилом, гетероарилом или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен заместителем R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₈-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой C₃-C₉-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя независимо выбранными R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R²⁶иR²⁷, дополнительно замещены одним или двумя или тремя независимо выбранными R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A;

R^50A представляет собой R^51A, R^52A, R^53A или R^54A;

R^51A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51AA,

где R^51AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен или гетероциклоалкан, гетероциклоалкен,

R^52A представляет собой гетероарил;

R^53A представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил; каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53AA;

где R^53AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R^54A представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R^55AA, OR^55AA, SR^55AA, S(O)R^55AA, SO₂R^55AA, NHR^55AA, N(R^55AA)₂, C(O)R^55AA, C(O)NH₂,C(O)NHR^55AA, NHC(O)R^55AA, NHSO₂R^55AA, NHC(O)OR^55AA, SO₂NH₂, SO₂NHR^55AA, SO₂N(R^55AA)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^55AA представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероарил, или R^56A;

R^56A представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N;

где группы, представленные как R², R³, R⁴, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶,R²⁷,R²⁸,R²⁹,R³⁰,R³⁴,R³⁶,R³⁸,R³⁹,R⁴⁰,R⁴²,R⁴³,R⁴⁴,R⁴⁷,R⁴⁸ и R⁴⁹,независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R^50AA, R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53B;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂,C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил, алкинил являются незамещенными или замещены группой OCH₃; и

R⁵⁶ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов анти-апоптотических Bcl-2 белков, соединениям, имеющим формулу (II):

где

R¹⁰⁰ имеет такое же значение, как описано для заместителей на R²⁶;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен заместителем OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH₂ группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

где группы, представленные как R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, R²⁶,R²⁷,R²⁸,R^28A,R²⁹,R^29A,R³⁰,R^30A,R³⁴,R^34A,R³⁶,R^36A,R³⁸,R^38A,R³⁹,R^39A,R⁴⁰,R^40A,R⁴²,R^42A,R⁴³,R^43A,R⁴⁴,R^44A,R⁴⁷,R^47A,R⁴⁸, R^48A, R⁴⁹ и R^49A,независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R^50AA, R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵² представляет собой гетероарил;

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов анти-апоптотических Bcl-2 белков, соединениям, имеющим формулу (III):

где

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵² представляет собой гетероарил;

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов анти-апоптотических Bcl-2 белков, соединениям, имеющим формулу (IV):

где

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

где группы, представленные как R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, R²⁶,R²⁷,R²⁸,R^28A,R²⁹,R^29A,R³⁰,R^30A,R³⁴,R^34A,R³⁶,R^36A,R³⁸,R^38A,R³⁹,R^39A,R⁴⁰,R^40A,R⁴²,R^42A,R⁴³,R^43A,R⁴⁴,R^44A,R⁴⁷,R^47A,R⁴⁸, R^48A, R⁴⁹ и R^49A, независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R^50AA, R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵² представляет собой гетероарил;

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов анти-апоптотических Bcl-2 белков, соединениям, имеющим формулу (V):

где

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵² представляет собой гетероарил;

Другой вариант воплощения относится к соединениям Формулы (I), Формулы (II), Формулы (III), Формулы (IV) или Формулы (V), где A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H.

Другой вариант воплощения относится к соединениям Формулы (I), Формулы (II), Формулы (III), Формулы (IV) или Формулы (V), где A¹ представляет собой C(A²) или N; A² представляет собой H; и B¹ представляет собой NHR¹.

Другой вариант воплощения относится к соединениям Формулы (I), Формулы (II), Формулы (III), Формулы (IV) или Формулы (V), где A¹ представляет собой C(A²) или N; A² представляет собой H; B¹ представляет собой NHR¹; и D¹ представляет собой H.

Другой вариант воплощения относится к соединениям Формулы (I), Формулы (II), Формулы (III), Формулы (IV) или Формулы (V), где A¹ представляет собой C(A²) или N; A² представляет собой H; B¹ представляет собой NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H.

Другой вариант воплощения относится к соединениям Формулы (I), Формулы (II), Формулы (III), Формулы (IV) или Формулы (V), где A¹ представляет собой C(A²) или N; A² представляет собой H; B¹ представляет собой NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO_2.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу I, которые представляют собой следующие:

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(2-фенилэтокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(фенилтио)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(фенилтио)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(фенилсульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(фенилсульфинил)бензамид;

2-бензил-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

2-бензил-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

2-бензил-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(2-фенилэтил)бензамид;

2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

2-анилино-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

2-анилино-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-5-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)-3-изобутилпиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(2,4-диоксо-3-азабицикло(3.2.0)гепт-3-ил)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((2-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-((((1-этилпирролидин-2-ил)метил)амино)карбонил)-4-метоксифенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-нафтилокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-нафтилокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(2-нафтилокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-нафтилокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(хинолин-7-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(хинолин-6-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(изохинолин-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(изохинолин-5-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(хинолин-6-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-6-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(изохинолин-7-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(изохинолин-7-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

(4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-метоксифенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-метилфенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

N-((3-((хлор(дифтор)метил)сульфонил)-4-((3-(диметиламино)пропил)амино)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

N-((3-((хлор(дифтор)метил)сульфонил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(феноксиметил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(пиридин-4-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(пиридин-4-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-циано-4-((3-(диметиламино)пропил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(изопропил(метил)амино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-(((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-(((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-(диметиламино)-1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид;

5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)пропокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)пропокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диизопропиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидро-1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((3-пирролидин-1-илпропил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(диметиламино)бутил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1S)-3-(диметиламино)-1-тиен-2-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тиен-2-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(2-нафтилокси)бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((2-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)этил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((2-(пиридин-2-илокси)этил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((2-пиридин-4-илэтил)амино)фенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-циано-4-((3-(диметиламино)пропил)амино)фенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-((4-((4-метилпиперазин-1-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;

4-(4-(1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;

N-((4-(((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-3-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-3-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(3S,4R)-1-бензил-3-гидроксипиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-[4-({4'-хлор-3-[3-(диметиламино)пропил]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-4-морфолин-4-ил-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(диметиламино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(2-аминоциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-[4-({4'-хлор-4-[3-(диметиламино)проп-1-инил]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-фторпропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-({1-[2-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(метиламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(метиламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-морфолин-4-илциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

N-[(4-{[(1-аминоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[(1R)-1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[(1S)-1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-морфолин-4-ил-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-пирролидин-1-илциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(пиперидин-1-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(пиперидин-1-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(трифторметокси)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[3-(метилсульфонил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(трифторметокси)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-дифторэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[3-(метилсульфонил)пропокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(3R)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

N-({5-бром-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-(метиламино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

N-{[5-бром-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

N-({5-бром-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

бензил 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат;

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

N-{[5-бром-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3,3-диметилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метоксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

N-[(4-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

N-{[4-({2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-фенилэтил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]тио}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]тио}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидро-1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-иламино)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-иламино)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

транс-N-({5-хлор-6-[(4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-оксетан-3-илморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;

N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}окси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(2-тетрагидрофуран-2-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид;

N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид;

N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({6-[(транс-4-карбамоилциклогексил)метокси]-5-хлорпиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[2-(1H-имидазол-1-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-цианоциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-{[3-хлор-4-(1,4-диоксан-2-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

2-{[(4-{[2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

5-хлор-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

5-хлор-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

Другой вариант воплощения относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I).

Другой вариант воплощения относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).

Другой вариант воплощения относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Подробное описание изобретения

Переменные группы в настоящей заявке представлены обозначениями (заглавные буквы с цифровыми и/или буквенными индексами) и могут иметь конкретные воплощения.

Должно быть понятно, что подходящие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что одновалентные группы, содержащие более одного атома, представлены слева направо и присоединены через их левые концы, и что двухвалетные группы также представлены слева направо.

Также должно быть понятно, что конкретный вариант воплощения переменной группы в настоящей заявке может быть таким же или отличным от другого конкретного варианта воплощения, имеющего такой же идентификатор.

Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “C_x-C_y алкил” означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин “C₃-C₆ алкенил” означает алкенильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейного или разветвленного углеводорода, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, и содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “C_x-C_y алкилен” означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “C_X-C_y алкил” означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от x до y атомов углерода. Например “C₁-C₆ алкил” означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин “C_X-C_y алкилен” означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Например, “C₂-C₆ алкилен” означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “C_x-C_y алкинил” означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Например “C₃-C₆ алкинил” означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "алкинилен", как он используется в настоящей заявке, означает двухвалентный радикал, образованный из углеводородной группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь.

Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, означает фенил.

Термин "циклическая группа", как он используется в настоящей заявке, означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Термин "циклоалкилен" или циклоалкил" или “циклоалкан”, как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры таких связанных мостиковой связью циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой доступный для замещения атом, который содержится в кольцевой системе.

Термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или “циклоалкен”, как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил содержит от четырех до десяти атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы содержат одну двойную связь, пяти- или шести-членные кольцевые системы содержат одну или две двойных связи, семи- или восьмичленные кольцевые системы содержат одну, две или три двойных связи, и девяти- или десятичленные кольца содержат одну, две, три или четыре двойных связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры связанных мостиковой связью циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкенил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой доступный для замещения атом, который содержится в кольцевых системах.

Термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил содержит восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или несколько тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкинил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой доступный для замещения атом, который содержится в кольцевых системах.

Термин "гетероарен" или "гетероарил" или "гетероарилен", как он используется в настоящей заявке, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом углерода и один или более чем один атом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарены по настоящему изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии сохранения подходящих валентностей. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фуранил (включая, но не ограничиваясь этим, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь этим, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь этим, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил" или "гетероциклоалкилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и связанный мостиковой связью гетероциклоалкан связан с исходной молекулярной группой через любой доступный для замещения атом углерода или любой доступный для замещения атом азота, содержащиеся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничиваются этим, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 3-азабицикло[3.2.2]нонан, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.

Термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил" или "гетероциклоалкенилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей O, N и S, и одну или несколько двойных связей. Моноциклические и связанные мостиковой связью гетероциклоалкены связаны с исходной молекулярной группой через любой доступный для замещения атом углерода или любой доступный для замещения атом азота, содержащиеся в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничиваются этим, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Термин "фенилен", как он используется в настоящей заявке, означает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.

Термин "спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилен, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода, и в качестве примера можно указать C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил, C₅-спироалкил, C₆-спироалкил, C₇-спироалкил, C₈-спироалкил, C₉-спироалкил и подобные.

Термин "спирогетероалкил", как он используется в настоящей заявке, означает спироалкил, содержащий одну или две CH₂-группы, замещенные независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N.

Термин "спирогетероалкенил", как он используется в настоящей заявке, означает спироалкенил, содержащий одну или две CH₂-группы, замещенные независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и также означает спироалкенил, содержащий одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, замещенные атомом N.

Термин "спироцикло", как он используется в настоящей заявке, означает два заместителя по одному и тому же атому углерода, которые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.

Термин "C₂-C₅-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил и C₅-спироалкил.

Термин "C₂-спироалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает эт-1,2-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH₂-группы.

Термин "C₃-спироалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает проп-1,3-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH₂-группы.

Термин "C₄-спироалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает бут-1,4-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH₂-группы.

Термин "C₅-спироалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает пент-1,5-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH₂-группы.

Термин "C₆-спироалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH₂-группы.

Термин "NH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

Термин "C(O)OH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Термин "OH или SH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Соединения

Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E- или Z-конфигурации, где термин “E” представляет заместители высшего порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин “Z” представляет заместители высшего порядка на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определяется в соответствии с правилом назначения приоритетов Cahn-Ingold-Prelog. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси “E” и “Z” изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как находящиеся в цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение предусматривает различные изомеры и их смеси, полученные в результате расстановки заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначены как находящиеся Z или E относительной конфигурации. Например, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 и E. L. Eliel and S. H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.

Соединения по настоящему изобретению содержат асимметрически замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, где термины "R" и "S" определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрически замещенные атомы углерода с равными количествами R- и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой присваивают конфигурацию, присутствующую в большем количестве, предпочтительно избыточном количестве около 85%-90%, более предпочтительно в избыточном количестве около 95%-99%, и еще более предпочтительно в избыточном количестве больше чем около 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие NH, C(O)OH, OH или SH группы, могут содержать присоединенные к ним пролекарство-образующие группы. Пролекарство-образующие группы удаляются посредством метаболических процессов и высвобождают соединения, содержащие свободные группы гидроксила, амино или карбоновой кислоты in vivo. Пролекарства являются полезными для регулирования таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость выведения из организма.

Изотопно-обогащенные или -меченные соединения

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в изотопно-меченной или -обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа наиболее распространенных в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются этим,²H, ³H,¹³C, ¹⁴C,¹⁵N, ¹⁸O,³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, включены в объем настоящего изобретения.

В другом варианте воплощения изотопно-меченные соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно получить общими способами, хорошо известными специалистам в данной области, имеющим среднюю квалификацию. Такие изотопно-меченные соединения удобным образом могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, описанных в настоящей заявке, и в Схемах, путем использования легко доступного изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента. В некоторых случаях соединения можно обработать изотопно-меченными реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть заменен дейтерием путем воздействия дейтеровой кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к описанному выше, соответствующие процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J. et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S. J. et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B. et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416, и 20090082471, такие способы включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Изотоп-содержащие соединения используют в фармацевтических исследованиях для анализа in vivo метаболического пути соединений путем определения механизма действия и метаболического пути не меченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными в разработке безопасных, эффективных терапевтических средств, либо потому что пациенту вводят активное соединение in vivo, либо потому что метаболиты, которые образуются из исходного соединения, оказываются токсичными или карциногенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые “тяжелыми лекарственными средствами”, можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природной распространенности называют обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до около 100 мол.%. Замещение вплоть до около 15% нормального атома тяжелым изотопом было осуществлено и поддерживалось в течение от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D. M. and Finkel A. J., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J. F., Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D. M. et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что сильное замещение дейтерием вплоть до 15%-23% в жидкостях человека не вызывает токсичности (Blagojevic N. et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Tharapy", Zamenhof R., Solares G. and Harling O. Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Хотя некоторые физические свойства меченной стабильным изотопом молекулы отличаются от свойств немеченой молекулы, их химические и биологические свойства одинаковы, с одним важным исключением: из-за более высокой массы тяжелого изотопа любая связь с вовлечением тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и тем же атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного преобразования будет замедлять указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с неизотопным соединением.

Амиды, сложные эфиры и пролекарства

Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, предназначенные для улучшения некоторых указанных нежелательных физических или биологических свойств. Физические свойства обычно представляют собой растворимость (слишком большая или недостаточная липид- или водорастворимость) или соответствующую стабильность, тогда как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая может быть связана с физико-химическим свойством.

Пролекарства обычно получают следующим путем: a) образование сложного эфира, сложных гемиэфиров, карбонатных сложных эфиров, нитратных сложных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, фосфатных сложных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализация лекарственного средства азо, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использование аминальных, геми-аминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, гемиацетальных и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, который включен в настоящую заявку во всей его полноте посредством ссылки.

Сложные эфиры можно получить из субстратов Формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксигруппу, общими способами, известными специалистам в данной области. Типичные реакции этих соединений представляют собой замещения с заменой одного из гетероатомов другим атомом, например:

Схема 1

Амиды можно получить из субстратов Формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксигруппу, аналогичным способом. Сложные эфиры также можно подвергнуть взаимодействию с аминами или аммиаком с образованием амидов.

Схема 2

Другой путь получения амидов из соединений Формулы (I) включает нагревание карбоновых кислот и вместе с аминами.

Схема 3

На Схемах 2 и 3, выше, R и R' независимо представляют собой субстраты Формулы (I), алкил или водород.

Подходящие группы для A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹ и Z¹ в соединениях Формулы (I) независимо выбраны. Описанные варианты воплощения настоящего изобретения можно объединять. Такое сочетание предусматривается и включено в объем настоящего изобретения. Например, предусматривается, что варианты воплощения для любого из A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹ и Z¹ можно объединять с вариантами воплощения, определенными для любого другого из A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹ и Z¹.

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^6A и R^6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^28A; R^28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен

R³¹ и R^31A независимо представляют собой F, Cl, Br или алкил или взяты вместе с образованием C₂-C₅-спироалкила;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

где группы, представленные как R²⁶и R^27, дополнительно замещены одним или двумя или тремя независимо выбранными R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A,

R^50A представляет собой R^51A, R^52A, R^53A или R^54A;

R^52A представляет собой гетероарил;

где группы, представленные как R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, R²⁶,R²⁷,R²⁸,R^28A,R²⁹,R^29A,R³⁰,R^30A,R³⁴,R^34A,R³⁶,R^36A,R³⁸,R^38A,R³⁹,R^39A,R⁴⁰,R^40A,R⁴²,R^42A,R⁴³,R^43A,R⁴⁴,R^44A,R⁴⁷,R^47A,R⁴⁸, R^48A, R⁴⁹ и R^49A,независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶; и

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I), где

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

где группы, представленные как R²⁶иR²⁷, дополнительно замещены группой OR^50A;

R^50A представляет собой R^51A;

R^51A представляет собой фенил, который конденсирован с гетероареном;

R⁵² представляет собой гетероарил;

A¹ представляет собой N или C(A²);

или

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

где группы, представленные как R²⁶иR^27, дополнительно замещены одним или двумя или тремя независимо выбранными R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A;

R^50A представляет собой R^51A, R^52A, R^53A или R^54A;

R^52A представляет собой гетероарил;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵² представляет собой гетероарил;

В одном варианте воплощения Формулы (I)

A¹ представляет собой N или C(A²);

один или два или три или каждый из A², B¹, D¹ и E¹ независимо выбран из R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br или I;

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R² представляет собой фенил;

R³ представляет собой гетероарил;

R⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан;

R⁵ представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A;

R^8A представляет собой гетероциклоалкан;

R⁹ представляет собой гетероарил;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N; и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с гетероареном;

R¹¹ представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями;

R¹² представляет собой R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹;

R²¹ представляет собой алкинил;

Z¹ представляет собой R²⁶, каждый из которых замещен заместителем R³⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷ или CH(R³¹)(R³⁷);

R²⁶ представляет собой фенил;

R³⁰ представляет собой циклоалкил, каждый содержащий две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены группой NH;

R³¹ и R^31A независимо представляют собой алкил;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, NHR⁴¹ или R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил;

R³⁹ представляет собой гетероарил;

R⁴⁰ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₈-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³ или R⁴⁴;

R⁴² представляет собой фенил;

R⁴³ представляет собой гетероарил;

R⁴⁴ представляет собой C₃-C₉-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан;

где группа, представленная как R²⁶,дополнительно замещена одним или двумя или тремя независимо выбранными R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A;

R^50A представляет собой R^51A, R^52A илиR^54A;

R^51A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51AA;

где R^51AA представляет собой гетероциклоалкан;

R^52A представляет собой гетероарил;

R^54A представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R^55AA или OR^55AA;

R^55AA представляет собой фенил;

где группы, представленные как R², R³, R⁴, R^4A, R⁶, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R¹⁹, R²⁶,R³⁰,R³⁸,R³⁹,R⁴⁰,R⁴²,R⁴³,R⁴⁴ и R^44A,независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, C(O)NH₂, C(O)N(R⁵⁰)₂, SO₂NH₂, OH, (O), CN, CF₃, OCF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵² или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^51B; R^51B представляет собой гетероциклоалкан;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N;

R⁵⁴ представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁵⁵, OR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, OH, CN, F, Cl, Br или I заместителями; и

R⁵⁵ представляет собой алкил или фенил;

где алкил является незамещенным или замещен группой OCH₃; и

R⁵⁶ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N.

В одном варианте воплощения Формулы (I) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (I) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (I) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (I) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (I) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (I) Y¹ представляет собой NO_2.В другом варианте воплощения Формулы (I) Y¹ представляет собой Cl_.В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (I) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-илиC₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (I) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (I) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу I, которые представляют собой следующие соединения:

бензамид;

4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-метоксифенил)сульфонил)-2-феноксибензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)- 2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (II):

,

и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты,

где A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹, R³⁰ и R³⁷ имеют значения, определенные выше для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; описан ряд заместителей на R²⁶, и R¹⁰⁰ имеет такое же значение, как описано для заместителей на R²⁶.

В одном варианте воплощения Формулы (II) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (II) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (II) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (II) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (II) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (II) Y¹ представляет собой NO_2.В другом варианте воплощения Формулы (II) Y¹ представляет собой Cl.В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (II) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-или C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (II) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (II) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (II) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу II, которые представляют собой следующие соединения:

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид,

N-((3-((хлор(дифтор)метил)сульфонил)-4-((3-(диметиламино)пропил)амино)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)- 2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-5-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-5-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (III):

,

В одном варианте воплощения Формулы (III) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (III) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (III) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (III) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (III) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (III) Y¹ представляет собой NO_2.В другом варианте воплощения Формулы (III) Y¹ представляет собой Cl.В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (III) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-илиC₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (III) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (III) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (III), которые представляют собой следующие соединения:

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (IV):

,

В одном варианте воплощения Формулы (IV) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (IV) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (IV) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (IV) Y¹ представляет собой NO₂.В другом варианте воплощения Формулы (IV) Y¹ представляет собой Cl.В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (IV) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-илиC₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (IV) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (IV) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (IV), которые представляют собой следующие соединения:

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({(2R)- 4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (V):

,

В одном варианте воплощения Формулы (V) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (V) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (V) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (V) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (V) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (V) Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (V) Y¹ представляет собой Cl.В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (V) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-илиC₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (V) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (V) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (V) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (V), которые представляют собой следующие соединения:

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид; и терапевтически приемлемые соли,

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид; их пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (VI):

,

где A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹, R³⁰ и R³⁷ имеют значения, определенные выше для Формулы (VI), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; описан ряд заместителей на R²⁶, и R¹⁰⁰ имеет такое же значение, как описано для заместителей на R²⁶.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) A¹ представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (VI) A¹ представляет собой C(A²). В другом варианте воплощения Формулы (VI) A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой R¹, OR¹, SR¹, SO₂R¹, NHC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂ или C(O)NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), и A² представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, и A² представляет собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, и D¹ и E¹ представляют собой H.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NHC(O)R¹⁷ или C(O)NH₂. В другом варианте воплощения Формулы (VI) Y¹ представляет собой NO₂.В другом варианте воплощения Формулы (VI) Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой NHR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой NO₂. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²), A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (VI) B¹ представляет собой OR¹, и A¹ представляет собой C(A²) или N, A² представляет собой H, D¹ и E¹ представляют собой H, и Y¹ представляет собой Cl.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R², и R² представляет собой фенил.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R³ представляет собой триазолил.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой циклогексил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофенил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкенил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой тетрагидропиридазинил.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁵. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R, и R⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, N(R⁷)₂, OH, CN, CF₃, F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹ представляет собой R⁵, и R⁵ представляет собой алкил, который замещен группой R⁷.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R^8A, и R^8A представляет собой гетероциклоалкан. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁸, и R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазоил, 1,2,5-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, триазинил или 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R⁹, и R⁹ представляет собой пиридинил, тиазолил, имидазоил и 1,2,3-триазолил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой C₃-, C₆-, C₇-илиC₁₀-циклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой циклопропил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил или адамантанил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пиранил, пиридин-1(H)-ил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹⁰, и R¹⁰ представляет собой морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил, 1,2-дигидропиридинил, пирролидинил, оксетанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, диоксанил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил или тетрагидрофуранил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который является замещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹¹, и R¹¹ представляет собой алкил, который замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными OR¹², F, Cl, Br или I заместителями. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R⁷ представляет собой R¹¹, R¹¹ представляет собой алкил, который замещен группой OR¹², R¹² представляет собой R¹⁶, и R¹⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте воплощения Формулы (VI) R¹⁷ представляет собой R¹⁹ или R²¹. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой гетероарил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹⁷ представляет собой R¹⁹, и R¹⁹ представляет собой тиазолил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (VI) R¹⁷ представляет собой R²¹, и R²¹ представляет собой этинил.

Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (VI), которые представляют собой следующие соединения:

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введение

Другой вариант воплощения включает фармацевтические композиции, включающие соединение, имеющее формулу (I), и эксципиент.

Еще один вариант воплощения включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические Bcl-2 белки, где указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптотические Bcl-2 белки, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические Bcl-2 белки, где указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант воплощения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптотические Bcl-2 белки, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант воплощения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, эзофагеального рака, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных опухолей T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, орального рака, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Метаболиты соединений, имеющих формулу I, образуемые посредством in vitro или in vivo метаболических процессов, также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с анти-апоптотическим Bcl-2 белком.

Некоторые соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих формулу I, также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с экспрессией анти-апоптотического Bcl-2 белка.

Соединения, имеющие формулу I, могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей, основно-аддитивных солей или цвиттерионов. Соли соединений получают в процессе выделения или последующей очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли соединений представляют собой такие, которые образуются в результате взаимодействия соединений с кислотой. Например, ацетатные, адипатные, альгинатные, бикарбонатные, цитратные, аспартатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, диглюконатные, формиатные, фумаратные, глицерофосфатные, глутаматные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, лактобионатные, лактатные, малеатные, мезитиленсульфонатные, метансульфонатные, нафтиленсульфонатные, никотинатные, оксалатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, фосфатные, пикратные, пропионатные, сукцинатные, тартратные, тиоцианатные, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пара-толуолсульфонатные и ундеканоатные соли соединений и их пролекарств предусматриваются как охватываемые настоящим изобретением. Основно-аддитивные соли соединений представляют собой такие, которые образуются в результате взаимодействия соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения, имеющие формулу I, можно вводить, например, буккальным, офтальмическим, пероральным, осмотическим, парентеральным (внутримышечным, интраперитонеальным интрастернальным, внутривенным, подкожным), ректальным, местным, чрескожным или вагинальным путем.

Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу I, зависят от реципиента, принимающего лечение, расстройства, подлежащего лечению, и его тяжести, композиции содержащей соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, активности соединения, скорости его выведения из организма и от того, используют для совместного введения другое лекарственное средство или нет. Количество соединения по настоящему изобретению, имеющего формулу I, используемого для получения композиции для ежедневного введения пациенту в виде разовой дозы или дробных доз, составляет от около 0,03 до около 200 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции содержат такие количества или комбинацию их дольных единиц.

Соединения, имеющие формулу I, можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, такие как акселераторы абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, агенты покрытия, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, наполнители, наполнители, отдушки, увдажнители, смазывающие вещества, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, агенты высвобождения, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие вещества и их смеси.

Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее формулу I, которые можно вводить перорально в твердой лекарственной форме, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, кросповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло из проростков семян, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калийфосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрийфосфатные соли, лаурилсульфат натрия, натрийсорбит, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I, для введения офтальмическим путем или пероральным путем в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло из проростков семян, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I, для введения осмотическим путем, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I, для введения парентеральным путем, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, декстрозу, масло из проростков семян, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I, для введения ректальным или вагинальным путем, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Соединения, имеющие формулу (I), как ожидают, будут полезными при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, антивирусными средствами, ингибиторами киназы aurora, другими промоторами апоптоза (например, ингибиторами Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами пути рецептора апоптоза, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) антителами, конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора вирусного онкогенного гомолога лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистон-деацетилазы (HDAC), гормональными терапиями, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназ, многовалентными связывающимися белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли АДФ (аденозиндифосфат)-рибоза-полимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторных тирозиновых киназ, этиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siPHK), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убихитин-лигазы и подобными и в сочетании с одним или несколькими такими средствами.

BiTE антитела представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки на атаку раковых клеток путем одновременного связывания двух таких клеток. T-клетка затем атакует мишеневую раковую клетку. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные. Не желая ограничиваться теорией, один из механизмов, посредством которого T-клетки вызывают апоптоз мишеневой раковой клетки, представляет собой экзоцитоз цитолитических гранулярных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. В этой связи, было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза, как посредством перфорина, так и гранзима B. Эти данные говорят о том, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками, при прицельном действии на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).

SiPHK представляют собой молекулы, содержащие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, но скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и подобные. siPHK могут иметь разную длину (например, 10-200 п.о.) и разные структуры (например, в форме шпилек, одно/двух-цепочечные, в форме петель, “ники/гэпы”, ошибочные спаривания) и процессируются в клетках, приводя к активному подавлению активности гена. Двухцепочечная siPHK (дцРНК) может иметь одинаковое количество нуклеотидов в каждой цепи (“тупые концы”) или асимметричные концы (выступающие концы). Выступ 1-2 нуклеотидов может присутствовать в смысловой и/или в антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, было показано, что siPHK, таргетирующие Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) в различных опухолевых клеточных линиях (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и указанные в нем ссылочные документы).

Многовалентные связывающиеся белки представляют собой связывающиеся белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Многовалентные связывающиеся белки сконструированы таким образом, что они включают три или более сайтов связывания антигена и, как правило, представляют собой антитела, которые не встречаются в природе. Термин “мультиспецифический связывающийся белок” означает связывающийся белок, способный к связыванию с двумя или более связанными между собой или несвязанными мишенями. Связывающиеся белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или многовалентные связывающиеся белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способные к связыванию с одним антигеном) или мультиспецифическими (т.е. способные к связыванию с двумя или более антигенами). DVD связывающиеся белки, включающие два DVD полипептида тяжелой цепи и два DVD полипептида легкой цепи, называют DVD иммуноглобулинами (DVD Ig). Каждая половина DVD Ig включает DVD полипептид тяжелой цепи, DVD полипептид легкой цепи и два сайта связывания антигена. Каждый сайт связывания включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, в общей сложности с 6 CDR, вовлеченными в связывание антигена на сайт связывания антигена. Мультиспецифические DVD включают DVD связывающиеся белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE^® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотный иприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA^® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.

Ингибиторы ангиогенеза включают эндотелиально-специфические ингибиторы рецепторно тирозиновых киназ (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора (EGFR), ингибиторы рецептора инсулинового ростового фактора-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы-2 матрикса (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы-9 матрикса (MMP-9), ингибиторы рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозиновой киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.

Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA^® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в сочетании с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN^® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, Рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.

Антивирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и подобные.

Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-специфические ингибиторы киназы, Aurora B-специфические ингибиторы киназы и ингибиторы pan-Aurora киназы и подобные.

Ингибиторы Bcl-2 белка включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE^® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-таргетирующий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (иматиниб) и подобные.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-roscovitine), ZK-304709 и подобные.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA^® (эторикоксиб), BEXTRA^® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX^® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и подобные.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA^® (гефитиниб), TARCEVA^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR гибридный белок, TYKERB^® (лапатиниб) и подобные.

Ингибиторы ErbB2 рецептора включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN^® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.

Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, валпроевую кислоту и подобные.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и подобные.

Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и подобные.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и подобные.

Активаторы пути рецептора апоптоза включают TRAIL, антитела или другие средства, которые прицельно направлены на TRAIL или рецепторы апоптоза (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и подобные.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и подобные.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и подобные.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и подобные.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC^® (салсалат), DOLOBID^® (дифлунизал), MOTRIN^® (ибупрофен), ORUDIS^® (кетопрофен), RELAFEN^® (набуметон), FELDENE^® (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE^® (напроксен) и NAPROSYN^® (напроксен), VOLTAREN^® (диклофенак), INDOCIN^® (индометацин), CLINORIL^® (сулиндак), TOLECTIN^® (толметин), LODINE^® (этодолак), TORADOL^® (кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и подобные.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и подобные.

Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN^® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN^® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и подобные.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.

Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и подобные.

Тромбоспондиновые аналоги включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и подобные.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Хирон, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT^® (сунитиниб, SU-11248), VEGF ловушка, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3-специфические антитела, BSG2-специфические антитела, DLL4-специфические антитела и C-met-специфические антитела и подобные.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE^® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX^® или MYOCET^® (липосомный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR^® (валрубицин), зиностатин и подобные.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR^® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARLIOXANE^® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE^® или PHARMORUBICIN^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.

Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II и подобные.

Гормонотерапии включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (экземестан), арзоксифен, CASODEX^® (бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL^® (флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON^® (торемифен), FASLODEX^® (фулвестрант), FEMARA^® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® (доксеркалциферол), RENAGEL^® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE^® (мегестрол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA^® (финастерид), рилостан, SUPREFACT^® (бусерелин), TRELSTAR^® (гормон, способствующий выделению лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS^® (Гистрелин имплант), VETORYL^® (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (фосрелин, госерелин) и подобные.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алиретиноин), ATRAGEN^® (липосомный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются этим, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и подобные.

Ингибиторы протеасомы включают VELCADE^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

ПРИМЕры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуноукрепляющие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их сочетания и подобные. Другие средства включают ALFAFERONE^®, (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CAMPATH^® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE^®(сипулейцел-T), саhгарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS^®(Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN^®(иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество от Maruyama (SSM)), WF-10 (Тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKINE^® (альдаслейкин), ZADAXIN^® (тималфасин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (90Y-Ибритумомаб тиуксетан) и подобные.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциация клеток тканей, направляя их на приобретение противоопухолевой активности, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.

Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ара C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX^® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.

Пуриновые аналоги включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.

Ингибиторы убихитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлинс, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и подобные.

Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию с внешним пучком, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным или негерметизированным источником излучения и подобные.

Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), можно использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR^® или MEVACOR^® (ловастатин), AMPLIGEN^® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN^® (эксизулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC^® (противораковая вакцина), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX^® (человеческая папилломавирусная вакцина), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMICIN^® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ONCOVIN^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, гибридизованного через His-Ala линкер с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), енилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE^® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL^® (квадривалентный папилломавирус человека (Типы 6, 11, 16, 18) рекомбинантная вакцина), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK (ганглиозидная конъюгат-вакцина), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-pseudomonas экзотоксин, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефосин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^® (триметрексат глюкуронат), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE^® (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX^® (IL-2 Вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM^® (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX^® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (проходящая клиническое испытание противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE^® (ацитретин), стауроспорин (Strepomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), TAXOPREXIN^® (DHA-паклитаксел), TELCYTA^® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора-α некроза опухоли), TRACLEER^® или ZAVESCA^® (босентан), третиноин (Retin-A), тетрандрин, TRISENOX^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из растения семейства маковых), витаксин (анти-альфаvбета3 антитело), XCYTRIN^® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS^® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), ZOMETA^® (золендроновая кислота), зорубицин и подобные.

Данные

Определение применимости соединений, имеющих формулу I, в качестве связующих для, и ингибиторов, анти-апоптотических Bcl-2 и Bcl-xL белков, осуществляли с использованием Анализа Передачи Резонансной Энергии Флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Tb-анти-GST антитело закупали у компании Invitrogen (кат. № PV4216).

Синтез зонда

Все реагенты, которые использовали, получали коммерческим путем, если не указано иное. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или от American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные, содержащие 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и аминокислоты картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для пептидного синтеза (Fmoc-Rink амидная MBHA смола) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от Novabiochem, San Diego, CA. Отдельный изомер 6-карбоксифлуоресцеинсукцинимидиловй сложный эфир (6-FAM-NHS) получали от Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры, полученные методом лазерной десорбционной ионизации с использованием матрицы (MALDI-MS), записывали на устройстве Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры, полученные методом ионизации электрораспылением (ESI-MS), записывали на устройстве Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA), как в положительном, так и в отрицательном режиме ионизации.

Общая процедура для твердофазного пептидного синтеза (SPPS)

Пептиды синтезировали с максимально 250 мкмоль предварительно загруженной смолы Ванга/реакционный сосуд на ABI 433A пептидном синтезаторе с использованием 250-мкмоль масштаба Fastmoc™ циклов связывания. Использовали предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH загружали в картридж, с контролем ответной реакции проводимости. N-концевое ацетилирование осуществляли с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях связывания.

Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина

Смолу из синтезатора промывали три раза дихлорметаном и хранили в мокром состоянии. 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь приобретала насыщенный желтый цвет, затем обесцвечивалась до бледно-желтого цвета. 100 мл DMF пропускали через слой в течение 15 минут. Смолу затем промывали три раза при помощи DMF и фильтровали. Нингидриновые анализы показали сильный сигнал для первичного амина.

Мечение смолы при помощи 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)

Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/DMF и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. По завершении этой процедуры смолу осушали, промывали три раза при помощи DMF, три раза при помощи (1% DCM и 1% метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая была отрицательной по данным нингидринового анализа.

Общая процедура отщепления и удаления защиты связанного со смолой пептида

Пептиды отделяли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в расщепляющем коктейле, состоящем из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрованием и промывали два раза при помощи TFA. TFA выпаривали из фильтратов, и продукт осаждали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, промывали два раза простым эфиром (10 мл/0,1 г смол) и сушили с получением неочищенного пептида.

Общая процедура очистки пептидов

Неочищенные пептиды очищали на системе Gilson для препаративной ВЭЖХ с использованием программы анализа Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) на колонке с радиальным уплотнением, содержащей два 25×100 мм сегмента с набивкой Delta-Pak™ C18 15 мкм частицами с 100 Å размером пор, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже. Один-два миллилитра раствора неочищенного пептида (10 мг/мл в 90% DMSO/вода) очищали в расчете на каждый ввод пробы. Пики, содержащие продукт (продукты) из каждого цикла очистки, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные очистки осуществляли при скорости 20 мл/мин с элюентами в виде буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.

Общая процедура для аналитической ВЭЖХ

Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе Hewlett-Packard серии 1200 диодным матричным детектором и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A с использованием HPLC 3D ChemStation программы версии A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке 4,6×250 мм YMC с насадкой из ODS-AQ 5 мкм частиц с 120 Å размером пор и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже, после предуравновешивания в исходных состояниях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/мин.

F-Bak: Пептидный зонд: Ацетил--(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2) INR-NH₂

Fmoc-Rink амид MBHA смолу удлиняли с использованием общей процедуры пептидного синтеза с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Mtt группу удаляли, метили при помощи 6-FAM-NHS и расщепляли и удаляли защиту, как описано выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика испытывали методом аналитической ОФ-ВЭЖХ и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, при этом основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 ((M+H)⁺).

Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил--(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)--(SEQ ID NO:2)INR-NH₂

Сборку защищенного пептида осуществляли на 0,25 ммоль Fmoc-Rink амидной MBHA смоле (Novabiochem) на автоматическом пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433A, осуществляя Fastmoc™ циклы связывания с использованием картриджей с предварительной загрузкой 1 ммоль аминокислоты, за исключением флуоресцеин(6-FAM)-меченного лизина, где 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил) отвешивали в картридж. N-концевую ацетильную группу вводили путем добавления 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и связывания, как описано выше. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли при помощи раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об/об/об), пропускаемого через смолу в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Единственный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS подвергали взаимодействию с лизиновой боковой цепью в 1% DIEA в DMF и завершение реакции подтверждали при помощи нингидринового анализа. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защиту боковых цепей путем обработки смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA:вода: фенол:тиоанизол:триизопропилсилан:3,6-диокса-1,8-октандитиол (об/об/об/об/об/об), и неочищенный пептид выделяли путем осаждения диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, и его чистоту и идентичность подтверждали при помощи аналитической обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии и лазерной десорбционной масс-спектрометрии с использованием матрицы (m/z=2137,1 ((M+H)⁺)).

Анализ Передачи Резонансной Энергии Флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET).

Осуществляли серийные разведения репрезентативных соединений в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2× исходной концентрации; 10% DMSO) и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитело добавляли в каждую лунку при конечных концентрациях, указанных в таблице 1.

Таблица 1 Белок, зонд и антитело, используемые для TR-FRET анализов
Белок	Зонд	Белок (нМ)	Зонд (нМ)	Антитело	Антитело (нМ)
GST-Bcl-2	F-Bak(SEQ ID No:1) (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) (SEQ ID NO:2)INR-амид)	1	100	Tb-анти-GST	1
GST-Bcl-X_L	F-Bak(SEQ ID NO:1) (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) (SEQ ID NO:2)INR-амид)	1	100	Tb-анти-GST	1
6-FAM=6- карбоксифлуоресцеин.; Tb=тербий; GST=глутатион S-трансфераза

Образцы затем смешивали на встряхивающем устройстве в течение 1 минуты и инкубировали еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа зонд/антитело и белок/зонд/антитело включали в каждый аналитический планшет в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм (F-Bak пептид) и фильтров эмиссии 520/525 и 495/510 нм (Tb-меченное антигистидиновое антитело).

Константы ингибирования (K_i) для соединений в соответствии с настоящим изобретением и ABT-737 и отношение селективности связывания (Bcl-X_L K_i:Bcl-2 K_i) для каждого показаны в таблице 2 ниже. Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком или пептидом. Когда K_i для соединения представлена как “>” (больше чем) некоторое цифровое значение, это означает, что значение сродства связывания (например, для Bcl-X_L) больше чем пределы детекции используемого анализа. Когда отношение селективности связывания для соединения представлено как “>” (больше чем) некоторое цифровое значение, это означает, что селективность конкретного соединения в отношении Bcl-2 по сравнению с Bcl-X_L, по меньшей мере, такая, которая соответствует указанному цифровому значению. Когда K_i для соединения представлена как “<” (меньше чем) некоторое цифровое значение, это означает, что значение сродства связывания (например, для Bcl-2) меньше чем пределы детекции используемого анализа. Константы ингибирования определяли с использованием уравнения Ванга (Wang Z-X., Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different LIgands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).

Таблица 2 показывает применимость соединений, имеющих формулу I, для функционального ингибирования анти-апоптотического Bcl-2 белка. Также, к удивлению, таблица демонстрирует, что эти соединения имеют сравнительно меньшее сродство в отношении анти-апоптотического Bcl-xL белка, что, в свою очередь, приводит к высоким отношениям селективности связывания (Bcl-xL K_i/Bcl-2 K_i) от >2 до >250000. Эта селективность в отношении Bcl-2 белка значительно выше, чем у соединений, раскрытых ранее в PCT US 2004/36770 и PCT US 2004/367911, примером которых является ABT-737 в таблице 2.

Для некоторых соединений (например, 192 и 193) анализ не обнаружил какую-либо активность против либо Bcl-2 либо Bcl-XL в условиях, указанных выше в описании экспериментальной части FRET анализа. Как должно быть понятно специалистам в данной области, верхние и нижние пределы детекции в анализе зависят от условий анализа и, в частности, что касается FRET анализа, от концентрации зонда, который используют. Поскольку соединения, представленные в Примерах 192 и 193, демонстрируют K_i значения, которые выше пределов детекции в используемом формате анализа, можно утверждать, что их сродство в отношении Bcl-2 и Bcl-XL меньше, чем верхний предел детекции в этих анализах. Однако они все же могут обладать сродством в отношении одного или обоих белков, и авторы настоящего изобретения ожидают, что они также обладают селективностью в отношении Bcl-2.

