BR112013009093B1 - Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose - Google Patents

Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose Download PDF

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Abstract

DISPERSÕES SÓLIDAS CONTENDO UM AGENTE INDUTOR DE APOPTOSE Uma dispersão sólida pró- apoptótica compreende, a forma essencialmente não cristalina, um composto da Fórmula I inibidor de uma proteína da família Bcl-2 como definido aqui, disperso em uma matriz sólida que compreende (a) um carreador polimérico solúvel em água farmaceuticamente aceitável e (b) um tensoativo farmaceuticamente aceitável. Um processo para a preparação de tal dispersão sólida compreende a dissolução do com-posto, do carreador polimérico e do tensoativo em um solvente adequado e a remoção do solvente para fornecer uma matriz sólida que compreende o carreador polimérico e o tensoativo e que possui o composto disperso na forma essencialmente não cristalina ali. A dispersão sólida é adequada para administração oral a um indivíduo que necessita da mesma para o tratamento de uma doença caracterizada pela superexpressão de uma ou mais proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2, por exemplo, câncer.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS
[001]Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente No. de Ser. 61/408.517, depositado em 29 de outubro de 2010, que é incorporado aqui como referência como se fosse apresentado em sua totalidade.
[002]É também feita referência cruzada, sem reivindicar o benefício de prioridade ou admissão como o status da arte anterior, ao pedido de patente U.S. pe- dente a seguir que contém o assunto de objetivo relacionado ao presente pedido de patente: No. de Série 12/787.682 (U.S. 2010/0305122) intitulado “Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases” (“Agentes indutores de apoptose para o tratamento de câncer e doenças imunológicas e au- toimunes”), cuja divulgação inteira é incorporada aqui como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003]A presente invenção refere-se a dispersões sólidas que compreendem um agente indutor de apoptose, a formas de dosagem farmacêutica que compreendem tais dispersões, a processos para a preparação de tais dispersões e a formas de dosagem e a métodos de uso das mesmas para o tratamento de doenças caracterizadas pela superexpressão de proteínas da familia Bcl-2 antiapoptóticas.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[004]A superexpressão de proteínas Bcl-2 se correlaciona com resistência a quimioterapia, efeito clínico, progressão de doenças, prognóstico geral ou uma combinação dos mesmos em vários cânceres e distúrbios do sistema imunológico.
[005]A evasão da apoptose é uma característica de câncer (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). As células cancerosas têm que vencer um bombardeio contínuo por estresses celulares tais como danos no DNA, ativação de oncogenes, progressão de ciclo celular aberrante e microambientes adversos que fari- am com que as células normais sofressem apoptose. Um dos meios primários através dos quais as células cancerosas escapam da apoptose é através da regulação para mais de proteínas antiapotóticas da família Bcl-2.
[006]Um tipo particular de doença neoplásica para o qual terapias aprimoradas são necessárias é o linfoma sem ser de Hodgkin (NHL). NHL é o sexto tipo mais prevalecente de novo câncer nos E.U.A. e ocorre primariamente em pacientes com 60-70 anos de idade. NHL não é uma única doença, mas uma família de doenças relacionadas, que são classificadas com base em várias características que incluem atributos clínicos e histologia.
[007]Um método de classificação coloca subtipos histológicos diferentes dentro de duas categorias principais com base no histórico natural da, isto é, se a doença é indolente ou agressiva. Em geral, os subtipos indolentes crescem lentamente e são geralmente incuráveis, enquanto que os subtipos agressivos crescem rapidamente e são potencialmente curáveis. Os linfomas foliculares são o subtipo indolente mais comum e linfomas de células grandes difusas constituem o subtipo agressivo mais comum. A oncoproteína Bcl-2 foi originalmente descrita em linfoma de células B sem ser de Hodgkin.
[008]O tratamento de linfoma folicular consiste tipicamente de quimioterapia com base biológica ou de combinação. A terapia de combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) é utilizada de forma rotineira, como é a terapia de combinação com rituximab, ciclofosfamida, vincris- tina e prednisona (RCVP). A terapia de um único agente com rituximab (que se direciona a CD20, uma fosfoproteína expressa uniformemente na superfície de células B) ou fludarabina também é utilizada. A adição de rituximab aos regimes de quimioterapia pode fornecer maior taxa de resposta e maior sobrevivência livre de progressão.
[009]Agentes de radioimunoterapia, quimioterapia em altas doses e trans- plantes de células tronco podem ser utilizados para tratar NHL refratário ou reinci-dente. Atualmente, não há um regime de tratamento aprovado que produza uma cura e diretrizes atuais recomendam que os pacientes sejam tratados no contexto de um teste clínico, mesmo em um ajuste de primeira linha.
[0010]O tratamento de primeira linha de pacientes com linfoma de células B grandes agressivo consiste tipicamente de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) ou etoposídeo com dose ajustada, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximab (DA-EPOCH-R).
[0011]A maioria dos linfomas responde inicialmente a qualquer uma destas terapias, mas tumores tipicamente retornam e eventualmente se tornam refratários. À medida que o número de regimes que o paciente recebe aumenta, mais resistente à quimioterapia a doença se torna. A resposta média à terapia de primeira linha é de aproximadamente 75%, 60% à terapia de segunda linha, 50% à de terceira linha e aproximadamente 35-40% à de quarta linha. As taxas de resposta que se aproximam a 20% com um único agente em um ajuste múltiplo reincidente são consideradas positivas e justificam estudo adicional.
[0012]Outras doenças neoplásicas para as quais as terapias aprimoradas são necessárias incluem leucemias tais como leucemia linfocítica crônica (similar a NHL, um linfoma de células B) e leucemia linfocítica aguda.
[0013]A leucemia linfóide crônica (CLL) é o tipo mais comum de leucemia. A CLL é primariamente uma doença de adultos, mais de 75% das pessoas diagnosticadas recentemente tendo idade acima de 50, mas em casos raros é também encontrada em crianças. As quimioterapias de combinação são o tratamento prevalecente, por exemplo, fludarabina com ciclofosfamida e/ou rituximab ou combinações mais complexas tal como CHOP ou R-CHOP.
[0014]A leucemia linfocítica aguda, também conhecida como leucemia lin- foblástica aguda (ALL), é primariamente uma doença da infância, anteriormente com sobrevivência essencialmente zero, mas agora com até 75% de sobrevivência devido às quimioterapias de combinação similares àquelas mencionadas anteriormente. Novas terapias ainda são necessárias para fornecer aprimoramento adicional nas taxas de sobrevivência.
[0015]Os agentes quimioterapêuticos adicionais ativam sua resposta antitumor através da indução da apoptose através de uma variedade de mecanismos. Entretanto, muitos tumores se tornaram essencialmente resistentes a estes agentes. Foi mostrado que Bcl-2 e Bcl-XL conferem resistência à quimioterapia em ensaios de sobrevivência em curto prazo in vitro e, mais recentemente, in vivo. Isto sugere que se terapias aprimoradas direcionadas para a supressão da função de Bcl-2 e Bcl-XL puderem ser desenvolvidas, tal resistência à quimioterapia poderia ser vencida de forma bem sucedida.
[0016]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, CLL, câncer color- retal, câncer de esôfago, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicu- lar, malignidades linfóides de origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogênica, mieloma, câncer oral, câncer de ovário, câncer pulmonar de células que não são pequenas, câncer de próstata, câncer pulmonar de células pequenas, câncer de baço e similares é descrito nas Publicações de Patentes Internacionais Nos. WO 2005/024636 e WO 2005/049593.
[0017]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em doenças imunológicas e au- toimunes é descrito, por exemplo, por Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki e outros (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan e outros (2000) Blood 95(4):1283-1292; e Holzelova e outros (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. O envolvimento de proteínas Bcl-2 na rejeição de transplante de medula óssea é divulgado na Publicação de Pedido de Patente U.S. No. US 2008/0182845.
[0018]Os compostos que ocupam um sítio de ligação nas proteínas Bcl-2 são conhecidos. Para serem terapeuticamente úteis através de administração oral, tais compostos possuem de forma desejável alta afinidade de ligação, exibindo, por exemplo, Ki <1 nM, preferencialmente <0,1 nM, mais preferencialmente <0,01 nM, com as proteínas da família Bcl-2, especificamente Bcl-2, Bcl-XL e Bcl-w. É adicionalmente desejável que estes sejam formulados de uma maneira que forneça alta exposição sistêmica após a administração oral. Uma medida típica de exposição sistêmica após a administração oral de um composto é a área sob a curva (AUC) que resulta da representação gráfica da concentração no plasma do composto versus o tempo a partir da administração oral.
[0019]Quando a solubilidade aquosa de compostos que se ligam a Bcl-2 for muito baixa, o formulador encontra um desafio significativo em garantir disponibilidade biológica oral aceitável, que é enormemente dependente da solubilidade no meio aquoso do trato gastrointestinal. Isto é verdadeiro ainda quando a afinidade de ligação for muito alta. O desafio se torna ainda maior quando é considerada a necessidade de fornecer uma carga de fármaco adequada na formulação, de forma que uma dose terapeuticamente eficiente possa ser administrada em um volume pequeno de produto formulado de forma aceitável.
[0020]As formas de dosagem líquidas (incluindo líquidos encapsulados) podem ser úteis para alguns fármacos de baixa solubilidade aquosa, contanto que possa ser encontrado um sistema de solvente farmaceuticamente aceitável adequado (geralmente à base lipídica) que forneça carga de fármaco adequada sem apresentar questões de solubilidade ou estabilidade no armazenamento. Outras abordagens que foram propostas para tais fármacos incluem dispersões sólidas, que trazem seus próprios desafios.
[0021]Por uma variedade de razões, tais como aceitação do paciente e gosto desagradável, uma forma de dosagem sólida é frequentemente preferida a uma forma de dosagem líquida. Na maioria dos casos, entretanto, formas de dosagem sólidas orais de um fármaco fornecem disponibilidade biológica menor que as soluções orais do fármaco.
[0022]Várias soluções para o desafio de disponibilidade biológica oral baixa foram propostas na arte. Por exemplo, Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19 discutem várias estratégias de aprimoramento da solubilidade na preparação de dispersões sólidas. Um método de evaporação do solvente para a preparação de dispersões sólidas é descrito ali, que menciona como um exemplo uma dispersão sólida de etoricoxib, preparada através de um processo que inclui a dissolução de polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP ou pov- idona) e o ingrediente ativo em 2-propanol.
[0023]Os fármacos indutores de apoptose que se direcionam às proteínas da família Bcl-2 tais como Bcl-2 e Bcl-XL são melhor administrados de acordo com um regime que fornece reabastecimento contínuo, por exemplo, diário da concentração no plasma, para manter a concentração em uma faixa terapeuticamente eficiente. Isto pode ser conseguido através da administração diária parenteral, por exemplo, intravenosa (i.v.) ou intraperitoneal (i.p.). Entretanto, a administração parenteral diária não é frequentemente prática em uma unidade clínica, particularmente para pacientes de ambulatório. Para aumentar a utilidade clínica de um agente indutor de apoptose, por exemplo, como um agente quimioterapêutico em pacientes com câncer, uma forma de dosagem sólida com disponibilidade biológica oral aceitável seria altamente desejável. Tal forma de dosagem e um regime para a administração oral da mesma, representariam um avanço importante no tratamento de muitos tipos de câncer, incluindo NHL, CLL e ALL e possibilitariam mais facilmente terapias de combinação com outros agentes quimioterapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0024]É agora fornecida uma dispersão sólida que compreende, na forma essencialmente não cristalina, por exemplo, amorfa, um composto da Fórmula I:
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em que: R0 é halo; R1 e R2 são H ou são independentemente metila ou metóxi; R3 e R4 são independentemente metila ou metóxi se R1 e R2 forem H ou são H se R1 e R2 forem independentemente metila ou metóxi; A1 e A2 são cada um independentemente CH ou N; R5 é C1-4 alquila ou haloalquila, C1-4 alquilsulfonila ou haloalquilsulfonila, halo, nitro ou ciano; X é -O- ou -NH-; Y é -(CH2)n- em que n é 0, 1,2 ou 3; e R6 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 7 membros não substituído ou substituído como definido aqui ou é NR7R8; em quein, se R6 for NR7R8, R7 e R8 são cada um independentemente H ou grupos R9-(CH2)m-, não mais que um de R7 e R8 sendo H, em que cada R9 é independentemente um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 7 membros, opcionalmente substituído por não mais que dois grupos Z1 como definido abaixo e cada m é independentemente 0 ou 1; e em que, se R6 for um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído, os sub- stituintes sobre o mesmo são não mais que dois grupos Z1 e/ou não mais que um grupo Z2, os grupos Z1 sendo independentemente selecionados de (a) C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, C1-4 alquilsulfonila, C14 alquilsulfonilamino, C1-4 alquilcarbonila, C1-4 alquilcarbonilamino e C1-4 alquil- carbóxi, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de grupos halo, hidróxi, C1-4 alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, di-(C1-4 alquil)amino e ciano, (b) halo, (e) hidróxi, (f) amino e (g) oxo e Z2 sendo (i) um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 6 membros adicional, opcionalmente substituído por não mais que dois grupos Z1 como definido anteriormente ou (ii) NR7R8 em que R7 e R8 são como definido anteriormente; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. O composto ou o sal do mesmo é disperso em uma matriz sólida que compreende (a) um veículo po- limérico solúvel em água farmaceuticamente aceitável e (b) um tensoativo farmaceu- ticamente aceitável.
[0025]É ainda fornecido uma forma de dosagem sólida que pode ser fornecida oralmente que compreende tal dispersão sólida, opcionalmente junto com um ou mais excipientes adicionais.
[0026]É ainda adicionalmente fornecido um processo para a preparação de uma dispersão sólida como descrito anteriormente. Este processo compreende: (a)a dissolução de (i) um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) um veículo polimérico solúvel em água farmaceuticamente aceitável e (iii) um tensoativo farmaceuticamente aceitável em um solvente adequado; e (b)a remoção do solvente para fornecer uma matriz sólida que compreende o veículo polimérico e o tensoativo e que possui o composto ou o sal do mesmo disperso em uma forma essencialmente não cristalina ali.