Анализ жизнеспособности тромбоцитов

Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) (полученную в лаборатории в соответствии с традиционными способами) инкубировали с ABT-737 (4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид) или соединениями по настоящему изобретению при различных концентрациях в течение пяти часов при 37°C. После инкубации тромбоциты уравновешивали до комнатной температуры в течение 20 минут и затем добавляли равный объем Cell Titer Glo реагента (Promega Corporation). Образцы смешивали в течение двух минут и затем уравновешивали еще в течение 10 минут при комнатной температуре. Генерируемую из образцов люминисценцию подсчитывали с использованием планшет-ридера LJL Analyst. Значения ИК₅₀ представляют собой концентрации соединения, необходимые для 50% ингибирования клеточной жизнеспособности.

Анализ жизнеспособности FL5.12/Bcl-2 клеток

FL5.12 представляет собой IL-3-зависимую пролимфоцитную мышиную клеточную линию, которая претерпевает апоптоз при удалении IL-3 как результат активации про-апоптотических Bcl-2 белков, таких как Bim и Puma. Стабильная сверхэкспрессия анти-апоптотического Bcl-2 белка (FL5.12/Bcl-2) защищает против апоптоза, индуцируемого удалением IL-3, путем секвестрации Bim и Puma. [Refs. Harada, et al. PNAS 101, 15313 (2004); Certo, et al. Cancer Cell 9, 351 (2006)]. Способность соединений убивать FL5.12/Bcl-2 клетки при удалении IL-3 является непосредственным показателем способности соединений ингибировать функцию анти-апоптотического Bcl-2 белка.

FL5.12/Bcl-2 дикого типа, сверхэкспрессирующие стабильные трансфектанты, культивировали в RPMI-1640, дополненной 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen), 57 мкМ β-ME и 10% WEHI-3B кондиционированной среды (источник IL-3), и поддерживали при 37°C и 5% CO₂. 1×10⁶ клеток/мл промывали 1×PBS и ресуспендировали в среде, не дополненной 10% WEHI-3B, в течение 48 часов до осуществления анализов цитотоксичности. Клетки затем обрабатывали еще в течение 24 часов в присутствии различных концентраций указанных соединений. Жизнеспособность клеток оценивали при помощи CellTitre Glo анализа (Promega Corp.) в соответствии с рекомендациями изготовителя.

Анализ данных осуществляли с использованием GraphPad Prism 4.0, и результаты представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3 показывает применимость соединений, имеющих формулу I, для функционального ингибирования анти-апоптотического Bcl-2 белка в клеточном контексте. FL5.12 представляет собой IL-3-зависимую пролимфоцитную мышиную клеточную линию, которая претерпевает апоптоз при удалении IL-3 как результат активации семейства про-апоптотических Bcl-2 белков, таких как Bim и Puma. Стабильная сверхэкспрессия анти-апоптотического Bcl-2 белка (FL5.12/Bcl-2) защищает против апоптоза, индуцируемого удалением IL-3, путем секвестрации Bim и Puma. (Refs. Harada, et al. PNAS 2004, 101, 15313; Certo, et al. Cancer Cell 2006, 9, 351.) Способность соединений убивать FL5.12/Bcl-2 клетки при удалении IL-3 является непосредственным показателем способности соединений ингибировать функцию анти-апоптотического Bcl-2 белка. Соединения Формулы I чрезвычайно эффективно убивают FL5.12/Bcl-2 клетки в условиях удаления IL-3, как продемонстрировано низкими значениями EC₅₀.

Соединения по настоящему изобретению связываются с анти-апоптотическими Bcl-2 белками с высоким сродством и сильно ингибируют функцию анти-апоптотического Bcl-2 белка в клеточном контексте, и поэтому ожидают, что они будут полезными для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируется анти-апоптотический Bcl-2 белок.

Анти-апоптотический Bcl-xL белок был раскрыт в другом документе (Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176.) как основной регулятор выживания циркулирующих тромбоцитов у животных. Генетические мутации Bcl-xL белка, которые уменьшают стабильность Bcl-xL белка и период полусуществования, вызывают снижение выживания тромбоцитов и продолжительности жизни у мышей, имеющих эти мутации. Сильный фармакологический ингибитор Bcl-xL белка, ABT-737, вызывает быстрое, зависящее от концентрации снижение уровня циркулирующих тромбоцитов после инъекции у C57BL/6 мышей или собак породы бигль (Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176; Cell Death Differ. May 2007;14(5), 943-51). Таким образом, не желая ограничиваться теорией, можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению, которые обладают пониженным сродством в отношении Bcl-xL, будут демонстрировать более низкие уровни апоптоза тромбоцитов по сравнению с ранее описанными соединениями с более высоким сродством к Bcl-xL.

Эффект соединений на выживание тромбоцитов можно непосредственно оценить ex vivo путем исследования жизнеспособности выделенных тромбоцитов собаки в присутствии различных концентраций соединения. Данные, приведенные в таблице 3, показывают, что соединения Формулы I обладают значительно меньшим или не обладают никаким эффектом на жизнеспособность выделенных тромбоцитов собаки ex vivo (более высокие значения EC₅₀) по сравнению с соединениями, ранее раскрытыми в PCT US 2004/36770 и PCT US 2004/367911, примером которых является ABT-737. Кроме того, отношение функциональной селективности (тромбоциты собаки EC₅₀ : FL5.12/Bcl-2 EC₅₀) для соединений Формулы I находится в пределах от 32 до 4849, что значительно выше, чем для соединений, ранее раскрытых в PCT US 2004/36770 и PCT US 2004/367911, примером которых является ABT-737.

Поскольку соединения, имеющие формулу I, связываются с анти-апоптотическим Bcl-2 белком при сравнительно более низком связывании с анти-апоптотическим Bcl-X_L белком, соединения могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения рака и аутоиммунных и иммунных заболеваний с уменьшением такого побочного эффекта, как тромбоцитопения (т.е. они будут бережливы в отношении циркулирующих тромбоцитов). Вовлечение Bcl-X_L в тромбоцитопению раскрыто в Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176. Как описано в настоящей заявке и в других документах, сильный ингибитор Bcl-X_Lбелка, ABT-737, вызывает дозозависимое уменьшение циркулирующих тромбоцитов после инъекции у C57BL/6 мышей или в собак (Cell Death Differ. May 2007; 14(5), 943-51). Соединения с пониженным сродством к Bcl-X_L демонстрируют значительно меньшее или вообще никакого уменьшения циркулирующих тромбоцитов. Таким образом, не желая ограничиваться теорией, можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению, которые обладают пониженным сродством в отношении Bcl-X_L, будут демонстрировать более низкие уровни апоптоза тромбоцитов по сравнению с ранее описанными соединениями с более высоким сродством к Bcl-xL. EC₅₀ данные, приведенные в таблице 2, показывают эффекты введения соединений по настоящему изобретению, по сравнению с ABT-737, на тромбоциты собаки.

Вовлечение Bcl-2 белка в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, эзофагеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, оральный рак, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелому, рак предстательной железы, рак селезенки и подобные описано в находящейся в совместном владении PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Вовлечение Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; а также в New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.

Вовлечение Bcl-2 белка в артрит раскрыто в находящейся в совместном владении временной патентной заявке США, серийный № 60/988479.

Вовлечение Bcl-2 белка в отторжение трансплантата костного мозга раскрыто в находящейся в совместном владении временной патентной заявке США, серийный № 11/941196 (Опубликованная заявка США 20080182845A1).

Сверхэкспрессия Bcl-2 белка взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием этих факторов при различных раковых заболеваниях и расстройствах иммунной системы. Раковые заболевания включают, но не ограничиваются этим, типы гематологических и солидных опухолей, такие как акустическая нейрома, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарные и промиелоцитарные), острый t-клеточный лейкоз, базальноклеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая эстрогеновый рецептор-положительный рак молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркетта, цервикальный рак, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, эндометриальный рак, эндотелиосаркома, эпендиома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, эзофагеальный рак, эстрогеновый рецептор-положительный рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Эвинга, фибросаркома, желудочная карцинома, зародышевоклеточный тестикулярный рак, трофобластное заболевание беременных, глиобластома, рак головы и шеи, заболевание тяжелой цепи, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, негормональный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелио-саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включающая диффузную крупно-B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные заболевания и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендроглиома, оральный рак, остеогенная саркома, рак яичника, панкреатический рак, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая негормональный (рефракторный) рак предстательной железы), ректальный рак, почечноклеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальной железы, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, сквамозноклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, тестикулярный рак (включая зародышевоклеточный тестикулярный рак), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальдестрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и подобные.

Также ожидают, что соединения, имеющие формулу I, будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих Bcl-2 белок, происходящих из педиатрического рака или опухоли, включая эмбриональную рабдомиосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелогенный лейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиосаркому, педиатрическую анапластическую эпендимому, педиатрическую анапластическую крупноклеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический бифенотипический острый лейкоз, педиатрическую лимфому Беркетта, педиатрические раковые заболевания, относящиеся к семейству опухолей Эвинга, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вильмса, педиатрическую опухоль Вильмса с благоприятной гистологией, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, педиатрический происходящий из нейробластомы миелоцитоматоз, педиатрические пред-B-клеточные раковые заболевания (такие как лейкоз), педиатрическую пстеосаркому, педиатрическую рабдоидную опухоль почки, педиатрическую рабдомиосаркому и педиатрические T-клеточные раковые заболевания, такие как лимфома и рак кожи, и подобные.

Аутоиммунные расстройства включают синдром приобретенного иммудодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротемию, заболевания, связанные с приобретенным иммудодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические вызванные паразитами или инфекционные процессы, острый панкреатит, острая почечная недостаточность, острая ревматическая лихорадка, острый поперечный миелит, аденокарциномы, воздушные эктопические систолы, респираторный дистресс-синдром взрослых (острый), комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, алкогольное поражение печени, алкогольный гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-l-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, анемию, стенокардию, анкилозирующий спондилит-связанное легочное заболевание, дегенерацию передних роговых клеток, антитело-опосредованная цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, анти-рецепторные аллергические реакции, аневризму аорты и периферических артерий, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердия (устойчивую или пароксизмальную), трепетание предсердия, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ответвляющихся сосудов, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром временной остановки сердца, сердечные опухоли, кардиомиопатию, воспалительный ответ при искусственном кровообращении, отторжение хрящевого трансплантата, церебеллярно-кортикальные дегенерации, церебеллярные расстройства, хаотическую или многоочаговую тахикардию предсердия, связанные с химиотерапией расстройства, расстройства, вызванные хламидиями, choleosatatis, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), хроническая салицилатная интоксикация, колоректальный вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (вариабельная неклассифицируемая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное легочное заболевание, контактный дерматит, положительную гемолитическую анемию Кумбса, аномальное увеличение правой стороны сердца в результате легочного заболевания, болезнь Крейцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культура-отрицательный сепсис, кистозный фиброз, связанные с цитокиновой терапией расстройства, болезнь Крона, деменция pugilistica, демиелинизирующие заболевания, геморрагическая лихорадка Денге, дерматит, склеродермический дерматит, дерматологические состояния, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом легочное заболевание, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Леви, расширенную кардиомиопатию, расширенную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства базальных ганглиев, диссеминирующую внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в среднем возрасте, лекарственно-индуцированное интерстициальное легочное заболевание, лекарственно-индуцированный гепатит, лекарственно-индуцированные двигательные расстройства, индуцированные лекарственными средствами, которые блокируют ЦНС допаминовые рецепторы, лекарственную чувствительность, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, вирусную инфекцию Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение фетального тимусного имплантата, атаксию Фридриха, функциональные расстройства периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, фибротическое легочное заболевание, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпастера, зобный аутоиммунный гипотиреоидизм (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, болезнь “трансплантат против хозяина”, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы, вызванные внутиклеточными организмами, стрептококковая инфекция группы B (GBS), болезнь Грейва, связанное с гемосидерозом легочное заболевание, волосистоклеточный лейкоз, болезнь Халлерордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные заболевания (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровоизлияние, геморрагическую пурпуру Геноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ инфекцию/ВИЧ нейропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоидизм, хорею Хантингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, аллергические реакции, аллергический пневмонит, гипертиреоидизм, гипокинетические двигательные расстройства, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, младенческую спинально-мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/ретробульбарный неврит, ишемическое-реперфузионное поражение, ишемический удар, ювенильную пернициозную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинально-мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, болезнь легионеров, лейшманиоз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, линейное IgA заболевание, липидему, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтративное легочное заболевание, малярию, мужское бесплодие идиопатическое или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигреневую головную боль, митохондриальное мультисистемное расстройство, смешанное заболевание соединительных тканей, связанное со смешанным заболеванием соединительных тканей легочное заболевание, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, множественные системные дегенерации (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миалгические энцефалит/болезнь Royal Free, злокачественную миастению, микроскопический васкулит почек, внутриклеточные mycobacterium avium, mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические расстройства миокарда, назофарингеальную карциному, неонатальное хроническое легочное заболевание, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию абдоминальной аорты и ее ответвлений, окклюзивные артериальные расстройства, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/вазэктомические обратимые процедуры, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, угасание функции яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитические заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, пельвиоперитонит, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, пемфигоид, перенниальный ринит, перикардиальное заболевание, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые расстройства, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, POEMS синдром (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммопатия и синдром изменений кожи), пост-перфузионный синдром, пост-нагнетательный синдром, пост-MI кардиотомический синдром, постинфекционное интерстициальное легочное заболевание, раннее угасание функции яичников, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную миксоэдему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, которая вторична заболеванию соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартерита, поствоспалительное интерстициальное легочное заболевание, лучевой фиброз, лучевую терапию, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную узкую QRS тахикардию, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное поражение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом интерстициальное легочное заболевание, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродерму, старческую хорею, старческую деменцию по типу телец Леви, синдром сепсиса, септический шок, сероотрицательные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Шегрена легочное заболевание, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунную реакцию спермы, рассеянный склероз (всех подтипов), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спорадическое заболевание, спорадическое заболевание с полигландулярным дефицитом типа I, полигландулярный дефицит типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, удар, структурные поражения мозжечка, субострый склерозирующий панэнцефалит, симпатетическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системный ювенильный ревматоидный артрит, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой легочное заболевание, системный склероз, связанное с системным склерозом интерстициальное легочное заболевание, T-клеточной или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, Th2-тип и Th1-тип опосредованные заболевания, облитерирующий тромбоангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа-2 (анти-LKM антитело гепатит), инсулинорезистентность типа B с acanthosis nigricans, аллергические реакции типа III, аллергические реакции типа IV, вызванную язвенным колитом артропатию, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, порок клапана сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное легочное заболевание, венозные заболевания, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое печеночное заболевание, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витально-ассоциируемый гемафагоцитарный синдром, грануломатоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, связанную с иерсиниями и сальмонеллой артропатию и подобные.

Схемы и экспериментальные получения

Следующие далее схемы представлены для обеспечения того, что считают наиболее полезным и легким для понимания описанных процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием способов химического синтеза, примеры которых представлены в настоящей заявке. Должно быть понятно, что порядок стадий в этих способах может меняться, что можно использовать другие реагенты, растворители и реакционные условия вместо тех, которые конкретно указаны, и что уязвимые группы могут быть защищены, и можно удалить их защиту, если это необходимо.

Следующие аббревиатуры имеют указанное значение. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ и K₂SO₄); 9-BBN означает 9-борабицикло(3,3,1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)₂PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает ДМСО; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH₃ означает макропористый триэтиламмоний метилполистирол цианоборогидрид; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh₃ означает трифенилфосфин.

Схема 1

Соединения Формулы (4) можно получить, как показано на Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I), которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению. Соединения Формулы (1), где R представляет собой алкил, R¹⁰⁰ имеет такое же значение, как описано для заместителей на R²⁶, и n имеет значение 1, 2 или 3; можно преобразовать в соединения Формулы (2) с использованием R³⁷CH²MgX¹, где X¹ представляет собой галогенид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения Формулы (3) можно получить из соединений Формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH, и R⁵⁰X², где X² представляет собой галогенид, и R^50a имеет значение, описанное в настоящей заявке. Соединения Формулы (3), при их обработке водным раствором NaOH или LiOH, дадут соединения Формулы (4).

Схема 2

Как показано на Схеме 2, соединения Формулы (5) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (6) и восстановителем с получением соединений Формулы (7). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, натрия, цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (8) можно получить из соединений Формулы (7), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I).

Схема 3

Соединения Формулы (9), при их взаимодействии с соединением Формулы (10), где X представляет собой галогенид или трифлат, и основанием, дадут соединение Формулы (11). Основания, полезные в этой реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные. Соединения Формулы (13), где R⁴¹ имеет значение, описанное в настоящей заявке для заместителей на R³⁷, можно получить из соединений Формулы (11) и соединений Формулы (12) с использованием условий связывания Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (14) можно получить из соединений Формулы (13), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I).

Как показано на Схеме 4, соединения Формулы (17) можно получить из соединений Формулы (15) и соединений Формулы (16), где R представляет собой алкил, и R⁴¹ имеет значение, описанное в настоящей заявке, с использованием условий связывания Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (17) можно восстановить до соединений Формулы (18) с использованием восстановителя, такого как LiAlH₄, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диэтиловый простой эфир или ТГФ. Соединения Формулы (19) можно получить из соединений Формулы (18) с использованием перйодинана Dess-Martin или условий окисления Сверна, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (19) можно подвергнуть взаимодействию с соединением Формулы (5) и восстановителем с получением соединения Формулы (20). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, натрия, цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (21) можно получить из соединений Формулы (20), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I).

Схема 5

Как показано на Схеме 5, соединения Формулы (22), где Rпредставляет собой алкил, можно преобразовать в соединения Формулы (23) путем взаимодействия первых, где X¹ представляет собой Cl, Br, I или CF₃SO₃-, и соединений Формулы R^50A-OH и катализатора, с или без первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфонат меди(I)•толуол, PdCl₂, Pd(OAc)₂ и Pd₂(dba)₃. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ и их смеси.

Соединения Формулы (22) также можно преобразовать в соединения Формулы (23) путем взаимодействия первых, когда X¹ представляет собой Cl, F или NO₂, и соединений Формулы R^50A-OH с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ и их смеси.

Соединения Формулы (18) можно подвергнуть взаимодействию с мезилхлоридом и основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, с последующим взаимодействием с N-трет-бутоксикарбонилпиперазином с получением соединений Формулы (24). Соединения Формулы (25) можно получить путем взаимодействия соединений Формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения Формулы (25) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (26) и HK₂PO₄ с получением соединений Формулы (27), в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид. Соединения Формулы (28) можно получить из соединений Формулы (27), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I).

Как показано на Схеме 7, соединения Формулы (32), которые можно получить как описано выше, можно преобразовать в соединения Формулы (33) путем взаимодействия первых с аммиаком. Соединения Формулы (33) можно преобразовать в соединения Формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений Формулы (4), (8), (14), (21), (23), (28) или (38) и связывающего агента, с или без первого основания. Примеры связывающего агента включают гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазол и гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

Схема 8

Соединения Формулы (33), полученные, как описано в Схеме 7, также можно преобразовать в соединения Формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений Формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

Схема 9

Как показано на Схеме 9, соединения Формулы (35), где L представляет собой связь, алкил, O, S, S(O), S(O)₂, NH и т.п., можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (36) с получением соединений Формулы (37). Реакцию типично осуществляют при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид, и может потребоваться использование основания, такого как, но не ограничиваясь этим, фосфат калия, карбонат калия и подобные. Соединения Формулы (38) можно получить из соединений Формулы (37), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 7, для получения соединений Формулы (I).

Схема 10

Соединения Формулы (39), где Y имеет значение, описанное выше для заместителей на R³⁷, можно получить из соединений Формулы (39A), где X представляет собой галогенид или трифлат, и Y-B(OH)₂ с использованием условий связывания Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (39) можно подвергнуть взаимодействию с трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, с получением соединений Формулы (40). Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метиленхлорид. Соединения Формулы (41) можно получить из соединений Формулы (40) путем взаимодействия последних с R⁵⁰X, где X представляет собой галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученное вещество можно обработать триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения Формулы (41) можно использовать, как описано в Схеме 9, где CH₂R³⁷ такой, как показано в Формуле (41).

Схема 11

Как показано на Схеме 11, замещенные пиперазин-2-оны, где R⁵⁰ представляет собой алкил, можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (6a) и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений Формулы (42). Соединения Формулы (42) можно восстановить до соединений Формулы (43) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения Формулы (43) можно использовать, как описано в Схеме 9, где CH₂R³⁷ такой, как показано в Формуле (43).

Следующие примеры представлены для обеспечения того, что считают наиболее полезным и легким для понимания описанных процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Представленные в качестве примеров соединения были названы с использованием ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009) или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения были названы с использованием ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

ПРИМЕР 1

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 1A

трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

4'-Хлорбифенил-2-карбальдегид (Пример 27C) (4,1 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборогидрид натрия (5,61 г) в CH₂Cl₂ (60 мл) объединяли при перемешивании в течение 24 часов. Реакцию гасили метанолом и выливали в простой эфир. Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 2-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1B

1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин

Соединение Примера 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CH₂Cl₂ (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов и реакционную смесь концентрировали, и затем осуществляли поглощение смеси в простой эфир и концентрировали снова. Продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 1C

метил 4-фтор-2-феноксибензоат

Метил 2-бром-4-фторбензоат (1 г), фенол (0,565 г), карбонат цезия (1,96 г), комплекс трифлат меди(I)·толуол (0,087 г) и этилацетат (0,034 мл) в толуоле (12 мл) перемешивали при 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1D

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Соединение Примера 1C (630 мг), соединение Примера 1B и K₂CO₃ (707 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде при 125°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1E

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Соединение Примера 1D (600 мг) перемешивали в 25 мл смеси 2:1 диоксан/1M NaOH при 60°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и доводили до pH 4 с использованием раствора NaH₂PO₄ и концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 1F

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH₂PO₄ и насыщенным солевым раствором и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в порошок из этилацетата.

ПРИМЕР 1G

Соединение Примера 1E (90 мг), соединение Примера 1F (45 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (65 мг) и 4-диметиламинопиридин (22 мг) перемешивали в CH₂Cl₂ (4 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20-100% этилацетата/гексан.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,35 (м, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,86 (шир.д, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,37 (шир.с, 2H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,34 (шир.с, 4H), 1,91 (шир.с, 4H), 1,64 (шир.д, 2H), 1,29 (м, 3H).

ПРИМЕР 2

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 2A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

4-Аминобензолсульфонамид (6,80 г), тетрагидропиран-4-карбоксальдегид (4,96 г) и триацетоксиборогидрид натрия (16,74 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и уксусной кислоте (15 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и осуществляли поглощение смеси в этилацетат. Полученный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 2B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 7,54 (д, 1H), 7,46 (м, 8H), 7,36 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,55 (д, 2H), 6,30 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,36 (с, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,10 (шир.с, 4H), 2,96 (д, 2H), 2,32 (шир.с, 4H), 1,76 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,20 (м, 2H).

ПРИМЕР 3

2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 3A

метил 2-(бензилокси)-4-фторбензоат

Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (2,00 г), бензилбромид (1,54 мл) и карбонат цезия (4,60 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 24 часов. Осуществляли поглощение смеси реакционной смеси в простой эфир и промывали 3x 1M раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, затем концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 3B

метил 2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 3A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 3C

2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 3B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 3D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 3C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,90 (шир.с, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,33-7,55 (м, 12H), 7,18-7,27 (м, 3H), 6,61 (с, 1H), 6,56 (д, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,86 (шир.д, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,31 (м, 8H), 2,34 (шир.с, 4H), 1,91 (шир.с, 2H), 1,64 (шир.д, 2H), 1,29 (м, 3H).

ПРИМЕР 4

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(2-фенилэтокси)бензамид

ПРИМЕР 4A

метил 4-фтор-2-фенэтоксибензоат

Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (1,00 г) и фенэтиловый спирт (0,64 мл) добавляли к трифенилфосфину (1,54 г) и диизопропилазодикарбоксилату (1,04 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 4B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 4C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 4B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 4D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 4C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,75 (шир.с, 1H), 8,66 (м, 2H), 7,91 (д, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,20-7,40 (м, 8H), 6,53 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,35 (т, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,85 (шир.д, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,25 (м, 8H), 3,13 (т, 2H), 2,36 (шир.с, 4H), 2,21 (шир.с, 2H), 1,62 (шир.д, 2H), 1,20 (м, 2H), 1,17 (м, 1H).

ПРИМЕР 5

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(фенилтио)бензамид

ПРИМЕР 5A

метил 4-фтор-2-(фенилтио)бензоат

5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), 2-(фенилтио)изоиндолин-1,3-дион (0,86 г) и (2-гидрокси-3,5-диизопропилбензоилокси)меди (0,29 г) перемешивали в диоксане (15 мл) при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 5C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 5D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,15-7,50 (м, 14H), 6,73 (д, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,36 (м, 4H), 3,32 (м, 2H), 2,94 (шир.с, 4H), 2,30 (шир.с, 4H), 1,64 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,25(м, 2H).

ПРИМЕР 6

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(фенилтио)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 7,65 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,33-7,48 (м, 12H), 7,24 (м, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,17 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,34 (с, 2H), 3,26 (т, 2H), 2,98 (д, 2H), 2,92 (шир.с, 4H), 2,25 (шир.с, 4H), 1,78 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,20 (м, 2H).

ПРИМЕР 7

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(фенилтио)бензамид

ПРИМЕР 7A

4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 7B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,20 (шир.с, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,95 (дд, 2H), 7,71 (м, 1H), 7,31-7,51 (м, 10H), 7,12-7,26 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,07 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,50 (м, 2H), 3,32 (м, 6H), 2,88 (м, 4H), 2,27 (м, 4H), 1,91 (м, 2H).

ПРИМЕР 8

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(фенилсульфонил)бензамид

ПРИМЕР 8A

метил 4-фтор-2-(фенилсульфонил)бензоат

Соединение Примера 5A (0,30 г) и KMnO₄ (1,80 г) перемешивали в уксусной кислоте (40 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через пробку из силикагеля, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 8B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 8A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 8C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 8B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 8D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 8C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,46 (м, 5H), 7,40 (м, 4H), 7,11 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,82 (дд, 5 2H), 3,39 (м, 6H), 3,19 (м, 6H), 2,37 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 9

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(фенилсульфинил)бензамид

ПРИМЕР 9A

метил 4-фтор-2-(фенилсульфинил)бензоат

OXONE® (Dupont) (5,60 г) добавляли порциями в течение 1 часа к соединению Примера 5A (1,00 г) в смеси уксусной кислоты (30 мл), воды (30 мл) и CH₂Cl₂ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Осуществляли поглощение реакционной смеси в этилацетат, промывали раствором Na₂S₂O₃, водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 9B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 9A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 9C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 9B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 9D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 9C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 8,51 (с, 1H), 7,85 (дд, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,48 (м, 8H), 7,32 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,14 (м, 4H), 6,97 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,35 (д, 2H), 3,34 (м, 6H), 3,27 (т, 2H), 2,74 (шир.с, 4H), 1,93 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 10

2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 10A

метил 2-бензил-4-фторбензоат

5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), бензилбромид (0,50 мл), K₂CO₃ (1,75 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (PdCl₂(dppf))(0,17 г) перемешивали в тетрагидрофуране (20 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 2% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 10B

метил 2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 10A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 10C

2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 10B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 10D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 10C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 8,55 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,38-7,56 (м, 10H), 7,25 (м, 2H), 6,96 (д, 2H), 6,83 (с, 2H), 6,75 (д, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,37 (д, 2H), 3,25 (т, 2H), 3,20 (шир.с, 4H), 2,44 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 11

2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 10C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-de) δ 11,70 (шир.с, 1H), 7,48 (м, 6H), 6,88 (м, 6H), 6,62 (м, 6H), 6,42 (дд, 2H), 3,83 (дд, 4H), 3,24 (м, 6H), 2,96 (м, 4H), 1,82 (м, 2H), 1,63 (м, 3H), 1,18 (м, 4H).

ПРИМЕР 12

2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 10C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

^]H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (шир.с, 1H), 8,80 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,48 (м, 7H), 7,40 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 6,97 (дд, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,76 (д, 1H), 4,04 (м, 5H), 3,72 (м, 4H), 3,56 (м, 2H), 3,40 (м, 8H), 3,21 (м, 4H), 2,34 (м, 2H), 1,98 (м, 2H).

ПРИМЕР 13

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(2-фенилэтил)бензамид

ПРИМЕР 13A

метил 4-фтор-2-фенэтилбензоат

Метил 2-бром-4-фторбензоат (1,00 г), (E)-стирилбороновую кислоту (0,89 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,50 г) и K₃PO₄ (2,28 г) перемешивали в диоксане (17 мл) при 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 1-5% этилацетата/гексан. Раствор продукта в метаноле (10 мл) добавляли к 20% масс. свежеполученного сухого 5% Pd-C и перемешивали в течение 4 дней с H₂ в сосуде высокого давления. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали.

ПРИМЕР 13B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилбензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 13A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 13C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 13B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 13D

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-фенэтилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 13C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 8,62 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,35-7,52 (м, 6H), 7,19 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 6,99 (м, 4H), 6,83 (д, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,18 (т, 2H), 3,11 (шир.с, 4H), 2,91 (т, 2H), 2,48 (м, 2H), 2,38 (шир.с, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,54 (д, 2H), 1,23 (м, 2H).

ПРИМЕР 14

2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 14A

метил 2-(бензиламино)-4-фторбензоат

Метил 2-амино-4-фторбензоат (0,90 г), бензальдегид (0,54 мл), триацетоксиборогидрид натрия (1,58 г) и уксусную кислоту (0,3 мл) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили метанолом, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 14B

метил 2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 14A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 14C

2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 14B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 14D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 14C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 8,58 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,43 (м, 4H), 7,20-7,29 (м, 8H), 6,15 (д, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,12 (шир.с, 4H), 2,39 (шир.с, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 15

2-анилино-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 15A

метил 4-фтор-2-(фениламино)бензоат

Метил 2-бром-4-фторбензоат (1,00 г), анилин (0,47 мл), ацетат палладия(II)(0,048 г), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,214 г) и Cs₂CO₃ (2,08 г) в толуоле (12 мл) перемешивали при 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 5-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 15B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фениламино)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 15A вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 15C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фениламино)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 15B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 15D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 15C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 8,56 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,25 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,38 (дд, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,37 (шир.с, 4H), 3,12 (шир.с, 4H), 2,41 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,61 (шир.д, 2H), 1,23 (м, 4H).

ПРИМЕР 16

2-анилино-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 15C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 7,78 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 3H), 7,27 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 6,90 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,05 (шир.с, 4H), 2,93 (д, 2H), 2,37 (шир.с, 4H), 1,77 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,20 (м, 2H).

ПРИМЕР 17

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 17A

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксибензоат

Метил 4-бром-2-метоксибензойную кислоту (700 мг), соединение Примера 1B (983 мг), K₃PO₄ (909 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)(78 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (102 мг) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 17B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 17A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 17C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 17B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,81 (шир.с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 7,20-7,54 (м, 10H), 6,52 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,40 (м, 4H), 3,27 (шир.с, 4H), 2,39 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (шир.д, 2H), 1,27 (м, 4H).

ПРИМЕР 18

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 18A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0^oC. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 18B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 18A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси 1,2-диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 18C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄(13g), соединения Примера 18B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) добавляли метанол (25 мл), медленно через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 18D

метил 2-бром-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 1B и метил 2-бром-4-фторбензоат вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 18E

метил 2-бром-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

MsCl (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 18C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли соединение Примера 18D (25 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 18F

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Соединение Примера 18E (500 мг), фенол (195 мг), Cs₂CO₃ (674 мг), 1-нафтоевую кислоту (356 мг), комплекс трифлат меди(I)-толуол (45 мг), этилацетат (0,016 мл) и 4Å молекулярные сита (50 мг) в толуоле (2 мл) перемешивали при 105°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и осуществляли поглощение смеси в этилацетат (100 мл) и воду (40 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали 2x раствором Na₂CO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 18G

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 18F вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 18H

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 18G вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (шир.с, 1H), 8,76 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 2H), 7,06 (дд, 2H), 6,99 (дд, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,46 (м, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,48 (м, 2H), 2,22 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,06 (м, 7H), 0,94 (с, 3H).

ПРИМЕР 19

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 19A

метил 5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 19B

метил 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19A вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 19C

(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19B вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 19D

метил 2-бром-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19C вместо соединения Примера 18C в Примере 18E.

ПРИМЕР 19E

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19D вместо соединения Примера 18E в Примере 18F.

ПРИМЕР 19F

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19E вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 19G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (шир.с, 1H), 8,7l (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (дд, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,96 (дд, 1H), 6,78 (д, 2H), 6,70 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,44 (м, 2H), 3,09 (м, 4H), 2,71 (м, 2H), 2,44 (м, 4H), 2,21 (м, 4H), 1,96 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,47 (т, 2H), 1,17 (м, 3H), 1,08 (м, 4H), 0,95 (с, 3H).

ПРИМЕР 20

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 20A

этил 2-(1H-индазол-5-илокси)-4-фторбензоат

Этил 2,4-дифторбензоат (1,14 г), K₃PO₄ (1,30 г) и 5-гидроксииндазол (0,90 г) перемешивали при 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в простой эфир. Раствор промывали три раза раствором 1M NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили. Раствор затем концентрировали, и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 20B

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя N-трет-бутоксикарбонилпиперазин вместо соединения Примера 18D в Примере 18E.

ПРИМЕР 20C

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Этот Пример получали, используя соединение Примера 20B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 20D

этил 2-(1H-индазол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 20A (330 мг), соединение Примера 20C (335 мг) и HK₂PO₄ (191 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 140°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 20E

2-(1H-индазол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 20D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 20F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 20E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (шир.с, 1H), 11,25 (шир.с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (м, 4H), 6,96 (дд, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,44 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,42 (м, 4H), 2,18 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 1,91 (д, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 21

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 21A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-амино-N-метилпиперидин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 21B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 20E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,80 (шир.с, 1H), 10,70 (шир.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,35 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,20 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,54 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (с, 6H).

ПРИМЕР 22

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензамид

ПРИМЕР 22A

этил 4-фтор-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин вместо 5-гидроксииндазола в Примере 20A.

ПРИМЕР 22B

этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 22A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 22C

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 22B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 22D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 22C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,95 (шир.с, 1H), 8,83 (м, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,21 (дд, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,62 (м, 2H), 6,42 (д, 1H), 6,11 (д, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,48 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,44 (м, 4H), 2,19 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,79 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 1,17 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 23

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 22C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 24

4-(4-{[4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 24A

метил 5-формил-2-(трифторметилсульфонилокси)бензоат

Трифторметансульфоновый ангидрид (7,74 мл) добавляли к метил 5-формил-2-гидроксибензоату (7,5 г) в 150 мл CH₂Cl₂ при 0°C и реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH₂Cl₂ (150 мл), промывали 3x насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 24B

метил 4'-хлор-4-формилбифенил-2-карбоксилат

Соединение Примера 24A (14,5 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,88 г), CsF (12,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в этилацетат (250 мл), промывали 3x 1M раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 24C

метил 4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)бифенил-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и пирролидин вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 24D

(4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)бифенил-2-ил)метанол

DIBAL в гексане (1M, 5,9 мл) добавляли к соединению Примера 24C (650 мг) в CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакцию гасили медленным добавлением метанола (2 мл) и 1M раствора NaOH (10 мл), и полученный раствор экстрагировали два раза этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 24E

4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)бифенил-2-карбальдегид

Перйодинан Dess-Martin (1,30 г) добавляли к соединению Примера 24D (770 мг) в CH₂Cl₂ (30 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 1% триэтиламина в 25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 24F

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-гидроксииндол вместо 5-гидроксииндазола и метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата в Примере 20A.

ПРИМЕР 24G

трет-бутил 4-(3-(1H-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24F вместо соединения Примера 20A и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат вместо соединения Примера 20C в Примере 20D.

ПРИМЕР 24H

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24G вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 24I

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24E вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 24H вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 24J

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24I вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 24K

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,52 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 10,68 (шир.с, 1H), 8,61 (дд, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,19 (шир.с, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,54 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,35 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,38 (м, 3H), 3,85 (дд, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,24 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 25

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 25A

метил 4'-хлор-4-(2-оксоэтил)бифенил-2-карбоксилат

К раствору (метоксиметил)дифенилфосфиноксида (1,62 г) в 40 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляли диизопропиламид лития (2M, 3,3 мл), и после перемешивания в течение 3 минут добавляли соединение Примера 24B (1,57 г), и раствор нагревали до комнатной температуры. Добавляли NaH (230 мг) и 40 мл N,N-диметилформамида и смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и выливали в раствор NaH₂PO₄. Полученный раствор экстрагировали два раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенную смесь енольных простых эфиров брали для поглощения в 1M HCl (50 мл) и диоксан (50 мл) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в раствор NaHCO₃. Полученный раствор экстрагировали два раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 25B

метил 4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и пирролидин вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 25C

(4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25B вместо соединения Примера 24C в Примере 24D.

ПРИМЕР 25D

4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25C вместо соединения Примера 24D в Примере 24E.

ПРИМЕР 25E

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 24H вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 25F

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25E вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 25G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 25F вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,47 (т, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (м, 4H), 7,22 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,26 (с, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,10-3,24 (м, 11H), 2,97 (м, 4H), 2,31 (м, 4H), 1,89 (м, 4H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 26

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 26A

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-гидроксииндол вместо 5-гидроксииндазола в Примере 20A.

ПРИМЕР 26B

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 26C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 26D

4-(1-циклопентилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-циклопентилпиперидин-4-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 26E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 26D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,13 (шир.с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,04 (м, 4H), 6,80 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,24 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,50-1,70 (м, 6H), 1,38 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 27

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]-3-изобутилпиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 27A

метил 2-бром-4-метилпентаноат

К концентрированной HBr (48%) (20 мл) в воде (214 мл) добавляли KBr (17,6 г, охлажденный до 0°C, затем нитрит натрия (5,2 г) все сразу, затем DL-лейцин (5,2 г) несколькими порциями. Реакционную смесь механически перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, затем экстрагировали 2×200 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования полученное масло растворяли в CH₂Cl₂/метаноле и обрабатывали раствором 2,0M (TMS) CHN₂ в простом эфире (30 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 97,5/2,5 гексан/этилацетат.

ПРИМЕР 27B

3-изобутилпиперазин-2-он

Соединение Примера 27A (2,2 г) в этаноле (15 мл) добавляли по каплям в течение 2,5 часов к перемешиваемому раствору этан-1,2-диамина (13,2 мл) в этаноле (60 мл) при кипячении с обратным холодильником. Нагревание продолжали еще в течение 2,5 часов, затем добавляли NaOEt в этаноле (21% масс., 4,0 мл) и нагревали еще в течение 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали. После растирания в порошок с простым эфиром, указанное в заголовке соединение использовали без очистки.

ПРИМЕР 27C

4'-хлорбифенил-2-карбальдегид

К 2-бромбензальдегиду (2,3 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (0,35 г) в толуоле (50 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (4,0 г) и 2M Na₂CO₃ (70 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и объединенные водные слои обратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 97,5/2,5 гексан/этилацетат.

ПРИМЕР 27D

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-изобутилпиперазин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 27B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 27E

1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2-изобутилпиперазин

К раствору соединения Примера 27D в тетрагидрофуране (3,6 мл) добавляли комплекс боран-метилсульфид (10M в тетрагидрофуране) (0,24 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждали на бане лед/вода. Осторожно добавляли метанол (5 мл) и смесь перемешивали охлажденной в течение 75 минут. Затем добавляли 4н раствор HCl в диоксане (0,65 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 60 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1н раствор NH₄OH (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в метаноле, концентрировали, снова растворяли в толуоле и концентрировали. Неочищенные твердые вещества суспендировали в CHCl₃/метаноле, твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 27F

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-изобутилпиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 27E вместо соединения Примера 1B в Примере 1D.

ПРИМЕР 27G

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-изобутилпиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 27F вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 27H

Соединение Примера 27G (13 мг), соединение Примера 1F (7 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (8 мг) и 4-диметиламинопиридин (5 мг) перемешивали в CH₂Cl₂ (1 мл) в течение 24 часов. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (шир.с, 1H), 9,10 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,40 (шир.с, 1H), 4,70 и 4,15 (оба оч. шир.с, всего 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,60 (оч. шир.с, 1H), 3,32, 3,27, 3,24, 3,06 (все м, всего 11H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (м, 3H), 1,30 (м, 4H), 0,70 (шир.м, 6H).

ПРИМЕР 28

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(2,4-диоксо-3-азабицикло[3,2,0]гепт-3-ил)фенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-(2,4-диоксо-3-азабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,87 (шир.с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,54 (м, 7H), 7,35 (м, 5H), 7,10 (дд, 1H), 6,89 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,37 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,43 (м, 4H), 3,22, 3,00, 2,85 (все оч. шир.с, всего 6H), 2,62 (м, 2H), 2,18 (м, 2H).

ПРИМЕР 29

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,87 (шир.с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,32 (м, 5H), 7,08 (дд, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,60 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,21, 3,00, 2,84 (все шир.с, всего 6H), 2,75 (дд, 1H), 2,28 (д, 1H), 1,08 (д, 3H).

ПРИМЕР 30

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (шир.с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 4H), 7,33 (м, 3H), 7,08 (дд, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,77 (шир.с, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,21, 3,00, 2,84 (все шир.с, всего 6H), 1,32 (с, 6H).

ПРИМЕР 31

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-(4-нитро-2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (шир.с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,00 (дд, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,77 (шир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,21, 3,00, 2,84 (все шир.с, всего 6H).

ПРИМЕР 32

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-{[2-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (шир.с, 1H), 9,77 (шир.с, 1H), 8,95 (шир.с, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,23 (д, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,40 (м, 3H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40, 3,20, 3,00, 2,90 (все оч. шир.м, всего 13H), 1,63 (м, 5H), 1,27 (оч. шир.с, 1H).

ПРИМЕР 33

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-({[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}карбонил)-4-метоксифенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,75 (шир.с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H), 9,25 (шир.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,10 (м, 5H), 7,09 (дд, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,39 (шир.с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,77 (шир.с, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,55-2,80 (10H), 2,12 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,23 (т, 3H).

ПРИМЕР 34

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1-нафтилокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 34A

метил 2-бром-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2-бром-4-фторбензоат вместо соединения Примера 1C в Примере 1D.