[0027]O composto presente na dispersão sólida acabada pode estar na mesma forma química (por exemplo, composto ou sal original) na forma do API utilizado para preparar o mesmo. Alternativamente, em algumas modalidades o pro- cesso pode compreender uma ou mais etapas adicionais em que o API é convertido do composto original no sal ou vice versa. De acordo com uma tal modalidade, o processo compreende ainda, antes da remoção do solvente, a adição de uma base para a conversão do API na forma de sal em seu composto original correspondente e opcionalmente a extração de um subproduto de tal conversão (por exemplo, um subproduto de sal) da mistura resultante. De acordo com outra tal modalidade, o processo compreende ainda, antes da remoção do solvente, a adição de um ácido para a conversão do API na forma do composto original em um sal, por exemplo, um sal de adição ácida.
[0028]É ainda fornecida adicionalmente uma dispersão sólida preparada através do processo descrito anteriormente.
[0029]É ainda fornecido adicionalmente um método para o tratamento de uma doença neoplásica, imunológica ou autoimune, que compreende a administração de forma oral a um indivíduo que possui a doença de uma quantidade tera- peuticamente eficiente de uma dispersão sólida como descrito anteriormente ou uma ou mais formas de dosagem sólidas que compreendem tal dispersão. Os exemplos de doenças neoplásicas incluem cânceres. Um tipo ilustrativo específico de câncer que pode ser tratado de acordo com o presente método é linfoma sem ser de Hodgkin (NHL). Outro tipo ilustrativo específico de câncer que pode ser tratado de acordo com o presente método é leucemia linfocítica crônica (CLL). Ainda outro tipo ilustrativo específico de câncer que pode ser tratado de acordo com o presente método é leucemia linfocítica aguda (ALL), por exemplo, em um paciente pediátrico.
[0030]Modalidades adicionais da invenção, que incluem aspectos mais particulares do que é fornecido anteriormente, serão encontradas ou serão evidentes partindo da descrição detalhada a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0031]Tentativas de formular um composto da Fórmula I ou um sal do mes- mo como uma forma de dosagem que pode ser fornecida oralmente foram frustradas pelo número muito limitado de sistemas de solvente líquido farmaceuticamente aceitável que fornecem solubilidade aceitável do composto ou do sal e por causa de uma tendência com todos os tais sistemas de solvente testados de precipitação de sólidos insolúveis durante o armazenamento. Foi observado que uma abordagem mais bem sucedida é formular o composto ou o sal na forma de uma dispersão sólida. Os detalhes de tal abordagem, através da qual uma combinação de carregamento de fármaco satisfatório, estabilidade aceitável e disponibilidade biológica adequada podem ser todas conseguidas com uma classe muito não promissora de ingrediente ativo, são divulgados aqui.
[0032]Uma dispersão sólida de acordo com a presente divulgação compreende um ingrediente ativo em uma forma essencialmente não cristalina ou amorfa, que é geralmente mais solúvel que a forma cristalina. O termo “dispersão sólida” abrange aqui sistemas que possuem partículas no estado sólido pequenas (por exemplo, partículas essencialmente não cristalinas ou amorfas) de uma fase dispersa em outra fase no estado sólido. Mais particularmente, as presentes dispersões sólidas compreendem partículas de um ou mais ingredientes ativos dispersas em um veículo ou uma matriz inerte no estado sólido e podem ser preparadas através de métodos de fusão ou de solvente ou através de uma combinação de métodos de fusão e de solvente. De acordo com a presente invenção um método de solvente que é descrito aqui é particularmente favorecido.
[0033]Uma “forma amorfa” refere-se a um partícula sem estrutura definida, isto é, que não possui estrutura cristalina.
[0034]O termo “essencialmente não cristalino” significa aqui que não mais que aproximadamente 5%, por exemplo, não mais que aproximadamente 2% ou não mais que aproximadamente 1% de cristalinidade é observado por análise de difração de raio X. Em uma modalidade particular, a cristalinidade não detectável é obser- vada por um ou ambos de análise de difração de raio X ou microscopia de polarização. Sob este aspecto deve ser citado que, quando nenhuma cristalinidade de- tectável for observada, a dispersão sólida referida aqui pode ser adicionalmente ou alternativamente descrita como uma solução sólida.
A.Composto Ativo
[0035]Os compostos da Fórmula I, incluindo sais dos mesmos, úteis aqui possuem tipicamente solubilidade muito baixa em água, sendo classificados como essencialmente insolúveis, isto é, possuindo uma solubilidade menor que aproximadamente 10 μg/mL. Os exemplos de tais ingredientes ativos são, por exemplo, substâncias de fármaco Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class IV (Sistema de Classificação de Biofarmacêuticos (BCS) Classe IV) que são caracterizadas por baixa solubilidade e baixa permeabilidade (ver “Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), agosto de 2000). Será reconhecido que a solubilidade aquosa de muitos compostos é dependente do pH; no caso de tais compostos a solubilidade de interesse aqui é em um pH fisiologicamente relevante, por exemplo, um pH de aproxi-madamente 1 até aproximadamente 8. Assim, em várias modalidades, o fármaco possui uma solubilidade em água, pelo menos em um ponto em uma faixa de pH de aproximadamente 1 até aproximadamente 8, menor que aproximadamente 10 μg/mL, alguns casos menor que aproximadamente 1 μg/mL ou ainda menor que aproximadamente 0,1 μg/mL. De maneira ilustrativa, um composto particular útil aqui possui uma solubilidade em água em pH 4 de <0,004 μg/mL.
[0036]As dispersões sólidas da presente invenção compreendem como o ingrediente ativo um composto da Fórmula I como definido anteriormente ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal um composto. Opcionalmente podem com- preender ainda um segundo ingrediente ativo, por exemplo, um agente terapêutico útil na terapia de combinação com o composto da Fórmula I como indicado posteriormente aqui.
[0037]Em uma modalidade, o composto possui Fórmula I em que R0 é cloro.
[0038]Em uma modalidade adicional, o composto possui Fórmula I em que R1 é metila ou metóxi, R2 é metila e R3 e R4 são cada um H.
[0039]Ainda em uma modalidade adicional, o composto possui Fórmula I em que R5 é trifluorometila, trifluorometilsulfonila, cloro, bromo ou nitro. Em uma modalidade mais particular, se A2 for -CH- então R5 é nitro; e se A2 for -N- então R5 é bromo.
[0040]Em uma modalidade mais particular, o composto possui Fórmula I em que (a) R0 é cloro, (b) R1 é metila ou metóxi, R2 é metila e R3 e R4 são cada um H e (c) R5 é trifluorometila, trifluorometilsulfonila, cloro, bromo ou nitro.
[0041]Os compostos úteis aqui variam consideravelmente no substituinte-X- Y-R6, mais particularmente no grupo R6, da Fórmula I. Na maioria das modalidades, R6 é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 7 membros, opcionalmente substituído como definido anteriormente.
[0042]O termo “carbocíclico” inclui aqui estruturas de anel saturadas e parcialmente e completamente insaturadas que possuem 3 até 7 átomos de carbono do anel, incluindo estruturas bicíclicas. Em uma modalidade, R6 é um anel carbocíclico saturado (isto é, cicloalquila), por exemplo, mas não limitado a ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila ou ciclohexila, em cada caso opcionalmente substituído como descrito de forma mais completa a seguir.
[0043]O termo “heterocíclico” inclui aqui estruturas de anel saturadas e parcialmente e completamente insaturadas que possuem 4 até 7 átomos do anel, dos quais um ou mais são heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Tipicamente o anel heterocíclico possui não mais que dois tais heteroátomos. Em uma modalidade, R6 é um anel heterocíclico saturado, por exemplo, mas não limitado a azetidinila, oxetanila, thietanila, pirrolidinila, imazolidinila, pirazolidinila, tetrahi- drofuranila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiofanila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperi- dinila, piperazinila, tetrahidropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila ou tetrahidrotiopiranila, em cada caso opcionalmente substituído como descrito de forma mais completa a seguir.
[0044]Em que R6 é um anel carbocíclico ou heterocíclico, por exemplo, um anel saturado como descrito imediatamente acima, este pode ser não substituído ou substituído em até três posições do anel. Os substituintes, se presentes, compreendem não mais que dois grupos Z1 e/ou não mais que um grupo Z2.
[0045]Os grupos Z1 são independentemente selecionados de (a) C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 alquilsulfonilamino, C1-4 alquilcarbonila, C1-4 alquilcarbonilamino e C1-4 alquilcarbóxi, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-4 alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, di-(C1-4 alquil)amino e ciano, grupos (b) halo, (e) hidróxi, (f) amino e (g) oxo. Os exemplos ilustrativos de tais grupos Z1 incluem sem limitação metila, cianometila, metóxi, fluoro, hidróxi, amino e metilsulfonila.
[0046]O grupo Z2, se presente, é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 7 membros adicional, opcionalmente substituído por não mais que dois grupos Z1 como descrito anteriormente. O anel Z2, se presente, é tipicamente, mas não necessariamente saturado e na maioria dos casos não é adicionalmente substituído. Em uma modalidade Z2 é um anel carbocíclico saturado, por exemplo, mas não limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em outra modalidade Z2 é um anel heterocíclico saturado, por exemplo, mas não limitado a azetidinila, oxeta- nila, tietanila, pirrolidinila, imazolidinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiofanila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrahi- dropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila ou tetrahidrotiopiranila.
[0047]Em algumas modalidades, o R6 é um grupo NR7R8, em que R7 e R8 são cada um independentemente H ou grupos R9-(CH2)m-, não mais que um de R7 e R8 sendo H, em que cada R9 é independentemente um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 até 7 membros, opcionalmente substituído por não mais que dois grupos Z1 como definido anteriormente e cada m é independentemente 0 ou 1. Cada um dos anéis R9 é tipicamente, mas não necessariamente saturado e na maioria dos casos é não substituído. Os anéis carbocíclicos ilustrativos em R7 e/ou R8 incluem sem limitação ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Os anéis het- erocíclicos ilustrativos em R7 e/ou R8 incluem sem limitação azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, imazolidinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiofanila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrahi- dropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila ou tetrahidrotiopiranila.
[0048]Em modalidades particulares, R6 é selecionado do grupo que consiste de 4-metoxiciclohexila, cis-4-hidróxi-4-metilciclohexila, trans-4-hidróxi-4- metilciclohexila, 4-morfolin-4-ilciclohexila, (3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ila, (3R)-1- tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, (3S)-tetrahidro-2H- piran-3-ila, 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ila, 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ila, 4- aminotetrahidro-2H-piran-4-ila, 1-(cianometil)piperidin-4-ila, 4-fluoro-1-oxetan-3- ilpiperidin-4-ila, 1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 1,4- dioxan-2-ila, 4-metilmorfolin-2-ila e ciclopropil(oxetan-3-il)amino.
[0049]Os compostos da Fórmula I podem conter átomos de carbono substituídos de forma assimétrica na configuração R ou S; tais compostos podem estar presentes na forma de racematos ou em um excesso de uma configuração em relação à outra, por exemplo, em uma proporção enanciomérica de pelo menos aproximadamente 85:15. O composto pode ser substancialmente enanciomerica- mente puro, por exemplo, possuindo uma proporção enanciomérica de pelo menos aproximadamente 95:5 ou alguns casos pelo menos aproximadamente 98:2 ou pelo menos aproximadamente 99:1.
[0050]Os compostos da Fórmula I podem alternativamente ou adicionalmente conter ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-nitrogênio na configuração Z ou E, o termo “Z” representando uma configuração em que os substi- tuintes maiores ficam do mesmo lado de tal ligação dupla e o termo “E” representando uma configuração em que os substituintes maiores ficam do lado oposto da ligação dupla. O composto pode alternativamente estar presente na forma de uma mistura de isômeros Z e E.
[0051]Os compostos da Fórmula I podem alternativamente ou adicionalmente existir como tautômeros ou misturas em equilíbrio dos mesmos em que um próton muda de um átomo para outro. Os exemplos de tautômeros de maneira ilustrativa incluem ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina e similares.
[0052]Em uma modalidade, o API presente na dispersão sólida é selecionado de compostos especificamente identificados no pedido de patente U.S. referido anteriormente No. de Série 12/787.682 (U.S. 2010/0305122) nos Exemplos 1-378 do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, independentemente do fato destes compostos serem individualmente incluídos pela presente Fórmula I. Os Compostos 1-378 destes Exemplos e procedimentos ilustrativos para a síntese dos mesmos, são reproduzidos posteriormente aqui. Em uma modalidade adicional, o API presente na dispersão sólida é selecionado dos Compostos 1-378 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, mas apenas até a extensão em que tais Exemplos são individualmente incluídos pela presente Fórmula I. A divulgação inteira do pedido de patente U.S. No. de Série 12/787.682 (U.S. 2010/0305122) é expressamente incorporada aqui como referência.
[0053]A descrição da síntese de compostos representativos é fornecida a seguir. Outros compostos da Fórmula I podem ser preparados através de métodos substancialmente análogos, que serão evidentes e um perito na arte. Os compostos exemplificados foram nomeados utilizando ACD/ChemSketch Versão 5.06 (05 de junho de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versão 12.01 (13 de maio de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Os intermediários foram nomeados utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Composto 1 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 1A 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[0054]4'-Clorobifenil-2-carboxaldeído (4,1 g), piperazina-1-carboxilato de tert- butila (4,23 g) e triacetoxiborohidreto de sódio (5,61 g) em CH2Cl2 (60 mL) foram agitados durante 24 horas. A reação foi extinguida com metanol e vertida dentro de éter. A solução foi lavada com água e salmoura, concentrada e submetida à croma- tografia em sílica gel com 2-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 1B 1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
[0055]O Composto 1A (3,0 g) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em CH2Cl2 (30 mL) e ácido trifluoroacético (30 mL) durante 2 horas e a reação foi concentrada e então coletada em éter e concentrada novamente. O material foi coletado em diclorometano (200 mL) e solução de NaHCO3 (100 mL) e fracionado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e condensada para fornecer o composto do título. Composto 1C 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato de tert-butila
[0056]4-Bromo-2-fluorobenzoato de tert-butila (14,0 g), Composto 1B (16,05 g), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0))(1,40 g), 2-(di-tert- butilfosfino)bifenila (1,82 g) e K3PO4 (16.2 g) foram agitados em 1,2-dimetoxietano (300 mL) a 80°C durante 24 horas. A reação foi resfriada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 1D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoato de tert-butila
[0057]1H-Pirrolo[2,3-B]piridina-5-ol (167 mg), Composto 1C (500 mg) e Cs2CO3 (508 mg) foram agitados em dimetisulfóxido (5 mL) a 130°C durante 24 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada três vezes com água e salmoura e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 25% de acetato de etila/hexanos. Composto 1E Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[0058]Composto 1D (200 mg) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em di- clorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em acetato de etila, lavada duas vezes com NaH2PO4 e salmoura e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Composto 1F 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[0059]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4- il)metilamina (1,14 g) e trietilamina (1 g) foram agitados em tetrahidrofurano (30 mL) durante 24 horas. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de NaH2PO4 e salmoura e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi triturado partindo de acetato de etila. Composto 1G 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[0060]Composto 1E (115 mg), Composto 1F (67 mg), cloridrato de 1-etil-3- [3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (82 mg) e 4-dimetilaminopiridina (26 mg) foram agitados em CH2Cl2 (3 mL) durante 24 horas. A reação foi resfriada e submetida à cromatografia em sílica gel com 0-5% de metanol/acetato de etila. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (brs, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,76 (m, 4H), 6,28 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (m, 2H). Composto 2 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 2A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[0061]Este Composto foi preparado através da substituição de 3-(N- morfolinil)-propilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 2B 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[0062]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 2A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (brs, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,05 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). Composto 3 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 3A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[0063]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorome- tano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) em gotas a 0°C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 3B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[0064]Composto 3A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. O éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinado foi concentrada para fornecer o produto. Composto 3C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[0065]A uma mistura de LiBH4 (13 g), Composto 3B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com HCl a 1 N com resfriamento com gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos. Composto 3D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[0066]Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado através de uma seringa ao Composto 3C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 3E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
[0067]O Composto 3D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido tri- fluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 3F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0068]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetra- hidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildissilazida de lítio a 1 M em tetrahidro- furano (86 mL) e após 10 minutos, TIPS-Cl (triisopropilclorossilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi sub- metido à cromatografia em sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos. Composto 3G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0069]A uma mistura do Composto 3F (24.3 g) em tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C foi adicionado BuLi a 2,5 M (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reação foi vertida dentro da água, extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi coletado em tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C e NaOH a 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado e o pH foi ajustado em 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 3H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[0070]Uma mistura de Composto 3G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 3I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[0071]Uma mistura de Composto 3H (1,55 g), Composto 3E (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada com 3 x NaOH a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 3J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[0072]O Composto 3I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH a 1 M (6 mL) a 50°C foi agitado durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à solução de NaH2PO4 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 3K 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de tert-butila
[0073]Piperidin-4-ilcarbamato de tert-butila (45,00 g, 225 mmoles) e dihidro- 2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g, 247 mmoles) foram adicionados em diclorometano (1000 mL). Triacetoxiborohidreto de sódio (61,90 g, 292 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi extraída com hidróxido de sódio a 1 M e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada e purified por cromatografia em coluna flash em sílica gel com 10% de metanol (em diclorometano) aumentando para 20% de metanol (em di- clorometano). Composto 3L dicloreto de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
[0074]Uma solução de Composto 3K (52,57 g, 185 mmoles) em diclorome- tano (900 mL) foi tratada com HCl aquoso a 4 M (462 mL) e a solução foi misturada vigorosamente à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto na forma do sal de dihidrocloreto, que foi utilizado sem purificação adicional. Composto 3M 3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida
[0075]Composto 3L (22,12 g, 86 mmoles) foi adicionado a 1,4-dioxano (300 mL) e água (43 mL). Trietilamina (43,6 mL, 31,6 g, 313 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até o Composto 3L ter se dissolvido completamente. 4-Cloro-3-nitrobenzenossulfonamida foi adicionada e a mistura foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada e os solventes foram removidos a vácuo. 10% de metanol (em diclorometano) foram adicionados e a solução foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente até uma suspensão fina ser obtida. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com diclorometano para fornecer o produto puro. Composto 3N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[0076]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e do Composto 3M pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (brs, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,05 (m, 10H), 2,73 (m, 4H), 2,17 (m, 10H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 4 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 4A 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[0077]Este Composto foi preparado através da substituição de 4-amino-N- metilpiperidina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 4B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[0078]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 4A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (brs, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 10H), 1,95 (s, 3H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 5A 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[0079]Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,18 g), 1- (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) e trietilamina (1 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foi agitada durante a noite, neutralizada com HCl concentrado e concentrada. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e os precipitados foram coletados, lavados com água e secos para fornecer o composto do título. Composto 5B 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[0080]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorome- tano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) em gotas a 0°C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 5C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[0081]Composto 5B (62,15g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinado foi concentrada para fornecer o produto. Composto 5D (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[0082]A uma mistura de LiBH4 (13 g), Composto 5C (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com HCl a 1 N com resfriamento com gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos. Composto 5E 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[0083]Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionada através de uma seringa ao Composto 5D (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 5F 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
[0084]Composto 5E (200 mg) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em di- clorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em acetato de etila, lavada duas vezes com NaH2PO4 e salmoura e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Composto 5G 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0085]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetra- hidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildissilazida de lítio a 1 M em tetrahidro- furano (86 mL) e após 10 minutos, TIPS-Cl (triisopropilclorossilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos. Composto 5H 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0086]A uma mistura do Composto 5G (24,3 g) em tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C foi adicionado BuLi a 2,5 M (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reação foi vertida dentro da água, extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentra- dos. O produto bruto foi coletado em tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C e NaOH a 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado e o pH foi ajustado em 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 5I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[0087]Uma mistura de Composto 5H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 5J 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[0088]Uma mistura de Composto 5I (1,55 g), Composto 5F (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada com 3 x NaOH a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 5K Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[0089]O Composto 5J (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH a 1 M (6 mL) a 50°C foram agitados durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à NaH2PO4 solução e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 5L 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[0090]Composto 5K (3,39 g), Composto 5A (1,87 g), cloridrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,39 g) e 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) foram agitados em CH2Cl2 (40 mL) durante 24 horas. A reação foi resfriada e submetida à cromatografia em sílica gel com 25-100% de acetato de etila/hexanos, então 10% de metanol/acetato de etila com ácido acético a 1%, para fornecer o produto (1,62 g, 32%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (brs, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73(m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 6 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 6A 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[0091]Um frasco de fundo arredondado de 50 mL foi carregado com 4-cloro- 3-nitrobenzenossulfonamida (1 g, 4,23 mmoles), dicloreto de 4-metilpiperazin-1- amina (1 g, 5,32 mmoles) e N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3 mL, 20,01 mmoles) em dioxano (10 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 12 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambi- ente, o sal foi extraído por filtração através de um funil de Buchner funnel e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel (Analogix, SF65-200g) e purificado através da eluição com 0-5% de metanol em di- clorometano. Composto 6B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[0092]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 6A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (brs, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 7 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida Composto 7A 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-fluorobenzoato de etila
[0093]Este Composto foi preparado através da substituição de 2,4- difluorobenzoato de etila por 2,4-difluorobenzoato de metila e 4-hidroxicarbazol pelo Composto 3G no procedimento para o Composto 3H. Composto 7B 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila
[0094]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 7A pelo Composto 3H no procedimento para o Composto 3I. Composto 7C Ácido 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[0095]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 7B pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J, exceto aqui após completar a reação, água e HCl a 2 N foram adicionados para ajustar o pH em 2 e o sal de HCl do produto foi extraído utilizando CHCl3/CH3OH. Composto 7D 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida
[0096]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 7C pelo Composto 1E e Composto 4A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G, exceto aqui a purificação foi realizada por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18, 250 x 50 mm, lθμ e eluição com um gradiente de 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de bistrifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,82 (br s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,70, 9,40 (ambos v br s, total 2H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,90 (br d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (todos br m, total 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (todos br m, total 8H), 1,78 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 8 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1- ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Composto 8A 3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)benzenossulfonamida
[0097]Este Composto foi preparado através da substituição de 3-(pirrolidin-1- il)propan-1-amina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 8B 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1- ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
[0098]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 7C pelo Composto 1E e Composto 8A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G, exceto aqui a purificação foi realizada por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10μ, e eluição com um gradiente de 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de bistrifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,80 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,50, 9,25 (ambos v br s, total 2H), 8,58 (br t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 ( d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,70, 3,60, 3,20. 3,00 (todos br m, total 18H), 2,18 (br m, 2H), 2,00-180 (envelope, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 9 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 9A 4-morfolinociclohexilcarbamato de trans-tert-butila
[0099]Uma solução de tert-butil-4-aminociclohexilcarbamato (20,32 g, 95 mmoles), bis(2-bromoetil) éter (14,30 mL, 114 mmoles) e trietilamina (33,0 mL, 237 mmoles) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi agitada durante 16 horas a 70°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de car-bonato de sódio (15% aq.), seca e concentrada. O produto foi used na etapa seguinte sem purificação. Composto 9B dihidrocloreto de trans-4-morfolinociclohexanamina
[00100]A uma solução de trans-tert-butil-4-morfolinociclohexilcarbamato (19,2 g, 67,5 mmoles) em diclorometano (100 mL) foi adicionado HCl (100 mL, 400 mmoles) (4 M em dioxano) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter e o sal sólido foi extraído por filtração e seco em um forno. Composto 9C trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00101]Uma solução de dihidrocloreto de trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19,44 mmoles), 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (4,32 g, 19,63 mmoles) e trietilamina (20 mL, 143 mmoles) em tetrahidrofurano (60 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O produto sólido foi extraído por filtração, lavado com tetrahidrofurano, éter, diclorometano (3 x) e seco a vácuo. Composto 9D trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00102]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 9C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (brs, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). Composto 10 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 10A 4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00103]Este Composto foi preparado através da substituição de 2- metoxietilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 10B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00104]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 10A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (brs, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 11 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 11A (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida e (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida Esta mistura racêmica foi preparada através da substituição de (tetrahidro- 2H-piran-3-il)metanamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 11B (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00105]A mistura racêmica do Composto 11A foi resolvida por SFC quiral em uma coluna AD (21mm i.d.x 250 mm de comprimento) utilizando um gradiente de 10-30% 0,1% de dietilamina metanol em CO2 ao longo de 15 minutos (temperatura do forno: 40°C; vazão: 40 mL/minuto) para fornecer o composto do título. Composto 11C (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00106]A mistura racêmica do Composto 11A foi resolvida por SFC quiral em uma coluna AD (21mm i.d.x 250 mm de comprimento) utilizando um gradiente de 10-30% 0,1% de dietilamina metanol em CO2 ao longo de 15 minutos (temperatura do forno: 40°C; vazão: 40 mL/minuto) para fornecer o composto do título. Composto 11D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00107]A uma mistura de Composto 3J (59,8 mg, 0,105 mmol), Composto 11B (33 mg, 0,105 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (24,07 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 40-60% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em água para fornecer o composto do título na forma do sal de trifluoroacetato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 - 1,93 (m, 1 H), 1,79 - 1,85 (m, 1 H), 1,58 - 1,64 (m, 1 H), 1,42 - 1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 12 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 12A 4-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00108](1,4-Dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3,22 mmoles) em tetrahidrofurano (30 mL) foi tratado com hidreto de sódio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (675 mg, 3,06 mmoles) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e outra porção de hidreto de sódio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite e extinguida com água gelada (3 mL). A mistura nebulosa foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com metanol para fornecer o composto do título. Composto 12B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00109]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 12A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,42 (s, br, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48 - 7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,20 - 4,28 (m, 2 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,05 - 3,17 (m, 4 H), 2,83 (s, br, 2 H), 2,27 (s, br, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 13 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00110]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 11C no lugar do Composto 11B. Os espectros de RMN de prótons do Composto 13 e do Composto 11D são idênticos. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 - 1,93 (m, 1 H), 1,79 - 1,85 (m, 1 H), 1,58 - 1,64 (m, 1 H), 1,42 - 1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 14 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(2- naphthilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00111]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando naftaleno-2-sulfonamida (47 mg, 0,227 mmol) no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,82 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,04 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,10 - 2,20 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 15 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 15A 6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metila
[00112]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (0,72 g, 60% em óleo mineral) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução de 2,2- dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) em tetrahidrofurano (20 mL). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O dimetilcarbonato (6,31 mL) foi adicionado em gotas através de um seringa. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 4h. LC/MS mostrava o produto esperado na forma do produto principal. A mistura foi acidificada com HCl a 5% e extraída com diclorometano (100 mL x 3) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Após a evaporação, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto. Composto 15B 6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metila
[00113]A uma suspensão agitada resfriada (0°C) de NaH (0,983 g, 60% em óleo mineral) em éter (50 mL) foi adicionado o Composto 15A (3,2 g). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes da adição de Tf2O (4,2 mL). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter (200 mL) e lavada com HCl a 5%, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a evaporação do solvente forneceu o produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 15C 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metila
[00114]A uma solução de Composto 15B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,88 g) e Pd(Ph3P)4 (0,578 g) em tolueno (40 mL) e etanol (10 mL) foi adicionado Na2CO3 a 2 N (10 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 3% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto. Composto 15D (4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
[00115]A uma solução de Composto 15C (1,6 g) em éter (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (1,2 g). A mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura foi acidificada cuidadosamente com HCl a 5% e extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Após a concentração, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto. Composto 15E 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldeído
[00116]A uma solução de cloreto de oxalila (1,1 g) em diclorometano (30 mL) a -78°C foi adicionado dimetilsulfóxido (6,12 mL). A mistura foi agitada à temperatura durante 30 minutos e então uma solução de Composto 15D (1,2 g) em diclorome- tano (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas antes da adição de trietilamina (10 mL). A mistura foi agitada durante a noite e foi permitido que a temperatura aumentasse até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A concentração do solvente e a purificação em coluna (5% de acetato de etila em hexano) forneceram o produto. Composto 15F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila
[00117]Uma mistura de Composto 3H (20,5 g) e piperazina (37,0 g) em dimetisulfóxido (200 mL) foi aquecida a 110°C durante 24 horas e foi permitido que a mistura resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida dentro da água (1 L), extraída três vezes com diclorometano e os extratos combinados foram lavados com 2 x água e salmoura e filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 15G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6- dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00118]A uma solução de Composto 15E (100 mg) e Composto 15F (177 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (154 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH a 2 %, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto bruto. Composto 15H Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6- dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00119]A uma solução de Composto 15G (254 mg) em tetrahidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH H2O (126mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então neutralizada com HCl a 5% e diluída com acetato de etila (200 mL). Após a lavagem com salmoura, esta foi seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto. Composto 15I 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00120]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G, substituindo o Composto 1E pelo Composto 15H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,68 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,11(s, 2H), 3,85(m, 2H), 3,27(m, 6H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,14 (m, 5H), 1,92(m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24(m, 2H), 1,10 (s, 6H). Composto 16 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 16A 4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00121]4-Fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (1,536 g, 5 mmoles), 2-metoxietanamina (0,376 g, 5 mmoles) e trietilamina (1,939 g, 15 mmoles) em solução de tetrahidrofurano anidro (30 mL) foram aquecidas a 55°C durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e seca (Na2SO4), filtrada e o filtrado foi concentrado. O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 16B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00122]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 16A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (brs, 1H), 8,14 (m 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 17 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida Composto 17A 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00123]Este Composto foi preparado através da substituição de 1- (tetrahidropiran-4-il)metilamina por 2-metoxietanamina no procedimento para o Composto 16A. Composto 17B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
[00124]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 17A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (brs, 1H), 8,15 (m 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m,1 H), 1,54 (m, 2H), 1,39(t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 18 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Composto 18A 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[00125]Uma mistura de 5-hidroxiindol (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 18B 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00126]Uma mistura de Composto 18A (1,7 g), Composto 3E (1,8 g) e HK2PO4 (1,21 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada com 3 x NaOH a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 18C Ácido 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00127]Composto 18B (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH a 1 M (6 mL) a 50°C foram agitados durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à solução de NaH2PO4 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 18D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
[00128]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D através da substituição do Composto 3J pelo Composto 18C e Composto 1F pelo Composto 11B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,18 (s, 2H), 8,59-8,64 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d,1H), 7,03 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 )s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,12-2,17 (m, 5H), 1,68-1,94 (m, 3H), 1,61 (d, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,24-1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 19 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida
[00129]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D através da substituição do Composto 11B pelo Composto 9B e Composto 3J pelo Composto 18C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 12,29 (s, 1H), 9,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 7,39 - 7,47 (m, 3H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,59 - 6,63 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,78 (m, 4H), 3,33 - 3,43 (m, 1H), 2,99 - 3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,46 - 2,54 (m, 4H), 2,16 - 2,29 (m, 3H), 2,09 - 2,14 (m, 4H), 2,05 (d, J=11,9 Hz, 2H), 1,97 (d, J=1,8 Hz, 2H), 1,87 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,19 - 1,42 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Composto 20 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
[00130]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D através da substituição do Composto 11B pelo Composto 10A e Composto 3J pelo Composto 18C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido - d6) δ 11,20 (br. s, 1H) 11,15 (s, 1H) 8,59 (m, 2H) 7,81 (dd, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,36 (m, 4H) 7,08 (m, 4H) 6,85 (dd, 1H) 6,65 (dd, 1H) 6,38 (m, 1H) 6,14 (m, 1H) 3,58 (m, 4H) 3,30 (s, 3H) 3,03 (m, 4H) 2,73 (s, 2H) 2,15 (m, 6H) 1,96 (s, 2H) 1,38 (t, 2H) 0,92 (s, 6H). Composto 21 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
[00131]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D através da substituição do Composto 3J pelo Composto 18C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 - 8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,82 - 6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 - 2,23 (m, 6 H), 1,78 - 1,98 (m, 4 H), 1,56 - 1,66 (m, 1 H), 1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 22 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
[00132]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 11C no lugar do Composto 11B e o Composto 18C no lugar do Composto 3J. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 - 8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,82 - 6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 - 2,23 (m, 6 H), 1,78 - 1,98 (m, 4 H), 1,56 - 1,66 (m, 1 H), 1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 23 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Composto 23A 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila
[00133]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 15F através da substituição do Composto 3H pelo Composto 18A. Composto 23B 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00134]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 15G através da substituição do Composto 15F pelo Composto 23A. Composto 23C Ácido 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H- piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00135]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 15H através da substituição do Composto 15G pelo Composto 23B. Composto 23D 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
[00136]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D através da substituição do Composto 11B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 23C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,20 (br s, 1H), 11,17(s, 1H), 8,63 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,85 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,17 (s, 6 H). Composto 24 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 24A 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00137](Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratado com NaH a 60% (1,377 g). A solução foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (2,84 g) em partes. A reação foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi vertida dentro da água, neutralizada com HCl a 10% e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 20-60% de acetato de etila em hexanos. Composto 24B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00138]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 24A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,507,53 (m, 3H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1 H), 1,33-1,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 25A 4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00139]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1F utilizando (1,4-dioxan-2-il)metanamina no lugar de (tetrahidro- piran-4-il)metanamina. Composto 25B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00140]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 25A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,53 - 8,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,75 - 3,86 (m, 3H), 3,58 - 3,68 (m, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 26 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 26A 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzenossulfonamida
[00141]O composto do título foi preparado através da substituição de 2,2,2- trifluoroetanamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 26B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00142]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 26A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 27 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 27A 3-nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzenossulfonamida
[00143]O composto do título foi preparado através da substituição de 3,3,3- trifluoropropan-1-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 27B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00144]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 27A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (m, 6H). Composto 28 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 28A (S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00145]A mistura racêmica do Composto 12A foi resolvida em uma coluna AD de SFC quiral para fornecer o composto do título. Composto 28B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00146]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 28A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 - 4,30 (m, 2H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 3,73 - 3,85 (m, 2H), 3,58 - 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 - 2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 29 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 29A Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00147]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,098 g) e Composto 34A (1 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foram tratados com N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa, eluído com 40-55% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético em água ao longo de 25 min para fornecer o isômero cis do Composto 29A e o isômero trans do Composto 34B. Composto 29B cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00148]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 29A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,53 - 8,63 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,00 - 7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 - 1,42 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 30 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 30A (R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00149]A mistura racêmica do Composto 12A foi resolvida em uma coluna AD de SFC quiral para fornecer o composto do título. Composto 30B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00150]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 30A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 - 4,30 (m, 2H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 3,73 - 3,85 (m, 2H), 3,58 - 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 - 2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 31 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00151]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 25A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 3,05 (m, 4H), 2,17 (m, 3H), 1,17 (s, 6H). Composto 32 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00152]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 12A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,20 (m, 6H). Composto 33 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00153]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 9C, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,17 (m, 6H). Composto 34 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 34A (4-metoxiciclohexil)metanamina
[00154](4-Metoxifenil)metanamina (1 g, 1,29 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com Rh-Al2O3 a 5% (99,8 mg, 0,048 mmol) sob atmosfera de H2 (500 psi) a 50°C durante 16 horas. Rh-Al2O3 a 5% (0,4 g) adicional foi adicionado. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 (500 psi) a 60°C durante 2 horas. O material insolúvel foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer uma mistura de produto cis e trans na forma de um óleo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 34B trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00155]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,098 g) e Composto 34A (1 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foram tratados com N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa e foi eluído com 40-55% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético em água ao longo de 25 minutos. Composto 34C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00156]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 34B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52 - 8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21 - 3,27 (m, 5 H), 3,02 - 3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93 - 2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97 - 1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 35 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00157]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 36C, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,16 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 6H). Composto 36 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 36A 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida
[00158]O cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila (8,2 g) em metanol (20 mL) foi resfriado a 0°C. A esta solução foi adicionado NH3 a 7 N em metanol (80 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido à baixa temperatura e o resíduo foi fracionado entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 20- 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 36B 5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00159]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 36A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 36C 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00160]Uma mistura de Composto 36B (0,702 g), dicianozinco (0,129 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,231 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi de- gaseificada através de ciclo de vácuo/nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 3 horas. Após o resfriamento, esta foi vertida dentro da água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 20%-60% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 36D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00161]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 36C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 37 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 37A 1,6-dioxaspiro[2,5]octano-2-carbonitrila
[00162]Uma mistura de tetrahidropiran-4-ona (10 mL) e cloroacetonitrila (6,4 mL) em tert-butanol (10 mL) foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução de tert-butóxido de potássio (12,11 g) em 200 mL de tertbutanol à temperatura ambiente ao longo de 40 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas, diluída com água e extinguida lentamente com HCl a 1 N. O solvente foi parcialmente removido através de evaporação giratória. Este foi então extraído com éter (5x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com 3:7 até 1:1 acetato de etila:hexanos para fornecer o composto do título. Composto 37B 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrila
[00163]O Composto 37A (11,5 g) em diclorometano (40 mL) em uma garrafa de polipropileno foi tratado com 70% de fluoreto de hidrogênio-piridina (10,4 mL) em gotas a 0 °C. Foi permitido que a solução aquecesse à temperatura ambiente ao longo de 3 horas e fosse agitada durante 1,5 hora adicional. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso saturado. Na- HCO3 sólido adicional foi utilizado cuidadosamente até que o borbulhamento cessasse. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes (150 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 5% (50 mL cada, duas vezes), salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Composto 37C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
[00164]O Composto 37B (11,7 g, 74 mmoles) em 2-propanol (150 mL) e água (37,5 mL) foram resfriados a 0 °C. A esta solução foi adicionado NaBH4 (4,20 g, 111 mmoles). A solução foi agitada e permitida aquecer à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. Esta foi extinguida com acetona e agitada durante mais 1 hora. O líquido claro foi separado do sólido por decantação. Acetato de etila adicional (2 x 100 mL) foi utilizado para lavar o sólido e a mistura foi decantada. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 1:1 acetato de etila:hexanos para fornecer o composto do título. Composto 37D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00165]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 37E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00166]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 37D no lugar do Composto 11B. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,37-6,38 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2H), 3,743,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,25 (br, 4H), 2,13 (br, 2H), 1,81-1,94 (m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H). Composto 38 N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 38A 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00167]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- ciano-4-fluorobenzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 38B 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzamida
[00168]A uma solução do Composto 38A (0,455 g) em etanol (3 mL) e tetra- hidrofurano (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 2 mL) seguido por NaOH aquoso a 1 N (1,024 mL) e aquecido a 35°C durante 3 horas. A reação foi vertida dentro de diclorometano (50 mL) e HCl aquoso a 1 N (25 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). O precipitado contido nas camadas orgânicas combinadas foi coletado por filtração para fornecer o composto do título. Composto 38C N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00169]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 38B pelo Composto 1F e do Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,79 - 11,70 (m, 1H), 11,66 - 11,54 (m, 1H), 9,29 - 9,08 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,74 - 3,52 (m, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,11 - 2,90 (m, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,79 - 1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 5H), 0,94 (s, 6H). Composto 39 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 39A cis-tert-butil-4-morfolinociclohexilcarbamato
[00170]A uma solução de morfolina (4,08 g) e 4-oxociclohexilcarbamato de tert-butila (10 g) agitada durante 24 horas à temperatura ambiente em isopropóxido de titânio (IV) (27,5 mL), metanol (10 mL) foi adicionado seguido pela adição cuidadosa de borohidreto de sódio (3,55 g). A mistura de reação foi extinguida com solução de água/NaOH, extraída com éter, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto foi separado do isômero trans e purificado por cromatografia flash (sílica gel, 50% - 100% de acetona em hexanos) para fornecer o composto do título. Composto 39B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-4-morfolinociclohexanamina
[00171]A uma solução do Composto 39A (2,43 g) em diclorometano (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi utilizado sem purificação. Composto 39C 4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00172]Uma solução de Composto 39B (0,40 g), 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (0,478 g) e trietilamina (2 mL) em tetrahidrofurano (10 mL) foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi con-centrada e purificada por cromatografia flash (sílica gel, 0-30% de meta- nol/diclorometano) fornecendo o produto. Composto 39D cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00173]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 39C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,48 - 6,55 (m, 2H), 3,65 - 3,73 (m, 5H), 3,02 - 3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41 - 2,48 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,09 - 2,16 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,55 - 1,63 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 40 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 40A 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida
[00174]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de 5,6-dicloropiridina-3-sulfonila por cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila no procedimento para o Composto 36A. Composto 40B 5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00175]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Com-posto 24A. Composto 40C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00176]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (v br s, 4H), 2,90 (v br s, 2H), 2,35 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 41 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00177]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 15H pelo Composto 3J e do Composto 40B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (v br s, 4H), 2,90 (v br s, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,97 (s, 6H). Composto 42 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida Composto 42A 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida
[00178]Uma mistura de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida (1,056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,5 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,68 g) em solução anidra de dimetilsulfóxido (15 mL) foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 42B 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
[00179]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 42A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,19 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,20 (m, 7H), 1,85 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H). Composto 43 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
[00180]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 17A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,48 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,18 (s, 6H). Composto 44 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 44A trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00181]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 16A através da substituição de 2-metoxietanamina pelo Composto 9B. Composto 44B trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00182]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 44A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,24 (m, 6H), 1,91 (m, 5H), 1,34 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). Composto 45 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 45A 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00183]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 16A através da substituição de 2-metoxietanamina com 1-metil-4- aminopiperidina. Composto 45B 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00184]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 45A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,98 (m, 5H), 2,88 (m, 5H), 2,67 (s, 2H), 2,22 (m, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). Composto 46 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetóxi)nicotinamida Composto 46A 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)nicotinamida
[00185]Ao Composto 36C (0,025 g) em etanol (1 mL) e tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,5 mL) seguido por hidróxido de sódio aquoso a 1 M (0,056 mL) então mais 1 mL de tetrahidrofurano. A reação foi aquecida a 45°C durante 2 horas, resfriada, extinguida com HCl aquoso a 1 N (5 mL) e o produto extraído dentro de diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 46B 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetóxi)nicotinamida
[00186]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 46A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,31 - 10,09 (m, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,93 - 8,81 (m, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 1H), 8,03 - 7,87 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,59 - 6,48 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,13 - 2,99 (m, 4H), 2,82 - 2,68 (m, 2H), 2,19 (s, 4H), 1,86 (s, 5H), 1,61 - 1,35 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). Composto 47 N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 47A 5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00187]A (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,109 g) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,136 g). Após 30 minutos, o Composto 36A (0,230 g) foi adicionado na forma de uma solução em tetrahidrofurano (1 mL) e a reação foi aquecida a 50°C. Após 4 horas, a reação foi resfriada, vertida dentro da água (10 mL) e diclorometano (50 mL) e o pH foi ajustado em pH~8. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Composto 47B N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00188]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 47A pelo Composto 1F e do Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (d, J = 8,2, 5H), 2,20 (s, 6H), 1,93 (d, 4H), 1,54 (s, 1H), 1,39 (s, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 48 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 48A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00189]O composto do título foi preparado através da substituição de (1- metilpiperidin-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 48B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00190]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 48A pelo Composto 1F e do Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 7,00 (m, 7H), 6,70 - 6,56 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,72 (d, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (s, 5H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 49 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 49A 6-((1, 4-dioxan-2-il)metóxi)-5-bromopiridina-3-sulfonamida