ПРИМЕР 34B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(нафталин-1-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и 1-нафтол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 34C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(нафталин-1-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 34D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,82 (шир.с, 1H), 9,50 (шир.с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 8H), 7,38 (м, 4H), 7,20 (дд, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,27 (м, 6H), 3,22, 3,02, 2,85 (все шир.с, всего 6H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 35

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(2-нафтилокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 35A

1-(дифторметилсульфонил)-2-фторбензол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и 2-нафтол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 35B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(нафталин-2-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 35A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 35C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 35B вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,80 (шир.с, 1H), 9,55 (шир.с, 1H), 8,50 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,37 (м, 5H), 7,18 (дд, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,27 (м, 6H), 3,22, 3,02, 2,85 (все шир.с, всего 6H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 36

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-нафтилокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 35B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,80 (шир.с, 1H), 9,61 (шир.с, 2H), 8,57 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,50 (м, 6H), 7,40 (м, 5H), 7,18 (дд, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 8H), 3,30-2,80 (10H), 1,92 (м, 2H).

ПРИМЕР 37

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(2-нафтилокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 35B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,82 (шир.с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,50 (м, 7H), 7,36 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,23 (м, 4H), 3,22, 3,02, 2,85 (все шир.с, всего 6H), 3,15 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,22 (м, 2H).

ПРИМЕР 38

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(хинолин-7-илокси)бензамид

ПРИМЕР 38A

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(хинолин-7-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и хинолин-7-ол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 38B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(хинолин-7-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 38A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 38C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 38B вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,80 (д, 1H), 8,48 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,50 (м, 4H), 7,45 (дд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,30-2,80 (12H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 39

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(хинолин-6-илокси)бензамид

ПРИМЕР 39A

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(хинолин-6-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и хинолин-6-ол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 39B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(хинолин-6-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 39C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39B вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (шир.с, 1H), 9,65 (шир.с, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,46 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,45 (дд, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,02 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,40-2,80 (12H), 1,87 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 40

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 40A

1-(триизопропилсилил)-1H-индол-5-ол

5-Бензилокси-индол (1,0 г) обрабатывали при помощи NaH (135 мг) и триизопропилсилилхлорида (1,0 г) в тетрагидрофуране в течение 1 часа, очищали флэш-хроматографией (98/2 этилацетат/гексан), затем осуществляли дебензилирование в этаноле (35 мл) с использованием катализатора Перлмана (0,19 г) и баллона водорода.

ПРИМЕР 40B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и соединение Примера 40A вместо фенола в Примере 18F. В этом примере, неочищенное вещество, полученное в результате реакции образования простого эфира, подвергали десилилированию с использованием тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране/воде 95/5 до осуществления очистки.

ПРИМЕР 40C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 40D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,50 (оч. шир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,30 (шир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все шир.с, всего 6H), 1,86 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 41

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(изохинолин-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 41A

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(изохинолин-5-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и изохинолин-5-ол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 41B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(изохинолин-5-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 41A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 41C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 41B вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (шир.с, 1H), 9,55 (оч. шир.с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (м, 6H), 7,29 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (м, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,24 (м, 6H), 3,22, 3,00, 2,85 (все шир.с, всего 6H), 1,87 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 42

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(изохинолин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 41B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (шир.с, 1H), 9,38 (оч. шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,62 (шир.с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,45 (м, 5H), 7,29 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (м, 2H), 4,23 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,08 (м, 2H), 2,72, 2,70 (оба с, всего 6H), 1,87 (м, 2H).

ПРИМЕР 43

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(хинолин-6-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,96 (шир.с, 1H), 9,38 (оч. шир.с, 1H), 8,77 (дд, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,38 (м, 5H), 6,98 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,42 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,15 (м, 2H), 2,81, 2,79 (оба с, всего 6H), 1,93 (м, 2H).

ПРИМЕР 44

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,18 (с, 1H), 9,30 (оч. шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 4H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,10 (м, 2H), 2,78, 2,76 (оба с, всего 6H), 1,95 (м, 2H).

ПРИМЕР 45

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 45A

1-(триизопропилсилил)-1H-индол-4-ол

4-Бензилокси-индол (1,0 г) обрабатывали при помощи NaH (135 мг) и триизопропилсилилхлорида (1,0 г) в тетрагидрофуране в течение 1 часа, очищали флэш-хроматографией (98/2 этилацетат/гексан), затем осуществляли дебензилирование в этаноле (35 мл) с использованием катализатора Перлмана (0,19 г) и баллона водорода.

ПРИМЕР 45B

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и соединение Примера 45A вместо фенола в Примере 18F. В данном случае неочищенное вещество, полученное в результате реакции образования простого эфира, подвергали десилилированию с использованием тетра-н-бутиламмонийфторида в смеси тетрагидрофуран/вода 95/5 до осуществления очистки.

ПРИМЕР 45C

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 45D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (шир.с, 1H), 11,24 (с, 1H), 9,50 (оч. шир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,30 (м, 4H), 7,15 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,33 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 4,30 (шир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все шир.с, всего 6H), 1,86 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 46

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (оч. шир.с, 1H), 11,24 (с, 1H), 9,30 (шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,148 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,96 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,10 (м, 2H), 2,78, 2,76 (оба с, всего 6H), 1,95 (м, 2H).

ПРИМЕР 47

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-6-илокси)бензамид

ПРИМЕР 47A

1-(триизопропилсилил)-1H-индол-6-ол

6-Бензилокси-индол (1,0 г) обрабатывали при помощи NaH (135 мг) и триизопропилсилилхлорида (1,0 г) в тетрагидрофуране в течение 1 часа, очищали флэш-хроматографией (98/2 этилацетат/гексан), затем осуществляли дебензилирование в этаноле (35 мл) с использованием катализатора Перлмана (0,19 г) и баллона водорода.

ПРИМЕР 47B

метил 2-(1H-индол-6-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и соединение Примера 47A вместо фенола в Примере 18F. В этом примере неочищенное вещество, полученное в результате реакции образования простого эфира, подвергали десилилированию с использованием тетрабутиламмонийфторида в смеси тетрагидрофуран/вода 95/5 до осуществления очистки.

ПРИМЕР 47C

2-(1H-индол-6-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 47B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 47D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 47C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (оч. шир.с, 1H), 11,00 (с, 1H), 9,38 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,10 (м, 2H), 2,78, 2,76 (оба с, всего 6H), 1,95 (м, 2H).

ПРИМЕР 48

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(изохинолин-7-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 48A

Этот Пример получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и изохинолин-7-ол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 48B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(изохинолин-7-илокси)бензойная кислота

Этот Пример получали, используя соединение Примера 48A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 48C

Этот Пример получали, используя соединение Примера 48B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (оч. шир.с, 1H), 9,70 (оч. шир.с, 2H), 9,10 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,84 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (10H), 3,20 (м, 4H), 1,92 (м, 2H).

ПРИМЕР 49

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(изохинолин-7-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 48B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (оч. шир.с, 1H), 9,40 (шир.с, 2H), 9,10 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,84 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,42 (м, 2H), 3,35-2,80 (8H), 3,15 (м, 2H), 2,81, 2,79 (оба с, всего 6H), 1,93 (м, 2H).

ПРИМЕР 50

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 50A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19D вместо соединения Примера 34A в Примере 40B.

ПРИМЕР 50B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 50C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (шир.с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,70 (оч. шир.с, 1H), 9,35 (оч. шир.с, 1H), 8,71 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,12 (м, 4H), 6,87 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, всего 12H), 3,19 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,23 (шир.м, 2H), 1,97 (шир.м, 2H), 1,43 (шир.т, 2H), 0,98 (с, 6H).

ПРИМЕР 51

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,42 (шир.с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,40 (оч. шир.с, 1H), 9,30 (оч. шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,61 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,87 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,60 (шир.с, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,35 (шир.с, 2H), 3,13 (м, 3H), 3,00 (шир.м, 2H), 2,78, 2,77 (оба с, всего 6H), 2,70 (шир.с, 1H), 2,12 (шир.м, 2H), 1,97 (м, 4H), 1,42 (шир.т, 2H), 0,97 (с, 6H).

ПРИМЕР 52

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,60 (оч. шир.с, 1H), 9,25 (оч. шир.с, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, всего 12H), 3,19 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,18 (шир.м, 2H), 2,00 (шир.м, 4H), 1,43 (шир.т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 53

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,41 (шир.с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,35 (оч. шир.с, 2H), 8,66 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,35 (шир.с, 2H), 3,13 (м, 3H), 3,00 (шир.м, 2H), 2,78, 2,77 (оба с, всего 6H), 2,70 (шир.с, 1H), 2,20 (шир.м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,42 (шир.т, 2H), 0,97 (с, 6H).

ПРИМЕР 54

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 54A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 19D вместо соединения Примера 34A в Примере 45B.

ПРИМЕР 54B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 54C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (шир.с, 1H), 11,27 (с, 1H), 9,60 (оч. шир.с, 1H), 9,20 (оч. шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,12 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,00 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,60, 3,50, 3,40 (все м, всего 12H), 3,19 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,23 (шир.м, 2H), 1,97 (шир.м, 4H), 1,43 (шир.т, 2H), 0,98 (с, 6H).

ПРИМЕР 55

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 55A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45A вместо фенола в Примере 18F. В данном случае неочищенное вещество, полученное в результате реакции образования простого эфира, подвергали десилилированию с использованием тетрабутиламмонийфторида в смеси тетрагидрофуран/вода 95/5 до осуществления очистки.

ПРИМЕР 55B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 55C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (шир.с, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,60 (оч. шир.с, 1H), 9,20 (оч. шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,60, 3,50, 3,40 (все м, всего 12H), 3,19 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,20 (шир.м, 2H), 2,00 (шир.м, 4H), 1,43 (шир.т, 2H), 0,98 (с, 6H).

ПРИМЕР 56

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 11,27 (с, 1H), 9,40 (оч. шир.с, 1H), 9,35 (оч. шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,35 (шир.с, 2H), 3,13 (м, 3H), 3,00 (шир.м, 2H), 2,78, 2,77 (оба с, всего 6H), 2,70 (шир.с, 1H), 2,22 (шир.м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,42 (шир.т, 2H), 0,97 (с, 6H).

ПРИМЕР 57

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (шир.с, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,60 (оч. шир.с, 1H), 9,20 (оч. шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,35 (шир.с, 2H), 3,13 (м, 3H), 3,00 (шир.м, 2H), 2,78, 2,77 (оба с, всего 6H), 2,70 (шир.с, 1H), 2,20 (шир.м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,42 (шир.т, 2H), 0,97 (с, 6H).

ПРИМЕР 58

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (шир.с, 1H), 11,24 (с, 1H), 9,50 (оч. шир.с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,30 (дд, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,96 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (10H), 3,20 (м, 4H), 1,95 (м, 2H).

ПРИМЕР 59

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,19 (с, 1H), 9,60 (оч. шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (10H), 3,20 (м, 4H), 1,96 (м, 2H).

ПРИМЕР 60

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-метоксибензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (с, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,35 (м, 6H), 7,10 (т, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,87 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,36 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,84 (м, 2H).

ПРИМЕР 61

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-метилфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G и 4-метилбензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 2H), 7,32 (м, 6H), 7,11 (т, 1H), 6,87 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,36 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,37 (с, 3H).

ПРИМЕР 62

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (с, 1H), 11,16 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,68 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 6H), 7,13 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (шир.с, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 7H), 2,93 (м, 4H), 1,84 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).

ПРИМЕР 63

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,52 (м, 5H), 7,32 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,36 (м, 2H), 6,26 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 7H), 2,93 (м, 4H), 1,84 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).

ПРИМЕР 64

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C и соединение Примера 170A вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (шир.с, 1H), 11,18 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,41 (м, 5H), 7,29 (шир.с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,18 (шир.с, 1H), 4,32 (шир.с, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,77 (д, 6H), 1,88 (м, 2H).

ПРИМЕР 65

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 65A

4-(3-морфолинопропиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C и 3-морфолинопропан-1-амин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидропиран-4-ил)метиламина, соответственно, в Примере 1F.

ПРИМЕР 65B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C и соединение Примера 65A вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (шир.с, 1H), 11,18 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,41 (м, 5H), 7,30 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 6,25 (м, 1H), 4,29 (шир.с, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,41 (м, 4H), 3,05 (м, 10H), 2,58 (м, 2H), 1,91 (м, 2H).

ПРИМЕР 66

N-[(3-{[хлор(дифтор)метил]сульфонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 66A

(дифторметил)(2-фторфенил)сульфан

Порошкообразный NaOH (31,2 г), трис(2-(2-метоксиэтокси)этил)амин (5 мл) и 2-фторбензолтиол (33,6 мл) в бензоле (400 мл) насыщали хлордифторметаном, перемешивали при 80°C в течение 30 минут и фильтровали через диатомовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO₃, и водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракты объединяли и сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 66B

1-(дифторметилсульфонил)-2-фторбензол

Соединение Примера 66A (46 г) в 1:1:2 смеси CCl₄/CH₃CN/вода (1,2 л) при 25°C обрабатывали при помощи NaIO₄ (164,6 г) и RuCl₃·xH₂O (534 мг), перемешивали в течение 18 часов, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат фильтровали через силикагель.

ПРИМЕР 66C

1-(хлордифторметилсульфонил)-2-фторбензол

Соединение Примера 66B (25 г) и N-хлорсукцинимид (17,55 г) в тетрагидрофуране (690 мл) при -78°C обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (178,5 мл) в течение 1 часа, перемешивали в течение 1 часа и гасили при помощи хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 0-5% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 66D

3-(хлордифторметилсульфонил)-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид

Соединение Примера 66C (44 г) в хлорсульфоновой кислоте (36,7 мл) при 120°C перемешивали в течение 18 часов, охлаждали до 25°C, выливали на колотый лед при помощи пипетки и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 66E

3-(хлордифторметилсульфонил)-4-фторбензолсульфонамид

Соединение Примера 66D (22 г) в изопропаноле (690 мл) при -78°C обрабатывали водным раствором аммиака (90 мл) в течение 1 часа, перемешивали еще в течение часа, гасили раствором 6M HCl (300 мл), нагревали до 25°C и концентрировали. Концентрат смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из гексана/этилацетата.

ПРИМЕР 66F

3-(хлордифторметилсульфонил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 66E и N,N-диметилпропан-1,3-диамин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидропиран-4-ил)метиламина, соответственно, в Примере 1F.

ПРИМЕР 66G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54B и соединение Примера 66F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 7,09 (д, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,21 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 2,84 (м, 6H), 2,67 (м, 5H), 2,19 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,77 (шир.с, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 67

N-[(3-{[хлор(дифтор)метил]сульфонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C и соединение Примера 66F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 8,28 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 7,09 (д, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,21 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,78 (м, 2H), 2,68 (м, 3H), 2,19 (м, 2H), 2,01 (шир.с, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 68

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 68A

(2-бром-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Осуществляли поглощение N,N-диметилформамида (18,41 мл) в хлороформ (64 мл) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям трибромид фосфора (20,18 мл) в течение 15 минут. Полученную суспензию затем нагревали до 70°C в течение 30 минут. Раствор 3,3-диметилциклогексанона (10 г) в хлороформе (21 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут. Смесь перемешивали при 70°C еще в течение 2 часов. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры. Раствор осторожно выливали на лед. Добавляли твердый бикарбонат натрия для нейтрализации кислоты. Смесь экстрагировали три раза простым эфиром, и экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенное вещество промывали через пробку из диоксида кремния с использованием простого эфира в качестве элюента. После концентрирования неочищенное вещество растворяли в метаноле. Осторожно добавляли борогидрид натрия (1,757 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 20% этилацетата в гексане до 100% этилацетата.

ПРИМЕР 68B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24F и пиперазин вместо соединения Примера 1C и соединения Примера 1B, соответственно, в Примере 1D.

ПРИМЕР 68C

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-бром-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 68A и соединение Примера 68B вместо соединения Примера 18C и соединения Примера 18D, соответственно, в Примере 18E.

ПРИМЕР 68D

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 68C (142 мг), 4-метоксифенилбороновую кислоту (45,6 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (8,7 мг) и фторид цезия (114 мг) объединяли в диметоксиэтане (0,9 мл) и метаноле (0,4 мл) и нагревали до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок метанолом и фильтровали.

ПРИМЕР 68E

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 68D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 68F

3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в Примере 1F.

ПРИМЕР 68G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 68E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,98 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,74 (м, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,36 (шир.с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,62 (м, 2H), 3,52 (м, 4H), 3,22 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,99 (м, 6H), 1,84 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 69

4-[4-({4,4-диметил-2-[4-(трифторметил)фенил]циклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 69A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 69B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 69A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 69C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 69B и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,29 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,36 (шир.с, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 2,02 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 70

4-[4-({4,4-диметил-2-[4-(трифторметокси)фенил]циклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 70A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 70B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(4-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 70C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70B и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,56 (м, 3H), 7,29 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 2,02 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 71

4-[4-({4,4-диметил-2-[3-(трифторметил)фенил]циклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 71A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 71B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 71A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 71C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 71B и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,56 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (т, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,58 (м, 7H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,19 (м, 3H), 2,02 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 72

4-(4-{[2-(3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 72A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-фторфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 72B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 72A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 72C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 72B и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (шир.с, 1H), 11,26 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,56 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 3,58 (м, 7H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,19 (м, 3H), 2,02 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 73

4-(4-{[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 73A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-фторфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 73B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 73A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 73C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 73B и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 27G и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 27H.

ПРИМЕР 74

N-({3-{[хлор(дифтор)метил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 74A

3-(хлордифторметилсульфонил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 66E и 1-метилпиперидин-4-амин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидропиран-4-ил)метиламина, соответственно, в Примере 1F.

ПРИМЕР 74B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C и соединение Примера 74A вместо соединения Примера 1E и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,05 (м, 3H), 6,96 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,67 (м, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 75

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 75A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149D и соединение Примера 150A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата, соответственно, в Примере 1A.

ПРИМЕР 75B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 75A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 75C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 75B и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1E и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,05 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,72 (м, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,69 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,62 (м, 4H).

ПРИМЕР 76

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 76A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C и 1-метилпиперидин-4-амин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и (тетрагидропиран-4-ил)метиламина, соответственно, в Примере 1F.

ПРИМЕР 76B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C и соединение Примера 76A вместо соединения Примера 1E и соединения Примера 1F, соответственно, в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,05 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,36 (т, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,67 (шир.с, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 77

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(феноксиметил)бензамид

ПРИМЕР 77A

5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)изобензофуран-1(3H)-он

5-Бромизобензофуран-1(3H)-он (400 мг), соединение Примера 1B (646 мг) и фосфат калия трехосновный (558 мг) добавляли к 1,2-диметоксиэтану (10 мл). Раствор дегазировали в вакууме и промывали азотом три раза. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (51,6 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (67,2 мг) и раствор нагревали до 80°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 77B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойная кислота

Соединение Примера 77A (256 мг) и моногидрат гидроксида лития (154 мг) добавляли к 1,4-диоксану (4 мл) и воде (1 мл). Раствор нагревали до 65°C в течение 16 часов, охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата. Раствор затем сушили при помощи безводного сульфата натрия с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 77C

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензоат

Триметилсилилдиазометан (2M раствор в простом диэтиловом эфире, 0,214 мл) добавляли к соединению Примера 77B (170 мг), растворенному в этилацетате (2 мл) и метаноле (2 мл). Раствор смешивали в течение 5 минут, после чего растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 77D

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(феноксиметил)бензоат

Трифенилфосфин (93 мг) добавляли к тетрагидрофурану (3 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% раствор, 0,161 мл) и раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли фенол (33,3 мг) и соединение Примера 77C (145 мг) и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата (гексан), увеличивая до 50% этилацетата (гексан).

ПРИМЕР 77E

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(феноксиметил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 77D вместо соединения Примера 77A в Примере 77B.

ПРИМЕР 77F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 77E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,52 (м, 2H), 7,88 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,48 (с, 3H), 7,37 (м, 2H), 7,26-7,10 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,83-6,75 (м, 3H), 5,22 (шир.с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,41-3,10 (м, 10H), 2,39 (шир.с, 4H), 1,89 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,32-1,18 (м, 2H).

ПРИМЕР 78

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 78A

N-(4-сульфамоилфенил)акриламид

4-Аминобензолсульфонамид (1,00 г) и пиридин (1,41 мл) добавляли к 1,4-диоксану (30 мл). Добавляли по каплям акрилоилхлорид (0,49 мл) и раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 1M HCl и раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили с использованием насыщенного солевого раствора и безводного сульфата натрия, и растворитель удаляли с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 78B

3-морфолино-N-(4-сульфамоилфенил)пропанамид

Соединение Примера 78A (359 мг) и морфолин (1,38 мл) добавляли к ацетонитрилу (10 мл) и N,N-диметилформамиду (1 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 78C

4-(3-морфолинопропиламино)бензолсульфонамид

Соединение Примера 78B (268 мг) добавляли к тетрагидрофурану (4 мл). Медленно добавляли боран (1M в тетрагидрофуране, 4,28 мл) и раствор смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию медленно гасили метанолом. Добавляли N,N-диизопропилэтиламиновую смолу (3,42 ммоль амин) и раствор смешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% метанола в этилацетате.

ПРИМЕР 78D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 78C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,98 (шир.с, 1H), 7,51-7,44 (м, 9H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,13 (тт, 1H), 6,94 (дд, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,66 (т, 1H), 6,54 (д, 2H), 6,32 (д, 1H), 3,57 (т, 4H), 3,35 (м, 2H), 3,16-3,04 (м, 6H), 2,35 (м, 10H), 1,60 (м, 2H).

ПРИМЕР 79

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид

ПРИМЕР 79A

метил 4-бром-2-фторбензоат

4-Бром-2-фторбензойную кислоту (5,00 г) добавляли к этилацетату (35 мл) и метанолу (35 мл). Медленно добавляли триметилсилилдиазометан (2M раствор в простом диэтиловом эфире, 12,56 мл) и раствор смешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенное вещество растворяли в этилацетате. Раствор экстрагировали раствором 0,5M гидроксида натрия и сушили при помощи насыщенного солевого раствора, затем безводного сульфата натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 79B

метил 4-бром-2-(пиридин-3-илокси)бензоат

Соединение Примера 79A (500 мг), пиридин-3-ол (204 мг) и карбонат калия (385 мг) добавляли к N,N-диметилацетамиду (18 мл) и смесь нагревали до 145°C в течение 2 часов и затем при 130°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, добавляли в воду (100 мл), экстрагировали при помощи 70% этилацетата в гексане и сушили при помощи безводного сульфата натрия. После фильтрования раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50-70% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 79C

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)бензоат

Соединение Примера 79B (367 мг), соединение Примера 1B (410 мг) и фосфат калия трехосновный (379 мг) добавляли к 1,2-диметоксиэтану (6 мл). Раствор дегазировали в вакууме и промывали азотом три раза. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (32,7 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (42,6 мг) и раствор нагревали до 80°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50-70% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 79D

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 79E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,15 (т, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,52-7,44 (м, 6H), 7,37 (м, 2H), 7,26-7,10 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,38-3,24 (м, 4H), 3,19 (шир.с, 4H), 2,37 (шир.с, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 80

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(пиридин-3-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,34 (с, 1H), 8,27 (дд, 2H), 7,51-7,44 (м, 8H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,72 (т, 1H), 6,56 (д, 2H), 6,44 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,36 (с, 2H), 3,29-3,22 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,96 (т, 2H), 2,34 (м, 4H), 1,77 (м, 1H), 1,66 (д, 2H), 1,21 (м, 2H).

ПРИМЕР 81

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилтио)метил]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 81A

(R)-трет-бутил 3-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-гидроксибутаноат

Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH (9,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,6 мл) добавляли к тетрагидрофурану (100 мл) и охлаждали до -40°C. Добавляли изобутилхлорформиат (3,1 мл) и раствор постепенно нагревали до 0°C в течение 30 минут. Раствор охлаждали до -20°C и осторожно добавляли борогидрид натрия (1,64 г, 43,6 ммоль) и метанол (10 мл). Раствор постепенно нагревали до комнатной температуры в течение двух часов, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 81B

(R)-трет-бутил 3-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(фенилтио)бутаноат

Три-н-бутилфосфин (90 мкл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (91 мг) добавляли к тетрагидрофурану (4 мл), обрабатывали соединением Примера 81A (90 мг) и тиофенолом (21 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 81C

(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)-4-(фенилтио)бутаноат

Соединение Примера 81B (600 мг), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (298 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (3 мл) добавляли к N,N-диметилформамиду (3 мл) и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (45 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили при помощи безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в дихлорметане.

ПРИМЕР 81D

(R)-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)-4-(фенилтио)бутановая кислота

Соединение Примера 81C (468 мг) и 4M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта с чистотой, достаточной для последующего использования.

ПРИМЕР 81E

(R)-N,N-диметил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)-4-(фенилтио)бутанамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 81D вместо соединения Примера 1E и диметиламин (2M в тетрагидрофуране) вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 81F

(R)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К соединению Примера 81E (4,06 г) добавляли боран (1M в тетрагидрофуране, 20,0 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию медленно гасили метанолом (5,0 мл) и добавляли концентрированный водный раствор HCl (2,0 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, осторожно подщелачивали при помощи 4M карбоната натрия, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили при помощи безводного сульфата магния и фильтровали. Раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 81G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 81F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,33 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,61 (дд, 2H), 7,50-7,43 (м, 4H), 7,37-7,14 (м, 11H), 6,90 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,71 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,32 (д, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,36 (с, 2H), 3,33-3,30 (м, 2H), 3,08 (т, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,53 (с, 6H), 2,35 (т, 4H), 2,04 (м, 2H).

ПРИМЕР 82

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 82A

метил 4-бром-2-(пиридин-4-илокси)бензоат

Соединение Примера 79A (800 мг), пиридин-4-ол (359 мг) и карбонат калия (617 мг) добавляли к N,N-диметилацетамиду (20 мл) и смесь нагревали до 125°C в течение 16 часов. Раствор концентрировали в вакууме при 48°C и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 82B

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-4-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82A вместо соединения Примера 79B в Примере 79C.

ПРИМЕР 82C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 82D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,40 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,47 (с, 3H), 7,42-7,35 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,88 (д, 1H), 5,91 (д, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,39 (с, 2H), 3,34-3,25 (м, 4H), 3,19 (шир.с, 4H), 2,39 (шир.с, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 83

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,73 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,12 (т, 2H), 7,73 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,65 (т, 4H), 3,47 (кв., 2H), 3,38 (с, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,57 (шир.с, 4H), 2,36 (шир.с, 4H), 1,84 (м, 2H).

ПРИМЕР 84

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(пиридин-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,55 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54-7,43 (м, 5H), 7,42-7,32 (м, 4H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,91 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,90 (д, 2H), 3,60 (т, 4H), 3,43 (кв., 2H), 3,39 (с, 2H), 3,18 (шир.с, 4H), 2,38 (м, 10H), 1,80 (т, 2H).

ПРИМЕР 85

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 85A

4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 85B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 85A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,61 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,26-7,15 (м, 3H), 6,95 (т, 2H), 6,75 (дд, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 3,45 (кв., 2H), 3,36 (с, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,10 (т, 4H), 2,79 (шир.с, 4H), 2,68 (т, 2H), 2,60 (шир.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,35 (т, 4H).

ПРИМЕР 86

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 86A

4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламин в Примере 1F.

ПРИМЕР 86B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 86A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГцЦ, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,57 (т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,50-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,27-7,15 (м, 3H), 6,98 (д, 2H), 6,91 (т, 1H), 6,73 (дд, 2H), 6,70 (дд, 2H), 6,33 (д, 1H), 3,43 (кв., 2H), 3,36 (с, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,09 (т, 4H), 2,82 (шир.с, 4H), 2,56 (шир.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,35 (т, 4H), 1,79 (т, 2H).

ПРИМЕР 87

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 87A

4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N¹,N¹,N³-триметилпропан-1,3-диамин вместо 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина в Примере 68F.

ПРИМЕР 87B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 87A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,01 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,26-7,13 (м, 3H), 6,93 (т, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,74 (дд, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,32 (д, 1H), 3,46 (кв., 2H), 3,36 (с, 2H), 3,08 (т, 4H), 2,83 (т, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,60 (с, 6H), 2,36 (т, 4H), 1,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 88

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 88A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1-метилпиперидин-4-ил)метанамин вместо 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина в Примере 68F.

ПРИМЕР 88B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 88A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,44 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,45 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,25-7,14 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 6,89 (т, 1H), 6,71 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,36 (с, 2H), 3,34 (м, 4H), 3,07 (т, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,36 (т, 4H), 1,90-1,82 (м, 3H), 1,47-1,31 (м, 2H).

ПРИМЕР 89

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,38 (т, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,52-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,72 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,36 (кв., 2H), 3,36 (с, 2H), 3,24-3,12 (м, 2H), 3,09 (т, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,36 (т, 4H), 2,08 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).

ПРИМЕР 90

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-циано-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 90A

3-циано-4-фторбензолсульфонамид

Концентрированный гидроксид аммония (28% раствор в воде, 3,17 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 3-циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,00 г). Раствор перемешивали при 0°C в течение четырех минут. Медленно добавляли 4M HCl (10 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили при помощи насыщенного солевого раствора и безводного сульфата натрия, и растворитель удаляли в вакууме.

ПРИМЕР 90B

3-циано-4-(3-(диметиламино)пропиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 90A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамин вместо 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина в Примере 68F.

ПРИМЕР 90C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 90B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 7,67 (с, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,28-7,20 (м, 3H), 6,98 (т, 2H), 6,77 (дд, 2H), 6,70 (д, 2H), 6,33 (д, 1H), 3,36 (с, 2H), 3,27 (кв., 2H), 3,09 (т, 4H), 2,82 (т, 2H), 2,54 (с, 6H), 2,35 (т, 4H), 1,82 (м, 2H).

ПРИМЕР 91

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,49 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 5H), 7,35 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,72 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,47 (кв., 2H), 3,36 (с, 2H), 3,20 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 8H), 2,35 (шир.с, 4H), 1,95-1,83 (м, 6H).

ПРИМЕР 92

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 92A

4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-фтор-3-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид вместо 3-циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорида в Примере 90A.

ПРИМЕР 92B

4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 92A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамин вместо тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 92C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 92B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 7,77 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,45 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,29-7,21 (м, 3H), 6,99 (т, 1H), 6,82-6,68 (м, 5H), 6,32 (д, 1H), 3,36 (с, 2H), 3,28 (кв., 2H), 3,09 (т, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,48 (с, 6H), 2,35 (т, 4H), 1,79 (м, 2H).

ПРИМЕР 93

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-({3-[изопропил(метил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 93A

трет-бутил метил(3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил 3-аминопропил(метил)карбамат вместо 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина в Примере 68F.

ПРИМЕР 93B

трет-бутил 3-(4-(N-(4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пропил(метил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 93A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 93C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(метиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-феноксибензамид

Соединение Примера 93B (112 мг) и триэтилсилан (0,082 мл) добавляли к дихлорметану (2 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,198 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, и растворитель удаляли в вакууме.

ПРИМЕР 93D

Соединение Примера 93C (128 мг), ацетон (0,014 мл) и связанный со смолой цианоборогидрид натрия (2,15 ммоль/г, 66 мг) добавляли к тетрагидрофурану (0,9 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество ацетона (0,014 мл) и связанного со смолой цианоборогидрида натрия (66 мг) и раствор перемешивали в течение 24 часов. Раствор очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1% уксусной кислоты и 10% метанола в дихлорметане.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,93 (шир.с, 3H), 8,53 (шир.с, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51-7,45 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,25-7,16 (м, 3H), 7,02 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,74 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,32 (д, 1H), 3,47 (м, 4H), 3,36 (с, 2H), 3,09 (т, 4H), 3,01 (шир.с, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,35 (т, 4H), 1,94 (м, 1H), 1,18-1,14 (м, 6H).

ПРИМЕР 94

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[3-(диметиламино)пропокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 94A

4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-нитробензолсульфонамид

Трифенилфосфин (1,398 г) добавляли к тетрагидрофурану (20 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% раствор, 2,428 мл) и раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли 4-гидрокси-3-нитробензолсульфонамид (1,163 г) и 3-(диметиламин)пропан-1-ол (0,567 мл), и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и вещество перекристаллизовывали с использованием 20% метанола (дихлорметан). Перекристаллизованное твердое вещество промывали дихлорметаном, растворяли в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывали триэтиламином (0,13 мл, 0,924 ммоль) и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 94B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 94A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,06 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,52-7,45 (м, 5H), 7,36 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,18 (тд, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,68 (д, 2H), 6,32 (д, 1H), 4,25 (т, 2H), 3,36 (с, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,08 (т, 4H), 2,75 (с, 6H), 2,36 (т, 4H), 2,11 (м, 2H)

ПРИМЕР 95

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 85A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,36 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,42 (кв., 2H), 2,99 (т, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,70-2,48 (м, 10H), 2,39 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 96

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 86A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,09 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,38-7,31 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,40 (кв., 2H), 2,98 (т, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,67 (шир.с, 4H), 2,55-2,40 (м, 6H), 2,39 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 97

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36-7,31 (м, 4H), 7,06-7,01 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,44 (кв., 2H), 2,97 (шир.с, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,90-1,80 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 98

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 99

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 86A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,94 (т, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,23 (м, 2H), 3,41 (кв., 2H), 2,98 (т, 4H), 2,71 (шир.с, 6H), 2,52-2,42 (м, 6H), 2,41 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 100

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[3-(диметиламино)пропокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 94A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,03 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,33 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,23 (т, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,96 (т, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,67 (с, 6H), 2,22-2,02 (м, 8H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 101

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 85A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,73 (дд, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,23 (м, 2H), 3,43 (кв., 2H), 2,99 (т, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,56 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 102

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (т, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,44 (кв., 2H), 3,10-2,91 (м, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,92-1,79 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 103

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,22 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,08-2,93 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,70-2,56 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 104

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 88A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,99 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,32 (т, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,30 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,28-3,19 (м, 2H), 2,93 (т, 4H), 2,83 (м, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,68-2,50 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,24-2,10 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,68 (д, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,32-1,17 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 105

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 88A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11 (с, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,11-7,02 (м, 3H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,23 (т, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,95 (т, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,62-2,49 (м, 4H), 2,55 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,78 (м, 3H), 1,42-1,31 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 106

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[3-(диметиламино)пропокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 94A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,10-7,01 (м, 3H), 6,91 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,23 (т, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,23 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,95 (т, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,67 (с, 6H), 2,17 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 107

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 107A

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-метилпиперазин вместо 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина в Примере 68F.

ПРИМЕР 107B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 107A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГЦ, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,07-7,02 (м, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,25 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 3,01 (т, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,66 (шир.с, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 108

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 108A

3-нитро-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

4-Хлор-3-нитробензолсульфонамид (1,300 г), гидрохлорид 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина (1,201 г) и триэтиламин (2,30 мл) добавляли к 1,4-диоксану (50 мл) и воде (5 мл) и нагревали при 90°C в течение 16 часов. Раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, увеличивая до 5% метанола в этилацетате.

ПРИМЕР 108B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 108A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,24 (т, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,23 (кв., 2H), 3,06 (шир.с, 4H), 2,95-2,87 (м, 2H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,58 (т, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,98-1,85 (м, 4H), 1,64 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 109

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(диметиламино)-1-метилпиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 109A

4-((4-(диметиламино)-1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)-N,N,1-триметилпиперидин-4-амин вместо гидрохлоридв 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина в Примере 108A.

ПРИМЕР 109B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 109A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,56 (шир.с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36-7,31 (м, 4H), 7,08-7,02 (м, 4H), 6,77 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,34 (т, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,50 (д, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,96 (т, 4H), 2,87 (м, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,28 (с, 6H), 2,16 (м, 6H), 1,98 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,65-1,54 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 110

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 110A

метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 18E и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ол вместо фенола в Примере 18F.

ПРИМЕР 110B

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 110A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 110C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 110B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,40 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (м, 2H), 6,27 (д, 1H), 4,20 (с, 4H), 3,85 (дд, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,35 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 111

5-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид

ПРИМЕР 111A

метил 5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоксилат

Соединение Примера 34A (100 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) обрабатывали при помощи фенилбороновой кислоты (36,6 мг, 0,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (9,2 мг, 0,01 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (5,8 мг, 0,02 ммоль) и фторида цезия (91 мг, 0,6 ммоль), промывали азотом и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиента 0-3% метанола в CH₂Cl₂, с получением продукта.

ПРИМЕР 111B

5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 111A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 111C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 111B вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 8,72 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,52 (м, 4H), 7,35 (дд, 5H), 7,16 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 6,91 (дд, 1H), 6,78 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,88 (м, 3H), 3,42 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 2,96 (м, 4H), 1,95 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,31 (м, 2H).

ПРИМЕР 112

5-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-1,1'-бифенил-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 111B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 8,74 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,40 (м, 8H), 7,27 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,07 (м, 4H), 6,91 (дд, 1H), 6,77 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,55 (м, 4H), 3,26 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,80 (м, 6H), 1,98 (м, 2H).

ПРИМЕР 113

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 113A

метил 2-фенокси-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 1B в Примере 1D.

ПРИМЕР 113B

метил 4-(4-(2-бром-5-гидроксибензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бром-5-гидроксибензальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 113A вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 113C

метил 4-(4-(2-бром-5-(2-(диметиламино)этокси)бензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Смесь соединения Примера 113B (170 мг), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина в виде гидрохлоридной соли (80 мг) и карбоната цезия (278 мг) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением маслянистого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 113D

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113C вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 113E

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 113F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113E вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (шир.с, 1H), 9,87 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34-7,23 (м, 6H), 7,14 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,44 (д, 1H), 4,37 (т, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,60-3,41 (м, 10H), 3,34 (т, 4H), 3,28(м, 2H), 2,89 (с, 6H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 114

4-(4-{[4'-хлор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 114A

метил 4-(4-(2-бром-5-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(3-хлорпропил)пиперидин, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 113C.

ПРИМЕР 114B

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 114A вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 114C

4-(4-((4'-хлор-4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 114B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 114D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 114C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (шир.с, 1H), 9,18 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,33-7,21 (м, 6H), 7,15 (д, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,44 (д, 1H), 4,11 (т, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,60-3,38 (м, 10H), 3,34 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,85 (м, 3H), 1,64 (м, 6H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 115

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 115A

метил 4-(4-(2-бром-5-(2-морфолиноэтокси)бензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-хлорэтил)морфолин, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 113C.

ПРИМЕР 115B

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 115A вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 115C

4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 115B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 115D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 115C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,31 (м, 4H), 7,23 (м, 2H), 7,15 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,44 (д, 1H), 4,41 (м, 2H), 3,87 (м, 6H), 3,60-3,38 (м, 12H), 3,36-3,25 (м, 8H), 1,91 (м, 1H), 1,64 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 116

4-[4-({4'-хлор-4-[3-(диметиламино)пропокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 116A

метил 4-(4-(2-бром-5-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-хлор-N,N-диметилпропан-1-амин, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 113C.

ПРИМЕР 116B

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)пропокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 116A вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 116C

4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)пропокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 116B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 116D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 116C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (шир.с, 1H), 9,52 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,23 (м, 4H), 7,14 (д, 1H), 6,98 (м, 2H), 6,78 (м, 3H), 6,42 (с, 1H), 4,09 (т, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,50-3,36 (м, 8H), 3,28 (м, 8H), 2,83 (с, 6H), 2,12 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 117

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 115C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,11 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,36-7,26 (м, 7H), 7,10 (м, 3H), 6,84 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 3,84 (м, 4H), 3,55 (м, 2H), 3,50-3,30 (м, 10H), 3,28 (м, 8H), 3,20 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 118

4-(4-{[4'-хлор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 114C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (шир.с, 1H), 9,06 (шир.с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,36-7,20 (м, 7H), 7,06 (м, 3H), 6,83 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,10 (т, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,40-3,05 (м, 16H), 2,90 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 1,84 (м, 3H), 1,60 (м, 6H), 1,41 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 119

4-[4-({4'-хлор-4-[3-(диметиламино)пропокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 116C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,11 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,36-7,26 (м, 7H), 7,06 (м, 3H), 6,84 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 4,09 (т, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,50-3,24 (м, 14H), 3,10 (м, 2H), 2,83 (с, 6H), 2,12 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 120

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113E вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,75 (шир.с, 1H), 9,90 (шир.с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,38-7,25 (м, 7H), 7,11 (д, 2H), 7,03 (м, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,37 (т, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,55 (м, 2H), 3,29 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 2,89 (с, 6H), 1,86 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).

ПРИМЕР 121

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113E вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (шир.с, 1H), 9,95 (шир.с, 1H), 9,73 (шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,70 (м, 6H), 3,54 (м, 8H), 3,21 (м, 4H), 3,19 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 1,97 (м, 4H), 1,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 122

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 122A

метил 4-(4-(2-бром-6-гидроксибензил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бром-6-гидроксибензальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 113A вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 122B

метил 4-(4-((4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122A вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 122C

метил 4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Соединение Примера 122B (100 мг) и 2-хлор-N,N-диметилэтанамин в виде гидрохлоридной соли (30 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана (1,5 мл) и 50% водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл), с последующим добавлением йодида тетрабутиламмония (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистку методом колоночной флэш-хроматографии осуществляли с использованием 0-5% метанола/дихлорметан с получением продукта.

ПРИМЕР 122D

4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 122E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122D вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,20 (шир.с, 1H), 9,46 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 3H), 7,12 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 6,78 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,43 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,35-3,15 (м, 12H), 2,90 (с, 6H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 123

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,01 (шир.с, 1H), 9,63 (шир.с, 1H), 9,32 (шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,38 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,43 (м, 4H), 3,56-3,51 (м, 8H), 3,20 (м, 4H), 3,10 (м, 6H), 2,91 (с, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 124

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (шир.с, 1H), 9,89 (шир.с, 1H), 9,14 (шир.с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,83 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,41 (м, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,44 (м, 2H), 3,28 (м, 8H), 3,06 (м, 2H), 2,91 (с, 6H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 125

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 125A

4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бром-5-гидроксибензальдегид вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 125B

4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125A вместо соединения Примера 122B в Примере 122C.

ПРИМЕР 125C

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 125D

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 125E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125D вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (шир.с, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,80 (шир.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,36 (м, 2H), 6,26 (м, 1H), 4,35 (т, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,54 (м, 4H), 3,31 (м, 6H), 3,06 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 1,88 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 126

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 126A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 126B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 126C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 126B вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,35 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,85 (шир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,30 (м, 4H), 7,09 (м, 3H), 6,84 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 4,35 (т, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,54 (м, 4H), 3,31 (м, 6H), 3,06 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 1,88 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 127

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 127A

4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125A вместо соединения Примера 122B и 4-(2-хлорэтил)морфолин, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 122C.