[00191]O composto do título foi preparado através da substituição de (1, 4- dioxan-2-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e do Composto 36A por 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 49B 6-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-5-cianopiridina-3-sulfonamida
[00192]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 49A pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 49C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00193]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 49B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 50 N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00194]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 49A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 51 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 51A 4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00195]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol por (2,2- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol. Composto 51B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00196]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 51A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,03 (d, 4H), 7,47 - 7,58 (m, 6H), 7,31 - 7,42 (m, 6H), 7,04 (d, 4H), 6,68 (dd, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,20 (d, 2H), 3,96 - 4,09 (m, 2H), 3,54 - 3,68 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,09 - 2,37 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,55 - 1,69 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 (m, 8H), 0,92 (s, 6H). Composto 52 N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 52A 3-ciano-4-fluorobenzenossulfonamida
[00197]Cloreto de 3-ciano-4-fluorobenzeno-1-sulfonila (1,1 g) em 1,4- dioxano (10 mL) a 0 °C foi tratado em gotas com uma solução de amônia a 7 M em metanol (3,57 mL) e agitado durante 30 minutos. Uma pequena quantidade de sólido foi removida por filtração e discartada. O filtrado foi concentrado, diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco (MgSO4), filtrado, concentrado e triturado com éter dietílico para fornecer o produto. Composto 52B 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00198]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 52A por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetrahidro-2H-piran-4- il)metanamina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 52C 3-cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00199]O Composto 52B (0,148 g) em acetonitrila (5 mL) foi tratado com N- clorossuccinimida (0,080 g), aquecido a 60 °C durante 3 horas e filtrado para remov er uma pequena quantidade de sólido. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia em sílica gel com 3-15% de acetato de etila em diclorometano como eluente. O sólido obtido foi suspenso em água, filtrado, lavado com água adicional e seco a vácuo para fornecer o produto. Composto 52D N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00200]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 52C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ11,70 (s, 1H), 11,41 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 53 N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 53A N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en- 1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00201]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. Composto 53B N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00202]Um frasco de fundo arredondado de 5 mL foi carregado com Composto 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-amina (28 mg) e trietilamina (0,064 mL) em dioxano (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada a uma coluna de sílica gel e purificada através da eluição com 0-5% de metanol em diclorome- tano. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,87-2,70 (m, 4H), 2,29-2,10 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 54 N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 54A 2-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00203]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- cloro-4,5-difluorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 54 N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00204]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 54A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,82 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 55 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00205]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 2A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,087,02 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61 (t, 4H), 3,43 (q, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 56 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 56A 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00206]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 37C por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 36A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 56B 5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00207]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 56A pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 56C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00208]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 56B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,76-3,80 (s, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 57 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 57A 5-bromo-6-(2-morfolinoetóxi)piridina-3-sulfonamida
[00209]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- morfolinoetanol por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 36A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 57B 5-ciano-6-(2-morfolinoetóxi)piridina-3-sulfonamida
[00210]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 57A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Composto 57C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00211]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 57B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 58 N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 58A 3-cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etiltio)benzenossulfonamida
[00212]Em um tubo de microondas de 25 mL foi adicionado hidreto de sódio (0,6 g) em terahidrofurano (10 mL) para fornecer uma suspensão. 2-(2- Metoxietóxi)etanotiol (1 g) foi adicionado lentamente. Após a agitação durante 30 minutos, 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (1,54 g) dissolvida em 10 mL de tet- rahidrofurano foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida a 110°C durante 30 minutos em um reator de microondas Biotage Initiator. Água foi adicionada, o produto foi extraído com éter (20 mL x 3), seco em Na2SO4, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com 0-25% de acetato de etila em hexano. Composto 58B 3-cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etilsulfonil)benzenossulfonamida
[00213]O Composto 58A (0,15 g) foi suspenso em ácido acético (3 mL). O ácido peracético (0,4 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante a noite, então vertida em solução de Na2S2O3 e o produto foi precipitado. Após a filtração e lavagem com água, o produto foi seco a vácuo. Composto 58C N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00214]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 58B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,01 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 59 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 59A 4-(2-(2-metoxietóxi)etiltio)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00215]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 58A. Composto 59B 4-(2-(2-metoxietóxi)etilsulfonil)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00216]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 59A pelo Composto 58A no procedimento para o Composto 58B. Composto 59C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00217]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 59B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,28 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H) Composto 60 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 60A trans-4-(4-aminociclohexilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00218]A uma solução de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de tert-butila (0,250 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,186 g). Após a agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,256 g) foi adicionada na forma de uma solução em tetrahidrofurano (1 mL). A reação foi aquecida a 60°C durante 1,5 hora, resfriada e vertida dentro de uma mistura de diclorometano (100 mL) e água (25 mL). A camada aquosa foi ajustada em pH~4 com HCl aquoso a 1 N e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado sobre sílica gel (GraceResolv 40 g) e eluído utilizando um gradiente de 0,5% até 7,5% de meta- nol/diclorometano ao longo de 30 minutos. Este sólido foi tratado com HCl (4,0 M em dioxano, 5 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrado para fornecer o composto do título. Composto 60B 4-(trans-4-morfolinociclohexilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00219]Ao Composto 60A (0,220 g) e 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (0,177 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,338 mL) e a reação aquecida a 70°C durante 5 horas. A reação foi resfriada e precipitado resultante foi removido por filtração. A reação foi concentrada e carregada sobre sílica gel e foi eluída utilizando um gradiente de 0,5% até 7,5% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 60C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00220]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 60B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,72 - 6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,22 (s, 9H), 1,96 (s, 4H), 1,39 (s, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 61 N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 61A 5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridina-3- sulfonamida
[00221]Uma mistura de Composto 36A (1,0 g), Composto 3L (0,95 g) e trie- tilamina (3,08 mL) em dioxano anidro (20 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com cromato- grafia em coluna flash em sílica gel eluindo com 2%-8% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 61B N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00222]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 61A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (t, 2H), 0,90 (s, 6H). Composto 62 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 62A 4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00223]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- aminopropanonitrila pelo Composto 39B no procedimento para o Composto 39C. Composto 62B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00224]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 62A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (501 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,04 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (ddd, 2H), 7,07 (ddd, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,83 (q, 2H), 3,07 (d, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,11 - 2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 63 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin- 1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00225]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 15H pelo Composto 3J e Composto 39C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (501 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,46 (ddd, 2H), 7,12 (ddd, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 1H), 2,95 - 3,02 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,40 - 2,46 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,08 - 2,15 (m, 5H), 1,76 - 1,84 (m, 2H), 1,55 - 1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H). Composto 64 trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 64A (trans)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilcarbamato de tert-butila
[00226]O composto do título foi preparado através da substituição de ciclo- propanocarbaldeído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e (trans)-4- aminociclohexilcarbamato de tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 64B Dicloridrato de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexano-1,4-diamina
[00227]A uma solução de Composto 64A (1,4 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (10 mL, 4 M em dioxano) e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter e o produto puro foi extraído por filtração. Composto 64C trans-4-(4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00228]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 64B pelo Composto 39B no procedimento para o Composto 39C. Composto 64D trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3- nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00229]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 64C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,02 - 3,09 (m, 4H), 2,87 - 2,94 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,47 (d, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,11 - 2,16 (m, 4H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,26 - 1,35 (m, 4H), 0,90 - 0,98 (m, 8H), 0,50 - 0,56 (m, 4H), 0,18 - 0,23 (m, 4H). Composto 65 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 65A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00230]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- aminometil-1-metil piperidina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 65B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00231]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 65A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, diclorometano-d2) δ 9,57 (bs, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H), 1,97 (br.s, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 66 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 66A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00232]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 66B 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00233]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 66A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1F, com a exceção de que o produto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluída com 4% de metanol em diclorometano. Composto 66C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00234]Uma solução de Composto 66B em 50% de mistura de ácido tri- fluoroacético e diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em uma HPLC em fase inversa utilizando um gradiente de 20-80% de acetonitrila em água contendo acetato de amônio a 10 mM. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,52 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,04 (m, 4H),2,91 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 67 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00235]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 15H e Composto 6A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,85 (m, 5H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,20 (s, 6H). Composto 68 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 68A 4-morfolinobut-2-in-1-ol
[00236]A uma solução de morfolina (4,36 g) em tolueno (15 mL) foi adicionado 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) em tolueno (5 mL). A solução foi agitada a 85 °C durante 3 horas. Após o resfriamento, o sólido foi extraído por filtração. O filtrado foi submetido à destilação a vácuo para fornecer o composto do título puro. Composto 68B 4-(4-morfolinobut-2-inilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00237]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 68A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 68C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00238]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 68B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,84 (br s, 2H), 2,23-2,40 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 69 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 69A 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridina-3- sulfonamida
[00239]Composto 36B (0,176 g), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,176 g), iodeto de cobre (I) (0,010 g), N,N-dimetilacetamida (2,5 mL) e trietilamina (0,105 mL) foram combinados, purgados com nitrogênio e agitados durante 2 minutos. (Triisopropilsilil)acetileno (0,135 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente, aquecida a 60 °C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 10-30% de acetato de etila em hexa- nos como o eluente para fornecer o produto. Composto 69B 5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00240]O Composto 69A (0,205 g) em tetrahidrofurano (3 mL) à temperatura ambiente foi tratado com amônio fluoreto de tetrabutila (1 M em tetrahidrofurano, 0,906 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Amônio fluoreto de tetrabutila adicional (1 M em tetrahidrofurano, 1,8 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 °C durante 45 minutos. O amônio fluoreto de tetrabutila sólido (0,253 g) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e então submetida à cromatografia em sílica gel utilizando 02% de metanol em diclorometano como o eluente para fornecer o produto. Composto 69C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00241]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 69B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 2,04 (m, 3H), 1,64 (dd, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 70 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 70A 4-amino-3-cianobenzenossulfonamida
[00242]cloreto de 3-ciano-4-fluorobenzeno-1-sulfonila (1,1 g) foi dissolvido em dioxano (4 mL). A solução foi resfriada a 0°C e 7 mL de uma solução de amônia (7N em metanol) foram adicionados. Após a adição ter sido completada, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após a concentração da mistura de reação, o material bruto foi purificado por croma- tografia flash eluindo com um gradiente de 30-100% de acetato de etila/hexanos. Composto 70B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
[00243]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 70A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. Composto 70C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-amino-3-carbamoilfenilsulfonil)-4-(4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
[00244]A uma solução de Composto 70B (90 mg) em etanol (2 mL) foram adicionados tetrahidrofurano (2 mL), peróxido de hidrogênio (30%, 1 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1 M (0,48 mL), seguidos por mais 2 mL de tetrahidrofurano. A reação foi aquecida a 45°C durante 30 minutos, resfriada e então extinguida com solução de HCl a 5% e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos foram combinados e concentrados para obter o produto. Composto 70D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00245]O Composto 70C (80 mg) foi combinado com ortoformato de trimetila (2,3 mL) e ácido trifluoroacético (0,03 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 3-10% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,61 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,24 (br s, 1H), 3,61 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 71 trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 71A 8-clorospiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldeído
[00246]A uma solução de N,N-dimetilformamida (2,81 mL) em diclorometano (40 mL) foi adicionado em gotas POCI3 (2,78 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e spiro[4,5]decan-8-ona (3,95 g) em di- clorometano ( 5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com acetato de sódio aquoso gelado e a mistura resultante foi extraída com éter e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 71B 8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldeído
[00247]A uma suspensão do Composto 71A (3 g) em água (50 mL) foram adicionados ácido 4-clorofenilborônico (2,83 g), tetrabutilamônio (4,87 g), carbonato de potássio (6,26 g) e acetato de paládio(II) (0,169 g). A mistura de reação foi agitada a 45°C durante 5 horas e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com 5-20% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 71C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7- il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00248]A uma solução do Composto 71B (274 mg) em dicloroetano (3,5 mL) foi adicionado o Composto 15F (387 mg) e triacetoxiborohidreto de sódio (317 mg). A mistura de reação foi agitada durante a noite. Cianoborohidreto de sódio (37,6 mg) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante a noite. A reação foi extinguida com água e diluída com diclorometano. A mistura foi lavada com água intensamente e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 71D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7- en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00249]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 3J utilizando o Composto 71C no lugar do Composto 3I. Composto 71E trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00250]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 71D e o Composto 9C no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,50 - 3,70 (m, 5H), 3,04 (s, 4H), 2,55 - 2,76 (m, 5H), 2,34 - 2,39 (m, 1H), 2,20 (d, 6H), 2,03 (s, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,61 (q, 4H), 1,51 (t, 2H), 1,36 - 1,46 (m, 8H). Composto 72 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin- 1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00251]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 15H e 29A no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 - 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 - 1,73 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 - 1,41 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). Composto 73 4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00252]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 71D e Composto 37D no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 - 8,11 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,58 - 2,89 (m, 2H), 2,13 - 2,35 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,78 - 1,93 (m, 4H), 1,57 - 1,65 (m, 4H), 1,52 (t, 2H), 1,36 - 1,47 (m, 4H). Composto 74 trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00253]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 71D e Composto 34B no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,94 - 2,06 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 5H), 1,51 (t, 2H), 1,39 (t, 4H), 0,95 - 1,11 (m, 4H). Composto 75 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 75A 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00254]O composto do título foi preparado através da substituição de 4,4- dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona no procedimento para o Composto 3A. Composto 75B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00255]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 75A pelo Composto 3A no procedimento para o Composto 3B. Composto 75C (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[00256]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 75B pelo Composto 3B no procedimento para o Composto 3C. Composto 75D 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído
[00257]A uma solução do Composto 75C (2,8 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (5,68 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e diluída com éter e lavada com NaOH a 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 75E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00258]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- clorobifenil-2-carboxaldeído pelo Composto 75D e piperazina-1-carboxilato de tert- butila pelo Composto 15F no procedimento para o Composto 1A. Composto 75F Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00259]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 15H através da substituição do Composto 15G pelo Composto 75E. Composto 75G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00260]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 75F e Composto 1F no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,67 - 2,78 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,82 - 1,98 (m, 3H), 1,56 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,17 - 1,33 (m, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 76 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00261]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 75F e Composto 36C no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,12 (d, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 - 1,46 (m, 4H), 0,95 (s, 6 H) Composto 77 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}morfolina- 4-carboxilato de tert-butila Composto 77A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00262]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol por 3- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila. Composto 77B 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}morfolina- 4-carboxilato de tert-butila