ПРИМЕР 127B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 127A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 127C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 127B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 127D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 127C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,35 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,29 (м, 4H), 7,09 (м, 3H), 6,84 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,39 (т, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,54 (м, 10H), 3,31 (м, 8H), 3,06 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 128

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 128A

4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бром-6-гидроксибензальдегид вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 128B

4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128A вместо соединения Примера 122B в Примере 122C.

ПРИМЕР 128C

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 128D

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 128E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128D вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 8,47 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,25 (м, 2H), 4,17 (т, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,54 (м, 10H), 3,40 (м, 6H), 3,30 (с, 6H), 3,02 (м, 2H), 2,96 (м, 4H), 2,28 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 129

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 129A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 129B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 129A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 129C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 129B вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,38 (шир.с, 1H), 11,19 (с, 1H), 10,00 (шир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,39 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,85 (м, 8H), 3,58 (м, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,06 (м, 2H), 2,89 (с, 6H), 1,89 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 130

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 130A

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 127A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 130B

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 130A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 130C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 130B вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,47 (шир.с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,27 (м, 6H), 7,13 (м, 2H), 7,03 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 4,39 (т, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,54 (м, 10H), 3,26 (м, 10H), 1,88 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 131

4-(4-{[4'-хлор-3-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 131A

4'-хлор-3-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 128A вместо соединения Примера 122B и 4-(2-хлорэтил)морфолин, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 122C.

ПРИМЕР 131B

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 131A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 131C

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 131B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 131D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 131C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,49 (шир.с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,24 (м, 1H), 4,43 (т, 2H), 3,85 (м, 10H), 3,61 (м, 6H), 3,27 (м, 8H), 3,02 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 132

4-(4-{[4'-хлор-3-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 132A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 131A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 132B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-морфолиноэтокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 132A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 132C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 132B вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,34 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,39 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,48 (м, 8H), 3,27 (м, 10H), 3,06 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 133

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113D вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,34 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,14 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,84 (м, 3H), 6,30 (д, 1H), 4,16 (т, 2H), 3,07 (м, 6H), 2,95 (м, 4H), 2,56 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,35 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,68 (м, 2H).

ПРИМЕР 134

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 129B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,34 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,65 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,41 (м, 6H), 7,15 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,50 (м, 12H), 3,17 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,88 (с, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 135

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 126B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,29 (шир.с, 1H), 11,16 (с, 1H), 9,56 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,32 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,84 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,33 (т, 2H), 3,50 (м, 12H), 3,17 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,86 (с, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 136

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 127C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,29 (шир.с, 1H), 11,16 (с, 1H), 9,54 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,84 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,36 (т, 2H), 3,82 (м, 4H), 3,50 (м, 8H), 3,17 (м, 10H), 2,98 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 137

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113E вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 108A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (шир.с, 1H), 9,81 (шир.с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,30 (м, 4H), 7,21 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 4,36 (т, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,58 (м, 4H), 3,23 (м, 6H), 2,95 (м, 4H), 2,89 (с, 6H), 2,60 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 1,68 (м, 2H).

ПРИМЕР 138

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 138A

метил 4-(4-((4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 113B вместо соединения Примера 68C и 4-хлорфенилбороновую кислоту вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты в Примере 68D.

ПРИМЕР 138B

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 138A вместо соединения Примера 113B и 1-(2-хлорэтил)пирролидин, HCl соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 113C.

ПРИМЕР 138C

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 138B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 138D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 138C вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (шир.с, 1H), 9,98 (шир.с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,26 (м, 6H), 7,14 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,36 (т, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,62 (м, 8H), 3,28 (м, 8H), 3,10 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,90 (м, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 139

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диизопропиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 139A

метил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диизопропиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 138A вместо соединения Примера 113B и 2-диизопропиламиноэтилхлорид, гидрохлоридную соль, вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлоридной соли, в Примере 113C.

ПРИМЕР 139B

4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диизопропиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 139A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 139C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 139B вместо соединения Примера 1E в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (шир.с, 1H), 8,75 (шир.с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,31 (м, 4H), 7,23 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,44 (м, 1H), 4,31 (т, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,62 (м, 10H), 3,28 (м, 6H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,32 (м, 14H).

ПРИМЕР 140

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(2,3-дигидро-1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Суспензию соединения Примера 40D (22,57 мг) и цианоборогидрид натрия (25 мг) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Продукт распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (C8, 30-100 ацетонитрила/вода/0,1% трифторуксусной кислоты).

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,46-7,60 (м, 5H), 7,29-7,42 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,32 (шир.с, 2H), 3,85 (дд, 4H), 3,59 (т, 4H), 3,35 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 3,02 (т, 4H), 1,80-1,99 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,15-1,36 (м, 2H).

ПРИМЕР 141

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 141A

(Z)-метил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогепт-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2-оксоциклогептанкарбоксилат вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 141B

(Z)-метил 2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141A вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 141C

(Z)-(2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141B вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 141D

(Z)-2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141C вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 141E

(Z)-этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 141F

(Z)-2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141E вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 141G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,45 (м, 1H), 10,03 (м, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 7,26 (м, 11H), 6,25 (м, 2H), 3,14 (м, 12H), 2,73 (м, 5H), 1,94 (м, 12H), 1,54 (м, 5H).

ПРИМЕР 142

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 142A

(Z)-этил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклоокт-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя этил 2-оксоциклооктанкарбоксилат вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 142B

(Z)-этил 2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142A вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 142C

(Z)-(2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142B вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 142D

(Z)-2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142C вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 142E

(Z)-этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 142F

(Z)-2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142E вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 142G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,51 (м, 1H), 10,01 (м, 1H), 8,58 (м, 2H), 7,26 (м, 12H), 6,35 (м, 2H), 3,14 (м, 13H), 2,73 (м, 5H), 1,88 (м, 7H), 1,45 (м, 10H).

ПРИМЕР 143

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 143A

этил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклопент-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя этил 2-оксоциклопентанкарбоксилат вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 143B

этил 2-(4-хлорфенил)циклопент-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 143A вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 143C

(2-(4-хлорфенил)циклопент-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 143B вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 143D

2-(4-хлорфенил)циклопент-1-енкарбальдегид

К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и затем добавляли раствор соединения Примера 143C (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем добавляли триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали повыситься до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка на колонке (5% этилацетата в гексане) давали продукт.

ПРИМЕР 143E

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 143D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 143F

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору соединения Примера 143E (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH-H₂O (126 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали при помощи 5% HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывки насыщенным солевым раствором смесь сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя давало продукт.

ПРИМЕР 143G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 143F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 68F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,41 (м, 1H), 10,19 (м, 1H), 8,58 (м, 2H), 7,26 (м, 14H), 6,33 (м, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,13 (м, 12H), 2,69 (м, 5H), 1,95 (м, 7H).

ПРИМЕР 144

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 144A

метил 4,4-диметил-2-оксоциклопентанкарбоксилат

Это соединение получали в соответствии с WO 2006/035061 (стр. 53).

ПРИМЕР 144B

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклопент-1-енкарбоксилат

ПРИМЕР 144C

этил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144B вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 144D

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144C вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 144E

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144D вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 144F

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144E вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 144G

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144F вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 144H

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 144G вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (м, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,53 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,26 (м, 7H), 6,95 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 2,87 (м, 10H), 2,28 (м, 12H), 1,11 (м, 6H).

ПРИМЕР 145

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 145A

метил 6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (0,72 г, 60%) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям диметилкарбонат (6,31 мл) через шприц. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь подкисляли при помощи 5% HCl и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После упаривания неочищенный продукт загружали на колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 145B

метил 6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145A вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 145C

метил 4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145B вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 145D

(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145C вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 145E

4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145D вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 145F

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145E вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 145G

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145F вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 145H

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145G вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (м, 1H), 11,26 (с, 1H), 9,52 (м, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,17 (м, 4H), 6,96 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,39 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,85 (м, 3H), 2,93 (м, 10H), 2,10 (м, 7H), 1,22 (с, 6H).

ПРИМЕР 146

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклоокт-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 142F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,36 (м, 2H), 8,50 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,14 (м, 5H), 6,96 (т, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 2,91 (м, 14H), 2,27 (м, 6H), 1,49 (м, 11H).

ПРИМЕР 147

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 11,26 (с, 1H), 9,32 (м, 2H), 8,51 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,14 (м, 4H), 6,97 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 2,94 (м, 17H), 2,27 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 1,55 (м, 5H).

ПРИМЕР 148

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 143F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 11,26 (с, 1H), 9,47 (м, 2H), 8,51 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,20 (м, 6H), 6,96 (т, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,24 (с, 1H), 2,93 (м, 17H), 2,01 (м, 8H).

ПРИМЕР 149

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 149A

этил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя этил 2-оксоциклогексанкарбоксилат вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 18A.

ПРИМЕР 149B

этил 2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149A вместо соединения Примера 18A в Примере 18B.

ПРИМЕР 149C

(2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149B вместо соединения Примера 18B в Примере 18C.

ПРИМЕР 149D

2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149C вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 149E

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 149F

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149E вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 149G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]- 3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 149F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,01 (м, 5H), 6,63 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,22 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,03 (м, 7H), 2,67 (м, 5H), 2,07 (м, 11H), 1,67 (м, 7H).

ПРИМЕР 150

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 150A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26A вместо соединения Примера 1C и пиперазин вместо соединения Примера 1B в Примере 1D.

ПРИМЕР 150B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145E вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 150C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 150B вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 150D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 150C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,00 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,85 (м, 3H), 4,11 (с, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,82 (с, 2H), 2,73 (м, 3H), 2,23 (м, 8H), 1,57 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).

ПРИМЕР 151

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 151A

(Z)-метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 141D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 151B

(Z)-2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151A вместо соединения Примера 143E в Примере 143F.

ПРИМЕР 151C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,01 (м, 4H), 6,76 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,69 (м, 1H), 2,96 (м, 6H), 2,71 (м, 2H), 2,36 (м, 8H), 2,21 (с, 5H), 1,98 (м, 2H), 1,63 (м, 8H).

ПРИМЕР 152

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Это соединение получали, используя соединение Примера 18G вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,43 (м, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 7,01 (т, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,45 (д, 1H), 3,06 (м, 14H), 2,20 (м, 4H), 2,04 (с, 3H). 1,85 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 153

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 153A

4-(2-(диметиламино)этиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N,N-диметилэтилендиамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 153B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 153A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,75 (шир.с, 1H), 9,78 (шир.с, 1H), 9,44 (шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,31 (м, 6H), 3,15 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,85 (с, 6H).

ПРИМЕР 154

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 154A

4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N,N-диметил-1,3-пропандиамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 154B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (шир.с, 1H), 9,38 (шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,38 (д, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,30 (м, 4H), 3,12 (м, 6H), 2,78 (с, 6H), 1,95 (м, 2H).

ПРИМЕР 155

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (шир.с, 1H), 9,72 (шир.с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 4H), 1,99 (м, 2H).

ПРИМЕР 156

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[4-(диметиламино)бутил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 156A

4-(4-(диметиламино)бутиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N,N-диметил-1,4-бутандиамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 156B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 156A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (шир.с, 1H), 9,34 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,39 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 6,80 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,45 (м, 10H), 3,10 (м, 4H), 2,85 (с, 6H), 1,66 (м, 4H).

ПРИМЕР 157

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 157A

трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-Boc-4-аминопиперидин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 157B

3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 157A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 157C

3-нитро-4-(1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Смесь соединения Примера 157B (84 мг), бензолсульфонилхлорида (46 мг) и триэтиламина (101 мг) в CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 157D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 157C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (шир.с, 1H), 9,65 (шир.с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,70 (м, 4H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,19 (м, 3H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,44 (с, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,50 (м, 4H), 3,17 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,74 (м, 2H).

ПРИМЕР 158

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 158A

3-нитро-4-(1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя хинолин-8-сульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида в Примере 157C.

ПРИМЕР 158B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 158A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (шир.с, 1H), 9,10 (дд, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,41 (м, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,78 (дд, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,48 (м, 4H), 7,39 (дд, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,95 (дд, 1H), 6,76 (м, 3H), 6,42 (с, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,90 (д, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,34 (м, 6H), 2,99 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,65 (м, 2H).

ПРИМЕР 159

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-{[1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 159A

(2-фторфенил)(трифторметил)сульфан

Метилвиологен гидрохлорид (1,17 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) при 25°C насыщали трифторметилйодидом, обрабатывали при помощи 2-фторбензолтиола (9,7 мл) и триэтиламина (20 мл), перемешивали в течение 24 часов, разбавляли водой (240 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали раствором 1M NaOH, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и концентрировали.

ПРИМЕР 159B

1-фтор-2-(трифторметилсульфонил)бензол

Соединение Примера 159A (17,346 г) в смеси 1:1:2 тетрахлорид углерода:ацетонитрил:вода (800 мл) при 25°C обрабатывали перйодатом натрия (56,8 г) и гидратом хлорида рутения(III) (183 мг), перемешивали в течение 18 часов, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и фильтровали через диатомовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат фильтровали через силикагель.

ПРИМЕР 159C

4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Соединение Примера 159B (37,3 г) в хлорсульфоновой кислоте (32,8 мл) при 120°C перемешивали в течение 18 часов, охлаждали до 25°C и выливали на колотый лед при помощи пипетки. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в изопропанол (706 мл) при -78°C, обрабатывали гидроксидом аммония (98 мл) в течение 1 часа, перемешивали в течение 1 часа, гасили при помощи 6M HCl (353 мл), нагревали до 25°C и концентрировали. Концентрат смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан.

ПРИМЕР 159D

трет-бутил 4-(4-сульфамоил-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-Boc-4-аминопиперидин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 159E

4-(пиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159D вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 159F

4-(1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159E вместо соединения Примера 157B в Примере 157C.

ПРИМЕР 159G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (шир.с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,67-7,82 (м, 7H), 7,52 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,36 (м, 3H), 7,24 (дд, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,78 (д, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,44 (д, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,46 (м, 4H), 3,17 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,64 (м, 2H).

ПРИМЕР 160

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-{[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 160A

4-(1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159E вместо соединения Примера 157B и хинолин-8-сульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида в Примере 157C.

ПРИМЕР 160B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 160A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,74 (шир.с, 1H), 9,50 (шир.с, 1H), 9,08 (дд, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,82 (дд, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,40 (дд, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,99 (дд, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,73 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,34 (м, 6H), 3,05 (м, 4H), 1,93 (м, 2H), 1,55 (м, 2H).

ПРИМЕР 161

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(1S)-3-(диметиламино)-1-тиен-2-илпропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 161A

(S)-3-(бензилоксикарбониламино)-3-(тиофен-2-ил)пропановая кислота

(S)-3-амино-3-(тиофен-2-ил)пропановую кислоту (0,894 г) и бензилоксикарбонилхлорид 0,980 г) перемешивали в 2M NaOH (8 мл) и диоксане (26 мл) при 0°C в течение 24 часов. Реакционную смесь подкисляли концентрированным водным раствором HCl, экстрагировали два раза этилацетатом, и экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 161B

(S)-бензил 3-(диметиламино)-3-оксо-1-(тиофен-2-ил)пропилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 161A вместо соединения Примера 1E и диметиламин вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 161C

(S)-N¹,N¹-диметил-3-(тиофен-2-ил)пропан-1,3-диамин

Раствор соединения Примера 161B (400 мг) и борана в тетрагидрофуране (1M, 2,5 мл) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили метанолом, осуществляли поглощение смеси в pH 7 буферный раствор и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в раствор HBr в уксусной кислоте (1,1 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в CH₂Cl₂ (50 мл) и промывали раствором 1M NaOH. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали.

ПРИМЕР 161D

(S)-4-(3-(диметиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 161C вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 161E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 161D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 11,72 (шир.с, 1H), 9,51 (шир.с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,51 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,06 (д, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,75 (д, 3H), 6,44 (д, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,54 (м, 8H), 3,20 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,80 (с, 6H), 2,35 (м, 2H).

ПРИМЕР 162

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тиен-2-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 162A

3-нитро-4-(тиофен-2-илметиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-тиофенметиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 162B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆/D₂O) δ 11,67 (шир.с, 1H), 9,55 (шир.с, 1H), 9,11 (т, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (м, 4H), 7,02 (д, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,74 (д, 3H), 6,44 (д, 1H), 4,87 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 3,34 (м, 8H), 3,03 (м, 2H).

ПРИМЕР 163

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 163A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 163B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (шир.с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,27 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,35 (м, 8H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 164

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 164A

4-(2-гидроксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-аминоэтанол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 164B

4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 164A (131 мг), трет-бутилдиметилсилилхлорид (75 мг) и имидазол (68 мг) перемешивали в CH₂Cl₂ (17 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 164C

N-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 164B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 164D

2-(4-(N-(4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)этил 4-метилбензолсульфонат

Соединение Примера 164C (150 мг) и концентрированный водный раствор HCl (0,020 мл) перемешивали в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) в течение 1 часа. Смесь фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Осуществляли поглощение продукта в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли триэтиламин (0,074 мл) и п-толуолсульфоновый ангидрид (58 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 164E

Соединение Примера 164D (30 мг), 1,2,3-триазол (7 мг) и карбонат цезия (55 мг) перемешивали в N,N-диметилформамиде (0,2 мл) в течение 24 часов. Реакцию гасили при помощи хлорида аммония и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,75 (шир.с, 1H), 9,62 (шир.с, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,72 (м, 3H), 7,51 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,19 (дд, 2H), 7,06 (м, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,75 (д, 2H), 6,45 (с, 1H), 4,70 (т, 2H), 3,93 (дт, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,84 (м, 2H).

ПРИМЕР 165

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем такой же реакции, как описано в Примере 164E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,75 (шир.с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H), 8,67 (дд, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,18 (дд, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,75 (д, 2H), 6,46 (с, 1H), 4,76 (т, 2H), 3,93 (дт, 2H), 3,67 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,84 (м, 2H).

ПРИМЕР 166

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-нафтилокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 35B вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 154A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,83 (шир.с, 1H), 9,46 (шир.с, 1H), 8,53 (т, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,71 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (м, 4H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,62 (м, 6H), 3,39 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,80-3,25 (м, 6H), 2,79 (с, 6H), 1,91 (м, 2H).

ПРИМЕР 167

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя пиридин-2-ол вместо 1,2,3-триазола в Примере 164E.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (шир.с, 1H), 9,65 (шир.с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,20 (м, 3H), 6,95 (т, 1H), 6,77 (д, 3H), 6,46 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,21 (т, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (т, 2H), 3,74 (дт, 2H), 3,60 (м, 6H), 3,20 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,87 (м, 2H).

ПРИМЕР 168

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[2-(пиридин-2-илокси)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-феноксибензамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (шир.с, 1H), 9,65 (шир.с, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,74 (м, 3H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,20 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,76 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 4,56 (т, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,81 (дт, 2H), 3,71 (м, 6H), 3,23 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,89 (м, 2H).

ПРИМЕР 169

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 169A

3-нитро-4-(2-(пиридин-4-ил)этиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(пиридин-4-ил)этанамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1E.

ПРИМЕР 169B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 169A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 1E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (шир.с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,72 (д, 3H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,21 (м, 3H), 6,95 (т, 1H), 6,78 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,76 (дт, 2H), 3,63 (м, 4H), 3,13 (т, 2H), 2,76-3,24 (м, 6H).

ПРИМЕР 170

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 170A

4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N,N-диметил-1,3-пропандиамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 170B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 170A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,42 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,37 (шир.с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35-7,45 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,55 (м, 8H), 3,04 (м, 4H), 2,77 (с, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 171

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 92B вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (шир.с, 1H), 9,33 (шир.с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35-7,45 (м, 4H), 7,20 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (дд, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,57 (м, 6H), 3,33 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,77 (с, 6H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 172

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 90B вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (шир.с, 1H), 9,38 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35-7,45 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,16 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (дд, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,57 (м, 6H), 3,31 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,77 (с, 6H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 173

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 173A

трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

Смесь трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата (45 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (24,74 г) в дихлорметане (1000 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (61,9 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, промывали раствором 1M гидроксида натрия и сушили при помощи безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10-20% метанола/дихлорметан.

ПРИМЕР 173B

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин

Раствор соединения Примера 173A (52,57 г) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M раствором HCl (462 мл), интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали.

ПРИМЕР 173C

3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Смесь соединения Примера 173B (22,12 г), воды (43 мл) и триэтиламина (43,6 мл) в 1,4-диоксане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре вплоть до полного растворения соединения Примера 173B. Раствор затем обрабатывали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом, нагревали при 90°C в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали. Добавляли 10% раствор метанола в дихлорметане и раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре до получения высокодисперсной суспензии и смесь фильтровали.

ПРИМЕР 173D

Смесь соединения Примера 26C (3,95 г), соединения Примера 173C (2,66 г), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (2,66 г) и 4-диметиламинопиридина (0,846 г) в дихлорметане (70 мл) и ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 35°C в течение 24 часов, охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0-10% метанола в этилацетате, затем 10% метанола в 1:1 этилацетате/дихлорметане. Объединенные фракции концентрировали, растворяли в смеси 5% метанола/этилацетат (1,5 л), и раствор промывали насыщенным раствором NaH₂PO₄ и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали до объема 300 мл, охлаждали и фильтровали. Оставшийся раствор концентрировали до некоторой степени и фильтровали снова для выделения дополнительного количества продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (шир.с, 1H), 10,70 (шир.с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,20 (шир.д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,97 (м, 4H), 3,44 (м, 4H), 3,04 (м, 6H), 2,75 (м, 2H), 2,14 (м, 8H), 1,95 (м, 6H), 1,66 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 174

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 174A

4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (1 г), дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина (1 г) и N¹,N¹,N²,N²-тетраметилэтан-1,2-диамина (3 мл) в диоксане (10 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 12 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат вводили в колонку с силикагелем (Analogix, SF65-200 г) и очищали, используя в качестве элюента 1-5% метанола/дихлорметан.

ПРИМЕР 174B

Смесь соединения Примера 26C (0,108 г), соединения Примера 174A (64 мг), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (0,08 г) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали. Концентрат добавляли в колонку для препаративной ВЭЖХ и элюировали с использованием смеси 20-100% ацетонитрила/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты. Раствор соли трифторуксусной кислоты нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Этот раствор промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,76 (с, 2H), 2,85 (м, 12H), 2,35 (м, 4H), 2,14 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 175

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 175A

1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этанон

Смесь 1-(2-бромфенил)этанона (3,1 г, 15,57 ммоль), , 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,92 г), (Ph₃P)₂PdCl₂ дихлорид (бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,202 г) и Na₂CO₃ (3,30 г) в диметоксиэтане-этаноле-воде (7:2:3, 50 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов и концентрировали. Концентрат суспендировали в дихлорметане (30 мл), и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат загружали на колонку с силикагелем, элюировали при помощи 0%-50% дихлорметана в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 175B

трет-бутил 4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение Примера 175A (1,9 г) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли хлорид титана(IV) (9,06 мл, 9,06 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (3,07 г). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и добавляли NaCNBH₃ (0,828 г) в метаноле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нейтрализовали водным раствором NaOH и затем концентрировали. К концентрату добавляли этилацетат, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Органический слой промывали водой и концентрировали. Концентрат растворяли в смеси метанол-трифторуксусная кислота-диметилсульфоксид, загружали на колонку C18 с обращенной фазой и элюировали при помощи 0-80% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 70 минут.

ПРИМЕР 175C

1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин

К раствору соединения Примера 175B (650 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 50 минут и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, промывали водным раствором NaHCO₃, и органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали.

ПРИМЕР 175D

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 175C (193 мг) и этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат (211 мг) в диметилсульфоксиде (15 мл) обрабатывали гидрофосфатом калия (168 мг) при 135°C в течение ночи и охлаждали. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, загружали на колонку с силикагелем, элюировали при помощи 0%-10% 10 M аммиака в метаноле, раствор в дихлорметане.

ПРИМЕР 175E

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 175D (200 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл) обрабатывали при помощи 10% NaOH (3 мл) при 50°C в течение ночи и нейтрализовали при помощи HCl. Смесь концентрировали и осуществляли поглощение концентрата в воду, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали.

ПРИМЕР 175F

4-(4-(1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

К смеси соединения Примера 175E (66 мг), 3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамида (75 мг) и 4-диметиламинопиридина (58,4 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (45,8 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали. Концентрат очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде/70 минут). Желаемые фракции концентрировали до удаления ацетонитрила и концентрат разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным раствором NaHCO₃. Дихлорметановый слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,31 (1H, с), 11,25 (1H, с), 8,62 (1H, т), 8,50 (1H, д), 7,68 (1H, дд), 7,53 (2H, д), 7,46 (2H, д), 7,37 (1H, т), 7,24-7,31 (4H, м), 7,17 (1H, д), 7,12 (1H, дд), 7,07 (1H, д), 6,96 (1H, т), 6,69 (1H, дд), 6,42 (1H, д), 6,26 (2H, с), 3,85 (2H, дд), 3,21-3,33 (5H, м), 3,01 (4H, с), 2,29-2,39 (2H, м), 2,15-2,22 (2H, м), 1,83-1,94 (1H, м), 1,57-1,68 (2H, м), 1,22-1,31 (2H, м), 1,17 (3H, д).

ПРИМЕР 176

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 176A

4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина в форме соли бис-хлористоводородной кислоты и триэтиламина в диоксане (10 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 176B

N-((4-(((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 176A (4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид) вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 1,98 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,22 (т, J=2,59 Гц, 1H), 7,11-7,12 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,93 (т, J=7,78 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=9,0, 1,98 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,20-6,23 (м, 2H), 3,55-3,70 (м, 6H), 2,96 (м, 3H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,70-1,74 (м, 2H), 1,55-1,59 (м, 2H), 1,37-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 177

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Смесь соединения Примера 26C (2,85 г, 10 ммоль), соединения Примера 1F (1,577 г, 5 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (1,917 г, 10 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (1,222 г, 10 ммоль) и триэтиламина (2,8 мл, 20 ммоль) обрабатывали при помощи CH₂Cl₂ (20 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органические слои промывали 1% раствором HCl два раза, затем насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила/0,1% TFA в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. TFA соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 2H), 8,59-8,64 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,8 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 5H), 1,68-1,94 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24-1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 178

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 178A

транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя 4-амино-N-морфолинилпиперидин вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 178B

Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 177, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 178A.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d ₅) δ 12,29 (с, 1H), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,59-6,63 (м, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,99-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,09-2,14 (м, 4H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,87 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,19-1,42 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 179

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 179A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя 2-метоксиэтиламин вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 179B

Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 177, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 179A.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,20 (шир.с, 1H), 11,15 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,08 (м, 4H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,14 (м, 1H). 3,58 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 180

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 180A

(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид и (S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамин вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 180B

(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Рацемическую смесь соединения Примера 180A разделяли при помощи хиральной SFC на колонке AD (21 мм в.д.×250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламина/метанол в CO₂ в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 180C

(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

ПРИМЕР 180D

Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 177, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 180B.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,17 (с, 2Н), 8,53-8,65 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 3Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,68-3,82 (м, 2Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 3,03 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,09-2,23 (м, 6Н), 1,78-1,98 (м, 4Н), 1,56-1,66 (м, 1Н), 1,43-1,51 (м, 1Н), 1,37 (т, 2Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н).

ПРИМЕР 181

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 177, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 180C.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,17 (с, 2Н), 8,53-8,65 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 3Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,68-3,82 (м, 2Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 3,03 (с, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,09-2,23 (м, 6Н), 1,78-1,98 (м, 4Н), 1,56-1,66 (м, 1Н), 1,43-1,51 (м, 1Н), 1,37 (т, 2Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 0,92 (с, 6Н)

ПРИМЕР 182

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C соединением Примера 150C.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,20 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,63 (т, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,13 (м, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,85 (м, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,61 (м, 3Н), 1,25 (м, 4Н), 1,17 (с, 6Н).

ПРИМЕР 183

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 183A

4-((4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)-1-метилпиперидин-4-ол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 183B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 183A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,04 (с, 1H), 8,46-8,48 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 5H), 6,97-7,05 (м, 5H), 6,74-6,76 (м, 1H), 6,55-6,57 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,10 (с, 1H), 3,14-3,17 (м, 2H), 2,95 (шир., 5H), 2,71 (шир., 2H), 2,14-2,17 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,70 (шир., 4H), 1,36-1,39 (м, 2H), 1,24-1,26 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 184

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-3-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 184A

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-3,4-дифторбензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя этил 2,3,4-трифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и 5-гидроксииндол вместо 5-гидроксииндазола в Примере 20A.

ПРИМЕР 184B

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 184A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 184C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 184B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 184D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 184C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,98 (шир.с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,28 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 3,74 (дд, 2H), 3,39 (м, 4H), 3,06 (м, 3H), 2,97 (м, 4H), 2,79 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,29 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 185

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-3-фтор-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 184C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,98 (шир.с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,26 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,77 (дд, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 3,90 (дд, 2H), 3,57 (м, 5H), 3,30 (дд, 2H), 3,06 (м, 3H), 2,94 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 186

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 183A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,73-7,75 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,01-7,05 (м, 3H), 6,92 (т, 1H), 6,61-6,62 (м, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 2,95 (шир.с, 6H), 2,71 (шир.с, 2H), 2,62 (шир., 3H), 2,16 (шир.с, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,72 (шир., 4H), 1,37-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 187

N-[(4-{[(3S,4R)-1-бензил-3-гидроксипиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 187A

2-(1H-индол-5-илокси)-N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 187B

Смесь соединения Примера 187A (0,158 г), (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой (0,049 г) и триэтиламина (0,1 мл) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток снова растворяли в 1:1 смеси метанол:диметилсульфоксид (3 мл). Смесь затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 20-80% ацетонитрила/0,1% TFA в воде. Желаемые фракции собирали, и органический растворитель частично удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Смесь затем экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,29-7,41 (м, 9H), 7,10-7,13 (м, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,21-5,22 (шир.с, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,01 (шир.с, 4H), 2,71-2,82 (м, 4H), 2,12-2,15 (м, 7H), 1,94 (шир.с, 2H), 1,81 (шир.с, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 188

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,60 (шир.с, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,03-7,05 (м, 3H), 6,77 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,61-3,70 (м, 4H), 3,53 (шир.с, 2H), 2,97 (шир., 4H), 2,71 (шир., 2H), 2,16 (шир.с, 6H), 1,94 (шир.с, 2H), 1,67-1,72 (м, 2H), 1,52-1,57 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 189

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 189A

4-[1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламино]-3-нитро-бензолсульфонамид

1-(2-Метокси-этил)пиперидин-4-иламин (2,01 г) и триэтиламин (3,24 мл, 2,35 г) добавляли к 1,4-диоксану (60 мл). Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (2,50 г) и смесь нагревали до 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, и это вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 189B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 189A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (шир.с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,08-7,05 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,61, (дд, 1H), 6,36 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,50 (т, 2H), 3,27 (с, 3H), 2,99 (м, 6H), 2,71 (шир.с, 4H), 2,16 (м, 6H), 2,02-1,90 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 190

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 174A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21 (шир.с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,25 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,87 (м, 5H), 2,72 (м, 2H), 2,33 (м, 4H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 191

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 191A

трет-бутил 4-(4-(N-(2-(1H-индол-4-илокси)-4-(-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 157A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, за исключением того, что для хроматографии использовали 5-7% метанола в CH₂Cl₂.

ПРИМЕР 191B

2-(1H-индол-4-илокси)-N-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Соединение Примера 191A (400 мг) растворяли в CH₂Cl₂ (2,5 мл) и 4н HCl в диоксане (2,5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем распределяли между CH₂Cl₂ и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования полученный неочищенный амин суспендировали в CH₂Cl₂ (2,5 мл) и добавляли (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид (73 мг). После перемешивания в течение 15 минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (400 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH₂Cl₂ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 1,0-2,5% метанола в CH₂Cl₂

ПРИМЕР 191C

Соединение Примера 191B (46 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,8 мл), затем добавляли 1,0M тетрабутиламмонийфторида в смеси 95/5 тетрагидрофуран/H₂O (0,075 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 2-6% метанола в CH₂Cl₂.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,13 (шир.д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (м, 3H), 6,93 (дд, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,75 (шир.с, 1H), 3,61 (шир.с, 2H), 3,40 (шир.с, 2H), 3,10 (шир.с, 2H), 2,98 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (шир.м, 6H), 2,00 (шир.д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,72 (шир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 194

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 189A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (шир.с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,07-7,02 (м, 3H), 6,94 (т, 1H), 6,66, (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,24 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,52 (т, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,00 (м, 6H), 2,79 (м, 2H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,04-1,93 (м, 6H), 1,68 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 195

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 195A

4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь соединения Примера 157B (300 мг), (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилана (304 мг) и карбоната цезия (967 мг) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с использованием 3-10% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 195B

2-(1H-индол-4-илокси)-N-(4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)пиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 195A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 195C

Смесь соединения Примера 195B (180 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и тетрабутиламмонийфторида (0,5 мл 1M в тетрагидрофуране) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-70% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,02 (м, 3H), 6,93 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,22 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,14 (м, 2H), 2,97 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,60 (м, 1H), 2,17 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,69 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 196

4-[4-({4'-хлор-3-[3-(диметиламино)пропил]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 196A

4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175A, заменяя 1-(2-бромфенил)этанон 2-бром-6-гидроксибензальдегидом.

ПРИМЕР 196B

трет-бутил 4-((4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1A, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид соединением Примера 196A.

ПРИМЕР 196C

трет-бутил 4-((4'-хлор-3-(трифторметилсульфонилокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси соединения Примера 196B (390 мг) в пиридине (5 мл) при 0°C добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,326 мл). Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 часа и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь тщательно промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 196D

трет-бутил 4-((4'-хлор-3-(3-(диметиламино)проп-1-инил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси соединения Примера 196C (380 мг), N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина (0,227 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (123 мг) и триэтиламина (0,492) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли йодид меди(I) (27,1 мг) и ^tBuNI (394 мг). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь метанола, дихлорметана и триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 196E

трет-бутил 4-((4'-хлор-3-(3-(диметиламино)пропил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение Примера 196D (200 мг) в метаноле (8 мл) обрабатывали оксидом платины(IV) (29,1 мг) в атмосфере H₂ в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 196F

3-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил)-N,N-диметилпропан-1-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175C, заменяя соединение Примера 175B соединением Примера 196E.

ПРИМЕР 196G

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(3-(диметиламино)пропил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175D, заменяя соединение Примера 175C соединением Примера 196F.

ПРИМЕР 196H

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(3-(диметиламино)пропил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175E, заменяя соединение Примера 175D соединением Примера 196G.

ПРИМЕР 196I

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E соединением Примера 196H.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11 (с, 1H), 8,38-8,44 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,19-7,29 (м, 5H), 7,07 (д, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,87-6,93 (м, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,22-3,29 (м, 4H), 2,87 (с, 6H), 2,69-2,75 (м, 2H), 2,59 (с, 5H), 2,14 (с, 4H), 1,83-1,92 (м, 3H), 1,56-1,65 (м, 2H), 1,19-1,31 (м, 4H), 0,81-0,90 (м, 1H).

ПРИМЕР 197

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 197A

2-(1H-индол-5-илокси)-N-(4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)пиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 195A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 197B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 197A вместо соединения Примера 195B в Примере 195C.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (шир.с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,02 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,46 (м, 4H), 3,16 (м, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,60 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,97 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 198

4-{4-[(4'-хлор-4-морфолин-4-ил-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 198A

трет-бутил 4-((4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 198B

трет-бутил 4-((4'-хлор-4-(трифторметилсульфонилокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь соединения Примера 198A (3,0 г), трифторметансульфонового ангидрида (3,14 г) в безводном пиридине (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 198C

трет-бутил 4-((4'-хлор-4-морфолинобифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Суспензию соединения Примера 198B (500 мг), морфолина (80 мг), ацетата палладия(II) (22 мг), бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфина (50 мг) и карбоната цезия (427 мг) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) нагревали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 30-50% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 198D

4-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил)морфолин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 198C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 198E

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-морфолинобифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24F вместо соединения Примера 20A и соединение Примера 198D вместо соединения Примера 20C в Примере 20D.

ПРИМЕР 198F

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-морфолинобифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 198E вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 198G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 198F вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,29 (м, 1H), 7,02 (м, 6H), 6,73 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,30 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,74 (м, 4H), 3,24 (м, 6H), 3,10 (м, 8H), 2,29 (м, 4H), 1,89 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 199

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 199A

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1A, заменяя соединение Примера 27C соединением Примера 196A.

ПРИМЕР 199B

трет-бутил 4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси соединения Примера 199A (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,596 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли диметиламиноэтилхлорид в виде гидрохлоридной соли (1,073 г). После перемешивания полученной смеси в течение ночи добавляли дополнительно 60% гидрид натрия (0,596 г) и диметиламиноэтилхлорид в виде гидрохлоридной соли (1,073 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 199C

2-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)-N,N-диметилэтанамин

К смеси соединения Примера 199B (2 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток загружали на C18 колонку и элюировали при помощи 0-50% раствора 0,1% трифторуксусной кислоты/вода в ацетонитриле. Указанное в заголовке соединение получали в виде соли трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 199D

этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175D, заменяя соединение Примера 175C соединением Примера 199C.

ПРИМЕР 199E

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175E, заменяя соединение Примера 175D соединением Примера 199D.

ПРИМЕР 199F

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 199E и соединением Примера 173C, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,13 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,31 (т, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,06 (дд, 2H), 6,89-6,97 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,30 (д, 1H), 6,24 (дд, 2H), 4,14 (т, 2H), 3,90 (дд, 2H), 3,53-3,73 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 4H), 2,93 (с, 6H), 2,34-2,46 (м, 7H), 2,29 (с, 5H), 1,97 (д, 2H), 1,73 (д, 2H), 1,41-1,62 (м, 4H).

ПРИМЕР 201

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 201A

4-(4-(диэтиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N¹,N¹-диэтилциклогексан-1,4-диамин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 201B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 201A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ м.д. 12,28 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,29-8,38 (м, 2H), 8,19 (д, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,55 (д, 1H), 3,31-3,42 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,51 (кв., 4H), 2,21-2,28 (м, 2H), 2,08-2,15 (м, 4H), 2,04 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,81 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,29-1,36 (м, 2H), 1,17-1,28 (м, 2H), 1,05 (т, 6H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 202

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 202A

4-(4-(диметиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N¹,N¹-диметилциклогексан-1,4-диамин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 202B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 202A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ м.д. 12,45 (с, 1H), 9,21 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,27 (дд, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,11 (т, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,72-6,81 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 3,31-3,41 (м, 1H), 3,00-3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,25 (т, 2H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 4H), 2,00-2,07 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,88 (д, 2H), 1,39 (т, 3H), 1,34 (д, 2H), 1,15-1,28 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 203

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 201A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,44 (с, 1H), 9,21 (д, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,47-7,50 (м, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,11 (т, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,73-6,81 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 2,99-3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,49 (q, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 2,04 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,79 (д, 2H), 1,29-1,42 (м, 4H), 1,16-1,28 (м, 2H), 1,04 (т, 6H), 0,92-0,95 (м, 6H).

ПРИМЕР 204

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 204A

Указанное в заголовке соединение получали, используя транс-4-морфолиноциклогексанамин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 204B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 204A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,45 (с, 1H), 9,21 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,12 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,73-6,81 (м, 3H), 6,68 (д, 1H), 3,71-3,78 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 1H), 3,00-3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,44-2,52 (м, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,16-2,23 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 2,06 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,86 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,35 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 205

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 199E и соединением Примера 21A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, дихлорметан-d₂) δ 8,70 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,24-7,35 (м, 5H), 7,15 (т, 1H), 6,90 (дд, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,05 (т, 2H), 3,58 (с, 1H), 3,32 (с, 2H), 2,95-3,02 (м, 4H), 2,66-2,80 (м, 4H), 2,30-2,35 (м, 4H), 2,24-2,29 (м, 9H), 2,15-2,23 (м, 2H), 2,05 (д, 2H), 1,63-1,73 (м, 2H).

ПРИМЕР 206

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 175E и соединением Примера 21A, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 8,70 (д, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (т, 4H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,10-7,19 (м, 4H), 6,91 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,55-6,60 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 3,36 (кв., 1H), 2,96-3,07 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 2H), 2,33-2,41 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,14-2,27 (м, 4H), 2,00-2,09 (м, 2H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,19 (д, 3H).

ПРИМЕР 207

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(диметиламино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)-N,N-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-амин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,84 (шир.с, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,89 (дд, Гц, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,72-3,75 (м, 2H), 3,34-3,57 (м, 4H), 3,02 (шир., 4H), 2,71 (шир., 2H), 2,27 (с, 6H), 2,16 (шир.с, 6H), 1,94 (шир.с, 2H), 1,78-1,85 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 208

N-({4-[(2-аминоциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 208A

Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамат вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

ПРИМЕР 208B

Соединение Примера 208A (0,1 г) в диметилсульфоксиде (4 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения (200°C, 1 час). Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 30-70% ацетонитрила/0,1% TFA в воде. Желаемые фракции собирали, и органический растворитель частично удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Смесь затем экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,02 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79-7,81 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,30-7,34 (м, 4H), 6,98-7,06 (м, 4H), 6,73 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,64-3,70 (м, 1H), 2,93 (шир., 4H), 2,71 (шир., 2H), 2,14-2,16 (шир.с, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,67-1,73 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 209

4-[4-({4'-хлор-4-[3-(диметиламино)проп-1-инил]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 209A

трет-бутил 4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-инил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Суспензию соединения Примера 198B (800 мг), N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина (373 мг), йодида меди(I) (57 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (259 мг), триэтиламина (757 мг) и йодида трет-бутиламмония (829 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 0-3% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 209B

3-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 209C

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-инил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24F вместо соединения Примера 20A и соединение Примера 209B вместо соединения Примера 20C в Примере 20D.

ПРИМЕР 209D

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(3-(диметиламино)проп-1-инил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 209E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209D вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,23 (шир.с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,43 (м, 5H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,27 (д, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,23 (м, 6H), 3,04 (м, 4H), 2,35 (с, 6H), 2,28 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).

ПРИМЕР 210

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 210A

3-нитро-4-(1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Соединение Примера 157B (600 мг) объединяли с 1,1,1-трифтор-4-йодбутаном (595 мг) и карбонатом калия (829 мг) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 70^oC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и затем осуществляли поглощение смеси в простой эфир и концентрировали снова. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 210B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 210A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,95 (т, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,25 (с, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,01 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (шир.с, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 211

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-аминоэтил)-1-метилпиперидин-4-ол вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 4H), 7,04 (д, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,92 (с, 1H), 3,43-3,46 (м, 2H), 2,95-3,01 (шир., 8H), 2,71 (шир., 2H), 2,65 (с, 3H), 2,12-2,16 (шир.с, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,77-1,80 (м, 2H), 1,67-1,71 (м, 4H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 212

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,87-3,90 (м, 2H), 3,20-3,24 (м, 2H), 3,04 (шир., 4H), 2,73 (шир., 2H), 2,11-2,17 (м, 5H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,71-1,75 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 213

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 213A

4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4'-хлорбифенил-2-карбальдегид

Смесь соединения Примера 125A (0,5 г), (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (0,771 г) и карбоната цезия (1,4 г) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 0-5% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 213B

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 213A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 213C

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 213B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 213D

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 213C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 213E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 213D вместо соединения Примера 195B в Примере 195C.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (м, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,90 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 4,82 (т, 1H), 3,99 (т, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,26 (м, 6H), 2,66 (м, 2H), 2,31 (м, 5H), 1,89 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).

ПРИМЕР 214

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 214A

трет-бутил 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя циклопропанкарбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 214B

1-(циклопропилметил)пиперидин-4-амин бис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 214A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 214C

4-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 214B вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 214D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 214C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,28 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,09 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,45-3,56 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 4H), 2,87 (д, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,19 (д, 4H), 2,09-2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 4H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,84-0,91 (м, 1H), 0,43-0,50 (м, 2H), 0,11 (кв., Н).

ПРИМЕР 215

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 215A

4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-метилпиперазин-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метанамина и соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 215B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 215A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21 (шир.с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (т, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,24 (м, 2H), 2,87 (м, 13H), 2,38 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 216

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 210A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,13 (с, 1H), 10,89 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,07 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,01 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (шир.с, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 217

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 175E и соединением Примера 174A, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,43-7,56 (м, 5H), 7,34-7,41 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 4H), 7,10-7,16 (м, 2H), 6,94 (т, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,24 (дд, 2H), 2,80-3,02 (м, 10H), 2,28-2,39 (м, 5H), 2,14-2,24 (м, 2H), 1,16 (д, 3H).

ПРИМЕР 218

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 218A

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 18C вместо соединения Примера 143C в Примере 143D.

ПРИМЕР 218B

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218A вместо соединения Примера 27C и трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 218C

(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 218D

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218C вместо соединения Примера 20C и соединение Примера 26A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 218E

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 218F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,45 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 4H), 6,99-7,05 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,58-6,59 (м, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,42-4,44 (м, 1H), 3,72 (шир.с, 1H), 3,10-3,25 (м, 6H), 3,00 (шир., 2H), 2,58-2,69 (м, 6H), 1,82-2,01 (м, 6H), 1,70 (шир., 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 219

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,32-7,38 (м, 4H), 7,03-7,07 (м, 4H), 6,81 (дд, 1H), 6,58-6,60 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,92 (дд, 2H), 3,71 (шир.с, 1H), 3,41-3,43 (м, 2H), 3,02-3,06 (м, 4H), 2,55-2,72 (м, 6H), 2,18-2,24 (м, 2H), 1,91-2,00 (м, 8H), 1,76-1,80 (м, 2H), 1,63-1,65 (м, 2H), 1,49-1,51 (м, 2H), 1,35-1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 220

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 215A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,50 (т, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,12 (д, 1H), 2,92 (м, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 221

4-(4-{[4'-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 221A

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 213C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 221B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 221A вместо соединения Примера 195B в Примере 195.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,21 (м, 1H), 7,06 (м, 4H), 6,90 (м, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,23 (м, 2H), 4,84 (т, 1H), 4,00 (т, 2H), 3,71 (м, 3H), 3,24 (м, 4H), 3,02 (м, 6H), 2,66 (м, 2H), 2,32 (м, 5H), 2,00 (м, 2H), 1,69 (м, 2H).

ПРИМЕР 222

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 222A

3-нитро-4-[3-(3-оксо-пиперазин-1-ил)пропиламино]бензолсульфонамид

4-(3-Амино-пропил)пиперазин-2-он (3,45 г) и триэтиламин (5,18 мл, 3,76 г) добавляли к 1,4-диоксану (100 мл) и N,N-диметилацетамиду (20 мл) и смешивали вплоть до растворения. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (4,00 г) и смесь нагревали до 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное вещество очищали путем перекристаллизации из 20% метанола в дихлорметане с последующей промывкой перекристаллизованного твердого вещества смесью 10% метанола в дихлорметане с последующей промывкой 100% дихлорметаном.

ПРИМЕР 222B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 222A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (шир.с, 1H), 8,85 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,07-7,01 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65, (д, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,43 (кв., 2H), 3,17 (т, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,56 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 223

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 222A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (шир.с, 1H), 8,83 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,75 (шир.с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,29-6,23 (м, 2H), 3,43 (кв., 2H), 3,17 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,96 (с, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,48 (т, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 224

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 224A

2-хлор-5-гидроксициклогекс-1-енкарбальдегид

Оксихлорид фосфора (4,08 мл) добавляли к охлажденному (-10°C) N,N-диметилформамиду (20 мл). Температуру поддерживали ниже 0°C. Перемешивание продолжали еще в течение 30 минут, затем добавляли 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанон (10 г). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (3x), насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 224B

2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-енкарбальдегид

К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (6,88 г), соединения Примера 224A (4,65 г), ацетата палладия(II) (131 мг), K₂CO₃ (18,24 г) и тетрабутиламмонийбромида (14,18 г) добавляли воду (200 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов, охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (3x) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток загружали на колонку и элюировали при помощи 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 224C

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К смеси соединения Примера 224B (0,8 г) и соединения Примера 150A (1,2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,2 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄ растворитель выпаривали в вакууме, и остаток загружали на колонку и элюировали при помощи 5-10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 224D

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К смеси соединения Примера 224C (1,78 г) в тетрагидрофуране (30 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли LiOH^.H₂O (0,262 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали при помощи 5% водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (3x), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 224E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,04 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,59 (д, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,03 (м, 7H), 2,68 (м, 3H), 2,41 (м, 4H), 2,17 (м, 7H), 2,00 (м, 3H), 1,71 (м, 3H).

ПРИМЕР 225

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,59 (м, 1H), 3,90 (дд, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,01 (м, 8H), 2,71 (м, 6H), 2,56 (м, 8H), 2,19 (м, 4H), 1,94 (м, 3H), 1,56 (м, 3H).

ПРИМЕР 226

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 174A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,13 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (т, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,09 (м, 3H), 6,83 (дд, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 4,59 (д, 1H), 3,75 (м, 1H), 2,81 (м, 12H), 2,27 (м, 12H), 1,79 (м, 4H).

ПРИМЕР 227

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 227A

4-(1-индан-2-ил-пиперидин-4-иламино)-3-нитро-бензолсульфонамид

2-Аминоиндан (12,84 г) и триэтиламин (15,04 мл, 10,92 г) добавляли к 1,4-диоксану (150 мл) и смесь перемешивали вплоть до растворения твердых веществ. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (12,77 г) и смесь нагревали до 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, и осадок фильтровали в вакууме, промывали смесью 20% метанола в дихлорметане и промывали 100% дихлорметаном.

ПРИМЕР 227B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 227A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (шир.с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26-7,21 (м, 3H), 7,16-7,12 (м, 2H), 7,09-7,02 (м, 3H), 6,95 (т, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,24 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,18-2,80 (м, 13H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 228

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 227A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,41-7,31 (м, 4H), 7,22 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 3H), 7,07-7,01 (м, 3H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,37 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,16-2,82 (м, 13H), 2,71 (шир.с, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 229

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1-морфолиноциклогексил)метанамин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,16-7,18 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,60 (с, 4H), 3,42-3,43 (м, 2H), 3,01 (шир.с, 4H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,57 (шир.с, 4H), 2,12-2,16 (м, 7H), 1,94 (шир.с, 2H), 1,46-1,60 (м, 12H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 230

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 230A

трет-бутил 1-(тиазол-2-илметил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя тиазол-2-карбальдегид вместо соединения Примера 27C и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 230B

1-(тиазол-2-илметил)пиперидин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 230A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 230C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 230B вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,38-7,40 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,01 (с, 4H), 2,91-2,96 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 6H), 1,95-1,99 (м, 4H), 1,47-1,51 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 231

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 231A

трет-бутил 1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя тиазол-4-карбальдегид вместо соединения Примера 27C и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 231B

1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 231C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231B вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33-7,38 (м, 4H), 7,13 (д, 2H), 7,03-7,07 (м, 3H), 6,79 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,23 (с, 2H), 2,99 (с, 4H), 2,89-2,94 (м, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 6H), 1,95-1,99 (м, 4H), 1,47-1,51 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 232

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 9,10 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,16-7,18 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,22 (т, 1H), 3,51-3,62 (м, 6H), 3,19 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,45-1,49 (м, 4H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 233

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 233A

4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(4-аминопиперазин-1-ил)этанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 233B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 233A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 9,17 (м, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,13 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,12 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,95 (м, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 234

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 234A

(S)-трет-бутил 1-метилпирролидин-3-илкарбамат

К смеси (S)-трет-бутил 1-метилпирролидин-3-илкарбамата (438 мг) в метаноле (10 мл) добавляли смесь 37% формальдегида в воде (0,53 мл) и борогидрид натрия (267 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе (15 мл), промывали насыщенным солевым раствором и раствором NaHCO₃, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 234B

(S)-1-метилпирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 234A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 234C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 234B вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 310B вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,98 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,29 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,14 (шир.с, 1H), 2,93 (м, 4H), 2,71 (м, 4H), 2,33 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (шир.с, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 235

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(3-фторпропил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 235A

4-(1-(3-фторпропил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-фтор-3-йодпропан вместо 1,1,1-трифтор-4-йодбутана в Примере 210A.

ПРИМЕР 235B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 235A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 10,89 (шир.с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,152 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,03 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,71 (шир.с, 1H), 3,01 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 5H), 1,83 (м, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (шир.с, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 236

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,17-3,25 (м, 8H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,58 (шир.с, 2H), 1,89-2,01 (м, 6H), 1,80 (шир., 2H), 1,29-1,38 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 237

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 237A

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 237B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 237A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (с, 1H), 11,19 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,11 (с, 2H), 7,88 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,32-7,43 (м, 5H), 7,15 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,81-3,82 (м, 2H), 3,70-3,72 (м, 4H), 3,10 (шир.с, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 1,60-1,85 (м, 2H), 1,66-1,73 (м, 2H), 1,35-1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 238

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(аминометил)циклогексанол вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,69 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,73 (с, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,12-2,18 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,54-1,58 (м, 4H), 1,36-1,43 (м, 7H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 239

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 179A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (с, 2H), 8,57 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,97 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (м, 2H), 3,58 (м, 4H), 3,31 (с, 3H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 240

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 240A

4-(4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 240B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 240A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 2H), 8,63 (д, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,33-7,34 (м, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,04 (т, 1H), 3,67-3,72 (м, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,72 (шир., 2H), 2,12-2,16 (м, 6H), 1,94-2,01 (м, 3H), 1,81-1,85 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 1,24 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 241

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 240A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (с, 2H), 8,55 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,19 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,99 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,04 (т, 1H), 3,67-3,72 (м, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 6H), 1,95-2,01 (м, 5H), 1,80-1,85 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 242

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,03 (т, 1H), 3,83-3,87 (м, 2H), 3,56-3,73 (м, 4H), 3,26 (т, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,12-2,17 (шир.с, 4H), 1,58-1,62 (м, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 243

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-({1-[2-(1H-пиразол-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}амино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 243A

4-(1-(2-(1H-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-бромэтил)-1H-пиразол вместо 1,1,1-трифтор-4-йодбутана в Примере 210A. После концентрирования реакционной смеси указанное в заголовке соединение собирали путем фильтрования эфирной суспензии.

ПРИМЕР 243B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 243A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (шир.с, 1H), 11,14 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,22 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,24 (т, 2H), 3,65 (шир.с, 1H), 3,02 (м, 4H), 2,78 (м, 6H), 2,27 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (м, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (шир.с, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 244

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (с, 2H), 8,61 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,28 (т, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,04 (т, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,25-3,31 (м, 6H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,14-2,18 (м, 6H), 1,87-1,90 (м, 2H), 1,61-1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 245

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(метиламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 245A

4-(метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя метанамин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 245B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 245A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (м, 2H), 8,54 (м, 2H), 7,76 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,06 (м, 3H), 6,85 (м, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,01 (м, 4H), 2,96 (д, 3H), 2,71 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 246

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(метиламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 245A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,32 (шир.с, 1H), 11,20 (шир.с, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,94 (т, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,25 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,97 (д, 3H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 247

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 175E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ м.д. 12,45 (с, 1H), 9,24 (д, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,46 (м, 5H), 7,35 (т, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,61 (д, 1H), 3,78 (т, 4H), 3,41 (кв., 1H), 3,31 (м, 2H), 2,94 (м, 4H), 2,34 (м, 6H), 2,24 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,15 (д, 3H).

ПРИМЕР 248

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,11 (м, 4H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,59 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,18 (м, 3H), 1,87 (м, 3H), 1,53 (м, 5H), 1,26 (м, 7H).

ПРИМЕР 249

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-морфолин-4-илциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 249A

8-хлор-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он вместо 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанона в Примере 224A.

ПРИМЕР 249B

8-(4-хлорфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249A вместо соединения Примера 224A в Примере 224B.

ПРИМЕР 249C

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249B вместо соединения Примера 224B в Примере 224C.

ПРИМЕР 249D

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249C вместо соединения Примера 224C в Примере 224D.

ПРИМЕР 249E

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 249F

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-оксоциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Смесь соединения Примера 249E (20 мг) и п-толуолсульфоната пиридиния (16,8 мг) в ацетоне/H₂O (1:1, 3 мл) нагревали в микроволновой печи до 135°C в течение 8 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Фильтрование и выпаривание растворителя давали продукт.

ПРИМЕР 249G

К смеси соединения Примера 249F (120 мг) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли морфолин (37 мг) и комплекс 2-пиколин·боран (15,04 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Остаток после выпаривания растворителя растворяли в дихлорметане и хроматографировали при помощи 0-10% 7н NH₃ в 5% растворе метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,58 (м, 5H), 3,01 (м, 5H), 2,63 (м, 6H), 2,10 (м, 14H), 1,61 (м, 3H), 1,26 (м, 3H).

ПРИМЕР 250

N-[(4-{[(1-аминоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(аминометил)циклогексанамин с 2-хлористоводородной кислотой вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,04 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 4H), 6,99-7,08 (м, 4H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,55 (д, 2H), 2,94 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,14-2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,50-1,64 (м, 8H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 251

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-он вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,58-8,60 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,45 (т, 2H), 3,39 (т, 2H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,11-2,18 (м, 8H), 1,94 (с, 2H), 1,83-1,90 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 252

4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 252A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175D, заменяя этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат соединением Примера 26A.

ПРИМЕР 252B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175E, заменяя соединение Примера 175D соединением 252A.

ПРИМЕР 252C

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E соединением Примера 252B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 11,16 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,35-7,41 (м, 3H), 7,25-7,29 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 7,08-7,13 (м, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,32 (м, 4H), 3,00 (с, 4H), 2,33 (с, 2H), 2,18 (с, 2H), 1,84-1,95 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,21-1,31 (м, 3H), 1,16 (д, 3H).

ПРИМЕР 253

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 253A

1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этанол

К смеси соединения Примера 218A (3,52 г) в тетрагидрофуране (30 мл) медленно добавляли метилмагнийхлорид (3M в тетрагидрофуране, 7,08 мл) при -78°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и добавляли смесь лед-вода. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 0-100% дихлорметана в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 253B

1-(2-(4-хлорфенил)-4, 4-диметилциклогекс-1-енил)этанон

К смеси соединения Примера 253A (1,18 г) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли перйодинан Dess-Martin (2,457 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром. Полученную смесь промывали водным раствором NaOH и водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 0-100% дихлорметана в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 253C

трет-бутил 4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение Примера 253B (2,06 г) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (2,92 г) обрабатывали изопропоксидом титана(IV) (4,59 мл) при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Добавляли цианоборогидрид натрия (0,493 г) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли водный раствор NaOH. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл). Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на колонку с силикагелем, элюировали при помощи 0-25% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 253D

1-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175C, заменяя соединение Примера 175B соединением Примера 253C.

ПРИМЕР 253E

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175D, заменяя этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат и соединение Примера 175C соединением Примера 26A и соединением Примера 253D, соответственно.

ПРИМЕР 253F

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175E, заменяя соединение Примера 175D соединением Примера 253E.

ПРИМЕР 253G

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C соединением Примера 253F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 2H), 8,62 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,57-2,73 (м, 1H), 2,23 (с, 4H), 1,78-2,15 (м, 5H), 1,57-1,65 (м, 2H), 1,32-1,42 (м, 2H), 1,19-1,31 (м, 2H), 1,01 (д, 3H), 0,91 (д, 6H).

ПРИМЕР 254

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 253F и соединением Примера 174A.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 2,81-3,04 (м, 10H), 2,58-2,67 (м, 1H), 2,29-2,45 (м, 5H), 2,15-2,28 (м, 4H), 1,92-2,13 (м, 3H), 1,82 (д, 1H), 1,29-1,41 (м, 2H), 1,00 (д, 3H), 0,91 (д, 6H).

ПРИМЕР 255

4-{4-[(1R)-1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем разделения рацемической смеси соединения Примера 175F при помощи хиральной ВЭЖХ.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,31 (1H, с), 11,25 (1H, с), 8,62 (1H, т), 8,50 (1H, д), 7,68 (1H, дд), 7,53 (2H, д), 7,46 (2H, д), 7,37 (1H, т), 7,24-7,31 (4H, м), 7,17 (1H, д), 7,12 (1H, дд), 7,07 (1H, д), 6,96 (1H, т), 6,69 (1H, дд), 6,42 (1H, д), 6,26 (2H, с), 3,85 (2H, дд), 3,21-3,33 (5H, м), 3,01 (4H, с), 2,29-2,39 (2H, м), 2,15-2,22 (2H, м), 1,83-1,94 (1H, м), 1,57-1,68 (2H, м), 1,22-1,31 (2H, м), 1,17 (3H, д).

ПРИМЕР 256

4-{4-[(1S)-1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 257

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 253F и соединением Примера 7A.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,79 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37-7,44 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,60 (т, 4H), 3,43 (кв., 2H), 3,01 (с, 4H), 2,63 (д, 1H), 2,33-2,47 (м, 6H), 2,22 (д, 4H), 1,94-2,15 (м, 3H), 1,75-1,86 (м, 3H), 1,32-1,40 (м, 2H), 1,00 (д, 3H), 0,91 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).

ПРИМЕР 258

4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 253F и соединением Примера 173C.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,32-7,40 (м, 4H), 6,99-7,12 (м, 4H), 6,81 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,92 (дд, 2H), 3,72 (с, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,77 (с, 1H), 2,54-2,66 (м, 3H), 2,15-2,30 (м, 4H), 1,94-2,14 (м, 5H), 1,73-1,87 (м, 3H), 1,57-1,68 (м, 2H), 1,44-1,54 (м, 2H), 1,31-1,40 (м, 2H), 1,00 (д, 3H), 0,91 (д, 2H).

ПРИМЕР 259

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 259A

4-(циклогексилметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя циклогексилметиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 259B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 259A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,18 (т, 2H), 2,96 (шир.м, 4H), 2,65 (д, 2H), 2,06 (шир.м, 6H), 1,87 (с, 2H), 1,63 (м, 4H), 1,56 (м, 2H), 1,30 (т, 2H), 1,11 (м, 2H), 0,91 (м, 3H), 0,85 (с, 6H).

ПРИМЕР 260

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 260A

4-(морфолиноамино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя морфолин-4-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 260B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 260A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,28 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,39 (дд, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 3H), 7,09 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,00-3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,24 (т, 2H), 2,08-2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 261

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединение Примера 180A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,45-8,70 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 3,23-3,38 (м, 3H), 3,18 (дд, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,07-2,21 (м, 6H), 1,79-1,96 (м, 4H), 1,57-1,64 (м, 1H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 262

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 260A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,45 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,17 (д, 1H), 8,27 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,71-6,81 (м, 3H), 6,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,61-3,78 (м, 2H), 2,99-3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,08-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 263

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя тетрагидро-2H-пиран-4-амин с хлористоводородной кислотой вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37-7,40 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 7,12-7,16 (м, 2H), 7,22 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,85-3,87 (м, 2H), 3,45 (т, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,11-2,16 (м, 7H), 1,87-1,93 (м, 4H), 1,58-1,62 (м, 2H), 1,36 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).

ПРИМЕР 264

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (3-метилоксетан-3-ил)метанамин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 2H), 8,67 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,02 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,44 (д, 2H), 4,30 (д, 2H), 3,55 (д, 2H), 3,01 (с, 4H), 2,70 (с, 2H), 2,11-2,15 (м, 7H), 1,93 (с, 3H), 1,36 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).

ПРИМЕР 265

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-метоксициклогексанамин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,83 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,24-3,25 (м, 5H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,14-2,17 (м, 8H), 1,92 (м, 3H), 1,63-1,65 (м,2Н), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 266

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 4-(3-аминопропил)тиоморфолин-1,1-диоксид вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 3,01 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,78 (т, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 267

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 1-(2-аминоэтил)пиперидин-2-он вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,52 (м, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,81 (м, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,52 (м, 4H), 3,28 (т, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,71 (м, 2H), 2,17 (м, 8H), 1,94 (м, 2H), 1,63 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 268

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 1-(2-аминоэтил)-2-имидазолидон вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,39 (м, 2H), 6,15 (м, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,39 (т, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,21 (т, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 269

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-аминоэтил)пиридин вместо 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A, за исключением того, что полученное вещество очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 75 мм). Использовали градиент ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 мин 10% ацетонитрила, 0,5-6,0 мин линейный градиент 10-100% ацетонитрила, 6,0-7,0 мин 100% ацетонитрила, 7,0-8,0 мин линейный градиент 100-10% ацетонитрила) для выделения указанного в заголовке соединения в виде бис-соли трифторуксусной кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,45 (шир.с, 1H), 11,18 (шир.с, 1H), 8,77 (д, 2H), 8,61 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,43-7,37 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,77 (кв., 2H), 3,68-3,54 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,01 (д, 2H), 1,45 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 270

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-морфолин-4-ил-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и морфолин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A, за исключением того, что неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,69 (т, 4H), 3,13 (т, 4H), 3,03 (шир.с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (шир.с, 4H), 2,14 (шир.т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 271

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 4-метокси-пиперидин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A, за исключением того, что неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,25 (м, 2H), 3,00 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (шир.с, 4H), 2,13 (шир.т, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 272

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-пирролидин-1-илциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя пирролидин вместо морфолина в Примере 249G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,04 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,42 (м, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,32 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,83 (м, 3H), 3,06 (м, 15H), 2,23 (м, 6H), 1,84 (м, 6H), 1,62 (м, 4H), 1,24 (м, 3H).

ПРИМЕР 273

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 273A

3-нитро-4-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)этиламино]бензолсульфонамид

4-(2-Амино-этил)пиперазин-2-он (5,51 г) и триэтиламин (9,07 мл, 6,59 г) добавляли к 1,4-диоксану (100 мл), N,N-диметилацетамиду (20 мл) и воде (10 мл) и смешивали вплоть до растворения. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (7,00 г) и смесь нагревали до 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем перекристаллизации из 20% метанола в дихлорметане с последующей промывкой перекристаллизованного твердого вещества при помощи 10% метанола в дихлорметане с последующей промывкой 100% дихлорметаном.

ПРИМЕР 273B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 273A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,73 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,76 (шир.с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,06-7,01 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,48 (кв., 2H), 3,17 (м, 2H), 3,04 (м, 6H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,70-2,62 (м, 2H), 2,16 (м, 8H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 274

4-[4-({4'-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 125D вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 174A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 11,33 (с, 1H), 9,55 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,55 (м, 5H), 7,35 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,19 (дд, 2H), 6,96 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,53 (м, 8H), 3,30 (м, 8H), 3,23 (м, 4H), 2,90 (с, 6H), 2,84 (с, 3H).

ПРИМЕР 275

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и гидрохлорид (1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метиламина вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,72 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,55 (т, 2H), 3,28 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,05 (м, 5H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,27 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 276

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 1,1-диоксидотетрагидротиене-3-иламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (шир.с, 1H), 11,15 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 277

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 277A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамид (1,056 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,68 г) в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 277B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 277A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,22 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,19 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,15 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,19 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 278

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Смесь соединения Примера 187A (0,079 г), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,016 г) и ацетата палладия (0,0045 г) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляли бромид (2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)цинка(II) (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции объединяли и органический растворитель частично удаляли. Полученную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,55 (шир.с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,33-7,39 (м, 4H), 7,08 (шир.с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,85 (т, 1H), 3,87-3,89 (м, 2H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,04 (с, 4H), 2,91-2,94 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 4H), 1,88-1,91 (с, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 279

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 279A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи 60% NaH (1,377 г). Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этой смеси порциями добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-60% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 279B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 279A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,41 (м, 3H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,08 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,04 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,12-2,22 (м, 4H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,36-1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 280

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 273A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (шир.с, 1H), 8,72 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,76 (шир.с, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,28-6,23 (м, 2H), 3,48 (кв., 2H), 3,17 (м, 2H), 3,04 (м, 6H), 2,70 (шир.с, 2H), 2,68-2,63 (м, 2H), 2,16 (м, 8H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 281

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и гидрохлорид 4-амино-1-метилпирролидин-2-она вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A, за исключением того, что неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,34 (шир.д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,83 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,80 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,02 (шир.с, 4H), 2,81 (дд, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,71 (с, 2H), 2,40 (дд, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 282

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и гидрохлорид 5-амино-1-метилпиперидин-2-она вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A, за исключением того, что неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,31 (шир.д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,57 (дд, 1H), 3,02 (шир.с, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,72 (с, 2H), 2,36 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 283

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(пиперидин-1-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 283A

3-нитро-4-(пиперидин-1-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперидин-1-амин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 283B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 283A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,27 (шир.с, 1H), 11,33 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,52 (т, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,28 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,78 (м, 6H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,67 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 284

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(пиперидин-1-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 283A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (с, 1H), 11,11 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,07 (м, 3H), 6,82 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 2,99 (м, 4H), 2,75 (м, 6H), 2,16 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 285

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 285A

4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегид

4-Бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегид (0,500 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,455 г), тетрабутиламмонийбромид (0,853 г), карбонат калия (0,914 г) и ацетат палладия (0,030 г) перемешивали вместе в 5 мл воды и нагревали до 45°C. После перемешивания в течение 2,5 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (SF40-80), элюировали с использованием градиента от 5% до 25% этилацетата/гексан в течение 30 минут.

ПРИМЕР 285B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 285A вместо 4'-хлорбифенил-2 карбоксальдегида и метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 285C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 285B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 285D

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 285C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,30 (с, 1H), 8,85 (д, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,12 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36-7,22 (м, 6H), 6,97 (дд, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,53 (д, 2H), 6,08 (с, 1H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,33-3,19 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,38 (с, 4H), 1,98 (д, 1H), 1,72 (с, 2H), 1,52-1,33 (м, 2H).

ПРИМЕР 286

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 286A

4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (3-метилоксетан-3-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 286B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 286A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,91 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,47 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,36 (м, 5H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 287

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 287A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метанамин гидрохлорид вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 287B

3-нитро-4-((1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Соединение Примера 287A (150 мг) суспендировали в метаноле (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, с последующим добавлением OXONE® (220 мг) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок фильтровали и промывали раствором Na₂S₂O₃ и водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 287C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 287B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 3,38 (м, 4H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,11 (м, 8H), 1,95 (м, 3H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).

ПРИМЕР 288

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя тиазол-5-илметанамин с хлористоводородной кислотой вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 2H), 9,13 (т, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39-7,42 (, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,91 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,12-2,18 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 289

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 279A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,28 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,27-6,29 (м, 2H), 4,08 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,24 (шир.с, 2H), 2,12-2,16 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,65 (дд, 2H), 1,37-1,40 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 290

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 290A

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 253B, заменяя соединение Примера 253A соединением Примера 19C.

ПРИМЕР 290B

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1A, заменяя соединение Примера 27C соединением Примера 290A.

ПРИМЕР 290C

1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1B, заменяя соединение Примера 1A соединением Примера 290B.

ПРИМЕР 290D

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 20D, заменяя соединение Примера 20A и соединение Примера 20C соединением Примера 26A и соединением Примера 290C, соответственно.

ПРИМЕР 290E

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1E, заменяя соединение Примера 1D соединением Примера 290D.

ПРИМЕР 290F

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E соединением Примера 290E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,07 (д, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,23-3,31 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,68 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,85-1,95 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20-1,30 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 291

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 291A

3-нитро-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1F, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамином.

ПРИМЕР 291B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 291A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,53 (т, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,05 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,41 (кв., 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,08-2,21 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,52-1,67 (м, 5H), 1,37 (т, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 292

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(трифторметокси)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 292A

3-нитро-4-(2-(трифторметокси)этиламино)бензолсульфонамид

ПРИМЕР 292B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 292A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,36 (м, 2H), 7,72 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,21 (м, 3H), 4,28 (т, 2H), 3,72 (кв., 2H), 2,94 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 293

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 293A

4-(2-(2-метоксиэтокси)этиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(2-метоксиэтокси)этанамин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 293B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 293A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,96 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (м, 2H), 3,67 (т, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 294

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[3-(метилсульфонил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 294A

4-(3-(метилтио)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(метилтио)пропан-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 294B

4-(3-(метилсульфонил)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 294A (150 мг) суспендировали в безводном дихлорметане (5 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (848 мг) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Мутную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали водным раствором Na₂S₂O₃, насыщенным водным раствором NaHCO₃и водой. Твердое вещество сушили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 294C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 294B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (м, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,97 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,23 (т, 2H), 3,05 (т, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 295

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 337A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 4-(3-аминопропил)тиоморфолин-1,1-диоксид вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,23 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,99 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,24 (м, 2H), 3,42 (кв., 2H), 3,11 (м, 4H), 3,01 (м, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,56 (т, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 296

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 296A

бромид (2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)цинка(II)

25-мл круглодонную колбу сушили при 120°C в течение 6 часов. Ее охлаждали при помощи потока сухого N₂. В эту колбу загружали цинк (0,508 г). Колбу нагревали при 70°C в условиях высокого вакуума в течение 30 минут. После того, как колбу снова заполняли N₂, добавляли йод (0,033 г) и N,N-диметилацетамид (5,2 мл) и полученную смесь перемешивали вплоть до исчезновения красного цвета йода. Затем к указанной выше смеси добавляли 4-(2-бромэтил)тетрагидро-2H-пиран (1,0 г) через шприц. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 12 часов при 70°C. После охлаждения реакционную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.

ПРИМЕР 296B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 296A вместо бромида (2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)цинка(II) в Примере 278.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,40 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,24-3,29 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,83-2,86 (м, 3H), 2,27 (шир.с, 2H), 2,12-2,14 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,46-1,62 (м, 6H), 1,37-1,40 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 297

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 297A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%) (245 мг) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли еще одну порцию гидрида натрия (60%, 245 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой (3 мл). Мутную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 297B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 297A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 298

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 293A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 11,15 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,15 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,44 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 299

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 337A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и 1,1-диоксидотетрагидротиен-3-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,35 (с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (м, 2H), 4,63 (м, 1H), 3,64 (дд, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 300

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[2-(трифторметокси)этил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 292A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (м, 2H), 8,64 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,31 (т, 2H), 3,78 (кв., 2H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6Н).

ПРИМЕР 301

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 301A

3-нитро-4-((1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 287A вместо соединения Примера 294A в Примере 294B.

ПРИМЕР 301B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 301A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,26 (м, 2H), 3,38 (т, 2H), 3,09 (м, 8H), 2,75 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,95 (м, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 302

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-дифторэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 302A

4-(2,2-дифторэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,2-дифторэтанамин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 302B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 302A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,22 (с, 1H), 11,05 (с, 1H), 8,46 (м, 2H), 7,76 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,05 (м, 4H), 6,76 (м, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 2,97 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 303

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (м, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,01 (м, 4H), 6,70 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (т, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 304

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,46 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,33 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,57 (м, 4H), 3,26 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 305

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4,4-дифторциклогексанамин с хлористоводородной кислотой вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,59 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,39-7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15-7,18 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 1,95-2,18 (м, 14H), 1,69-1,73 (м, 2H), 1,38 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 306

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 306A

1,6-диоксаспиро[2,5]октан-2-карбонитрил

Смесь дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (10,0 г) и 2-хлорацетонитрила (7,55 г) в трет-бутаноле (10 мл) обрабатывали 1,0н раствором трет-бутоксида калия (100 мл) по каплям в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и 10% HCl (20 мл). Реакционную смесь концентрировали до одной трети от исходного объема и экстрагировали простым диэтиловым эфиром четыре раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20-40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 306B

2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил

Соединение Примера 306A (11,5 г) растворяли в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовом сосуде. Сосуд охлаждали до 0°C. К этой смеси медленно добавляли 70% раствор фтористого водорода в пиридине (10,31 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Использовали дополнительное количество твердого NaHCO₃ для нейтрализации смеси, осторожно добавляя до прекращения образования пузырьков. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 1% раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения, которое использовали непосредственно в следующей реакции.

ПРИМЕР 306C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Соединение Примера 306B (11,78 г) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этой смеси добавляли борогидрид натрия (4,2 г). Смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакцию гасили ацетоном и перемешивали еще в течение 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества путем декантирования. Использовали дополнительное количество этилацетата для промывки твердого вещества и затем его сливали. Объединенный органический раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20-40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 306D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 306E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,26-6,28 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,24 (шир.с, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,82-1,89 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 307

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 307A

4-(4-хлорфенил)-2-фтор-5-метилпиридин

Смесь 2-фтор-4-йод-5-метилпиридина (1,9 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,504 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,463 г) и карбоната натрия (2,55 г) в этаноле (20 мл), воде (10 мл) и толуоле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и водные слои экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 307B

5-(бромметил)-4-(4-хлорфенил)-2-фторпиридин

Смесь соединения Примера 307A (1,2 г), N-бромсукцинимида (1,06 г) и AIBN (азобисизобутиронитрил) (0,178 г) в CCl₄ (30 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и загружали на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента 3% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 307C

трет-бутил 4-((4-(4-хлорфенил)-6-фторпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь соединения Примера 307B (1,24 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,768 г) и карбоната калия (0,570) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 307D

трет-бутил 4-((4-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь соединения Примера 307C (1,6 г) и 5% HCl (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Растворитель удаляли досуха. Это твердое вещество снова растворяли и добавляли к тетрагидрофурану (50 мл). К этой смеси добавляли BOC₂O (ди-трет-бутил-дикарбонат) (1,118 г), триэтиламин (0,72 мл) и 4-диметиламинопиридин (1,4 г). Растворитель удаляли, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, используя в качестве элюента 20-100% ацетонитрила/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 307E

трет-бутил 4-((4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение Примера 307D (0,404 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,24 г) при комнатной температуре. К этой смеси добавляли 2-йодпропан (0,204 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и водные слои экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане с получением соединения Примера 307E и соединения Примера 307F.

ПРИМЕР 307F

трет-бутил 4-((4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Это соединение выделяли в виде побочного продукта в процессе получения соединения Примера 307E.

ПРИМЕР 307G

4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 307E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 307H

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 307G вместо соединения Примера 20C и соединение Примера 26A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 307I

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 307H вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 307J

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 307I вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52-7,53 (м, J, 3H), 7,38-7,45 (м, 4H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,31 (м, 6H), 3,09 (с, 2H), 3,00 (с, 4H), 2,26 (м, 4H), 2,09 (м, 2H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,30 (д, 6H).

ПРИМЕР 308

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 308A

4-сульфамоил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)бензамид

4-Сульфамоилбензойную кислоту (201 мг), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (144 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (230 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (288 мг) объединяли в ацетонитриле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием градиента 2% метанола/дихлорметан до 10% метанола/дихлорметан.

ПРИМЕР 308B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 308A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (с, 1H), 8,57 (т, 1H), 7,94 (м, 4H), 7,48 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,03 (шир.с, 4H), 2,74 (шир.с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 1H), 1,59 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,19 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 309

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 309A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и 2-метоксиэтиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 309B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 309A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,99 (м, 3H), 6,70 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,52 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,05 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 310

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 310A

4-(аминометил)циклогексанол

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 311A, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (4-гидроксифенил)метанамином.

ПРИМЕР 310B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом.

ПРИМЕР 310C

Смесь соединения Примера 310B (100 мг), триэтиламина (0,2 мл) и соединения Примера 310A (35 мг) в диоксане (5 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде/70 минут) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (с, 1H), 11,18 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,37-7,41 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,50-3,68 (м, 3H), 3,20-3,27 (м, 3H), 2,93-3,07 (м, 2H), 2,66-2,82 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,83 (д, 2H), 1,67-1,77 (м, 3H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,44 (с, 2H), 0,96-1,17 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 311

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 311A

(4-метоксициклогексил)метанамин

(4-Метоксифенил)метанамин (1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали 5% безводным Rh-Al₂O₃ (0,5 г) в атмосфере H₂ (500 ф/дюйм² (35,15 кг/см²)) при 60°C в течение 6 часов и затем при 125°C в течение 26 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 311B

4-(((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (15 г) и соединение Примера 311A (11,71 г) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали триэтиламином (28,5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток загружали на C18 колонку и элюировали при помощи 40-55% ацетонитрила в воде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 311C

4-(((цис-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Это соединение получали при осуществлении процедуры, которая также давала соединение Примера 311B.

ПРИМЕР 311D

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 311B, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,55-8,62 (м, 2H), 7,78 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,01-7,08 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,00-3,10 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 2,15 (д, 6H), 2,00 (д, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,78 (д, 2H), 1,53-1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,96-1,12 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 312

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение (соль трифторуксусной кислоты) получали в процессе очистки соединения Примера 310C.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,39 (с, 1H), 11,18 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34-7,43 (м, 5H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (т, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,24-3,29 (м, 2H), 2,91-3,07 (м, 2H), 2,60-2,81 (м, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,57-1,72 (м, 4H), 1,43 (т, 7H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 313

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 311C, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,60 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,36-3,39 (м, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,15 (д, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,81 (дд, 2H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,41 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 314

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтокси)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 314A

3-нитро-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 314B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 314A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,28 (м, 2H), 4,26 (т, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,70 (м, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 315

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 309A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 316

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[3-(метилсульфонил)пропокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 316A

4-(3-(метилтио)пропокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(метилтио)пропан-1-ол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 316B

4-(3-(метилсульфонил)пропокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 316A вместо соединения Примера 294A в Примере 294B.

ПРИМЕР 316C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 316B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,29 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,34 (т, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,81 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 317

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 317A

4-(3-метоксипропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-метоксипропан-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 317B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 317A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,24 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,51-7,56 (м, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,04-7,12 (м, 3H), 6,78 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,55 (д, 1H), 3,40 (т, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,01-3,08 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,06-2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 318

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 317A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,39 (с, 1H), 9,21 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,15-8,24 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,38 (д, 1H), 7,04-7,13 (м, 3H), 6,73-6,81 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 3,39 (т, 2H), 3,32 (кв., 2H), 3,27 (с, 3H), 2,96-3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,07-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,87 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 319

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 319A

4-(2-цианоэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-аминопропаннитрил вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 319B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 319A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (д, 1H), 9,06 (т, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,04-7,11 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,83 (кв., J=6,7 Гц, 2H), 3,01-3,08 (м, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,07-2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 320

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 319A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,41 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 9,05 (т, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,72-6,76 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 3,83 (кв., 2H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,08-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 321

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(3R)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 310C, заменяя соединение Примера 310A 5-аминометил-адамантан-2-олом.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,51 (т, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,13 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,11-2,21 (м, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,78-1,86 (м, 3H), 1,49-1,60 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 1,29 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 322

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 7,71-7,80 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,09-7,17 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,08 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,21 (м, 6H), 1,82-1,96 (м, 7H), 1,55-1,69 (м, 4H), 1,49 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,19-1,27 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 323

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 323A

3-нитро-4-(3,3,3-трифторпропиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3,3,3-трифторпропан-1-амин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 323B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 323A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,34 (с, 1H), 11,19 (с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,99 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,24 (м, 2H), 3,65 (кв., 2H), 3,01 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 324

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 323A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,44 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,02 (м, 3H), 6,90 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,63 (кв., 2H), 2,97 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 325

N-({5-бром-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 325A

5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 329A (93 мг), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (40 мг) и триэтиламина (0,144 мл) в безводном диоксане (4 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в дихлорметане. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 325B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 325A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (с, 1H), 11,10 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,02 (м, 3H), 6,71 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,82 (дд, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 326

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 337A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и (1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)метиламин гидрохлорид вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,26 (дд, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,04 (м, 5H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,28 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 327

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306D вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,12-2,23 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80-1,89 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 328

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-(метиламино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 328A

4-(метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и метиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 328B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 328A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,87 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,91 (д, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 329

N-{[5-бром-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 329A

5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид

5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этой смеси добавляли 7н раствор NH₃ в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженной температуре и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 329B

5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (0,65 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,895 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой смеси добавляли соединение Примера 329A (1,519 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 10% водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-60% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 329C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 329B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,12-2,14 (м, 4H), 1,95 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,37-1,40 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 330

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 330A

1-((4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 307F вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 330B

этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 330A вместо соединения Примера 20C и соединение Примера 26A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 330C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 330B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 330D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 330C вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21, (с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54-7,56 (м, 3H), 7,47 (д, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,23-5,28 (м, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,29 (с, 4H), 1,86-1,91 (м, 1H), 1,61-1,63 (м, 2H), 1,28 (д, 6H).

ПРИМЕР 331

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 331A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 329B (0,070 г), 2-(трибутилстаннил)тиазола (0,090 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,069 г) в диоксане (2 мл) нагревали при 90°C в течение 4 часов. После охлаждения смесь загружали на колонку с силикагелем и использовали в качестве элюента 1:3 смесь этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 331B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 331A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37-7,38 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,46 (д, 2H), 3,91 (дд, 2H), 3,36-3,39 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,12-2,20 (с, 8H), 1,94 (с, 2H), 1,45-1,47 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 332

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 332A

N-(2-метоксиэтил)-4-сульфамоилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-метоксиэтанамин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 308A.

ПРИМЕР 332B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 332A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 7,94 (м, 4H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,45 (м, 4H), 3,27 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 333

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 333A

5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 329B (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали с использованием цикла вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-60% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 333B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 333A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38-7,41 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,31 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,54 (шир.с, 2H), 3,02 (шир.с, 4H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,18 (с, 4H), 2,01 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,49 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 334

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-ацетилпиперидин-4-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 310B вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (шир.с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,32-4,23 (м, 1H), 3,96-3,77 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,02 (с, 3H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,65-1,44 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 335

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,92 (шир.с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 336

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 336A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1F, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (1,4-диоксан-2-ил)метанамином.