[00263]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 77A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 - 8,11 (m, 2H), 7,47 - 7,61 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,41 - 4,52 (m, 2H), 4,15 - 4,28 (m, 1H), 3,59 - 3,95 (m, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,84 (s, 2H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,20 - 1,45 (m, 12H), 0,92 (s, 6H). Composto 78 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00264]O Composto 77B (100 mg) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 35-60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para fornecer o composto do título na forma de um sal de trifluoroacetato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e lavado com Na- HCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 - 6,37 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,17 - 4,31 (m, 2H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,45 - 3,59 (m, 4H), 2,94 - 3,13 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 79 4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00265]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 71D e Composto 1F no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 - 7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 1,81 - 1,94 (m, 1H), 1,56 - 1,68 (m, 6H), 1,51 (t, 2H), 1,34 - 1,45 (m, 4H), 1,20 - 1,33 (m, 2H). Composto 80 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00266]O composto do título foi preparado através da substituição de 1- (metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (br s, 4H), 2,95 (td, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 81 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 81A 1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
[00267]N-Benzil-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2,00 g) foi adicionada em etanol (40 mL) em uma garrafa de pressão. O hidróxido de paládio em carbono (0,587 g,) foi adicionado e a solução foi agitada sob 30 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e o solvente foi removido a vácuo. Composto 81B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00268]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 81A por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 8H), 2,79 (br s, 2H), 2,31-2,11 (m, 10H), 1,96 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 82 N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en- 1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00269]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (br s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,31 (br s, 2H), 3,17 (br s, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (br s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 83 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 83A 3-Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida
[00270]O composto do título foi preparado através da substituição de clorid- rato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 6A. Composto 83B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00271]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 82A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 2,29-2,12 (m, 8H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 84 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 84A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
[00272]Piperidin-4-ol (7,8 g) e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) foram dissolvidos em isopropóxido de titânio (IV) (30 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (40 mL) foi adicionado e a reação foi resfriada a 0°C. Então NaBH4 (3,8 g) foi adicionado em porções ao longo de uma hora. Após 2 horas NaOH aquoso a 1 N foi adicionado, seguido pela adição de acetato de etila. Após a filtração através de celite as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando di- clorometano possuindo NH3 7 N a 5-10% em metanol. Composto 84B 5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00273]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 84A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 36A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 84C 5-ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00274]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 84B pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 84D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00275]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 84C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,02 (br s, 4H), 2,95 (br s, 2H), 2,24 (br s, 4H), 2,17 (br m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,90 (br m, 4H), 1,60 (br m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 85 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 85A 5-isopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00276]Composto 36B (0,176 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (0,041 g) e acetato de paládio(II) (0,011 g) foram combinados em um frasco seco em forno de 10 mL. O tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio e agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução de brometo de 2-propilzinco (0,5 M em tetrahidrofurano) (1,5 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada sob nitrogênio durante a noite. 2-2-Diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila (0,041 g) e acetato de paládio(II) (0,011 g) adicionais foram adicionados. A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução de brometo de propilzinco (0,5 M em tetrahidrofurano) (1,5 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada sob nitrogênio durante 2,5 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 3% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. O material obtido foi submetido à cromatografia em sílica gel uma segunda vez com 10-40% de acetato de etila em CH2CI2 como o eluente, triturado com éter dietílico e seco a vácuo a 45°C para fornecer o produto. Composto 85B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00277]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 85A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,12 (d, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 86 N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 86A 3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00278]O composto do título foi preparado através da substituição de 3,4- difluorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metanamina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 86B 3-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00279]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 86A pelo Composto 52B no procedimento para o Composto 52C. Composto 86C N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00280]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 86B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 87 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil) benzamida Composto 87A 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[00281]O composto do título foi preparado através da substituição de 5- hidroxiindol pelo Composto 3G no procedimento para o Composto 3H. Composto 87B 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00282]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87A pelo Composto 3H no procedimento para o Composto 3I. Composto 87C Ácido 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00283]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 87B pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J. Composto 87D 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
[00284]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G, exceto aqui o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluição com 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (br s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,50 (v br s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (todos br s, total 6H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). Composto 88 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
[00285]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 1E e Composto 2A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G, exceto aqui o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluição com 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (br s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,30-2,80 (envelope, 10H), 3,20 (m, 4H), 1,96 (m, 2H). Composto 89 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
[00286]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 1E e Composto 3M pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,79 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,20-2,02 (m, 8H), 1,85 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 90 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
[00287]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 1E e Composto 4A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,06 - 7,00 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 6H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 91 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
[00288]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 6A pelo Composto 11B e Composto 87C pelo Composto 3J no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 92 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-ilóxi)benzamida
[00289]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 87C e Composto 12A no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,20 - 4,28 (m, 2H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74 - 3,78 (m, 1H), 3,59 - 3,69 (m, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 93 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
[00290]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 3J e Composto 16A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 94 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
[00291]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 87C pelo Composto 3J e Composto 17A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 95 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 95A 1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina
[00292]Piperidin-4-ilcarbamato de tert-butila (0,212 g), 1,3-difluoropropan-2- ona (0,149 g) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,337 g) foram agitados juntos em dicloroetano à temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite a reação foi extinguida com água (10 mL) e extraída em diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 1,323 mL) durante 1 hora para fornecer o composto do título na forma do sal de HCl após a concentração. Composto 95B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00293]O Composto 95A (0,057 g) e o Composto 53A (0,162 g) foram suspensos em dioxano (3 mL) e aquecidos a 105°C durante a noite. A reação foi concentrada, carregada sobre sílica gel (GraceResolv 12 g) e eluída com um gradiente de 0,5% até 4% de metanol/diclorometano. O produto contendo frações foi concentrado e carregado sobre C18 (coluna SF25-75g analogix) e eluído utilizando um gradiente de 30% até 60% de acetonitrila/água. O produto foi fracionado entre di- clorometano (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,91 (d, 3H), 6,53 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,64 (dd, 4H), 3,68 - 3,50 (m, 1H), 3,01 (d, 6H), 2,72 (d, 4H), 2,19 (s, 11H), 1,69 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 96 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 96A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00294]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 37C por (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 96B N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00295]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 96A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (v br s, 4H), 2,93 (v br s, 2H), 2,38 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 97 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 97A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00296]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butila por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 97B 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida
[00297]O 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de tert- butila foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e tratado com HCl a 1 N em éter (4 mL). A reação foi agitada durante a noite então concentrada para fornecer o composto do título. Composto 97C 4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00298]Cloridrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida (0,100g ), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0,063 mL) e diisopropilamina (0,156 mL) foram agitados juntos em N,N-dimetilformamida (3 mL) e aquecidos a 85°C. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado sobre sílica gel (GraceResolve 12g) e eluído utilizando um gradiente de 0,5% de meta- nol/diclorometano até 3% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos para fornecer o composto do título. Composto 97D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00299]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 97B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,54 - 11,27 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (dt, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,79 (ddd, 6H), 2,41 (t, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,92 (d, 4H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 98 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00300]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 53B através da substituição de 1-acetilpiperidin-4-amina por 4- amino-1-ciclopropilpiperidina. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 1,93 (m, 5H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 4H). Composto 99 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1-morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00301]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 53B através da substituição de 1-acetilpiperidin-4-amina por 1-(4- morfolino)ciclohexanometilamina. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,56 (m, 6H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,57 (m, 5H), 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). Composto 100 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 100A trans-tert-butil-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato
[00302]Uma suspensão de trans-tert-butil-4-aminociclohexilcarbamato (1 g), peneiras moleculares 3A (1 g), ácido acético (2,67 mL), (1- etoxiciclopropóxi)trimetisilano (3,74 mL) e cianoborohidreto de sódio (0,880 g) em metanol seco (10 mL) foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. Os produtos insolúveis foram extraídos por filtração, a solução resultante foi basificada com NaOH aquoso (6 M) até pH 14 e extraída com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 80 g, 30 - 100% de acetona/hexanos) para for-necer o composto do título. Composto 100B (trans)-N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina bis(2,2,2-trifluoroacetato)
[00303]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 100A pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 100C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00304]Uma suspensão de Composto 53A (0,14 g), Composto 100B (0,112 g) e N,N-diisopropiletilamina (0,310 mL) em dioxano (10 mL) foi agitada durante 3 dias a 100°C. O produto foi concentrado e purificado por RP HPLC(C8, 30% - 100% de CH3CN/água/0,1% de ácido trifluoroacético). 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,41 - 8,45 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 - 6,51 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H), 3,03 - 3,09 (m, 4H), 2,72 - 2,79 (m, 3H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 2,11 - 2,16 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 2,00 - 2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,62 - 1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 - 1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,48 (d, 8H). Composto 101 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 101A 2-hidróxi-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00305]Em um frasco de fundo arredondado seco com chama de 500 mL foi adicionado iodeto de cobre (I) (18 g) em éter (200 mL) para fornecer uma suspensão. Após o resfriamento to -5°C, metillítio (120 mL, 1,6 M em éter) foi adicionado em gotas. Após a agitação a -5°C durante 1 hora, 3-metilciclohex-2-enona (5,15 mL) em 15 mL de éter foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a -5°C durante 1 hora. Após o resfriamento até -78°C, hexametilfosforamida (60 mL) foi adicionada em gotas. Carbonocianidato de etila (23,74 mL) foi adicionado. Após a agitação a - 78°C durante 20 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida dentro de água gelada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI aquoso saturado (3 x 20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e secas a vácuo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e purificado através da eluição com 0-10% de acetato de etila em hexano. Composto 101B 6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00306]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionado hidreto de sódio lavado com hexano (0,5 g) em diclorometano (100 mL) para fornecer uma suspensão. Após o resfriamento a -5°C, o Composto 101A (2,0 g) foi adicionado. Após a agitação a -5°C durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até - 78°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (2,2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A água foi adicionada lentamente à mistura, a camada aquosa foi então extraída por diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl saturado e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Composto 101C 2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00307]Dentro de um tubo de microondas de 25 mL foi adicionado o Composto 101B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborônico (2,2 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,05 g) em 1,2-dimetoxietano/metanol(2:1, 10 mL) para fornecer uma solução. Flu- oreto de césio (4 g) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada a 150°C sob (100W) em um reator de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Após a remoção dos solventes, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas por MgSO4. Após a filtração, o produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa eluindo com 50-100% de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético. Composto 101D (2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[00308]Em um frasco de fundo arredondado de 100 mL foi colocado hidreto de lítio alumínio (1 g) em éter (20 mL) para fornecer uma suspensão. O Composto 101C (1 g) dissolvido em éter (5 mL) foi adicionado lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o resfriamento até 0°C, a reação foi extinguida por água. O éter (2 x 10 mL) foi utilizado para extrair o produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica através de eluição com 0-15% de acetato de etila em hexano. Composto 101E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00309]A uma solução a 0°C do Composto 101D (0,43 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (1 mL). Cloreto de metanossulfonila (0,134 mL) foi então adicionado lentamente. Após 5 minutos, o Composto 15F (0,61 g) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com 0 até 25% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 101F Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00310]Em um tubo de microondas de 5 mL foram adicionados hidrato de hidróxido de lítio (15 mg) e o Composto 101E (45 mg) em dioxano/água(2:1) (2 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi aquecida a 130°C em um reator de mi- croondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Após o resfriamento e a neutralização por HCl, o produto bruto foi adicionado a uma coluna de HPLC Prep e foi eluído com 20-80% de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético. Composto 101G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00311]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 101F pelo Composto 3J e Composto 1F pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,16 (m, 6H) Composto 102 N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 102A (4-etilmorfolin-3-il)metanol
[00312]Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) e iodoetano (666 mg) em N,N- dimetilformamida foram tratados com K2CO3 (1,1 g) durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 102B 5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00313]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida e (1,4-dioxan-2-il)metanol por 5-bromo-6-fluoropiridina-3- sulfonamida e Composto 102A, respectivamente. Composto 102C N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00314]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 102B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 - 4,50 (m, 1H), 3,78 - 3,90 (m, 1H), 3,67 - 3,77 (m, 1H), 3,50 - 3,65 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,59 - 3,00 (m, 4H), 2,20 - 2,39 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,99 - 1,11 (m, 3H), 0,93 (s, 6H) Composto 103 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 103A 4-((4-etilmorfolin-3-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00315]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol pelo Composto 102A. Composto 103B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00316]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 103A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 - 8,06 (m, 2H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,49 - 3,63 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,54 (s, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H) Composto 104 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00317]Composto 78 (20 mg) e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) em diclo- roetano (2 mL) foram tratados com NaCNBH3 (9,74 mg) durante a noite. Dihidro-2H- piran-4(3H)-ona (20 mg) e isopropóxido de titânio (IV) (0,05 mL) adicionais foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 35-60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroa- cético água para fornecer o composto do título na forma de um sal de trifluoroace- tato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,44 - 7,58 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,54 - 2,96 (m, 5H), 2,06 - 2,42 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,53 - 1,66 (m, 1H), 1,29 - 1,51 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 105 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 105A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00318]O composto do título foi preparado através da substituição de piperi- din-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e dihi- dro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 105B (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina
[00319]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 105A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 105C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00320]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 105B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,68 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 106 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 106 A 5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[00321]O composto do título foi preparado através da substituição de (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanamina pelo Composto 3L no procedimento para o Composto 61A. Composto 106B 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[00322]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 106A pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 106C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00323]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 106B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,91 (s, 6H). Composto 107 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 107A 3-nitro-4-(4-aminotiomorfolina-1,1-dióxido)benzenossulfonamida
[00324]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- aminotiomorfolina-1,1-dióxido por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 107B trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00325]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 107A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 108 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 108A 4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00326]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- (aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 108B N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00327]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 108A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15-2,19 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,59-1,61 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 109 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 109A trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00328]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 9B pelo Composto 3L no procedimento para o Composto 61A. Composto 109B trans-5-ciano-6-(4-morfolinociclohexilamino)piridina-3-sulfonamida
[00329]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 109A pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 109C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00330]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 109B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Composto 110 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00331]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 52B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 111 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 111A (1S,3R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de benzila
[00332]Ácido (1S,3R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (1,03 g), difenilfosforil azida (DPPA, 1,00 mL), trietilamina (0,929 mL) e álcool benzílico (0,931 mL) foram combinados em tolueno (10 mL) e agitados a 100°C durante 24 horas. A solução foi resfriada e submetida à cromatografia em sílica gel utilizando 10% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto bruto. Composto 111B (1S,3R)-3-aminociclopentilcarbamato de benzila