ПРИМЕР 336B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 336A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,54-8,63 (м, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,76-3,82 (м, 3H), 3,57-3,68 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,36-3,42 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,10-2,22 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 337

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 337A

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 337B

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-ацетилпиперидин-4-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 337A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (шир.с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,04 (т, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,27 (дд, 1H), 6,24 (т, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,97-3,78 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,15 (м, 6H), 2,03 (с, 3H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,66-1,44 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 338

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 337A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (шир.с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 6,24 (т, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,58 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 339

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 339A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-трифторметил-2-бромбензальдегид вместо соединения Примера 27C и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 339B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-5-(трифторметил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339A вместо 2-фтор-4-йод-5-метилпиридина в Примере 307A.

ПРИМЕР 339C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4'-хлор-5-(трифторметил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 339D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339C вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 8H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,24-3,31 (м, 6H), 3,04 (с, 4H), 2,29 (с, 4H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,24-1,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 340

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339C вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 279A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (дд, 1H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 8H), 7,16 (д, 1H), 6,87 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,09 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,30 (с, 4H), 2,00-2,05 (м, 1H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,31-1,37 (м, 2H).

ПРИМЕР 341

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 341A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-(2-бром-4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-трет-бутил-2-бромбензальдегид вместо соединения Примера 27C и соединение Примера 150A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 341B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((5-трет-бутил-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341A вместо 2-фтор-4-йод-5-метилпиридина в Примере 307A.

ПРИМЕР 341C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((5-трет-бутил-4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 341D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341C вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,22 (с, 1H), 11,16 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34-7,44 (м, 8H), 7,18 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,30 (м, 6H), 3,04 (с, 4H), 2,29 (с, 4H), 1,86-1,91 (м, 1H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,28 (с, 9H).

ПРИМЕР 342

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341C вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 279A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (шир.с, 1H), 11,16 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35-7,46 (м, 8H), 7,19 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,08 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,32 (с, 4H), 1,64 (дд, 2H), 1,32-1,37 (м, 2H), 1,28 (с, 9H).

ПРИМЕР 343

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 343A

3-нитро-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,2,2-трифторэтанамин вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 343B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 343A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,98 (с, 1H), 8,41 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,93 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,30 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,32 (м, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 344

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 343A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 8,40 (м, 2H), 7,77 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,88 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,22 (м, 3H), 4,33 (м, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H)

ПРИМЕР 345

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]карбонил}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 345A

3-сульфамоил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-сульфамоилбензойную кислоту вместо 4-сульфамоилбензойной кислоты в Примере 308A.

ПРИМЕР 345B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 345A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,28 (шир.с, 1H), 11,18 (с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,19 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (шир.с, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,58 (дд, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 346

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 346A

(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Рацемическую смесь соединения Примера 297A разделяли на SFC хиральной AD колонке с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 346B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 346A, соответственно.

ПРИМЕР 347

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 347A

(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

ПРИМЕР 347B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 347A, соответственно.

ПРИМЕР 348

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 348A

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и 3-морфолинопропан-1-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 348B

5-илокси)-N-({4-(метиламино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 348A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,59 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,40 (м, 6H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,73 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 349

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 348A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,25 (с, 1H), 11,08 (м, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,28 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,25 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,38 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,43 (м, 6H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 350

N-({5-бром-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 325A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (с, 1H), 11,02(с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (м, 5H), 7,25 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,89 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 351

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 351A

4-(2-морфолиноэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 159C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и 2-морфолиноэтанамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 351B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 351A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,22 (с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,58 (т, 2H), 2,42 (м, 4H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 352

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 352A

5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 325A вместо соединения Примера 329B в Примере 333A.

ПРИМЕР 352B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 352A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,19 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 353

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 353A

4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-нитробензолсульфонамид

К смеси 1-метилпиперидин-4-ола (0,542 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C добавляли NaH (60% в минеральном масле) (0,753 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,036 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь выливали в воду и pH доводили до ~7 при помощи 1н водного раствора HCl. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт суспендировали в дихлорметане (мл), обрабатывали ультразвуком и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 353B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 353A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид) δ 11,03 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (дд, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,79 (с, 1H), 2,96 (с, 6H), 2,72 (с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,18 (с, 6H), 1,94 (м, 6H), 1,39 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 354

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 354A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1-метилпиперидин-4-ил)метанол вместо 1-метилпиперидин-4-ола в Примере 353A.

ПРИМЕР 354B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 354A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид) δ 11,01 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39-7,26 (м, 4H), 7,16 (д, 1H), 7,08-7,01 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,05 (д, 2H), 2,95 (с, 4H), 2,89-2,59 (м, 7H), 2,17 (с, 6H), 2,00-1,78 (м, 5H), 1,53 (с, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 355

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 355A

трет-бутил 4-хлор-3-формил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К N,N-диметилформамиду (3,87 мл) при 0°C добавляли по каплям оксихлорид фосфора (3,73 мл), поддерживая температуру ниже 5°C. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,98 г) в виде раствора в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали на лед и твердый ацетат натрия, перемешивали в течение 15 минут и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 355B

трет-бутил 4-(4-хлорфенил)-3-формил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Соединение Примера 355A (6,14 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (4,10 г) и ацетат палладия(II) (0,112 г) объединяли в воде с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (8,98 г) и тетрабутиламмонийбромид (4,03 г). Полученную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, охлаждали и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) для растворения какого-либо нерастворимого вещества, затем тщательно промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием градиента 10% этилацетата/гексан до 40% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 355C

трет-бутил 3-((4-(3-(1H-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 68B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 355D

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 355E

метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 355D (539 мг), 3-бромпропан-1-ол (83 мг) и триэтиламин (0,42 мл) объединяли в ацетонитриле. Смесь нагревали до 60°C в течение ночи, концентрировали и затем растирали в порошок с простым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 355F

2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355E вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 355G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355F вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,49 (шир.с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,98 (м, 1H), 6,94 (т, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,24 (м, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,99 (шир.с, 4H), 2,80 (м, 3H), 2,44 (м, 2H), 2,21 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,26 (м, 5H), 1,17 (м, 2H).

ПРИМЕР 356

бензил 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат

ПРИМЕР 356A

бензил 4-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1F, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин бензил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом.

ПРИМЕР 356B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединением Примера 356A, соответственно.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,30-7,42 (м, 8H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,02 (д, 2H), 3,29-3,34 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,70-2,88 (м, 4H), 2,08-2,23 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,81-1,89 (м, 1H), 1,71 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,07-1,16 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 357

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 357A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолу (0,206 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,284 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 3-циано-4-фторбензолсульфонамид (0,355 г) в тетрагидрофуране (2 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь выливали в воду, подкисляли (pH=1) 1н раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном (2×75 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 357B

5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензамид

Смесь соединения Примера 357A (0,455 г) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к пероксиду водорода (30%, 2 мл) с последующим добавлением NaOH (1,024 мл) и нагревали до 35°C в течение 3 часов. Смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н водный раствор HCl (25 мл), при этом происходило образование осадка. Указанное в заголовке соединение экстрагировали в дихлорметан (3×50 мл). Органический слой содержал твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 357C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 357B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,35 (с, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,35 (дд, 2H), 7,91 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,93-6,87 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,48 (дд, 1H), 6,06 (д, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,05 (дд, 4H), 3,46 (дд, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,43 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 358

4-(4-{[4'-хлор-5-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339C вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,71-7,74 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 7H), 7,36-7,38 (м, 2H), 7,04-7,07 (м, 2H), 6,87 (дд, 1H), 6,63 (дд, J=8,7, 1,68 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,93 (дд, 2H), 3,75 (шир.с, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,01-3,07 (м, 6H), 2,66-2,68 (м, 2H), 2,30 (с, 4H), 1,77-1,80 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 2H).

ПРИМЕР 359

4-{4-[(5-трет-бутил-4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341C вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,11, (с, 1H), 8,53 (т, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36-7,44 (м, 8H), 7,19 (с, 1H), 7,04-7,07 (м, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,93 (дд, 2H), 3,74-3,75 (м, 2H), 3,01-3,07 (м, 6H), 2,64-2,67 (м, 2H), 2,29 (с, 4H), 1,99-2,03 (м, 4H), 1,77-1,80 (м, 2H), 1,65-1,67 (м, 2H), 1,28 (с, 9H).

ПРИМЕР 360

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанамин вместо (3S,4R)-4-амино-1-бензилпиперидин-3-ола с хлористоводородной кислотой в Примере 187B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16-7,17 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,66 (д, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,02 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,12-2,16 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 361

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 361A

4-(морфолиносульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(морфолиносульфонил)бензол-1-сульфонилхлорид вместо соединения Примера 66D в Примере 66E.

ПРИМЕР 361B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 361A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,99 (с, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 3,60 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,79 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 362

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 362A

4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 362B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 362A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,17 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 363

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 363A

трет-бутил цис-4-морфолиноциклогексилкарбамат

К смеси морфолина (4,08 мл) и трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата (10 г), перемешиваемой в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана(IV) (27,5 мл), добавляли метанол (10 мл) с последующим осторожным добавлением борогидрида натрия (3,55 г). Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали простым эфиром (2×100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель 200г, 30%-100% ацетона/гексан) с получением двух продуктов, указанного в заголовке соединения и транс-4-морфолиноциклогексилкарбамата.

ПРИМЕР 363B

цис-4-морфолиноциклогексанамин бис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 363A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 363C

4-(цис-4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 363B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 363D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[цис-(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 363C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,28 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 3H), 7,03-7,12 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,69-3,75 (м, 4H), 3,67 (с, 1H), 3,00-3,07 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,41-2,47 (м, 4H), 2,24 (т, 2H), 2,07-2,16 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,54-1,65 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 364

N-{[5-бром-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 329B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,27 (м, 3H), 4,29 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 2,34 (м, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,36 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 365

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 325B вместо соединения Примера 329B в Примере 331A.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,22 (с, 1H), 9,76 (т, 1H), 9,12 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,52 (т, 6H), 3,29 (м, 4H), 2,99 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 366

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 366A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

3-Циано-4-фторбензолсульфонамид (500 мг), (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (288 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (1,3 мл) нагревали при 80°C в тетрагидрофуране (15 мл) в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в порошок из этилацетата.

ПРИМЕР 366B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 366A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,30 (с, 1H), 11,08 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,02 (м, 3H), 6,79 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,28 (м, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (т, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,20 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 367

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 366A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,89 (дд, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,25 (т, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,21 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 368

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3,3-диметилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3,3-диметилбутиламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 369

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя L-лейцинол вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 370

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-(-)-тетрагидрофурфуриламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 371

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя D-валинол вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 372

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метоксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-анизидин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 373

N-[(4-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этиламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 374

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(3-амино-пропил)пирролидин-2-он вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 375

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-аминофенол вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 376

N-{[4-({2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамид вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 377

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(3-аминопропил)имидазол вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 378

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-фенилэтил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (S)-(-)-1-фенилэтиламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 379

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 379A

2-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

2-Хлор-4,5-дифторбензолсульфонамид (0,683 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (0,346 г), N,N-диизопропилэтиламин (0,681 мл) и диоксан (10 мл) нагревали при 65°C в течение 2,5 дней. Добавляли дополнительное количество (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,346 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,681 мл) и нагревание продолжали при 70°C в течение 1,5 дней. Реакционную смесь концентрировали и подвергали колоночной хроматографировали на силикагеле с использованием 0-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество растирали в порошок дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 379B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 379A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,23 (с, 1H), 11,02 (с, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,95 (м, 1H), 6,88 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 380

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]тио}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 380A

4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)-3-нитробензолсульфонамид

В 100-мл круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли 2-(2-метоксиэтокси)этантиол (1 г). После перемешивания смеси в течение 30 минут медленно добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,616 г) в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания смеси в течение ночи медленно добавляли воду и использовали этилацетат (20 мл×3) для экстрагирования продукта. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали, затем неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем и очищали, используя в качестве элюента 0-10% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 380B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 380A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 10,99 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,30 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,21 (м, 5H), 2,95 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 381

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]тио}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 380A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,87 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,22 (м, 3H), 3,68 (т, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,22 (м, 5H), 2,94 (м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 382

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(метиламино)-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,05 (м, 4H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,14 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,05 (м, 4H), 2,79 (м, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 383

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(метиламино)-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,26 (с, 1H), 7,96 (м, 4H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,30 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,08 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,26 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 384

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 384A

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 297A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом.

ПРИМЕР 384B

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 175F, заменяя соединение Примера 175E и соединение Примера 1F соединением Примера 26C и соединение Примера 384A, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,31-7,43 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,98-4,07 (м, 2H), 3,54-3,67 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,09-2,31 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,56-1,68 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,08-1,27 (м, 8H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 385

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 385A

5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 385B

5-циано-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385A вместо соединения Примера 329B в Примере 333A.

ПРИМЕР 385C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,10 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,34-7,38 (м, 4H), 7,04-7,06 (м, 3H), 6,79 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,12-2,17(м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 386

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 335A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,26 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,30 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,12 (шир.с, 4H), 2,96 (шир.с, 2H), 2,40 (шир.с, 4H), 2,16 (шир.м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,65 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,36 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 387

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 387A

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в Примере 329A.

ПРИМЕР 387B

5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 387C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 387B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,24 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,30 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,09 (шир.с, 4H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,30 (шир.с, 4H), 2,15 (шир.м, 2Н), 2,07 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,65 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,35 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 388

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 388A

5-бром-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-морфолиноэтанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 388B

5-циано-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 388A вместо соединения Примера 329B в Примере 335A.

ПРИМЕР 388C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 388B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,09 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,34-7,36 (м, 4H), 7,04-7,06 (м, 3H), 6,78 (дд, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,61 (т, 2H), 3,58 (м, 4H), 3,05 (шир.с, 4H), 2,89 (шир.с, 4H), 2,65 (шир.с, 4H), 2,32-2 (шир.с, 2H), 2,15 (шир.с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 389

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 389A

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол

Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропоксиде титана(IV) (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. NaBH₄ (3,8 г) добавляли несколькими порциями в течение одного часа. Через два часа добавляли 1н водный раствор NaOH, с последующим добавлением этилацетата. После фильтрования через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием CH₂Cl₂ с 5-10% 7н NH₃ в метаноле.

ПРИМЕР 389B

3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)бензолсульфонамид

Соединение Примера 389A (370 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли 95% раствор NaH (200 мг). После перемешивания в течение 10 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (420 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с использованием CH₂Cl₂ с 6-10% 7н NH₃ в метаноле, с последующим суспендированием в простом диэтиловом эфире и отфильтровыванием твердого продукта.

ПРИМЕР 389C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 389B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, за исключением того, что в данном примере для хроматографии использовали 5-7% метанола в CH₂Cl₂.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,07 (шир.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,04 (м, 3H), 6,77 (дд, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,85 (с, 1H), 3,93 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,98 (шир.м, 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 2,04 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 390

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 390A

4-морфолинобут-2-ин-1-ол

К смеси морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение трех часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали вакуумной перегонке с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 390B

4-(4-морфолинобут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 390A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 390C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 390B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,52-3,54 (м, 4H), 3,04 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,37-2,39 (м, 4H), 2,12-2,20 (шир.с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 391

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 391A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 329B (0,176 г), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,176 г), йодид меди(I) (0,010 г), диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, промывали азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь снова промывали азотом, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 10-30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 391B

5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 391A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали тетрабутиламмонийфторидом (1M в тетрагидрофуране) (0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмонийфторида (1M в тетрагидрофуране) (1,8 мл) и смесь нагревали при 40°C в течение 45 минут. Добавляли твердый тетрабутиламмонийфторид (0,253 г) и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле с использованием 0-2% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 391C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 391B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,23 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,98 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,27 (м, 2H), 4,55 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (м, 1H), 2,20 (м, 6H), 2,04 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,65 (дд, 2H), 1,35 (м, 5H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 392

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 388B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,26 (м, 3H), 4,59 (т, 2H), 3,58 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,87 (м, 4H), 2,62 (м, 4H), 2,24 (м, 6H), 1,98 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 393

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 385B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,27 (м, 3H), 4,60 (с, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,09 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,36 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 394

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-амино-2-метоксифенол вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 187A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 395

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дигидро-1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Соединение Примера 103 (676 мг) и NaCNBH₃ (49 мг) объединяли в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью 95/5 CH₂Cl₂/метанол. Органический слой концентрировали, и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением указанного в заголовке соединения в виде бистрифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (шир.с, 1H), 9,70, 9,50 (оба оч.шир.с, всего 2H), 8,57 (д, 1H), 8,20 (шир.д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,94 (д, 1H), 4,00, 3,70 (оба оч.шир.м всего 8H), 3,55 (оч. шир.м, 3H), 3,42 (т, 2H), 3,37 (оч. шир.м, 1H), 3,10 (шир.м, 2H), 2,80 (м, 6H), 2,20 (шир.м, 4H), 2,03 (с, 2H), 1,82 (шир.м, 2H), 1,46 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 396

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-иламино)бензамид

ПРИМЕР 396A

Метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-иламино)бензоат

Раствор соединения Примера 18E (500 мг), карбоната цезия (429 мг), ацетата палладия(II) (21 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (58,5 мг) и толуола (6,4 мл) дегазировали при помощи N₂. Смесь перемешивали при 115°C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли пиридин-3-амин (106 мг) и реакционную смесь дегазировали снова при помощи N₂ и перемешивали при 115°C в течение 45 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали H₂O, насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента CH₂Cl₂/1% метанола с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 396B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-иламино)бензойная кислота, 2-хлористоводородная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 396A вместо соединения Примера 224C в Примере 224D.

ПРИМЕР 396C

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(пиридин-3-иламино)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 396B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,32-11,40 (шир.с, 1H), 9,21-9,39 (шир.с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,98-8,07 (м, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,53 (д, 1H), 6,33 (дд, 1H), 3,81-3,96 (шир.с, 2H), 3,02-3,12 (шир.с, 6H), 2,67-2,80 (м, 5H), 2,07-2,32 (м, 8H), 1,98 (с, 3H), 1,70-1,85 (шир.с, 1H), 1,41 (т, 3H), 0,95 (с, 6H).

ПРИМЕР 397

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-иламино)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 396B вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 9,10-9,33 (шир.с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,12 (дд, 1H), 8,00-8,07 (м, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,36 (м, 1H), 4,28-4,75 (шир.с, 1H), 3,90-4,09 (м, 8H), 3,51-3,61 (м, 2H), 3,35 (м, 8H), 3,01-3,18 (шир.с, 4H), 2,15-2,26 (м, 1H), 1,88-2,09 (м, 5H), 1,56-1,86 (м, 4H), 1,44 (т, 2H), 0,96 (с, 6Н).

ПРИМЕР 398

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)бензамид

ПРИМЕР 398A

метиловый эфир 4-фтор-2-(пиридин-3-илокси)-бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и 3-гидроксипиридин вместо 5-гидроксииндазола в Примере 20A.

ПРИМЕР 398B

метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(пиридин-3-илокси)-бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 398A вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 398C

4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(пиридин-3-илокси)-бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 398B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 398D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 398C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,36 (д, 1H), 8,11 (т, 1H), 8,08 (т, 2H), 7,70 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (дд, 1H), 7,10-7,03 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 3,99-3,93 (м, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,13 (м, 6H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,30-2,05 (м, 10H), 1,98 (шир.с, 2H), 1,92-1,67 (м, 6H), 1,57 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 399

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 399A

трет-бутил 5-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат

Смесь 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ол хлористоводородной кислоты (1,0 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,27 г) и 1,0н NaOH (14,5 мл) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали при помощи 5% HCl. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 399B

трет-бутил 5-(2-(этоксикарбонил)-5-фторфенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 399A вместо 5-гидроксииндазола в Примере 20A.

ПРИМЕР 399C

трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(этоксикарбонил)фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 399B вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 399D

2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 399C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 399E

2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойный 3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфоновый ангидрид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 399D вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

ПРИМЕР 399F

Смесь соединения Примера 399E (0,058 г) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли, и остаток брали для поглощения в этилацетат. Смесь затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,36 (т, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93-6,97 (м, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,05-3,09 (м, 6H), 2,77 (с, 2H), 2,17-2,24 (м, 6H), 1,98-1,99 (м, 2H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 400

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 400A

трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-2-карбоновой кислоты

4-Гидроксииндазол (3,94 г) добавляли к тетрагидрофурану (250 мл) и охлаждали до 0°C с использованием ледяной бани. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,23 г) и смесь перемешивали при 0°C в течение пяти минут. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 20 минут. Смесь снова охлаждали до 0°C с использованием ледяной бани и добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (4,65 г). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Объем растворителя уменьшали в вакууме, остаток подвергали вакуум-фильтрации над слоем силикагеля и промывали этилацетатом, и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (7,06 г) и 4-(диметиламино)пиридин (0,359 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и тетрабутиламмонийфторид (1M в тетрагидрофуране, 82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней, растворитель удаляли в вакууме, и осуществляли поглощение остатка в этилацетат. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь подвергали вакуум-фильтрации через силикагель, и растворитель удаляли в вакууме с получением смеси двух продуктов, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 400B

метиловый эфир 4-фтор-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты

Соединение Примера 400A (5,56 г) добавляли к диглиму (200 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране, 30,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли метил 2,4-дифторбензоат и смесь нагревали при 115°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, растворитель удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в дихлорметан (100 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (22,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органический слой сушили при помощи безводного сульфата натрия. Полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата (в гексане), увеличивая до 40% этилацетата (в гексане).

ПРИМЕР 400C

метиловый эфир 2-(1H-индазол-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты

Соединение Примера 400B (2,00 г) и пиперазин (2,71 г) добавляли к диметилсульфоксиду (60 мл) и нагревали до 100°C в течение одного часа. Смесь охлаждали, добавляли к дихлорметану, промывали водой два раза, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме.

ПРИМЕР 400D

метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 218A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 400C вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 400E

4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 400F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16-7,05 (м, 4H), 6,99 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,19 (дд, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,25-3,12 (м, 6H), 2,78 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,29 (м, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 401

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 401A

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,11-7,01 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,10 (дд, 1H), 3,38-3,05 (м, 8H), 2,73 (шир.с, 2Н), 2,19 (м, 2H), 2,00 (шир.с, 2H), 1,44 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).

ПРИМЕР 401B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 173B вместо 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 401A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,05 (шир.с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,11-7,03 (м, 4H), 6,98 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,18 (м, 1H), 3,69-3,52 (м, 4H), 3,12 (м, 6H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,67 (м, 4H), 2,28-2,16 (м, 6H), 2,09-2,01 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,50-1,38 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 402

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя транс-4-морфолин-4-ил-циклогексиламин вместо 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 401A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,02 (шир.с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,10-7,03 (м, 4H), 6,97 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,17 (т, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,10 (м, 6H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,28-2,14 (м, 8H), 2,06 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,55 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 403

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 403A

метил 4-фтор-2-(3-фтор-2-нитрофенокси)бензоат

К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (3,0 г) в тетрагидрофуране (65 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,979 г) по порциям. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и добавляли по каплям раствор 1,3-дифтор-2-нитробензола (2,338 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Через 1 час реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакцию гасили водой (10 мл), разбавляли насыщенным солевым раствором (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2×75 мл). Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования и очищали на силикагеле, элюировали с использованием ступенчатого градиента 10, 20, 50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403B

метил 2(3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)-2-нитрофенокси)-4-фторбензоат

К раствору соединения Примера 403A (3,82 г) и бис(4-метоксифенил)метанамина (4,51 г) в N-метил-2-пирролидиноне (65 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (4,30 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 24 часов. Неочищенный продукт, выделенный путем концентрирования, очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 10, 25 и 65% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403C

метил 2-(2-амино-3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)фенокси)-4-фторбензоат

К раствору соединения Примера 403B (2,76 г) в тетрагидрофуране (125 мл) в сосуде высокого давления из нержавеющей стали добавляли никелевый катализатор (2,76 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа при давлении водорода 30 ф/дюйм² (2,109 кг/см²) и температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану для удаления катализатора и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 403D

метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-фторбензоат

К раствору соединения Примера 403C (1,25 г) в триэтилортоформиате (30 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,75 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов, гасили медленным добавлением 50% насыщенного водного раствора карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования, очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 25, 50 и 70% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403E

метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Раствор соединения Примера 403D (500 мг) и пиперазин (420 мг) в диметилсульфоксиде (9 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования и, после водной обработки, смесь очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 5 и 10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403F

метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 403E (430 мг) и соединения Примера 218A (259 мг) в дихлорметане (13 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (323 мг) по порциям. После перемешивания в течение 42 часов реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2×70 мл). Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования, очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0, 2, 10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403G

2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору соединения Примера 403F (545 мг) в смеси метанола (7,50 мл) и тетрагидрофурана (7,50 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (269 мг) в воде (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 18 часов и затем концентрировали. Остаток смешивали с водой (100 мл) и pH доводили до ~7 с использованием водного раствора 1M хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали при помощи 10% метанола в метиленхлориде (10×50 мл), и объединенные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403H

2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

К раствору соединения Примера 403G (200 мг), соединения Примера 1F (99 мг), триэтиламина (0,122 мл), N,N-диметилпиридин-4-амина (77 мг) в смеси дихлорметана (8 мл) и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамин хлористоводородную кислоту (96 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя с использованием ступенчатого градиента 80 и 100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 403I

Раствор соединения Примера 403H (174 мг) и дихлорметана (25 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли по каплям 2,2,2-трифторуксусную кислоту (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота и ледяную баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии с использованием аммонийацетатного буфера в ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,30 (д, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,42 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,72-6,66 (м, 2H), 5,53 (м, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,18 (т, 2H), 2,03 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,40-1,29 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 404

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 404A

5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 404B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,03-7,10 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,76-3,81 (м, 2H), 3,57-3,63 (м, 2H), 3,04 (шир.с, 4H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,18 (м, 2H), 1,82-1,92 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 405

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 55B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,21 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,93 (т, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,51 (д, 2H), 3,73-3,79 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,08 (шир.с, 4H), 2,86 (шир.с, 2H), 2,31 (шир.с, 2H), 2,18 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,79-1,90 (м, 4H), 1,36 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 406

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,00-7,08 (м, 4H), 6,77 (дд, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,77-3,81 (м, 2H), 3,58-3,63 (м, 2H), 3,20 (шир.с, 4H), 2,19 (шир.с, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,85-1,92 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 407

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 407A

(R)-трет-бутил 1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат

К раствору (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата (500 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтана (618 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,403 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при 70°C. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0, 2 и 5% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 407B

(R)-1-(2, 2-дифторэтил)пирролидин-3-амин

К раствору соединения Примера 407A (525 мг) в смеси дихлорметана (3 мл) и метанола (2,0 мл) добавляли раствор 4M хлористого водорода в диоксане (5,24 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 407C

(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 407B (468 мг) в тетрагидрофуране (20 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амине (2,193 мл) и N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (473 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов. Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования, очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0,5, 2,5 и 5% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 407D

(R)-2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 407C вместо соединения Примера 1F в Примере 403H.

ПРИМЕР 407E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 407D вместо соединения Примера 403H в Примере 403I.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (д, 1H), 8,60-8,55 (м, 2H), 8,39 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,72-6,69 (м, 2H), 6,00-6,33 (м, 1H), 5,27 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,96-2,86 (м, 4H), 2,81-2,74 (м, 3H), 2,48 (м, 1H), 2,26 (м, 3H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 408

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 408A

2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306D вместо соединения Примера 1F в Примере 403H.

ПРИМЕР 408B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 408A вместо соединения Примера 403H в Примере 403I.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,01 (д, 1H), 8,57 (м, 2H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,73-6,70 (м, 2H), 5,35 (м, 2H), 4,36 (с, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,07-192 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 409

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 409A

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил метансульфонат

Смесь соединения Примера 306C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-(диметиламино)пиридина (0,051 г) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 409B

2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион

Смесь соединения Примера 409A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 409C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин

Смесь соединения Примера 409B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспендировали с CH₂Cl₂ (200 мл), и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 100:5:1 смеси этилацетат/метанол/NH₄OH в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 409D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), соединения Примера 409C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 409E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 409D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,04-7,13 (м, 5H), 6,79 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,70-3,79 (м, 4H), 3,50-3,56 (м, 2H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,32 (шир.с, 4H), 2,17 (шир.с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,75-1,83 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 410

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 410A

5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол

3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К этому раствору добавляли азотную кислоту (дымящую) (6 мл) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 410B

2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин

Смесь соединения Примера 410A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом три раза. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 1:9 этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 410C

Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли соединение Примера 410B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество железа (1,8 г) и смесь перемешивали еще в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси, и фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 1:4 этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 410D

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом, тионилхлорид (4 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи 12 часов) с получением SO₂-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 410C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой смеси добавляли нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) по каплям при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение трех часов. В ходе этого процесса любые образовавшиеся твердые вещества измельчали при помощи стеклянного стержня, чтобы убедиться, что соединение Примера 410C полностью прореагировало. К SO₂-содержащему раствору добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотированное соединение Примера 410C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 1:20 этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 410E

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 410D вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в Примере 329A.

ПРИМЕР 410F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 410E вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 410G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 410F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,05 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,00-7,08 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,77-3,80 (м, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 3,18 (шир.с, 2H), 2,32 (шир.с, 4H), 2,18 (шир.с, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,81-1,90 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 411

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 432A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,57 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,38-7,31 (м, 3H), 7,11-7,07 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,24-3,10 (м, 6H), 2,93 (д, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,34-2,10 (м, 8H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,47-0,26 (м, 4H).

ПРИМЕР 412

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 412A

трет-бутил (4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат

Трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили при помощи pH 7 буфера (100 мл) и выливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор разделяли, и органический слой промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем концентрировали с получением неочищенного продукта и фторолефина в 3:2 соотношении. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в тетрагидрофуран (70 мл) и воду (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г) и OsO₄ (2,5% масс. раствор в трет-бутаноле) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем разбавляли простым эфиром (300 мл), и полученный раствор разделяли и промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 412B

(4,4-дифторциклогексил)метанамин

Раствор соединения Примера 412A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем концентрировали из толуола и оставляли в условиях выского вакуума в течение 24 часов. Полутвердое вещество брали для поглощения в смесь простой эфир/гексан и фильтровали с получением продукта в виде его соли трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 412C

4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 412B вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 412D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 412C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,16 (с, 1H), 11,70 (шир.с, 1H), 8,65 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,61 (дд, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,02-7,20 (м, 4H), 6,88 (дд, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,26 (дд, 1H), 3,22 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,20-2,35 (м, 7H), 2,14 (с, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,27-1,39 (м, 3H), 1,00 (с, 6H).

ПРИМЕР 413

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 413A

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединение Примера 409C вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 413B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 413A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,14 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (шир.с, 1H), 7,08-7,17 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,70-3,78 (м, 4H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,18 (шир.с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (шир.с, 4H), 2,17 (шир.с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,64-1,80 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 414

транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 414A

цис-(4-метоксициклогексил)метанол и транс-(4-метоксициклогексил)метанол

Этил 4-метоксициклогексанкарбоксилат (1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 1,0н раствором LiAlH₄ в ТГФ (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (0,6 мл), затем 2,0н водным раствором NaOH (0,2 мл). Смесь перемешивали еще в течение 20 минут, и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат брали для поглощения в этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси цис и транс изомеров.

ПРИМЕР 414B

5-хлор-6-((транс-4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 414A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B. Транс-изомер выделяли колоночной флэш-хроматографией на силикагеле.

ПРИМЕР 414C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 414B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,03-7,10 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,20 (м, 4H), 3,07-3,10 (м, 2H), 2,93 (шир.с, 2H), 2,39 (с, 4H), 2,18 (с, 2H), 1,98-2,02 (м, 4H), 1,70-1,86 (м, 3H), 1,42 (т, 2H), 1,08-1,17 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 415

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 415A

трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Этот Пример получали, используя трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 415B

4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения Примера 415A (0,8 г) в метиленхлориде (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали и остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5% водном растворе карбоната натрия (20 мл). Раствор упаривали досуха и полученное твердое вещество растирали в порошок с 10% раствором метанола в дихлорметане несколько раз. Выпаривание органического растворителя давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 415C

4-((4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 415B (633 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (254 мг) и 2,2-дифторэтилйодид (422 мг). После перемешивания при 110°C в течение 48 часов смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 10% метанола в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 415D

Этот Пример получали, используя соединение Примера 415C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,37 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,72-6,69 (м, 2H), 6,31, 6,20, 6,09 (тт, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,54-3,41 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,97 (д, 1H), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,69 (д, 1H), 2,35 (дт, 1H), 2,27-2,23 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 416

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 416A

5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5-бром-2,3-дифторпиридин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 279A.

ПРИМЕР 416B

трет-бутил 5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат

Соединение Примера 416A (0,658 г), трет-бутилкарбамат (0,300 г), ацетат палладия(II) (0,024 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,093 г) и карбонат цезия (1,044 г) объединяли в 20-мл сосуде с диоксаном (10,7 мл). Сосуд промывали азотом, закрывали крышкой и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 416C

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом, тионилхлорид (1,563 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (9 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов с получением SO₂-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 416B (0,295 г) добавляли к смеси диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 минут, обрабатывали раствором нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл) по каплям при 0°C и перемешивали при 0°C в течение трех часов. SO₂-содержащий раствор охлаждали до 0°C, обрабатывали последовательно хлоридом меди(I) (0,042 г) и диазотированной смесью и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 416D

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 416C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,70 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 416E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 416D вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, ПИРИДИН-d₅) δ 14,67 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 6,47 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,31 (т, 2H), 2,24 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 417

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 417A

2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 173C вместо соединения Примера 1F в Примере 403H.

ПРИМЕР 417B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 417A вместо соединения Примера 403H в Примере 403I.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,27 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 5,34 (м, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,32 (м, 2H), 2,26-2,19 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,98 (м, 4H), 1,67-1,52 (м, 6H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 418

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 418A

2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1F в Примере 403H.

ПРИМЕР 418B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 418A вместо соединения Примера 403H в Примере 403I.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (м, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (м, 2H), 8,02 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 5,52 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (м, 6H), 1,97-1,90 (м, 4H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 419

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 419A

трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C обрабатывали 1н раствором LiAlH₄ в тетрагидрофуране (2,54 мл), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, обрабатывали последовательно по каплям водой (0,2 мл) и 2н водным раствором NaOH (0,6 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой диатомовой земли с промывкой этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 419B

трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 419A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 279A.

ПРИМЕР 419C

5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид, 2•соль трифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 419B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 419D

5-хлор-6-((1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 419C (0,166 г) в ацетонитриле (3,00 мл) обрабатывали 2-хлорацетонитрилом (0,027 г) и карбонатом натрия (0,064 г), нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 3% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и простым диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения

ПРИМЕР 419E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 419D вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, ПИРИДИН-d₅) δ 14,70 (с, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,39 (д, 2H), 8,10 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 6,50 (д, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,17 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,72 (м, 4H), 2,31 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 420

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 420A

5-хлор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и (тетрагидрофуран-3-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 420B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 420B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,03-7,09 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,13 (дд, 1H), 4,25-4,37 (м, 2H), 3,77-3,81 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 2H), 3,54-3,57 (м, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,89 (шир.с, 2H), 2,68-2,71 (м, 1H), 2,33 (м, 3H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 3H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 421

транс-N-({5-хлор-6-[(4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 421A

6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексилметанол, синтезированный в соответствии с процедурой, описанной в WO 2008/124878 (стр. 100), вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 421B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 421A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177, после удаления трет-бутилдиметилсилильной группы при помощи трифторуксусной кислоты.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,12 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,07-7,13 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,58 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,22 (шир.с, 4H), 2,36-2,40 (м, 3H), 2,20-2,24 (м, 2H), 2,02-2,03 (м, 2H), 1,75-1,89 (м, 5H), 1,45 (т, 2H), 1,11-1,21 (м, 4H), 0,98 (с, 6H).

ПРИМЕР 422

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 422A

(R)-трет-бутил 3-(3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 387B.

ПРИМЕР 422B

(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид, гидрохлоридная соль

Соединение Примера 422A (480 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) с последующим добавлением раствора хлористого водорода в диоксане (4M, 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 422C

(R)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Реакционную смесь, включающую соединение Примера 422B (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтан (268 мг) и Na₂CO₃ (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи 2,5-3% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 422D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 422C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,73 (м, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,10 (м, 2H), 5,37 (м, 1H), 2,92 (м, 11H), 2,56 (м, 2H), 2,24 (м, 7H), 1,99 (м, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,39 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 423

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 423A

(S)-трет-бутил 2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Этот Пример получали, используя (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат вместо 4-гидроксиметил-тетрагидропирана в Примере 387B.

ПРИМЕР 423B

(S)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 423A вместо соединения Примера 415A в Примере 415B.

ПРИМЕР 423C

(S)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 423B (0,32 г) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (0,165 г) и гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорида (0,40 г). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи смесь концентрировали досуха. Остаток смешивали с 5% водным раствором Na₂CO₃ (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 10% метанола в дихлорметане, насыщенном аммиаком, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 423D

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 423C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,08 (д, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,73-6,69 (м, 2H), 4,86-4,36 (м, 4H), 4,05-3,90 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,62-3,18 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,87 (т, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,33 (м, 6H), 2,26 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 424

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 424A

(R)-трет-бутил 2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Этот Пример получали, используя (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат вместо 4-гидроксиметил-тетрагидропирана в Примере 387B.

ПРИМЕР 424B

(R)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 424A вместо соединения Примера 415A в Примере 415B.

ПРИМЕР 424C

(R)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 424B вместо соединения Примера 423B в Примере 423C.

ПРИМЕР 424D

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 424C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

ПРИМЕР 425

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 423C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Препаративной LC4000 системы Waters с колонкой Phenomenex Luna C18 и с использованием подвижной фазы вода-ацетонитрил, забуференной ацетатом аммония.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 8,87 (дд, 1H), 8,40 (т, 2H), 8,13 (дд, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,15-7,10 (м, 3H), 6,87 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,84-4,46 (м, 4H), 4,02-3,90 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,60-3,33 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 6H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,83 (с, 2H), 2,32-2,23 (м, 12H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 426

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 424C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Препаративной LC4000 системы Waters с колонкой Phenomenex Luna C18 и с использованием подвижной фазы вода-ацетонитрил, забуференной ацетатом аммония.

ПРИМЕР 427

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,03-7,10 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,27 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,19 (шир.с, 4H), 2,91 (шир.с, 2H), 2,36-2,40 (шир., 3H), 2,18 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,64-1,68 (м, 2H), 1,34-1,43 (м, 4H), 1,11-1,21 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 428

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 428A

8-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-6-окса-2,11a-диазадибензо[c,d,g]азулен-11-он

Раствор соединения Примера 403G (4,5 г) в безводном дихлорметане (100 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли каталитический N,N-диметилформамид. Затем добавляли по каплям раствор оксалилдихлорида (1,231 мл) в безводном метиленхлориде (5 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, нагревая при этом до температуры окружающей среды. Реакцию гасили путем добавления льда (150 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Смесь далее разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и метиленхлоридом (200 мл). Органический слой очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0, 10, 25 и 100% этилацетата в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 428B

(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,0 г), тетрагидрофурана (50 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (5,61 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,212 г) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования и полученное вещество очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 30, 50 и 75% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 428C

(R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Суспензию соединения Примера 428B (2,018 г) в безводном дихлорметане (25 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (20 мл). После перемешивания в течение 15 минут ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде и подщелачивали водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали несколько раз 10% раствором метанола в метиленхлориде, и органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 428D

(R)-4-(1-(цианометил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 428C (440 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (132 мг). К полученной суспензии добавляли 2-бромацетонитрил (0,077 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов. Неочищенное вещество выделяли путем концентрирования, очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0,5, 2,5 и 5% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 428E

К раствору соединения Примера 428D (82,6 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (0,063 мл). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут и добавляли раствор соединения Примера 428A (117 мг) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение 18 часов неочищенный продукт выделяли путем концентрирования и очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии с использованием аммонийацетатного буфера в ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,27 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,69 (м, 2H), 5,73 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,81-2,76 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,32-2,23 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 429

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 429A

(R)-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан вместо 2-бромацетонитрила в Примере 428D.

ПРИМЕР 429B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 429A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (д, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,38 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,71-6,69 (м, 2H), 5,33 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,54 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,86 (м, 1H), 2,77 (м, 4H), 2,70 (т, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,27-2,18 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 430

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 430A

R)-4-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(диметиламино)ацетилхлорид вместо 2-бромацетонитрила в Примере 428D.

ПРИМЕР 430B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 430A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (м, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,47-8,35 (м, 2H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,16-6,92 (м, 4H), 6,71 (м, 2H), 5,55 (м, 1H), 4,34-4,18 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,84-3,63 (м, 3H), 3,44-3,34 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,43 (м, 6H), 2,25 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 2,03-1,83 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 431

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 431A

4-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя 2-бром-ацетонитрил вместо 2,2-дифторэтилйодида в Примере 415C при температуре окружающей среды.

ПРИМЕР 431B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 431A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,96-3,85 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,66 (дт, 1H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,90 (д, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,61 (д, 1H), 2,51 (дт, 1H), 2,40 (т, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 432

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 432A

4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения Примера 415B (0,633 г) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (1,601 мл) в безводном метаноле (15 мл) и уксусной кислоте (1,7 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут и давали охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,377 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток смешивали с 5% водным раствором Na₂CO₃ (25 мл) и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 5% и 10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 432B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 432A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,89 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,90-3,83 (м, 2H), 3,60 (дт, 1H), 3,55-3,41 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,96 (д, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,35 (дт, 1H), 2,26-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,47-0,37 (м, 4H).

ПРИМЕР 433

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-оксетан-3-илморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 433A

3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя оксетан-3-он вместо (1-этоксициклопропокси)триметилсилана в Примере 432A.

ПРИМЕР 433B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 433A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 4,69-4,62 (м, 4H), 3,98-3,88 (м, 2H), 3,69 (дт, 1H), 3,55-3,35 (м, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,74 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,87 (т, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 434

N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}окси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 434A

(R)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 422B (278 мг) и 1,3-дифторпропан-2-он (94 мг) суспендировали в дихлорэтане (10 мл). Добавляли по каплям N,N-диметилформамид (1,5 мл) до образования молочно-белой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (424 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенное вещество очищали с использованием 2,5-5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 434B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 434A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,72 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,09 (дд, 3,05 Гц, 1H), 5,37 (м, 1H), 4,66 (т, 2H), 4,54 (т, 2H), 2,91 (м, 12H), 2,23 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 435

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 435A

(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин

К раствору (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,500 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,278 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,853 г). После перемешивания в течение одного часа реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (25 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток обрабатывали при помощи HCl (4,0M в 1,4-диоксане, 4 мл) и метанола (1 мл) и перемешивали в течение одного часа. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 435B

(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К 4-фтор-3-нитробензолсульфонамиду (0,272 г) и соединению Примера 435A (0,195 г) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,512 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение шести часов реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и продукт элюировали с использованием градиента 25-100% этилацетата/гексан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 435C

Метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]-бензойной кислоты

Соединение Примера 400D (1000 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (12 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 45 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (299 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Раствор добавляли к воде и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30-50% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 435D

4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]-бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435C вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 435E

N-{4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]бензоил}-4-[(R)-1-(2-фтор-1-фторметил-этил)пирролидин-3-иламино]-3-нитро-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 435B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 435F

Соединение Примера 435E (103 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,8 мл) и воде (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и обрабатывали раствором 1M гидроксида натрия (1 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (шир.с, 1H), 8,37 (м, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,58-7,45 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,17-7,03 (м, 4H), 6,95 (дд, 1H), 6,84-6,76 (м, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,17 (т, 1H), 4,72 (д, 2H), 4,56 (д, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,17 (м, 4H), 3,12-3,03 (м, 2H), 3,02-2,91 (м, 2H), 2,86-2,73 (м, 4H), 2,40-2,14 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 436

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 436A

4-(1-циклопропил-пиперидин-4-иламино)-3-нитро-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-циклопропил-пиперидин-4-иламин вместо 1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 436B

N-{4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]бензоил}-4-(1-циклопропил-пиперидин-4-иламино)-3-нитро-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 436A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 436C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 436B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,05 (шир.с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,77 (шир.с, 1H), 7,57 (тд, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,09-7,03 (м, 4H), 6,98 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 6,17 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,12 (шир.с, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,46 (д, 2H), 0,35 (шир.с, 2H).

ПРИМЕР 437

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 437A

(R)-трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 437B

(S)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 437A вместо соединения Примера 415A в Примере 415B.

ПРИМЕР 437C

(R)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 437B вместо соединения Примера 423B в Примере 423C.

ПРИМЕР 437D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 437C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (с, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (т, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 4,75, 4,50 (дд, 1H), 4,33, 4,02 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 3,65-3,40 (м, 3H), 3,33 (дд, 1H), 3,25-3,10 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27-2,25 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 438

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 438A

(S)-трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя (S)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 438B

(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 438A вместо соединения Примера 415A в Примере 415B.

ПРИМЕР 438C

(S)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 438B вместо соединения Примера 423B в Примере 423C.

ПРИМЕР 438D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 438C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (с, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (т, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 4,75, 4,50 (дд, 1H), 4,33,4,02 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 3,65-3,40 (м, 3H), 3,33 (дд, 1H), 3,25-3,10 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27-2,25 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 439

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 439A

3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (тетрагидрофуран-3-ил)метиламин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 439B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 439A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (д, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,93-3,89 (м, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,83-3,68 (м, 2H), 3,33-3,23 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,55-2,50 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,00-1,93 (м, 3H), 1,65-1,58 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 440

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 311B вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,29 (д, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,72-6,68 (м, 2H), 5,97 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,14 (т, 2H), 3,02 (м, 5H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,57 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,22 (м, 2H), 1,01 (м, 2H), 0,94(с, 6H).

ПРИМЕР 441

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 409D вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,27 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,14-7,02 (м, 3H), 6,70 (м, 2H), 6,49 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,76-3,69 (м, 3H), 3,65 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,92-1,76 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 442

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 416D вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,02 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,35 (м, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (м, 1H), 6,73 (м, 2H), 4,59 (с, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,89-3,74 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,02-1,81 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 443

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 404A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,12 (д, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,73-6,69 (м, 3H), 6,56 (м, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,91-3,76 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,99-1,85 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 444

N-{[5-хлор-6-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 444A

(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 445B вместо соединения Примера 422B в Примере 434A.

ПРИМЕР 444B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 444A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,73 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,10 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,24 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,74 (м, 4H), 2,56 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 445

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 445A

(R)-трет-бутил 3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 387B.

ПРИМЕР 445B

(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 445A вместо соединения Примера 422A в Примере 422B.

ПРИМЕР 445C

(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 445B вместо соединения Примера 422B в Примере 422C.

ПРИМЕР 445D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 445C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,72 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,10 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,82 (м, 5H), 2,62 (м, 3H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 446

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 446A

2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 311B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 446B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 446A вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,08 (шир.с, 1H), 8,53 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,18 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 5H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,30-2,13 (м, 8H), 2,02 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,07 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 447

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 447A

N-{4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]бензоил}-4-([1,4]диоксан-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 297A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 447B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 447A вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,04 (шир.с, 1H), 8,07 (шир.с, 1H), 7,78 (т, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 6,15 (м, 1H), 4,20 (т, 2H), 3,92-3,76 (м, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,48 (тд, 2H), 3,14 (шир.с, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,38-2,13 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 448

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 448A

амид 5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-циклопропил-пиперидин-4-иламин вместо 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина и соединение Примера 387A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 189A.

ПРИМЕР 448B

4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-индазол-4-илокси]бензоиламид 5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 448A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 448C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 448B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (шир.с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,79 (шир.с, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,10 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,43 (шир.с, 1H), 6,19 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,37-2,10 (м, 9H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,42 (д, 2H), 0,33 (шир.с, 2H).

ПРИМЕР 449

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 449A

5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 387A (0,4 г), 1-циклопропилпиперидин-4-амина (0,3 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,37 мл) в диоксане (3 мл) нагревали при 100°C в течение 18 часов. Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования и очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 449B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 449A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,22 (м, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,68 (м, 2H), 5,35 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 3,04-2,95 (м, 6H), 2,77 (с, 2H), 2,29-2,24 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,35 (м, 4H).

ПРИМЕР 450

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 336A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,24 (м, 1H), 8,81 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,71 (м, 2H), 5,33 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 3,73-3,66 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,51-3,36 (м, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 451

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 451A

4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,26 г) и 1-циклопропилпиперидин-4-амина (0,802 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,22 г) и 4-диметиламинопиридин (35 мг). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов и после охлаждения разбавляли этилацетатом (200 мл) и водным раствором NaHCO₃. Неочищенный продукт выделяли путем концентрирования органического слоя и очищали на силикагеле, элюируя раствором 5% аммиака/метанол в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 451B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 451A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,26 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,42 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,72-6,67 (м, 2H), 5,48 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,98-1,91 (м, 4H), 1,56 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,42 (м, 4H).

ПРИМЕР 452

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 204A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,27 (м, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,71 (д, 2Н), 6,33 (м, 2Н), 3,76 (м, 4Н), 3,40 (м, 1Н), 3,03 (м, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,52 (м, 4Н), 2,25 (м, 3Н), 2,14 (м, 4Н), 2,07 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,42-1,21 (м, 6Н), 0,94 (с, 6Н).

ПРИМЕР 453

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 174A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,44 (м, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,72-6,67 (м, 2H), 6,36 (м, 1H), 2,02 (м, 4H), 2,93 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,74-2,61 (м, 2H), 2,35-2,22 (м, 5H), 2,19 (с, 3H), 2,16-2,10 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 454

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 88A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,28 (м, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,73-6,69 (м, 2H), 5,86 (м, 2H), 3,17 (т, 2H), 3,01-3,04 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 5H), 2,14 (м, 4H), 1,96-1,97 (с, 2H), 1,92 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,48-1,37 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 455

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 455A

(R)-4-((4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 437B вместо соединения Примера 415B и 2-(2-метоксиэтокси)этилбромид вместо 2,2-дифторэтилйодида в Примере 415C.

ПРИМЕР 455B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 455A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,24 (д, 1H), 8,85 (т, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,93-3,86 (м, 2H), 3,72-3,61 (м, 5H), 3,53 (м, 2H), 3,48-3,40 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (д, 1H), 2,69 (т, 2H), 2,27-2,10 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 456

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 412C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,29 (д, 1H), 8,73 (т, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 3,22 (т, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,85-1,70 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 1,36-1,33 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 457

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 457A

4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения Примера 415B (145 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (120 мкл) в безводном дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (2 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям уксусный ангидрид (56 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Остаток растирали в порошок с водой. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 457B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 457A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,24 (д, 1H), 8,83 (т, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,72 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,06 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,18-2,13 (м, 5H), 2,09 (с, 3H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 458

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 458A

4-((4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя метансульфонилхлорид вместо уксусного ангидрида в Примере 457A.

ПРИМЕР 458B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 458A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,23 (д, 1H), 8,85 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,72 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 3H), 3,68-3,59 (м, 3H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,06-3,02 (м, 7H), 2,98-2,89 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 459

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 459A

трет-бутил 4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 410E вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 419A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 459B

6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 459A вместо соединения Примера 422A в Примере 422B.

ПРИМЕР 459C

6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 459B вместо соединения Примера 422B в Примере 434A.

ПРИМЕР 459D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 459C вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,94 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,06 (т, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,47 (д, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,74 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,90 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 460

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C соединением Примера 18G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,87 (с, 1H), 11,60 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,81-7,91 (м, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,11 (м, 5H), 6,73 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,20-3,30 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,81-1,92 (м, 1H), 1,55-1,66 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,32 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 461

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(2-тетрагидрофуран-2-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 461A

5-хлор-6-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и 2-(тетрагидрофуран-2-ил)этанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 461B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 461A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177C.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,08 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,17 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,03-7,10 (м, 4H), 6,79 (дд, J=9, 2,29 Гц, 1H), 6,54 (д, J=1,53 Гц, 1H), 6,13 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,41-4,47 (м, 2H), 3,91-3,94 (м, 1H), 3,71-3,80 (м, 1H), 3,56-3,63 (м, 2H), 3,25 (шир.с, 2H), 2,33 (шир.с, 2H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,92-2,01 (м, 5H), 1,80-1,86 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 462

транс-2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 462A

2-(транс-4-(аминометил)циклогексил)ацетонитрил

К раствору трет-бутил (транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали путем концентрирования.

ПРИМЕР 462B

4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 462A вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 462C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 462B вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,29 (д, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 5,24 (м, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,99-1,94 (м, 4H), 1,77 (м,Н), 1,59 (м, 1H), 1,46 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,99-0,90 (м, 8H).

ПРИМЕР 463

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 463A

(4,4-дифторциклогексил)метанол

К суспензии литийалюминийгидрида (0,24 г) в простом диэтиловом эфире (15 мл) добавляли по каплям этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г) в простом диэтиловом эфире (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, с последующим осторожным добавлением воды (0,24 мл), 4н водного раствора NaOH (0,24 мл) и воды (0,72 мл). Реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (40 мл) и перемешивали с сульфатом натрия в течение 30 минут. Смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 463B

5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 463A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 463C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 463B вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,15 (д, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (м, 2H), 5,45(м, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,16-2,08 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,86-1,68 (м, 5H), 1,47-1,36 (м, 4H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 464

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 464A

3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3,4-дихлорбензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 464B

N-(3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 464A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 464C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 464B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,15 (с, 1H), 11,74-11,31 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,62-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,22-7,09 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,79 (д, 2H), 3,62 (дд, 2H), 3,17 (с, 4H), 2,77 (д, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,88 (дд, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 465

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 465A

метил 2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400C вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и соединение Примера 145E вместо соединения Примера 27C в Примере 1A.

ПРИМЕР 465B

метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 465A вместо соединения Примера 400D в Примере 435C.

ПРИМЕР 465C

4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 465B вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 465D

N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 465C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

ПРИМЕР 465E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 465D вместо соединения Примера 435E в Примере 435F, за исключением того, что в данном примере конечное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки C18, 250×50 мм, 10 микрон, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH₃CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с последующей очисткой методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента 98/2 дихлорметана/метанол.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,13 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,52 (д, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,20 (оч. шир.м, 4H), 2,98 (оч. шир.с, 2H), 2,35 (оч. шир.м, 4H), 2,18 (с, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).

ПРИМЕр 466

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 466A

5-бром-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 466B

5-циано-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 466A вместо соединения Примера 329A в Примере 333A.

ПРИМЕР 466C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 466B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177C.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,01-7,08 (м, 4H), 6,76 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 4,47 (т, 2H), 3,81-3,85 (м, 2H), 3,71-3,80 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,62-1,72 (м, 5H), 1,42 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 467

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 467A

4-((1R,3R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя (1R,3R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин вместо 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-иламина в Примере 189A.

ПРИМЕР 467B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 467A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,47 (шир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,43 (шир.с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (шир.с, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,58 (м, 3H), 3,01 (м, 3H), 2,73 (м, 5H), 2,32 (м, 6H), 2,16 (м, 6H), 2,0 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 468

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 468A

метил 2-фенокси-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)бензоат

1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан (1,18 г), метил 4-фтор-2-феноксибензоат (1,85 г) и K₂CO₃(1,14 г) перемешивали при 125°C в диметилсульфоксиде (25 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали, выливали в 300 мл воды, экстрагировали три раза простым эфиром, и эфирные экстракты объединяли, промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 10-30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 468B

метил 4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-феноксибензоат

Соединение Примера 468A (23,7 г) нагревали до 80°C в смеси уксусной кислоты (30 мл), тетрагидрофурана (40 мл) и воды (30 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 25% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 468C

метил 2-фенокси-4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 468B (0,99 г) и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (0,51 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в 200 мл метанола с использованием ловушки Дина-Старка в течение 24 часов. Растворитель выпаривали до объема 75 мл и смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли NaBH₄ (0,115 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили при помощи 10 мл воды, частично концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 1% триэтиламина в этилацетате в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 468D

метил 2-фенокси-4-(4-(3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 468C (320 мг), 3-фенилпропаноилхлорид (0,113 мл) и триэтиламин (0,116 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь частично концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 468E

2-фенокси-4-(4-(3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Этот Пример получали, используя соединение Примера 468D вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 468F

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 468E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,32 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,11-7,29 (м, 6H), 6,95 (дд, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,70 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 3,85 (м, 3H), 3,70 (м, 3H), 2,91 (м, 6H), 2,65-2,80 (м, 6H), 1,91 (с, 6H), 1,61 (м, 4H), 1,16-1,36 (м, 4H), 1,11 (м, 6H), 0,95 (м, 4H), 0,87 (д, 2H).

ПРИМЕР 469

N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 468E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,72 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,12-7,28 (м, 6H), 7,05 (дд, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,74 (м, 2H), 6,34 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,78 (м, 6H), 1,75-2,10 (м, 8H), 1,55 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,19 (м, 6H), 1,01 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,88 (д, 2H).

ПРИМЕР 470

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 470A

метил 2-фенокси-4-(4-((3-фенилпропил)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 468C (320 мг), 3-фенилпропаналь (111 мг) и NaBH(OAc)₃ (205 мг) перемешивали в дихлорметане (15 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 470B

2-фенокси-4-(4-((3-фенилпропил)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Этот Пример получали, используя соединение Примера 470A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 470C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 470B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,57 (м, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,12-7,31 (м, 7H), 6,99 (дд, 1H), 6,81 (м, 3H), 6,37 (д, 1H), 4,44 (т, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,37 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,70 (м, 4H), 2,57 (м, 4H), 1,82 (м, 2H), 1,77 (м, 4H), 1,52-1,71 (м, 8H), 1,25 (м, 3H), 1,15 (с, 3H), 0,95 (д, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,74 (д, 2H).

ПРИМЕР 471

N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-фенокси-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 470B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,68 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,11-7,29 (м, 7H), 7,01 (дд, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,76 (д, 2H), 6,34 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,43 (м, 4H), 3,05 (м, 6H), 2,75 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,41 (м, 4H), 2,15 (м, 1H), 1,82 (м, 4H), 1,69 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,18 (м, 8H), 0,96 (м, 1H), 0,94 (с, 3H).

ПРИМЕР 472

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 472A

Этил 4-фтор-2-феноксибензоат (600 мг) и пиперазин (596 мг) растворяли в безводном диметилсульфоксиде и нагревали при 130°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 472B

Соединение Примера 472A (400 мг), 1-(бромметил)-2-нитробензол (277 мг) и карбонат натрия (408 мг) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-колоночная очистка с использованием 10-40% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 472C

Раствор соединения Примера 472B (0,6 г) в метаноле (20 мл) добавляли к Ra-Ni, растворитель промывали (0,480 г) в 250-мл сосуде высокого давления и перемешивали в течение 3 часов при 30 ф/дюйм² (2,109 кг/см²) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 472D

Этот Пример получали, используя (1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 472C вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 472E

Этот Пример получали, используя соединение Примера 472D вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 472F

Этот Пример получали, используя соединение Примера 472E вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (шир.с, 1H), 9,90 (шир.с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,22 (м, 5H), 7,01 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 6,47 (с, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,65 (д, 6H), 3,54 (м, 4H), 3,43 (м, 2H), 3,19 (м, 8H), 2,68 (д, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,25 (м, 4H), 1,99 (м, 4H).

ПРИМЕР 473

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 472E вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (шир.с, 1H), 9,38 (шир.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,23 (т, 3H), 7,15 (д, 2H), 6,98 (т, 1H), 6,82 (д, 3H), 6,47 (с, 2H), 3,85 (м, 6H), 3,31 (м, 12H), 2,68 (д, 3H), 2,06 (м, 9H), 1,62 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 474

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 474A

2-Фторбензальдегид (264 мг), (1S,5S)-3-азабицикло[3.2.2]нонан (500 мг) и карбонат натрия (846 мг) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 135°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-колоночная очистка с использованием 0-10% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 474B

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 113A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 474C

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474B вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 474D

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474C вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,74 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 6,98 (т, 1H), 6,83 (м, 3H), 6,53 (д, 1H), 4,45 (шир.с, 2H), 3,87 (м, 4H), 3,30 (м, 6H), 3,06 (м, 8H), 1,89 (м, 7H), 1,64 (м, 6H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 475

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 163A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,78 (шир.с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 4H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,53 (д, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,86 (м, 4H), 3,28 (м, 6H), 3,10 (м, 4H), 2,98 (д, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (м, 5H), 1,64 (м, 6H), 1,26 (м, 2H).

ПРИМЕР 476

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,19 (шир.с, 1H), 9,83 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 6H), 7,33 (м, 3H), 7,12 (т, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,56 (д, 2H), 6,47 (д, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,85 (м, 4H), 3,26 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,96 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,81 (м, 6H), 1,64 (м, 7H), 1,22 (м, 2H).

ПРИМЕР 477

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 474C вместо соединения Примера 27G и соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1F в Примере 27H.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,77 (шир.с, 1H), 10,04 (шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,84 (м, 3H), 6,52 (д, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,39 (м, 4H), 3,19 (м, 8H), 2,97 (д, 4H), 1,99 (м, 4H), 1,83 (м, 4H), 1,64 (м, 4H).

ПРИМЕР 478

4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 478A

трет-бутиловый эфир 4-(4-метоксикарбонил-3-феноксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Этот Пример получали, используя трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты вместо соединения Примера 1B в Примере 1D.

ПРИМЕР 478B

трет-бутиловый эфир 4-(4-карбокси-3-феноксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Этот Пример получали, используя соединение Примера 478A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 478C

трет-бутиловый эфир 4-(4-{3-нитро-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфониламинокарбонил}-3-феноксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Этот Пример получали, используя соединение Примера 478B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 478D

3-нитро-N-(2-фенокси-4-пиперазин-1-ил-бензоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфонамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 478C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B для выделения указанного в заголовке соединения в виде моносоли трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 478E

(4R,7S)-(2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил)овый эфир трифторметансульфоновой кислоты

(4R,7R)-октагидро-4,7-метаноинден-5-он (2,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и охлаждали до -78°C с использованием бани изопропиловый спирт/сухой лед. Медленно добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1M в тетрагидрофуране, 14,65 мл). Раствору давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение одного часа, охлаждали до -78°C с использованием бани изопропиловый спирт/сухой лед и добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (5,23 г). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли гексан и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме.

ПРИМЕР 478F

(4R,7S)-2-(2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил)бензальдегид

Соединение Примера 478E (941 мг), 2-формилфенилбороновую кислоту (600 мг) и трехосновный фосфат калия (1416 мг) добавляли к тетрагидрофурану (20 мл). Раствор дегазировали и промывали азотом три раза. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (244 мг) и раствор нагревали при 60°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали 50% раствором этилацетата (гексан). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% раствора этилацетата (гексан).

ПРИМЕР 478G

Соединение Примера 478D (200 мг), соединение Примера 478F (74 мг) и связанный со смолой цианоборогидрид натрия (2,15 ммоль/г, 144 мг) добавляли к тетрагидрофурану (3 мл) и уксусной кислоте (0,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% раствора метанола (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде моносоли уксусной кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 7,16 (д, 1H), 6,99 (тт, 1H), 6,83 (дт, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,34 (т, 2H), 3,21 (шир.с, 4H), 2,73 (шир.с, 1H), 2,63 (шир.с, 1H), 2,46 (м, 4H), 2,11 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,91 (с, 3H), 1,66-1,52 (м, 6H), 1,28 (м, 2H), 1,02 (м, 2H), 0,85 (м, 1H).

ПРИМЕР 479

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 479A

трет-бутил 4-(4-(метоксикарбонил)-3-феноксифенил)пиперазин-1-карбоксилат

Этот Пример получали, используя трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат вместо соединения Примера 1B в Примере 1D.

ПРИМЕР 479B

4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Этот Пример получали, используя соединение Примера 479A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 479C

трет-бутил 4-(4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)-3-феноксифенил)пиперазин-1-карбоксилат

Этот Пример получали, используя соединение Примера 479B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 479D

N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-фенокси-4-(пиперазин-1-ил)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 479C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 479E

2-((4-(4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)-3-феноксифенил)пиперазин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота

Соединение Примера 479D (213 мг), 2-формилфенилбороновую кислоту (54 мг) и связанный со смолой цианоборогидрид натрия (2,38 ммоль/г, 252 мг) добавляли к тетрагидрофурану (3,5 мл) и уксусной кислоте (1,1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1% уксусной кислоты и 10% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 479F

8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид

Этот Пример получали, используя 5-бромтиофен-2-карбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и 8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 479G

4-(4-(2-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-феноксибензамид

Соединение Примера 479E (80 мг), соединение Примера 479F (42,5 мг), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (7,7 мг) и гидроксид лития (10,5 мг) объединяли в смеси диметоксиэтана (1,6 мл), метанола (0,5 мл) и воды (0,7 мл) в микроволновом сосуде. Реакционную смесь нагревали в CEM Discover микроволновом реакторе при 150°C в течение 15 минут. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием градиента 1% метанола/дихлорметан до 5% метанола/дихлорметан.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,33 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 6,85 (т, 1H), 6,68 (м, 3H), 6,30 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,17 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,45 (м, 6H), 1,92 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,54 (м, 3H), 1,28 (м, 6H).

ПРИМЕР 480

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 480A

Метил 4-фтор-2-феноксибензоат (2 г) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (1,279 г) объединяли в диметилсульфоксиде (12 мл) в 250-мл круглодонной колбе. Добавляли карбонат натрия (1,291 г). Реакционную колбу герметично закрывали и нагревали до 130°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 480B

Осуществляли поглощение соединения Примера 480A в уксусную кислоту (30%, 20 мл) и тетрагидрофуран (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°C в течение ночи. Объем уменьшали в вакууме, и остаток нейтрализовали при помощи раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 480C

метил 4-(4-(2-бромбензилиден)пиперидин-1-ил)-2-феноксибензоат

Диметилсульфоксид (22,88 мл) с гидридом натрия (0,332 г) нагревали до 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли (2-бромбензил)трифенилфосфонийбромид (3,40 г) несколькими порциями и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли раствор метил 4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-феноксибензоата (1,8 г) в диметилсульфоксиде (5,20 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение уикэнда. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1M водного раствора HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 0-20% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 480D

метил 2-фенокси-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 480C (259 мг), бис(пинаколато)дибор (206 мг), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) дихлорметан (22 мг) и ацетат калия (159 мг) объединяли в диметилсульфоксиде (2,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество промывали гексаном и смесью гексан/простой эфир (2:1) с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 480E

4-(4-(2-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота

Этот Пример получали, используя соединение Примера 480D вместо соединения Примера 479E в Примере 479G.

ПРИМЕР 480F

4-(4-(2-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-феноксибензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 480E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 9,36 (шир.с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,25 (м, 4H), 7,16 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,84 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,37 (шир.с, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,85 (м, 3H), 3,44 (м, 2H), 3,28 (м, 6H), 2,36 (м, 3H), 2,23 (м, 4H), 1,90 (м, 3H), 1,81 (м, 2H), 1,62 (м, 5H), 1,47 (м, 1H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 481

4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиен-2-ил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-феноксибензамид

ПРИМЕР 481A

3-((4-(4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)-3-феноксифенил)пиперазин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота

Этот Пример получали, используя 3-формилфенилбороновую кислоту вместо 2-формилфенилбороновой кислоты в Примере 479E.

ПРИМЕР 481B

4-(4-(3-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-феноксибензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 481A вместо соединения Примера 479E в Примере 479G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,76 (шир.с, 1H), 9,55 (шир.с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,97 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,82 (м, 3H), 6,55 (м, 1H), 4,41 (д, 2H), 3,88 (м, 6H), 3,43 (м, 3H), 3,30 (м, 6H), 3,06 (м, 6H), 1,90 (м, 4H), 1,65 (м, 5H), 1,30 (м, 3H).

ПРИМЕР 482

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 482A

(4,4-дифторциклогексил)метанол

Литийалюминийгидрид (0,24 г) суспендировали в простом диэтиловом эфире (15 мл), добавляли по каплям этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г) в простом диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, с последующим осторожным добавлением воды (0,24 мл), 4н водного раствора NaOH (0,24 мл) и воды (0,72 мл). Добавляли Na₂SO₄ и простой диэтиловый эфир (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтрование через диатомовую землю и концентрирование фильтрата давали указанное в заголовке соединение, которое использовали без очистки.

ПРИМЕР 482B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 482A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 482C

N-(5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 482B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

ПРИМЕР 482D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 482C вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,12 (шир.с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,24 (шир.с, 4H), 3,00 (оч. шир.с, 2H), 2,45 (оч. шир.с, 4H), 2,20 (шир.м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,90 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 483

N-({6-[(транс-4-карбамоилциклогексил)метокси]-5-хлорпиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 483A

транс-N-(бис(4-метоксифенил)метил)-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксамид

К раствору бис(4-метоксифенил)метанамина (846 мг), транс-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты (500 мг) и триэтиламина (1,322 мл) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли реагент гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,677 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали в картридж с диоксидом кремния, элюировали при помощи 0-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 483B

(1r,4r)-N-(бис(4-метоксифенил)метил)-4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)циклогексанкарбоксамид

Соединение Примера 483A (1,2 г) и соединение Примера 387A (0,711 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали при помощи NaH (60%, 0,51 г) в течение ночи. Реакцию гасили водным раствором NH₄Cl и значение pH смеси доводили до 4-5 при помощи разбавленного водного раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и элюировали при помощи 20%-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 483C

N-(6-((транс-4-(бис(4-метоксифенил)метилкарбамоил)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 435D и соединением Примера 483B, соответственно.

ПРИМЕР 483D

Соединение Примера 483C (500 мг) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали водой (1 мл) и трифторуксусной кислотой (5 мл) в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gilson), элюировали с использованием 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 40 минут. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,03-7,12 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,54 (д, 1Н), 6,14 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,14-3,26 (м, 4H), 2,96 (с, 2H), 2,30-2,47 (м, 3H), 2,18 (с, 2H), 2,02-2,09 (м, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,71-1,89 (м, 5H), 1,31-1,46 (м, 4H), 1,03-1,16 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 484

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 484A

транс-4-(аминометил)циклогексанкарбонитрил

К раствору трет-бутил (транс-4-цианоциклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 484B

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (347 мг) и соединения Примера 484A (300 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (1,4 мл) в течение ночи и концентрировали. Остаток растирали в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 484C

Смесь 4-диметиламинопиридина (115,0 мг), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (51,4 мг), соединения Примера 435D (165 мг) и соединения Примера 484B (96 мг) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение ночи. К этой смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gilson), элюировали с использованием 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 40 минут. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 11,54 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,49-7,59 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,02-7,14 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,21 (д, 6H), 1,94-2,08 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,58-1,71 (м, 1H), 1,36-1,54 (м, 4H), 0,98-1,12 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 485

N-({5-хлор-6-[2-(1H-имидазол-1-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 485A

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(1H-имидазол-1-ил)этанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 485B

N-(6-(2-(1H-имидазол-1-ил)этокси)-5-хлорпиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 485A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 485C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 485B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 8,28 (м, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,10 (дд, 1H), 4,65 (т, 2H), 4,50 (т, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,88 (шир.с, 2H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,17-2,19 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,14-1,23 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 486

N-({5-хлор-6-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 486A

5-хлор-6-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 486B

N-(5-хлор-6-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 486A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 486C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 486B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,05 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,04-7,07 (м, 4H), 6,77 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,12 (дд, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,15 (с, 54H), 2,87 (шир.с, 2H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,17-2,19 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 487

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 487A

5-бром-3-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-бром-2,3-дифторпиридин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 279A.

ПРИМЕР 487B

трет-бутил 5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 487A вместо соединения Примера 416A в Примере 416B.

ПРИМЕР 487C

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 487B вместо соединения Примера 416B в Примере 416C.

ПРИМЕР 487D

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 487C вместо соединения Примера 416C в Примере 416D.

ПРИМЕР 487E

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 487D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 487F

Соединение Примера 487E (0,195 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,311 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в диоксане (3,0 мл), обрабатывали 1н раствором NaOH (2,0 мл) и перемешивали в течение 3 дней. Добавляли 4н раствор NaOH (1,0 мл) и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали при помощи CH₂Cl₂. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NH₄Cl, сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 4% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента. Продукт растворяли в CH₃CN, концентрировали и сушили в вакуумной печи при 80°C.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 14,70 (с, 1H), 8,86 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,48 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,96 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,31 (т, 2H), 2,24 (м, 4H), 1,95 (м, 3H), 1,57 (дд, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 488

N-{[5-хлор-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 488A

6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1,4-диоксан-2-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 488B

N-(6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-хлорпиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 488A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 488C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 488B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 4H), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,35-4,37 (м, 2H), 3,75-3,92 (м, 4H), 3,59-3,68 (м, 2H), 3,41-3,54 (м, 4H), 3,17 (с, 54H), 2,89 (с, 2H), 2,34 (шир.с, 4H), 2,17-2,19 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 490

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 490A

1,1-дифтор-4-метиленциклогексан

Бутиллитий (12,32 мл, 2,5M раствор в гексане) добавляли к раствору метилтрифенилфосфонийхлорида (9,63 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 4,4-дифторциклогексанон (3,76 г) в диоксане (150 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (3 мл) и затем медленно добавляли гексан (150 мл), реакционную смесь фильтровали, и раствор использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 490B

4,4-дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанол

К раствору из Примера 490A добавляли воду (75 мл), затем добавляли N-метилморфолин-N-оксид (6,4 мл, 50% раствор в воде) и OsO₄ (14,2 г, раствор 2,5% масс. в трет-бутаноле) и реакционную смесь перемешивали в течение 96 часов при 50°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл) в течение 30 минут и затем подкисляли концентрированным водным раствором HCl. Раствор затем экстрагировали три раза этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали водным раствором 1M HCl и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексане и затем 5% метанола в этилацетате с получением продукта.

ПРИМЕР 490C

5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 490B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 490D

Смесь 4-диметиламинопиридина (28 мг), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (62 мг), соединения Примера 435D (108 мг) и соединения Примера 490C (55 мг) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение ночи. Смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 50-100% этилацетата в гексане и затем 5% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением защищенного продукта. Это вещество брали для поглощения в 1M тетрабутиламмонийфторид (8 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 4 дней при 50°C и концентрировали. Остаток нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 50-100% этилацетата в гексане и затем 5% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,05 (шир.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,12 (дд, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,74 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,91 (м, 2H).

ПРИМЕР 491

N-({5-хлор-6-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 491A

5-хлор-6-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (2,2-дифторциклопропил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 491B

N-(5-хлор-6-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 491A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 491C

Соединение Примера 491B (0,196 г) обрабатывали тетрабутиламмонийфторидом (1M в тетрагидрофуране) (2,000 мл), нагревали при 50°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и затем обрабатывали 1н водным раствором NaOH (2,0 мл). Смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и затем экстрагировали при помощи CH₂Cl₂. Экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 20-80% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали, суспендировали в CH₃CN, концентрировали снова и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 14,62 (с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,37 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 6,48 (д, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,17 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,27 (м, 7H), 1,99 (с, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,38 (м, 3H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 492

N-({5-хлор-6-[(транс-4-цианоциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Раствор соединения Примера 483D (50 мг) в диоксане (12 мл) и пиридине (1,2 мл) охлаждали на бане лед-вода. Смесь слегка нагревали путем удаления ледяной бани и затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и гасили метанолом и водным раствором NaOH. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и элюировали при помощи 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 40 минут. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,02-7,11 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,22 (с, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,59-2,71 (м, 1H), 2,41 (с, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,05 (дд, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,79-1,90 (м, 3H), 1,47-1,62 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,04-1,19 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 493

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 493A

4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали при помощи 3M метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в этилацетате. Осажденные вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией, используя в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 493B

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 493A (970 мг) и соединение Примера 387A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали при помощи разбавленного водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя в качестве элюента 30-45% ацетонитрил в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 493C

5-хлор-6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 493A (970 мг) и соединение Примера 387A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали при помощи разбавленного водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя в качестве элюента 30-45% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 493D

Смесь 4-диметиламинопиридина (175,0 мг), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (82 мг), соединения Примера 435D (251 мг) и соединения Примера 493C (120 мг) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в растворе 1M тетрабутиламмонийфторида моногидрата в тетрагидрофуране (11 мл) и полученный раствор подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 9 часов и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюировали с использованием 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 40 минут. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,03-7,11 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,21 (с, 4H), 2,86-3,05 (м, 1H), 2,40 (с, 2H), 2,18 (с, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,63-1,78 (м, 1H), 1,50-1,62 (м, 4H), 1,36-1,49 (м, 4H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 494

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 494A

4-Гидроксииндазол (3,94 г) добавляли к тетрагидрофурану (250 мл) и охлаждали до 0°C с использованием ледяной бани. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,23 г) и смесь перемешивали при 0°C в течение пяти минут. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 20 минут. Смесь снова охлаждали до 0°C с использованием ледяной бани и добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (4,65 г). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Объем растворителя уменьшали в вакууме, остаток подвергали вакуум-фильтрации над слоем силикагеля и промывали этилацетатом, и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (7,06 г) и 4-(диметиламино)пиридин (0,359 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и тетрабутиламмонийфторид (1M в тетрагидрофуране, 82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней, растворитель удаляли в вакууме и осуществляли поглощение остатка в этилацетат. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь подвергали вакуум-фильтрации через силикагель, и растворитель удаляли в вакууме с получением смеси двух продуктов, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 494B

Соединение Примера 494A (5,56 г) добавляли к диглиму (200 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране, 30,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли метил 2,4-дифторбензоат и смесь нагревали при 115°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, растворитель удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в дихлорметан (100 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (22,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органический слой сушили при помощи безводного сульфата натрия. Полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата (в гексане), увеличивая до 40% этилацетата (в гексане).

ПРИМЕР 494C

Соединение Примера 494B (2,00 г) и пиперазин (2,71 г) добавляли к диметилсульфоксиду (60 мл) и нагревали до 100°C в течение одного часа. Смесь охлаждали, добавляли к дихлорметану, промывали водой два раза, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме.

ПРИМЕР 494D

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 494E

Соединение Примера 494D (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси 1,2-диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 494F

К смеси LiBH₄(13 г), соединения Примера 494E (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 494G

К раствору соединения Примера 494F в дихлорметане (120 мл) при 0°C добавляли перйодинан Dess-Martin (17,7 г) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали два раза насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт фильтровали через пробку силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 494H

К дихлорметану (60 мл) добавляли соединение Примера 494C (2,500 г) и соединение Примера 494G (2,029 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,804 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20-50% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 494I

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензоат

Соединение Примера 494H (300 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл), охлаждали до 0°C, затем добавляли триэтиламин (0,22 мл) и тритилхлорид (145 мг). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно вносили в колонку с силикагелем и элюировали при помощи 10-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 494J

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

Соединение Примера 494I (0,591 г) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и метаноле (2 мл) и к полученному раствору добавляли водный раствор 1M LiOH (2,14 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (10 мл), и затем гасили 1н водным раствором HCl (2 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием от 1% до 4% метанола/дихлорметан в течение 30 минут давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 494K

4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали при помощи 3M метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в этилацетате. Осажденные вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии, используя в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 494L

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (32,16 г) в изопропиловом спирте (300 мл) при 0°C добавляли 30% водный раствор NH₄OH (50,8 мл). После перемешивания в течение ночи объем растворителя уменьшали до 1/3 от исходного объема. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле. Полученное вещество затем суспендировали в 1:9 смеси этилацетат/гексан, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 494M

Соединение Примера 494K (970 мг) и соединение Примера 494L (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали при помощи разбавленного водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя в качестве элюента 30-45% ацетонитрила в смеси 0,1% трифторуксусной кислоты/вода, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 494N

Смесь соединения Примера 494J (3,4 г), соединения Примера 494M (1,539 г), N,N-диметилпиридин-4-амина (2,043 г) и гидрохлорида N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамина (1,042 г) в дихлорметане (65 мл) перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (5 мл). Полученную смесь охлаждали на ледяной бане и затем медленно добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при нагревании от 0°C до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали без нагревания, и остаток суспендировали в смеси диметилсульфоксида и метанола (1:1, 40 мл). Осажденные вещества отфильтровывали. Фильтрат загружали на C18 колонку, элюировали при помощи 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,03-7,12 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,18-4,31 (м, 3H), 3,15-3,26 (м, 4H), 2,96 (с, 2H), 2,28-2,48 (м, 3H), 2,18 (с, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,69-1,82 (м, 3H), 1,56 (д, 2H), 1,34-1,45 (м, 4H), 1,16-1,27 (м, 2H), 1,11 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 496

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 496A

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 496B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 496A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 27G в Примере 27H.

ПРИМЕР 496C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 496B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,16 (с, 1H), 11,62 (оч. шир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,15 (м, 5H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,17 (шир.м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,25 (шир.м, 4H), 2,16 (с, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).

ПРИМЕР 497

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 497A

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 306C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 497B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)фенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 497A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 497C

Соединение Примера 497B (0,1557 г) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°C обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (1,041 мл), перемешивали в течение 1 часа, разбавляли при помощи CH₂Cl₂ и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃. Слои разделяли, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 4% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,59 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,39 (дд, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,85 (дд, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,78 (тд, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,29 (т, 2H), 2,21 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).

ПРИМЕР 498

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 498A

3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 498B

Соединение Примера 400D (300 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл), охлаждали до 0°C, затем добавляли триэтиламин (0,22 мл) и тритилхлорид (145 мг). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно загружали на колонку с силикагелем и элюировали при помощи 10-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 498C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498B вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 498D

N-(3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 498A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 498E

Соединение Примера 498D (150 мг) растворяли в дихлорметане (3,5 мл) и трифторуксусной кислоте (3,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,16 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,18 (шир.м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,27 (шир.м, 4H), 2,18 (шир.м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,40 (м, 4H) 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 499

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 496A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 8,58 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,26 (т, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,72-6,68 (м, 2H), 4,17 (д, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,03-1,95 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 500

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387B вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,16 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73-6,68 (м, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,99 (дд, 2H), 3,33 (дт, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (д, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 501

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 501A

3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 3-циано-4-фторбензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 501B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенилсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 501A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 501C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 501B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,13 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,17 (дд, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,17 (м, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 502

N-{[3-хлор-4-(1,4-диоксан-2-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 502A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-хлорбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя (1,4-диоксан-2-ил)метанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 502B

N-(4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-хлорфенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 502A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 502C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 502B вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,02 (с, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 503

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 503A

(S)-5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 423B вместо соединения Примера 415B в Примере 432A.

ПРИМЕР 503B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 503A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 9,08 (д, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,51 (м, 1H), 5,86 (м, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,52-4,48 (м, 1H), 3,99 (м, 1Н), 3,84 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,04 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 2H), 2,29-2,23 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,48-0,36 (м, 4H).

ПРИМЕР 504

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 503A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 8,86 (д, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,14 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,13-7,10 (м, 3H), 6,88-6,85 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 5,41 (м, 2H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,51-4,47 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 3,02 (м, 1H), 2,83 (с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 4H), 2,24 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (м, 6H), 0,48-0,36 (м, 4H).

ПРИМЕР 505

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат

ПРИМЕР 505A

метил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, используя метилхлорформиат вместо ацетилхлорида в Примере 457A.

ПРИМЕР 505B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 505A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,58 (шир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,82 (т, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,87-6,82 (м, 3H), 6,53 (д, 1H), 4,29, 4,03 (шир.д, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,54-3,40 (м, 3H), 3,14 (м, 4H), 2,96 (дт, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,82 (с, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,22 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 506

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 506A

N-этил-N-метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя N-этил-N-метил-карбамоилхлорид вместо ацетилхлорида в Примере 457A.

ПРИМЕР 506B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 506A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,58 (шир.с, 1H), 9,07 (д, 1H), 8,82 (т, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,13 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,83-6,79 (м, 2H), 6,54 (д, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,62 (дт, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,21 (кв., 2H), 3,14 (м, 4H), 3,00 (дт, 1H), 2,82 (с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,30 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 507

2-{[(4-{[2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 506A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,96-3,85 (м, 2H), 3,87 (м, 1H), 3,64 (дт, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,21 (кв., 2H), 3,03 (м, 5H), 2,92 (дд, 1H), 2,90 (д, 1H), 2,76 (с, 5H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 508

N-({5-хлор-6-[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 508A

1-этил-4-(гидроксиметил)циклогексанол

4-(Гидроксиметил)циклогексанон (1,22 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали раствором 1M этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (28,6 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов и гасили метанолом (2 мл) и водой (2 мл). Полученную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в этилацетате. Осажденные вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюировали при помощи 0-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 508B

5-хлор-6-((транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 493B, заменяя соединение Примера 493A соединением Примера 508A.