[00333]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 111A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 111C (1S,3R)-3-morfolinociclopentilcarbamato de benzila
[00334]Uma solução do Composto 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2- bromoetóxi)etano (0,246 mL) e trietilamina (0,595 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi agitada a 70°C durante 24 horas. A solução foi resfriada e vertida em acetato de etila (200 mL). A solução foi extraída com 3 x água, lavada com salmoura, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel utilizando 10% de meta- nol/acetato de etila para fornecer o produto bruto. Composto 111D (1S,3R)-3-morfolinociclopentanamina
[00335]Composto 111C (300 mg) e etanol (20 mL) foram adicionados a Pd(OH)2-C a 20% úmido (60,0 mg) em uma garrafa de pressão de 50 mL e agitados durante 8 horas a 30 psi. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e condensada para fornecer o produto. Composto 111E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00336]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 111D pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,60 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,07 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 112 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 112A (1R,3S)-3-aminociclopentilcarbamato de tert-butila
[00337]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 111A pelo Composto 111C no procedimento para o Composto 111D. Composto 112B (1R,3S)-3-morfolinociclopentilcarbamato de tert-butila
[00338]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 112A pelo Composto 111B no procedimento para o Composto 111C. Composto 112C (1R,3S)-3-morfolinociclopentanamina
[00339]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 112B pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 112D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00340]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 112C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (dimetilsulfóxido -d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 113 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 113A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00341]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 113B 2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00342]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 113A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G, com a exceção de que o produto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluída com 4% de metanol em diclorometano. Composto 113C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00343]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 113B pelo Composto 66B no procedimento para o Composto 66C. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,55 (br, s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04(d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,98 (td, 1H), 2,86 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 114 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 114A 3-nitro-4-((tetrahidrofurano-3-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00344]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- aminometil-tetrahidrofurano por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 114B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00345]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 114A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,42 (bs, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H),3,71 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 115 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 115A 1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de cis-tert-butila
[00346]O composto do título foi preparado na forma de um racemato do dia- stereoisômero cis através da substituição de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butila por piperidin-4-ol e 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada através do método descrito na US 2005/0101628, incorporada aqui como referência) por dihidro-2H- piran-4(3H)-ona) no procedimento para o Composto 84A. Composto 115B cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
[00347]O Composto 115A (0,29 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (9 mL), então HCl a 4 N em dioxano (4 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2 (30 mL), então NaOH aquoso a 4 N (5 mL) foi adicionado. Após a agitação e a separação das camadas a camada aquosa foi saturada com NaCl sólido e extraída com mais CH2Cl2 (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Após a filtração e concentração a amina foi utilizada sem purificação adicional. Composto 115C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00348]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 115B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (br d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 ( m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (v br m, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (todos m, total 5H), 3,05, 3,00 (ambos v br m, total 5H), 2,74 (s, 2H), 2,55 (v br m, 1H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,88 (ddd, 1H), 1,63 (v br m, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 116 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 116A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
[00349]Azetidin-3-ilcarbamato de tert-butila (0,46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)- ona (0,29 g) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,85 g) foram agitados juntos em di- clorometano (5 mL) durante a noite. A reação foi vertida dentro de diclorometano (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A eluição da cromatografia em sílica gel (GraceResolv 12 g) com um gradiente de 0,75% até 7,5% de metanol/diclorometano ao longo de 20 minutos forneceu o intermediário protegido com Boc. O tratamento com HCl (4,0M em dioxano, 2 mL) e metanol (1 mL) durante 1 hora forneceu o composto do título após a concentração na forma do sal de di-HCl. Composto 116B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00350]Uma suspensão de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-cloro-3- nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin1- il)benzamida (0,180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0,078 g) e trie- tilamina (0,159 mL) em dioxano (2 mL) foi degaseificada com nitrogênio durante 30 segundos então selada. A reação foi aquecida a 110°C. Após a agitação durante 16 horas, mais trietilamina (10 equivalentes totais) e dimetilsulfóxido (1 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante mais 18 horas a 110°C. A reação foi resfriada, diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A eluição da cromatografia em sílica gel (GraceResolv 12 g) com um gradiente de 0,75% até 7,5% de metanol/diclorometano (fluxo = 36 mL/minutos) forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,47 - 4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,24 (s, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 117 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 117A 1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-amina
[00351]Azetidin-3-ilcarbamato de tert-butila (0,550 g), dihidrofurano-3(2H)- ona (0,412 g) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,015 g) foram agitados juntos em diclorometano (5 mL). Após a agitação durante a noite, a reação foi vertida dentro de solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A eluição da cromatografia em sílica gel (GraceResolv 12 g) com um gradiente de 0,5% até 7,5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos forneceu 1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de tert-butila. O material resultante foi tratado com HCl/dioxano durante 1 hora e então concentrado para fornecer o composto do título. Composto 117B 3-nitro-4-(1-(tetrahidrofurano-3-il)azetidin-3-ilamino)benzenossulfonamida
[00352]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,084 g), 1-(tetrahidrofurano- 3-il)azetidin-3-amina (0,090 g) e trietilamina (0,266 mL) em tetrahidrofurano (3 mL) foram aquecidas a 60°C. Após a agitação durante 4 horas, a reação foi resfriada, o tetrahidrofurano foi removido e o resíduo foi fracionado entre diclorometano (200 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 117C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00353]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 117B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,39 - 9,79 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (dd, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,54 (dd, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,01 - 3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 - 1,83 (m, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,42 (d, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 118 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 118A (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tert-butila
[00354]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilmetilcarbamato de (S)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 118B (R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
[00355]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 118A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 118C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00356]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 118B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (br s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H). Composto 119 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00357]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 75F e Composto 37D no lugar do Composto 3J e Composto 11B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 - 7,59 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 - 6,43 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,73 - 3,82 (m, 2H), 3,54 - 3,63 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,16 - 2,39 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,79 - 1,93 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 120 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi)-3- nitrofenilsulfonil)benzamida Composto 120A trans-4-(aminometil)ciclohexanol
[00358]((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de tert-butila (1 g) em di- clorometano (10 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e seca a vácuo para fornecer o composto do título na forma de um sal do ácido trifluoroacético. Composto 120B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi)-3- nitrofenilsulfonil)benzamida
[00359]Uma mistura de Composto 53A (211 mg), Composto 120A (104 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 mL) em dimetisulfóxido (2 mL) foi aquecida a 150°C em um sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1,5 hora e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 40-60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para fornecer o composto do título na forma de um sal de trifluoroacetato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com Na- HCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,53 - 8,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,82 - 4,99 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,26 - 3,31 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,10 - 2,28 (m, 6H), 2,05 (dd, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,52 - 1,76 (m, 2H), 1,41 - 1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 - 1,25 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 121 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metóxi)-3- nitrofenilsulfonil)benzamida Composto 121A (4-metoxiciclohexil)metanol
[00360]O ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico (7 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratado com complexo de borano-tetrahidrofurano a 1 M (em tetrahidro- furano) (100 mL) durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) e HCl concentrado (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 121B 4-((4-metoxiciclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00361]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol pelo Composto 121A. Composto 121C 4-((cis-4-metoxiciclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00362]A separação da mistura cis e trans do Composto 121B em uma HPLC em fase inversa (gradiente: 40-55% de acetonitrila em 0,1% de TFA em água ao longo de 25 minutos) forneceu o composto do título. Composto 121D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metóxi)-3- nitrofenilsulfonil)benzamida
[00363]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 121C no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 - 8,07 (m, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 3H), 7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,09 - 2,34 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 3H), 1,54 (dd, 2H), 1,28 - 1,46 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 122 cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 122A cis-tert-butil-4-(ciclopropilamino)ciclohexilcarbamato
[00364]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- oxociclohexilcarbamato de tert-butila por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e ciclo- propilamina por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 122B cis-N1-ciclopropilciclohexano-1,4-diamina bis(2,2,2-trifluoroacetato)
[00365]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 122A pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 122C cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00366]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 122B pelo Composto 100B no procedimento para o Composto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,56 - 3,63 (m, 1H), 3,02 - 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,10 - 2,16 (m, 4H), 2,06 (ddd, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,61 - 1,71 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,39 - 0,44 (m, 4H). Composto 123 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 123A trans-tert-butil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato
[00367]O composto do título foi preparado através da substituição de trans- tert-butil-4-aminociclohexilcarbamato por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 123B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano- 1,4-diamina
[00368]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 123A pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 123C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00369]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 123B pelo Composto 100B no procedimento para o Composto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,67 - 7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,44 - 3,49 (m, 1H), 3,37 - 3,43 (m, 2H), 3,01 - 3,09 (m, 5H), 2,85 (t, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 - 2,18 (m, 4H), 2,05 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,52 - 1,60 (m, 2H), 1,44 - 1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 - 1,34 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 124 trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 124A trans-4-morfolinociclohexanol
[00370]Trans-4-Aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (1,07 g) e trietilamina (2,42 mL) foram dissolvidos em acetonitrila anidra (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 7%-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 124B trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00371]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 124A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e do Composto 36A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 124C trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00372]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 124B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 125 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 125A 4-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00373]A separação da mistura cis e trans do Composto 121B em uma HPLC em fase inversa forneceu o composto do título. Composto 125B trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00374]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 125A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 - 8,09 (m, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,32 - 7,39 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,00 - 3,15 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,09 - 2,36 (m, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,02 - 1,17 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 126 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butila Composto 126A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00375]O 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etila (1,0 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratado com LiAlH4 a 1,0 N em THF (2,54 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A água (0,6 mL) foi adicionada à mistura de reação em gotas, seguida por NaOH aquoso a 2 N (0,2 mL). A reação foi agitada durante mais 1 hora. O sólido foi removido por filtração através de um pacote de Celite e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o produto. Composto 126B 4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tert- butila
[00376]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 126C 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4- fluoropiperidina-1-carboxilatoil)óxi]benzamida de tert-butila
[00377]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 126B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 7,49- 7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83-3,85 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,33 (s, 2H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 11H), 0,92 (s, 6H). Composto 127 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00378]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 126C pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,10-3,13 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 1,96-2,02 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 128 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 128A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00379]O composto do título foi preparado através da substituição de piper- azina-1-carboxilato de tert-butila por morfolina e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4- oxociclohexilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 39A. Composto 128B Dicloridrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
[00380]A uma solução do Composto 128A (3,92 g) em éter foi adicionado HCl (25 mL, 2 M em éter) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas à tem- peratura ambiente. O produto sólido foi extraído por filtração, seco e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 128C trans-tert-butil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato
[00381]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 128B por morfolina no procedimento para o Composto 39A. Composto 128D tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1- il)ciclohexanamina
[00382]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 128C pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 128E trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00383]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 128D pelo Composto 100B no procedimento para o Composto 100C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 - 9,32 (m, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,34 - 8,39 (m, 2H), 8,10 - 8,14 (m, 1H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,73 - 6,77 (m, 1H), 6,52 - 6,55 (m, 1H), 6,49 - 6,52 (m, 1H), 3,99 - 4,06 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,03 - 3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 8H), 2,24 - 2,29 (m, 3H), 2,10 - 2,16 (m, 5H), 2,05 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,57 (td, 2H), 1,34 - 1,43 (m, 4H), 1,20 - 1,30 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 129 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 129A (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol
[00384]Uma suspensão de piperidin-4-ilmetanol (0,250 g), triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,690 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,245 g) foi agitada junto em diclorometano. Após a agitação durante a noite a reação foi vertida dentro de solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e agitada durante 15 minutos. A reação foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A eluição da cromatografia em sílica gel (GraceResolv 12 g) com um gradiente de 0,75% até 3% de metanol/diclorometano forneceu o composto do título. Composto 129B 4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00385]A uma solução de (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0,068 g) em tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,056 g) e a reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. 4-Fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (0,077 g) foi adicionada em uma porção e a agitação foi continuada durante 1 hora. A reação foi vertida dentro da água (20 mL) e extraída com diclorometano. O pH da camada aquosa foi ajustado em pH~8 e esta foi extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 129C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00386]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 129B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 - 10,98 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,50 (dd, 3H), 7,36 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,06 (d, 2H), 3,18 - 2,71 (m, 11H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,35 (d, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 130 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 130A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00387]O composto do título foi preparado através da substituição de dihidro- 2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 130B (R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
[00388]Uma solução do Composto 130A (550 mg) em diclorometano (25 mL) foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. O ácido 2,2,2-trifluoroacético (8,333 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas. O produto foi obtained através de concentração e secagem com alto vácuo. Composto 130C (R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3- ilamino)benzenossulfonamida
[00389]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 130B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 130D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00390]A uma solução de Composto 3J (90 mg), Composto 130C (64,2 mg), trietilamina (0,077 mL), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,5 mg) em uma mistura de di- clorometano (5 mL) e N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (60,4 mg) e a mistura foi agitada 18 horas. Esta foi concentrada em alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa com tampão de acetato de amônio/acetonitrila. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,73 - 2,80 (m, 4H), 2,68 - 2,72 (m, 1H), 2,36 (q, 1H), 2,11 - 2,30 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 1,62 - 1,71 (m, 3H), 1,48 - 1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 131 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 131A (3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila
[00391]O composto do título foi preparado através da substituição de 2,2- dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 131B (3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
[00392]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 131A pelo Composto 130A no procedimento para o Composto 130B. Composto 131C 4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00393]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 131B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 131D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00394]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 131C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 - 2,82 (m, 5H), 2,37 - 2,44 (m, 2H), 2,19 - 2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,32 - 1,49 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 132 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 132A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00395]O composto do título foi preparado através da substituição de dihidro- 2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 132B (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
[00396]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 132A pelo Composto 130A no procedimento para o Composto 130B. Composto 132C (S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3- ilamino)benzenossulfonamida
[00397]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 132B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Comound 132D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00398]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 132C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,04 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,68 - 2,80 (m, 5H), 2,36 (m, 1H), 2,09 - 2,29 (m, 9H), 1,97 (s, 2H), 1,62 - 1,72 (m, 3H), 1,48 - 1,60 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 133 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 133A (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila
[00399]O composto do título foi preparado através da substituição de 2,2- dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3- ilcarbamato de (S)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 133B (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
[00400]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 133A pelo Composto 130A no procedimento para o Composto 130B. Composto 133C 4-(3S)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitro ben- zenossulfonamida