ПРИМЕР 508C

5-хлор-6-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

ПРИМЕР 508D

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 400E и соединением Примера 508B, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,20 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,14-7,21 (м, 4H), 6,89 (дд, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 4,34 (д, 2H), 4,11 (с, 1H), 3,24-3,33 (м, 4H), 3,02 (д, 2H), 2,46 (с, 4H), 2,28 (с, 2H), 2,09 (с, 2H), 1,77-1,96 (м, 3H), 1,61-1,76 (м, 3H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,21-1,47 (м, 5H), 1,04 (с, 6H), 0,91 (т, 3H).

ПРИМЕР 509

N-({5-хлор-6-[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 400E и соединением Примера 508C, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,03-7,11 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,12-6,15 (м, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,77 (с, 1H), 3,11-3,24 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,24-2,41 (м, 3H), 2,18 (с, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,71 (с, 1H), 1,55 (д, 5H), 1,18-1,49 (м, 9H), 0,94 (с, 6H), 0,83 (т, 3H).

ПРИМЕР 510

5-хлор-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 510A

метил 2-(1H-индазол-4-илокси)-5-хлор-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 400D (0,5 г) и 1-хлорпирролидин-2,5-диона (0,126 г) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 510B

2-(1H-индазол-4-илокси)-5-хлор-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

ПРИМЕР 510C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 510B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,22 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,19-7,26 (м, 4H), 6,83 (с, 1H), 6,34 (д, 1H), 4,60 (д, 2H), 3,88-3,93 (м, 2H), 3,70-3,73 (м, 2H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,86 (шир.с, 2H), 2,30 (шир.с, 2H), 2,13 (с, 2H), 1,94-2,05 (м, 4H), 1,55 (т, 2H), 1,06 (с, 6H).

ПРИМЕР 511

5-хлор-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 409D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 510B вместо соединения Примера 26C в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,06-7,11 (м, 5H), 6,69 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,67-3,77 (м, 4H), 3,50-3,55 (м, 2H), 2,89 (шир.с, 6H), 2,14 (шир.с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,76-1,82 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 512

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 512A

Раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (6,25 г) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли по каплям к раствору йодида триметилсульфоксония (8,8 г) и трет-бутоксида калия (4,5 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выливали на лед-воду и экстрагировали простым этиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт.

ПРИМЕР 512B

(8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метанол

Раствор пиридингидрофторида (4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору соединения Примера 512A (1,7 г) в дихлорметане (20 мл) в полиэтиленовом сосуде при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показал завершение реакции. Смесь осторожно выливали на смесь ледяной воды и Na₂CO₃ и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). После промывки водой и насыщенным солевым раствором органический слой сушили над Na₂SO₄. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт.

ПРИМЕР 512C

5-хлор-6-((8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 512B (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 252 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (0,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали при помощи 30% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 512D

5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 512C (1,6 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали в микроволновом реакторе CEM Discover при 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт.

ПРИМЕР 512E

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 512D (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (5 мл, 3,0M в простом эфире) при 0°C. В результате этого добавления реакционная смесь отверждалась. К смеси снова добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь выливали в водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали, и неочищенный остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (20 мл, 1:1) и загружали в систему ВЭЖХ (Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон), условия: от 20% ацетонитрила до 45% ацетонитрила за 40 минут) для разделения двух изомеров, из которых соединение Примера 512E представляло собой цис-изомер.

ПРИМЕР 512F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 512E вместо соединения Примера 493C в Примере 493D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 5H), 6,77 (дд, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,49 (д, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,16 (м, 5H), 2,88 (м, 2H), 2,26 (м, 4H), 1,95 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,43 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 513

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 513A

5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Это соединение также выделяли в виде продукта Примера 512E.

ПРИМЕР 513B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 513A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 5H), 6,78 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,13 (дд, 1H), 4,45 (д, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 1,85 (м, 6H), 1,48 (м, 7H), 1,15 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 514

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 514A

4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол

1H-Бензо[d][1,2,3]триазол-4-ол (2,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,622 г). Через 10 минут добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (2,454 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 514B

4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол

Соединение Примера 514A (1,5 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,253 г). Через 10 минут добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,1 г). Раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 514C

1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-ол

Смесь соединения Примера 514B (1,32 г) и 1,0н тетрабутиламмонийфторида (10,4 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 514D

метил 4-фтор-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514C вместо 1H-индазол-5-ола и метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата в Примере 20A.

ПРИМЕР 514E

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514D вместо соединения Примера 20A в Примере 20D.

ПРИМЕР 514F

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514E вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.

ПРИМЕР 514G

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 409D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 514H

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514G вместо соединения Примера 498D в Примере 498E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,58 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 3,70-3,80 (м, 3H), 3,52-3,58 (м, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,81 (шир.с, 6H), 2,17-2,32 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,78-1,87 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 515

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 515A

N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 515B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 515A вместо соединения Примера 498D в Примере 498E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,21 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,36-7,38 (м, 3H), 7,06-7,10 (м, 3H), 6,79 (дд, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,48 (д, 2H), 3,77-3,81 (м, 3H), 3,59-3,64 (м, 3H), 3,23 (шир.с, 4H), 2,19 (с, 2H), 1,87-1,99 (м, 6H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 516

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498A вместо соединения Примера 428D и в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,27 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,69 (м, 2H), 5,73 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,81-2,76 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,32-2,23 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 517

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 517A

этил 4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат

К 1-трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,0 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,5 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (1,2 г) и оксетан-3-оном (0,26 г) и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с градиентным элюированием 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока=30 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 517B

(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору соединения Примера 517A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли литийалюминийгидрид (1,8 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления по каплям 0,6 мл воды с последующим добавлением 0,2 мл 2н водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали этилацетатом (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 517C

3-хлор-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-4-фторбензолсульфонамид

К раствору бис(2,4-диметоксибензил)амина (12 г) и 3-хлор-4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (8,66 г) в дихлорметане (120 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (13,5 мл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали 5% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄ смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который загружали на колонку с силикагелем 400 г и элюировали 30% раствором этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 517D

3-хлор-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 517B (0,100 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрид натрия (0,042 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли соединение Примера 517C (0,270 г) одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем нагревали до 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили водой (20 мл) и экстрагировали в дихлорметане (2×30 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 517E

3-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 517D (0,258 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили путем добавления насыщенного раствора NaHCO₃ (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), дихлорметановый слой концентрировали, добавляли этилацетат (20 мл) и полученное твердое вещество фильтровали. Органический слой разбавляли до 50 мл, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло обрабатывали дихлорметаном и концентрировали, и твердое вещество растирали в порошок с этилацетатом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 517F

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 517E вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 517G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 517F вместо соединения Примера 497B в Примере 497C.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,14 (д, 1H), 11,61-11,29 (м, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,21-7,09 (м, 3H), 7,08-7,01 (м, 2H), 6,87-6,72 (м, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,23 (дд, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,45 (т, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,55-3,41 (м, 1H), 3,16 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,69-2,54 (м, 2H), 2,38-1,67 (м, 14H), 1,40 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 518

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 518A

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 512D (336 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH₄ (75 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄ смесь фильтровали, и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта.

ПРИМЕР 518B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 518A вместо соединения Примера 493C в Примере 493D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (м, 5H), 6,71 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,09 (м, 1H), 4,61 (д, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,17 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,99 (м, 5H), 1,56 (м, 7H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 519

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 519A

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 306D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 519B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 519A вместо соединения Примера 498D в Примере 498E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,04 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,35-7,38 (м, 3H), 7,18-7,19 (м, 1H), 7,05-7,09 (м, 3H), 6,78 (дд, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,78-3,82 (м, 2H), 3,59-3,64 (м, 2H), 3,23 (шир.с, 4H), 2,83 (шир.с, 2H), 2,18-2,30 (м, 6H), 1,82-1,98 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 520

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 520A

(1R,4S)-метил спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-карбоксилат

Смесь 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена (5 г), метилакрилата (10,24 г) и гидрохинона (0,13 г) нагревали в автоклаве при 100°C в ацетонитриле (12 мл) в течение трех дней. После охлаждения растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 4:1 смесь гексан/этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух 5-изомеров.

ПРИМЕР 520B

(1R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-илметанол

Соединение Примера 520A (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 1,0н раствор литийалюминийгидрида (2,8 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (0,4 мл) с последующим добавлением 2н водного раствора NaOH (0,2 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Добавляли толуол и смесь затем подвергали перегонке для удаления следовых количеств воды. Указанное в заголовке соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 520C

5-хлор-6-(((1S,2R,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 520B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B. Два изомера выделяли при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции собирали, и растворители удаляли при пониженном давлении при 60°C. В процессе этого образовывалась партия твердого вещества. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого кетона.

ПРИМЕР 520D

5-хлор-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 520C (0,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 3,0M метилмагнийбромидом (5,3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и 0,05н водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 520E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 520D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,04-7,11 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,41-4,46 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,20 (шир.с, 4H), 2,93 (шир.с, 2H), 2,31-2,37 (м, 4H), 2,17-2,02 (м, 4H), 1,98-1,99 (м, 2H), 1,89 (д, 1H), 1,68-1,71 (м, 1H), 1,56 (д, 1H), 1,31-1,48 (м, 7H), 1,20 (с, 6H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 521

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 521A

этил 5,5-дифтор-2-оксоциклогексанкарбоксилат

К раствору диэтил 4,4-дифторгептандиоата (4,3 г) в толуоле (50 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олят калия (2,87 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl (100 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (150 мл). Эфирный слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 1% до 5% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521B

этил 5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К раствору соединения Примера 521A (2,37 г) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,02 мл) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (2,33 мл) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакцию гасили при помощи 10 мл воды, затем при помощи 1н водного раствора HCl (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 1% до 25% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521C

этил 2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбоксилат

Раствор соединения Примера 521B (3,47 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,925 г) и фторид цезия (3,43 г) в 30 мл диметоксиэтана и 15 мл этанола дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,237 г) и реакционную смесь нагревали до 70°C. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1н водным раствором HCl (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 1% до 8% этилацетата/гексан в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521D

(2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метанол

К раствору соединения Примера 521C (1,84 г) в простом диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C добавляли литийалюминийгидрид (1,0M, 4,28 мл). Реакцию гасили путем добавления по каплям воды, затем добавляли 1н водный раствор HCl (50 мл) и реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 521E

2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегид

К раствору соединения Примера 521D (1,38 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли перйодинан Dess-Martin (2,489 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили 1н водным раствором NaOH (75 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveris 80 г) с градиентным элюированием 1% до 10% этилацетата/гексан в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521F

метил 2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 521E (1,05 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли соединение Примера 400C (1,31 г) с последующим добавлением триацетоксигидробората натрия (1,18 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с градиентным элюированием 0,5% до 5% метанола/дихлорметан в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521G

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензоат

К раствору соединения Примера 521F (1,81 г) и триэтиламина (0,85 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли тритил-хлорид (1,06 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 80 г) и элюировали с использованием градиента 0,1% до 1,5% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 521H

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

К раствору соединения Примера 521G (2,51 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (10 мл) добавляли гидроксид лития (1,0M, 10 мл) и раствор нагревали до 60°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (150 мл) и гасили 1н водным раствором HCl (10 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 120 г) с градиентным элюированием 0,25% до 2,5% метанола/дихлорметан в течение 40 минут давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 521I

N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 521H вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 521J

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору соединения Примера 521I (0,24 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане (5 мл) и гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 3% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин). Продукт собирали, концентрировали, растворяли в ацетонитриле и концентрировали, и сушили в вакуумной печи при 75°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,12 (с, 1H), 12,24-11,44 (м, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,13 (д, 4H), 6,81 (дд, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,16 (дд, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,79 (дт, 2H), 3,70-3,51 (м, 2H), 3,20 (с, 4H), 2,76 (дд, 4H), 2,49 (м, 8H), 2,02-1,71 (м, 4H).

ПРИМЕР 522

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 522A

5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A и соединение Примера 517B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 522B

N-(5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 521H вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 522A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 522C

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 522B вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 11,54 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,13 (д, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,15 (дд, 1H), 4,53 (д, 6H), 3,60 (с, 1H), 3,18 (с, 4H), 2,74 (дд, 8H), 2,41-1,70 (м, 12H).

ПРИМЕР 523

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 523A

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 523B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 523A вместо соединения Примера 498D в Примере 498E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,51 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,57-7,59 (м, 2H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 3H), 6,90 (д, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,143 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,17-2,23 (м, 6H), 1,88-1,97 (м, 3H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,23-1,32 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 524

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 524A

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 521H вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 524B

2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 524A вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (д, 1H), 11,63 (с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,11 (дд, 4H), 7,00 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,20 (дд, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,29 (д, 4H), 3,16 (с, 4H), 2,83-2,60 (м, 4H), 2,49 (с, 2H), 2,34-2,01 (м, 6H), 1,89 (дд, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,27 (кв.д, 2H).

ПРИМЕР 525

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 525A

трет-бутил (4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат

К интенсивно перемешиваемому раствору трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1,6M метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в охлажденный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix и элюировали при помощи 0-50% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 525B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

Соединение Примера 525A (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток непосредственно использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 525C

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 525B (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя в качестве элюента 30%-50% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 525D

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

ПРИМЕР 525E

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 400E и соединением Примера 525C, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 11,54 (с, 1H), 8,53 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,48-7,58 (м, 2H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,02-7,11 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,17 (дд, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,17 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,21 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,60-1,75 (м, 3H), 1,56 (д, 2H), 1,30-1,43 (м, 4H), 1,08-1,19 (м, 5H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 526

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 177, заменяя соединение Примера 26C и соединение Примера 1F соединением Примера 400E и соединением Примера 525D, соответственно.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (д, 1H), 11,55 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,04-7,13 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,46-1,61 (м, 5H), 1,35-1,45 (м, 4H), 1,19-1,30 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 527

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 527A

(S)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 529A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 527B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 527A вместо соединения Примера 498D в Примере 498E.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,56 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 3H), 6,92 (д, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,41-3,54 (м, 6H), 3,17 (м, 4H), 2,74-2,94 (м, 6H), 2,15-2,36 (м, 10H), 1,97 (с, 2H), 1,69 (т, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,35-0,44 (м, 4H).

ПРИМЕР 528

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 528A

N-(5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 522A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 528B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 528A вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,08 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,57 (т, 2H), 4,52 (с, 1H), 4,47 (м, 3H), 3,55 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,38 (м, 3H), 2,18 (м, 4H), 1,97 (м, 5H), 1,80 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 529

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 529A

(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 438B вместо соединения Примера 415B в Примере 432A.

ПРИМЕР 529B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 529A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,58 (шир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,90-6,80 (м, 3H), 6,52 (д, 1H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,57 (дт, 1H), 3,50-3,42 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,93 (м, 1H), 2,82 (с, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,31 (дт, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,22 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,99 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).

ПРИМЕР 530

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 529A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,90 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,37 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,36 (дт, 1H), 2,20-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 531

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 531A

этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат

К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь перемешивали быстро при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали простым эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования указанное в заголовке соединение получали путем концентрирования фильтрата в условиях высокого вакуума.

ПРИМЕР 531B

1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол

К суспензии литийалюминийгидрида (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли медленно по каплям раствор соединения Примера 531A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили очень медленно водой (8 мл). Затем добавляли последовательно 4н водный раствор гидроксида натрия (8 мл), простой эфир (200 мл), воду (24 мл), простой эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли путем концентрирования фильтрата.

ПРИМЕР 531C

8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле) (8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения Примера 531B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и разбавляли простым эфиром (500 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя в качестве элюента ступенчатый градиент 0, 10, 15, 75% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 531D

4-(бензилоксиметил)циклогексанон

К раствору соединения Примера 531C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M хлористоводородной кислоты (90 мл). Смесь нагревали при 85°C в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и простым эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя ступенчатый градиент 5, 15, 25, 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 531E

транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол

К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли 2,0M (в гексане) (CH₃)₃Al (95 мл), соблюдая осторожность для контроля выделения метана и небольшой экзотермы. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N₂ в течение 75 минут и затем охлаждали до -77°C. Добавляли по каплям раствор соединения Примера 531D (14 г) в толуоле (15 мл), поддерживая температуру ниже -74°C. Затем добавляли по каплям метиллитий (1,6M в простом диэтиловом эфире) (120 мл), поддерживая температуру ниже -65°C. Полученную смесь перемешивали при -77°C в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выливали в 1н водный раствор HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и объединенные водные слои экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на 650 г сфероидального силикагеля с использованием 2,5 л смеси 80/20 гексан/этилацетат, затем 3,0 л смеси 75/25 гексан/этилацетат, и в завершение 4,0 л смеси 70/30 гексан/этилацетат в качестве элюентов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 531F

транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

Соединение Примера 531E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к мокрому 20% Pd(OH)₂/C (1,26 г) в 500-мл SS сосуде высокого давления. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под давлением газообразного водорода 30 ф/дюйм² (2,109 кг/см²). Поглощение водорода прекращалось через 5 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали и затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (100 мл) для удаления какого-либо остаточного количества этанола. Концентрат сушили в условиях высокого вакуума в течение 40 минут с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 531G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и соединение Примера 531F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 531H

N-(5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 521H вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 531G вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 531I

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 531H вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,13 (с, 1H), 12,05-11,55 (м, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,92-7,78 (м, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,47-7,33 (м, 2H), 7,19-6,98 (м, 4H), 6,82 (дд, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,16 (дд, 1H), 4,25 (д, 3H), 3,20 (с, 4H), 2,72 (с, 4H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,41-2,03 (м, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,54 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,21 (м, 2H), 1,11 (с, 3H).

ПРИМЕР 532

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 532A

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 493A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали при помощи разбавленного водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя в качестве элюента 30-50% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 532B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 532A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 532C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 532B вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,17 (дд, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,98 (м, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,55 (м, 4H), 1,41 (м, 5H), 1,29 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 533

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 533A

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 531F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 533B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 533A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 533C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 533B вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 8,11 (м, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,57 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,06 (д, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,20 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,74 (м, 3H), 1,57 (м, 2H), 1,40 (м, 4H), 1,24 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 534

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 534A

3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 517B (0,185 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,090 г). Через 30 минут добавляли 3-циано-4-фторбензолсульфонамид (0,178 г) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl (4 мл), разбавляли дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с дихлорметаном и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 534B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 521H вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 534A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 534C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 534B вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 11,64-11,28 (м, 1H), 7,95-7,75 (м, 3H), 7,56 (д, 1H), 7,44-7,26 (м, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,09 (ддд, 4H), 6,81 (с, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H), 4,51 (дт, 4H), 4,33 (д, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,18 (с, 8H), 2,49-1,68 (м, 14H), 1,42 (д, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 535

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 535A

диэтил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8,8-дикарбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу загружали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N₂ и добавляли n-BuLi (2,5M в гексане, 44,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (20 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (~10 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли этилхлорформиат (9 мл) в чистом виде. После перемешивания при -78°C в течение 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-65% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 535B

1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8,8-диилдиметанол

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 535A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли литийалюминийгидрид (2M в тетрагидрофуране, 62 мл) через шприц. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°C, медленно гасили при помощи 4,7 мл воды, 4,7 мл 10% водного раствора NaOH и 14 мл воды и оставляли для перемешивания до образования солей, и затем смесь фильтровали через воронку Бюхнера с силикагелем 90 мм Supelco. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-80% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 535C

2,8,11-триоксадиспиро[3.2.4.2]тридекан

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 535B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N₂ и добавляли по каплям н-бутиллитий (25,7 мл) через шприц. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли раствор толуол-2-сульфонилхлорида (12,25 г) в тетрагидрофуране через капельную воронку. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C и добавляли н-бутиллитий (25,7 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-20% ацетона/гексан).

ПРИМЕР 535D

2-оксаспиро[3,5]нонан-7-он

В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 535C (11 г) в 80% уксусной кислоте (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали около 4 часов. Основное количество уксусной кислоты и воды удаляли на роторном испарителе, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-65% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 535E

7-метилен-2-оксаспиро[3,5]нонан

В 250-мл круглодонную колбу добавляли йодид метилтрифенилфосфония (4,33 г) в тетрагидрофуране (35,7 мл). Суспензию охлаждали до -15°C. Добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5M в гексане, 4,28 мл). Смесь перемешивали при -15°C в течение 40 минут и добавляли соединение Примера 535D (1 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (~5 мл). Смесь перемешивали при -15°C около 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакция завершалась, и смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали (2x) простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-50% гексан/этилацетат).

ПРИМЕР 535F

2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметанол

В 25-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 535E (568 мг) и тетрагидрофуран (4,11 мл). Добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5M в тетрагидрофуране, 24,7 мл) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл) с последующим добавлением водного раствора NaOH (5M, 4,11 мл) и затем добавляли 30% пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Основное количество этанола и тетрагидрофурана удаляли на роторном испарителе, и остаток разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x), и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-70% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 535G

4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 535G получали, используя соединение Примера 535F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 535H

В 4-мл сосуд добавляли соединение Примера 498C (171 мг) и соединение Примера 535G (75 мг) в дихлорметане (1052 мкл) с получением бесцветного раствора. Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (64,5 мг) и 4-диметиламинопиридин (77 мг) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и хроматографировали при помощи колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-100% гексана/этилацетат). Фракции объединяли, концентрировали, обрабатывали раствором 50% трифторуксусной кислоты в дихлорметане (2 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли при помощи потока азота, осуществляли поглощение остатка в дихлорметан, вещество загружали непосредственно на силикагель и очищали колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0,4-4% дихлорметана/метанол).

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,76-7,84 (м, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,02-7,15 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,00 (д, 2H), 3,11-3,26 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,70-2,75 (м, 1H), 2,22-2,46 (м, 3H), 2,13-2,22 (м, 3H), 2,07 (д, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,66-1,77 (м, 3H), 1,36-1,50 (м, 4H), 0,98-1,16 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 536

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 536A

метил 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат

В 50-мл сосуд высокого давления добавляли метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат (0,26 г), уксусную кислоту (10 мл) и мокрый 5% палладий на углероде (0,052 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 30 ф/дюйм² (2,109 кг/см²) и 50°C. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате. Смесь затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 536B

(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 536A вместо соединения Примера 339A в Примере 339B.

ПРИМЕР 536C

5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 536B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 536D

N-(5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 435D вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 536C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 536E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 536D вместо соединения Примера 435E в Примере 435F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,03-7,07 (м, 4H), 6,72 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,09 (дд, 1H), 4,35-4,48 (м, 2H), 4,24-4,28 (м, 1H), 3,84-3,90 (м, 1H), 3,06 (шир.с, 4H), 2,83-2,92 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 537

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 493B вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,17 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,57-8,58 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (м, 2H), 5,94 (м, 3H), 4,30 (д, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,94-1,87 (м, 5H), 1,76 (м, 2H), 1,43-1,28 (м, 7H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 538

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 538A

5-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 517B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 538B

5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 538A вместо соединения Примера 329B в Примере 333A.

ПРИМЕР 538C

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 538B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 538D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 538C вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,14-6,94 (м, 3H), 6,77 (дд, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,09 (дд, 1H), 4,53 (дт, 6H), 3,60 (с, 3H), 2,84 (дд, 8H), 2,46-1,71 (м, 12H), 1,44 (д, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 539

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 539A

этил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (7,98 мл) в тетрагидрофуране (233 мл). Смесь охлаждали до -78°C в атмосфере N₂ и добавляли н-бутиллитий (2,5M в гексане, 22,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (10 г) Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1,5 часов, затем добавляли CH₃I (4,38 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-50% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 539B

(8-метил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метанол

В 500-мл круглодонную колбу добавляли литийалюминийгидрид (1,772 г) в тетрагидрофуране (234 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли соединение Примера 539A (10,66 г) через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°C. Избыток литийалюминийгидрида медленно гасили при помощи 1,8 мл воды, 1,8 мл водного раствора NaOH (5н) и 5,6 мл воды. Суспензию перемешивали до получения солей белого цвета и затем фильтровали через пробку из силикагеля. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-75% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 539C

8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан

В 250-мл круглодонную колбу добавляли NaH (0,902 г) и тетрагидрофуран (37,6 мл). Добавляли соединение Примера 539B (3,8 г) в виде раствора в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли CH₃I (0,611 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ в течение ночи, осторожно гасили насыщенным солевым раствором и разбавляли водой и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2x), и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 539D

4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанон

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 539C вместо соединения Примера 535C в Примере 535D.

ПРИМЕР 539E

2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 25-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (0,70 мл) и дихлорметан (3,31 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям POCl₃ (0,772 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 35 минут. Затем добавляли соединение Примера 539D (1,035 г) в виде раствора в дихлорметане и смесь оставляли для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед и NaHCO₃, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (2x). Объединенный водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и затем объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-45% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 539F

2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 20-мл сосуд добавляли соединение Примера 539E (700 мг) и 4-хлорфенилбороновую кислоту (648 мг) в воде (3,8 мл). Добавляли тетрабутиламмонийбромид (1,1 г) и карбонат калия (1,2 г) с последующим добавлением ацетата палладия(II) (23,3 мг). Смесь дегазировали азотом в течение 2 минут, сосуд закрывали крышкой, и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические слои сушили (NaSO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-60% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 539G

метил 2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

В 20-мл сосуд добавляли соединение Примера 400C (531 мг) и соединение Примера 539F (420 мг) в дихлорметане (8 мл). Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (415 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0,4%-4% дихлорметана/метанол).

ПРИМЕР 539H

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензоат

В 25-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 539G (704 мг) в дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (319 мкл) с последующим добавлением тритил-хлорида (399 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x), и объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Осуществляли поглощение остатка в дихлорметан и пропускали через воронку Бюхнера, предварительно заполненную силикагелем Supelco, и неполярные примеси вымывали дихлорметаном. Продукт элюировали при помощи 5% метанола в дихлорметане. Остаток концентрировали на роторном испарителе и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 539I

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 539H вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 539J

N-(5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 539I вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 493B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 539K

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 539J вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,77-7,91 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 6,99-7,19 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,15 (дд, 1H), 4,10-4,34 (м, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,05-3,21 (м, 6H), 2,12-2,29 (м, 4H), 2,09 (с, 1H), 1,85-1,98 (м, 1H), 1,68-1,81 (м, 4H), 1,50-1,63 (м, 4H), 1,31-1,45 (м, 3H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,11 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).

ПРИМЕР 540

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 540A

(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид

В круглодонную колбу загружали соединение Примера 438B (1,012 г), безводный метанол (15 мл) и уксусную кислоту (2,75 мл). Добавляли оксетан-3-он (0,461 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,603 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и осуществляли поглощение остатка в 5% водный раствор Na₂CO₃ (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 5% и 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 540B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 540A вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,58 (шир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,85 (т, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,90-6,80 (м, 3H), 6,53 (д, 1H), 4,67-4,61 (м, 4H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,68 (дт, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,44-3,34 (м, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,71 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,22 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,95 (дт, 1H), 1,84 (т, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 541

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 540A вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,25 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 4,69-4,62 (м, 4H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,69 (дт, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,74 (д, 1H), 2,43 (д, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,86 (т, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 542

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 542A

транс-метил 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил) циклогексанкарбоксилат

Транс-метил 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилат растворяли в дихлорметане (30 мл), затем добавляли имидазол (1,0 г) и трет-бутилхлордиметилсилан (1,6 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, растворяли в этилацетате и промывали 1н водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄. Указанное в заголовке соединение получали после фильтрования и концентрирования.

ПРИМЕР 542B

2-(транс-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклогексил)пропан-2-ол

Соединение Примера 542A (1,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), затем осторожно добавляли раствор 3,0M метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (3,4 мл) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 9/1 гексан/этилацетат.

ПРИМЕР 542C

2-(транс-4-(гидроксиметил)циклогексил)пропан-2-ол

Соединение Примера 542B растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), затем добавляли раствор раствор 1,0M тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (17,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 50-70% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 542D

5-хлор-6-((транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)метокси) пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 542C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид вместо соединения Примера 329A в Примере 329B, за исключением того, что в данном примере использовали диметилформамид вместо тетрагидрофурана.

ПРИМЕР 542E

N-(5-хлор-6-((транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-тритил-2H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 542D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 542F

Соединение Примера 542E (310 мг) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (27 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2-10% метанола в дихлорметане.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,06 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 4,00 (с, 1H), 3,21 (шир.с, 4H), 2,96 (оч. шир.с, 2H), 2,40 (шир.с, 4H), 2,19 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,83 (шир.м, 4H), 1,70 (шир.м, 1H), 1,42 (т, 2H), 1,18 (шир.м, 1H), 1,02 (шир.м, 4H), 1,02 (с, 6H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 543

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 543A

3-циано-4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 531F вместо соединения Примера 517B в Примере 534A.

ПРИМЕР 543B

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-циано-4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)фенилсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 543A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 543C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 543B вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,12 (с, 1H), 11,70-11,35 (м, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,81 (т, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,39-7,33 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 3H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,18 (дд, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,19 (с, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,77 (м, 3H), 1,56 (м, 2H), 1,42 (м, 6H), 1,12 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 544

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 544A

5-бром-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 531F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 329B.

ПРИМЕР 544B

5-циано-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 544A вместо соединения Примера 329B в Примере 333A.

ПРИМЕР 544C

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 544B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 544D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 544C вместо соединения Примера 521I в Примере 521J.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,23-8,12 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,07 (дд, 4H), 6,87-6,72 (м, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,17-6,03 (м, 1H), 4,29 (д, 3H), 3,25-3,11 (м, 4H), 2,19 (с, 4H), 2,00 (с, 2H), 1,76 (с, 4H), 1,55 (с, 3H), 1,48-1,31 (м, 4H), 1,31-1,14 (м, 4H), 1,12 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 545

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 545A

6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

6-Аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной H₂SO₄ (80 мл) нагревали при 50°C до полного растворения смеси. К этому раствору добавляли дымящую HNO₃ по каплям в течение 20 минут. Поддерживали медленную скорость добавления, чтобы внутренняя температура не превышала 55°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры смесь выливали на 150 г льда. Смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Все содержимое колбы охлаждали до 0°C и поддерживали при 0°C еще в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали охлажденной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл), затем простым диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 545B

6-гидрокси-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

Соединение Примера 545A (4,0 г) в HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) обрабатывали нитритом натрия (1,19 г) в воде (8 мл) по каплям при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли с получением почти сухого остатка. Остаток охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли раствор 1:1 этанол/вода (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°C и поддерживали при 0°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 545C

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонилхлорид

Смесь соединения Примера 545B (2,6 г), PCl₅ (5,91 г) и POCl₃ (10 мл) нагревали при 120°C в течение 4 часов. Исходная суспензия превращалась в прозрачный раствор. Избыток POCl₃ отгоняли. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем остаток выливали в 50 г измельченного льда. Твердое вещество экстрагировали в этилацетат. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 545D

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 545C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -10°C. К этому раствору добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,82 мл) по каплям. Раствор перемешивали при -10°C в течение 10 минут. Растворитель удаляли под давлением при комнатной температуре. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 545E

5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 545D вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 545F

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-илсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 545E вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 545G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 545F вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 8,66 (шир.с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,01-7,07 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,11 (дд, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,51 (т, 1H), 3,23-3,29 (м, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,16-2,34 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,58-1,61 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 546

2-(1H-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 546A

N-(5-хлор-6-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 514F вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 493B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 546B

Соединение Примера 546A (0,22 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 1,0н раствором тетрабутиламмонийфторида (4,3M). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ системы Gilson на Phenomenex prep колонке (Luna, 5 микрон, C18(2), 250X21,20 мм, 5 Å), используя в качестве элюента 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,24 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,36-7,38 (м, 3H), 7,06-7,09 (м, 3H), 6,81 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,33 (д, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,22 (д, 2H), 3,00 (шир.с, 4H), 2,41 (шир.с, 2H), 2,19 (с, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,73-1,77 (м, 2H), 1,56-1,59 (м, 2H), 1,36-1,43 (м, 4H), 1,12-1,27 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 547

N-({3-хлор-4-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 547A

1-оксаспиро[2,5]октан-6-карбонитрил

Раствор 4-оксоциклогексанкарбонитрила (1,90 г) в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутоксида калия (2,60 г) и йодида триметилсульфоксония (5,09 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли 20% насыщенным солевым раствором и экстрагировали 3x этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 20% насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на 40 г колонке с использованием ISCO Companion флэш-системы, элюируя смесью гексан/этилацетат (6:4 до 5:5), с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 547B

цис-4-фтор-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбонитрил

Раствор гидрофторида пиридина (2,25 г) в дихлорметане (8 мл) добавляли по каплям к раствору соединения Примера 547A (0,780 г) в дихлорметане (8 мл) в полиэтиленовом сосуде при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 43 часов. Реакционную смесь медленно добавляли к охлажденному льдом насыщенному водному раствору Na₂CO₃ до pH=8-9 и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали на колонке с 80 г диоксида кремния с использованием ISCO Companion флэш-системы, элюируя смесью гексан/этилацетат (65:35 до 55:45), с получением желаемого продукта. Соединение Примера 548A также выделяли из этой реакции.

ПРИМЕР 547C

3-хлор-4-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 329B, заменяя соединение Примера 329A соединением Примера 517C и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол соединением Примера 547B.

ПРИМЕР 547D

3-хлор-4-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 517E, заменяя соединение Примера 517D соединением Примера 547C.

ПРИМЕР 547E

N-(3-хлор-4-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид.

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E соединением Примера 498C и соединение Примера 1F соединением Примера 547D.

ПРИМЕР 547F

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(3-хлор-4-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид.

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 497C, заменяя соединение Примера 497B соединением Примера 547E.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,14 (с, 1H), 11,18-12,10 (шир.с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,48-7,63 (м, 2H), 7,28-7,42 (м, 2H), 7,09-7,24 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,14-6,31 (м, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,05-3,26 (м, 4H), 2,69-2,93 (м, 3H), 2,10-2,37 (м, 6H), 1,89-2,11 (м, 7H), 1,50-1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 1H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 548

N-({3-хлор-4-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 548A

транс-4-фтор-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в Примере 547B.

ПРИМЕР 548B

3-хлор-4-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 329B, заменяя соединение Примера 329A соединением Примера 517C и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол соединением Примера 548A.

ПРИМЕР 548C

3-хлор-4-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 517E, заменяя соединение Примера 517D соединением Примера 548B.

ПРИМЕР 548D

N-(3-хлор-4-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E соединением Примера 498C и соединение Примера 1F соединением Примера 548C.

ПРИМЕР 548E

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 497C, заменяя соединение Примера 497B соединением Примера 548D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,15 (с, 1H), 11,50 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,46-7,64 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,11-7,23 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,30 (д, 2H), 3,10-3,25 (м, 5H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,35 (м, 6H), 1,70-2,07 (м, 10H), 1,40 (т, 2H), 0,83-1,02 (м, 6H).

ПРИМЕР 549

N-({5-хлор-6-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 549A

5-хлор-6-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 329B, заменяя соединение Примера 329A соединением Примера 387A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол соединением Примера 547B.

ПРИМЕР 549B

N-(5-хлор-6-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E соединением Примера 498C и соединение Примера 1F соединением Примера 549A.

ПРИМЕР 549C

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 497C, заменяя соединение Примера 497B соединением Примера 549B.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 8,92 (д, 1H), 8,39 (шир.с, 2H), 8,07 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,86 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,50 (м, 2H), 3,17 (м, 3H), 3,01 (м, 1H), 2,82 (с, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,24 (м, 3H), 2,23 (м, 4H), 1,97-2,04 (м, 4H), 1,83-1,90 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 550

N-({5-хлор-6-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 550A

5-хлор-6-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 329B, заменяя соединение Примера 329A соединением Примера 387A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол соединением Примера 548A.

ПРИМЕР 550B

N-(5-хлор-6-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E соединением Примера 498C и соединение Примера 1F соединением Примера 550A.

ПРИМЕР 550C

2-(1H-индазол-4-илокси)-N-(5-хлор-6-((транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 497C, заменяя соединение Примера 497B соединением Примера 550B.

ПРИМЕР 551

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 551A

метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 465A вместо соединения Примера 400D в Примере 498B.

ПРИМЕР 551B

4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 551A вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 551C

N-(5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 551B вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 493B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 551D

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 551C вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,13 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,20 (шир.с, 4H), 2,95 (оч. шир.с, 2H), 2,31 (шир.с, 4H), 1,98 (с, 2H), 1,77 (м, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 1,20 (с, 6H), 1,10 (с, 3H).

ПРИМЕР 552

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 525C вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,30 (м, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,72-6,68 (м, 2H), 5,85 (м, 3H), 3,22 (т, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,92-1,85 (м, 4H), 1,78-1,71 (м, 3H), 1,43-1,36 (м, 5H), 1,33-1,21 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 553

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 553A

2-хлор-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

N,N-диметилформамид (1,298 мл) в дихлорметане (2,0 мл) при -10°C обрабатывали путем добавления по каплям POCl₃ (1,426 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали до -10°C, обрабатывали путем добавления по каплям раствора 4-метокси-4-метилциклогексанона (1,74 г) в дихлорметане (2,5 мл) и перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали на смесь льда и 25% раствора ацетата натрия. Когда лед растаял, реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (4×125 мл). Диэтилэфирные экстракты промывали водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 5% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 553B

2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Соединение Примера 553A (1,55 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,542 г), ацетат палладия(II) (0,055 г), K₂CO₃ (2,84 г) и тетрабутиламмонийбромид (2,65 г) объединяли в 50-мл круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой. Добавляли воду (9,13 мл). Сосуд промывали азотом, закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным солевым раствором и простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали через слой диатомовой земли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием от 5 до 20% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 553C

метил 2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 553B вместо 4-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 400C вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A, за исключением того, что к реакционной смеси добавляли небольшое количество диметилсульфоксида для растворения реагирующих веществ.

ПРИМЕР 553D

метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензоат

Соединение Примера 553C (1,46 г) в дихлорметане (11,84 мл) обрабатывали последовательно тритилхлоридом (0,667 г) и триэтиламином (0,990 мл) и перемешивали в течение 7 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 4% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

ПРИМЕР 553E

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 553D вместо соединения Примера 175D в Примере 175E.

ПРИМЕР 553F

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 553E вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 531G вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 553G

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 553F вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,62 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,14 (м, 3H), 6,86 (м, 2H), 6,50 (д, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,17 (т, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,62 (д, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,88 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,32 (м, 2H), 1,24 (с, 3H).

ПРИМЕР 554

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 554A

метил 1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Смесь метил пиперидин-4-карбоксилата (2,045 г), 2-бромтиазола (1,64 г) и Cs₂CO₃ (5,86 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 554B

(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 554A вместо соединения Примера 520A в Примере 520B.

ПРИМЕР 554C

5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 554B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 387A вместо соединения Примера 329A в Примере 329B.

ПРИМЕР 554D

N-(5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 554C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 554E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 554D вместо соединения Примера 542E в Примере 545F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,17 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04-7,13 (м, 4H), 6,87 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,30 (д, 2H), 3,94-3,99 (м, 2H), 3,80-3,82 (м, 2H), 3,05-3,12 (м, 6H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,25 (с, 2H), 2,04-2,12 (м, 4H), 1,86-1,89 (м, 2H), 1,41-1,49 (м, 5H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 555

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 555A

Раствор трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям метилмагнийбромид (4,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем давали нагреться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию гасили водой (10 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл) и промывали хлоридом аммония (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с градиентным элюированием 5% до 50% этилацетата/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=60 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение в виде ~2:1 смеси цис и транс изомеров.

ПРИМЕР 555B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол, соль трифторуксусной кислоты

К раствору соединения Примера 555A (0,75 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли несколько капель воды, с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (1,19 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,5 мл). Еще через 4 часа реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Полученное маслянистое твердое вещество растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром при обработке ультразвуком. Фильтрование и промывка простым диэтиловым эфиром давали указанное в заголовке соединение в виде смеси цис и транс изомеров.

ПРИМЕР 555C

6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 545D вместо соединения Примера 387A и соединение Примера 555B вместо (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 413A. Два изомера выделяли при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ системы Gilson на Phenomenex prep колонке (Luna, 5 микрон, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), используя в качестве элюента 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 555D

4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(6-(((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-илсульфонил)-2-(1-тритил-1H-индазол-4-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 555C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 555E

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 555D вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 6,96-7,07 (м, 4H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,11 (дд, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,19 (с, 4H), 2,87 (шир.с, 2H), 2,30-2,34 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,35-1,55 (м, 10H), 1,20-1,26 (м, 4H), 1,08 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 556

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид

ПРИМЕР 556A

6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Этот Пример получали, используя соединение Примера 493A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 410E вместо соединения Примера 329A в Примере 329B. Неочищенные продукты реакции очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ систем Gilson на Phenomenex prep колонке (Luna, 5 микрон, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), используя в качестве элюента 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 556B

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 498C вместо соединения Примера 1E и соединение Примера 556A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 556C

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 556B вместо соединения Примера 542E в Примере 542F.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,01-7,08 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,12 (дд, 1H), 4,26-4,30 (м, 3H), 3,18 (с, 4H), 2,91 (шир.с, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,68-1,75 (м, 4H), 1,55-1,58 (м, 2H), 1,26 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 557

2-(1H-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 525D вместо соединения Примера 428D в Примере 428E.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 9,29 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,73-6,68 (м, 2H), 3,21 (т, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,90-1,79 (м, 4H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,45-1,30 (м, 8H), 0,94 (с, 6Н).

ПРИМЕР 558

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 558A

4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Круглодонную колбу, содержащую фосген (20% масс. в толуоле, 3,16 мл) и дихлорметан (10 мл), охлаждали при помощи ледяной бани. Добавляли по каплям через шприц раствор N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,393 мл) и пиперидин-4-карбонитрила (0,441 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 2 мл 7н NH₃ в метаноле. Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаточное твердое вещество смешивали с насыщенным солевым раствором (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (8×25 мл). Органический раствор сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 5-10% метанола в CH₂Cl₂.

ПРИМЕР 558B

4-циано-N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 558A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 279A.

ПРИМЕР 558C

N-(4-(N-(2-(1H-индазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 400E вместо соединения Примера 26C и соединение Примера 558B вместо соединения Примера 1F в Примере 177.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 14,58 (шир.с, 1H), 10,43 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 8,56 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,11 (д, 2Н), 6,85 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,98 (м, 1H), 2,82 (с, 2H), 2,30 (т, 2H), 2,24 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

Claims

1. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих:
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({6-[(транс-4-карбамоилциклогексил)метокси]-5-хлорпиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-{[5-хлор-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-цианоциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-{[3-хлор-4-(1,4-диоксан-2-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
2-{[(4-{[2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
5-хлор-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
5-хлор-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({3-хлор-4-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(цис-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-циано-1-фторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид;
2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид.

2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, где указанная композиция включает эксципиент и эффективное количество соединения по п.1 или его терапевтически приемлемую соль.