[00401]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 133B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 133D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00402]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 133C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 - 2,82 (m, 5H), 2,37 - 2,44 (m, 2H), 2,19 - 2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33 - 1,48 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 134 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 134A 4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00403]Uma solução do Composto 113A (0,8 g) em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo triturado com éter dietílico. O sólido resultante foi dissolvido em solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (20 mL). A solução foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi triturado com uma solução de 10% de metanol em diclorometano várias vezes. A evaporação dos solventes orgânicos forneceu o composto do título. Composto 134B 4-((4-metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00404]A uma solução do Composto 134A (158 mg) em N,N- dimetilformamida anidra (4 mL) foi adicionado carbonato de sódio (64 mg) e iodeto de metila (78 mg). Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi então absorvido em sílica gel (6 g) e purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com 10% de metanol em di- clorometano para fornecer o composto do título. Composto 134C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00405]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 134B pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),3,86 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (m, 4H), 2,03 (dt, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 135 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 135A 4-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00406]O composto do título foi preparado através da substituição de brometo de 2-metoxietila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 135B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00407]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 135A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,27-2,07 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 136 N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 136A 4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00408]O composto do título foi preparado através da substituição de ani- drido acético por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 136B N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00409]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 136A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,73 (dd, 1H), 3,93-3,65 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27-2,07 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 137 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 137A 4-fluorobut-2-enoato de etila
[00410]O 2-fluoroacetato de etila (21,0 g) em CH2Cl2 (200 mL) a -78°C foi tratado em gotas ao longo de 45 min com uma solução a 1,0 M de hidreto de diiso- butilalumínio em CH2CI2 (200 mL) mantendo a temperatura interna abaixo de - 70°C. A agitação foi continuada a -78°C durante 30 minutos e então (carbetoxime- tileno)trifenilfosforano (70,0 g) foi adicionado em uma porção. Foi permitido que a mistura atingisse lentamente a temperatura ambiente durante agitação durante a noite. Esta foi então extinguida com metanol, filtrada e concentrada para fornecer o produto na forma de uma mistura de isômeros (E/Z = 3:1). Composto 137B 1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etila
[00411]Uma mistura de N-benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g) e Composto 137A (2,5 g) em diclorometano (50 mL) foi resfriada a 0°C, tratada em gotas com ácido trifluoroacético (0,15 mL), agitada durante 4 horas a 0°C e neutralizada com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura foi vertida dentro de um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 0-20% de acetato de etila em hexanos como el- uente para fornecer ambos os isômeros cis e trans do produto. Apenas os diastere- oisômeros trans foram levados para as etapas seguintes. Composto 137C 4-(fluorometil)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etila
[00412]O Composto 137B (0,83 g) em etanol (9 mL) foi tratado com Pd/C a 10 % (0,208 g) e formato de amônio (1,97 g), submetido ao refluxo durante 1,5 hora, concentrado, dissolvido em diclorometano, filtrado através de um bloco de celite lavando com diclorometano e concentrada para fornecer o produto. Composto 137D 4-(fluorometil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de trans-1-benzil 3-etila
[00413]O Composto 137C (0,44 g) em dioxano (4 mL) e água (4 mL) a 0°C foi tratado sequencialmente com Na2CO3 (0,89 g) e cloroformato de benzila (0,48 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 horas e foi então permitida que aquecesse lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 1025% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto. Composto 137E Ácido trans-1-(benziloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidina-3-carboxílico
[00414]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 137D pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 137F 3-(fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de trans-benzila
[00415]O Composto 137E (0,563 g) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C foi tratado em gotas com uma solução a 1 M de borano em tetrahidrofurano (4 mL), agitado durante 3 horas e então lentamente extinguido com NH4Cl aquoso saturado solução. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 137G 3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de trans-benzila
[00416]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 137F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 137H trans-4-((4-(fluorometil)pirrolidin-3-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00417]O Composto 137G (0,232g) em ácido acético (2,5 mL) foi tratado com ácido bromídrico (33 % em peso em ácido acético) (0,875 mL) à temperatura ambiente, agitado durante 1 hora e concentrado. O produto sofreu extração de base utilizando uma coluna MEGA BE-SCX com 1:1 CH2Cl2/metanol como eluente para o ácido bromídrico e o ácido acético. O produto foi liberado da coluna com 10% (amônia a 7 M em metanol) em CH2Cl2 como eluente. Composto 137I trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00418]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 137H por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 137J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00419]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 137I pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,45 (m, 6H), 4,21 (d, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,72 (m, 5H), 2,31 (m, 9H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 138 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 138A Metanossulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metila
[00420]Uma mistura de Composto 37C (1,4 g), cloreto de metanossulfonila (1,054 mL), trietilamina (2,99 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,051 g) em CH2Cl2 (20 mL) foi agitada a 0°C durante 2 horas, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel eluindo com 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto. Composto 138B 2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona
[00421]Uma mistura de Composto 138A (1,8 g) e ftalamida de potássio (2,356 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 150°C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel eluindo com 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto. Composto 138C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
[00422]Uma mistura de Composto 138B (1,4 g) e hidrazina (1,548 mL) em etanol (40 mL) foi aquecida a 70 °C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, suspensa com CH2Cl2 (200 mL) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia em sílica gel eluindo com 100:5:1 acetato de etila/metanol/NH4OH para fornecer o produto. Composto 138D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00423]Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,44 g), Composto 138C (0,266 g) e trietilamina (1,11 mL) em tetrahidrofurano (10 mL) foi aquecida a 70°C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel eluindo com 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto. Composto 138E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00424]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 138D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,70-3,77 (m, 4H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 139 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 139A 4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00425]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 53B através da substituição de 1-acetilpiperidin-4-amina por éster tert-butílico do ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico. Composto 139B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00426]A uma solução resfriada (0°C) do Composto 139A (960 mg) em di- clorometano (10 mL) foi adicionado em gotas ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura durante 3 horas. Então, a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e a evaporação do solvente do filtrado forneceu o composto do título. Composto 139C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00427]A uma solução do Composto 139B (120 mg) em tetrahidrofurano (3 mL) e ácido acético (1 mL) foi adicionada oxetan-3-ona (50,8 mg) e MP- cianoborohidreto (2,15 mmoles/g, 150 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e eluído com 5-10% de NH3 a 7 N em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,12 (m, 11H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (m, 6H). Composto 140 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00428]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição de oxetan-3-ona por ciclobutanona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,97 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (m, 15H), 1,67 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 141 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00429]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição de oxetan-3-ona por 2,2- dimetiltetrahidropiran-4-ona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56 (d, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,67 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,71 (m, 5H), 1,16 (s, 9H). Composto 142 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 142A 1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00430]Pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila (415 mg), (1- etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (1,8 mL) e peneiras moleculares (500 mg) foram combinados em metanol (4,5 mL). O ácido acético (1,3 mL) foi adicionado, seguido por cianoborohidreto de sódio (420 mg). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. O material insolúvel foi extraído por filtração e a reação foi tornada básica até pH 14 com a adição de solução aquosa de NaOH a 6 M. A solução foi extraída três vezes com éter dietílico e os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para a obtenção de um óleo, que foi purificado por cromatografia flash, eluindo primeiro com 100% de diclorometano, seguido por 5% de metanol/diclorometano e 10% de metanol/diclorometano. Composto 142B (S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
[00431]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 142A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 142C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00432]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 142B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,78 (br s, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,39 (m, 4H). Composto 143 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00433]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição de oxetan-3-ona por 3- oxotetrahidrofurano. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,29 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,05 (m, 8H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 144 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 144A 1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00434]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila no procedimento para o Composto 142A. Composto 144B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
[00435]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 144A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 144C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00436]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 144B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,74 (br s, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,39 (m, 4H). Composto 145 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 145A (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tert-butila
[00437]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilmetilcarbamato de (R)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 145B (S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
[00438]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 145A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 145C (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00439]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 145B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37 (br s, 2H),7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 146 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00440]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 120B utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol no lugar do Composto 120A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H). Composto 147 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 147A (1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de tert-butila
[00441]O piperidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila (500 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,181 mL) foi adicionado seguido pela adição de trietilamina (1,3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 0-70% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 147B (1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina
[00442]O Composto 147A (400 mg) foi suspenso em HCl a 4 N em dioxano (10 mL) seguido pela adição de metanol anidro (1 mL). A solução clara foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O resíduo sólido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 147C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00443]Composto 53A (50 mg), Composto 147B (26 mg) e trietilamina (0,088 mL) foram dissolvidos em dioxano anidro (1ml) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL). O frasco de reação foi aquecido em um reator de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 20-80% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em água para fornecer o composto do título na forma do sal de trifluoroacetato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 148 N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 148A (1-acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de tert-butila
[00444]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no procedimento para o Composto 147A. Composto 148B 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)etanona
[00445]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 148A pelo Composto 147A no procedimento para o Composto 147B. Composto 148C N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00446]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 148B pelo Composto 147B no procedimento para o Composto 147C. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 149 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 149A 1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00447]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 147A. Composto 149B (R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-amina
[00448]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 149A pelo Composto 147A no procedimento para o Composto 147B. Composto 149C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00449]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 149B pelo Composto 147B no procedimento para o Composto 147C. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 8H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 150 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 150A 2-hidróxi-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00450]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionada diisopropilamina (3,5 mL) em éter (200 mL). Após o resfriamento até -30°C, butillítio (16 mL) (1,6 M em hexano) foi adicionado lentamente. Após a agitação 30 minutos, a temperatura foi resfriada até -5 °C. 2,2-Dimetilciclohexanona (3 g) foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida até 0°C e agitada durante 1 hora. Após o resfriamento a -5 °C, hexametilfosforamida (8 mL) e carbonocianidato de etila (2,5 mL) foram adicionados. Após a agitação a -5 °C durante 20 minutos e o aquecimento à temperatura ambiente, a reação foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida dentro de água gelada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI aquoso saturado (3 x 20 mL). Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com 0-10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 150B 3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00451]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 150A pelo Composto 101A no procedimento para o Composto 101B. Composto 150C 2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etila O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 150B pelo Composto 101B no procedimento para o Composto 101C. Composto 150D (2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[00452]Em um frasco de fundo arredondado de 200 mL foram adicionados o Composto 150C (0,97 g) e borohidreto de lítio (0,47 g) em éter (20 mL) para fornecer uma suspensão. Metanol (2,2 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A reação foi então resfriada e metanol foi adicionado para extinguir a reação. HCl aquoso a 1 N foi então adicionado até o pH<7 e éter (3 x 30 mL) foi utilizado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com 0-25% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 150E 2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído
[00453]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 100 mL foi adicionado o Composto 150D (0,3 g) e Periodinano de Dess-Martin (0,6 g) em diclorometano (10 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, a mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com 0-25% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 150F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00454]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 150E por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e do Composto 15F por piperazina-1- carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 150G Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00455]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 150F pelo Composto 101E no procedimento para o Composto 101F. Composto 150H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00456]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 150G pelo Composto 3J e Composto 1F pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,60 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 0,86 (s, 6H). Composto 151 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 151A 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina
[00457]A uma solução de azetidin-3-ilcarbamato de tert-butila (0,256 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,154 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado triacetox- iborohidreto de sódio (0,473 g) e foi permitido que a reação fosse agitada à tempera-tura ambiente. Após 16 horas, a reação foi extinguida com solução saturada de Na- HCO3 (10 mL) e extraída em diclorometano (25 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada. A eluição da cromatografia em sílica gel (GraceResolv 12 g) com um gradiente de 0,5% até 3,5% de metanol/diclorometano seguida por tratamento com HCl (4,0 M em dioxano, 3 mL) e metanol (0,5 mL) durante 2 horas forneceu o com-posto do título após a concentração. Composto 151B 4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00458]A uma suspensão de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,225 g) e 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0,193 g) em dioxano (5 mL) foi adicionada diisopropilamina (0,832 mL). A reação foi submetida a ultrassom e então aquecida a 100°C. Após a agitação durante a noite, a reação foi concentrada e carregada sobre sílica gel (GraceResolv 12 g) e eluída com um gradiente de 0,5% até 3,5% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 151C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00459]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 151B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 - 11,28 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64 - 4,23 (m, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 152 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 152A (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de tert-butila
[00460]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilmetilcarbamato de tert-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 147A. Composto 152B (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina
[00461]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 152A pelo Composto 147A no procedimento para o Composto 147B. Composto 152C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00462]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 152B pelo Composto 147B no procedimento para o Composto 147C. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 153 N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 153A (1-acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de tert-butila
[00463]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilmetilcarbamato de tert-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila e cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no procedimento para o Composto 147A. Composto 153B 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)etanona
[00464]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 153A pelo Composto 147A no procedimento para o Composto 147B. Composto 153C N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00465]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 153B pelo Composto 147B no procedimento para o Composto 147C. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 154 N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 154A 1-acetilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00466]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila e cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no procedimento para o Composto 147A. Composto 154B (R)-1-(3-aminopirrolidin-1-il)etanona
[00467]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 154A pelo Composto 147A no procedimento para o Composto 147B. Composto 154C N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00468]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 154B pelo Composto 147B no procedimento para o Composto 147. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 9H), 1,96 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 155 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00469]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 120B utilizando 3-metóxi-2,2-dimetilpropan-1-amina no lugar do Composto 120A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 - 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 - 3,30 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,96 (s, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 156 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 156A 4-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00470]O composto do título foi preparado através da substituição de (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 156B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00471]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 156A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Composto 157 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 157A 4-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00472]O composto do título foi preparado através da substituição de (1S, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 157B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00473]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 157A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Composto 158 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 158A 4-(((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00474]O composto do título foi preparado através da substituição de (1S, 3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 158B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00475]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 158A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,94 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,98 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 159 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 159A 4-(((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00476]O composto do título foi preparado através da substituição de (1R, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 159B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00477]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 158A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,97 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 160 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00478]O composto do título foi preparado através da substituição de (S)-3- aminopiperidin-2-ona por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,35-2,09 (m, 8H), 1,96 (br s, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 161 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 161A 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)azetidina-1-carboxilato de tert-butila
[00479]Composto 82 (305 mg). 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de tert- butila (86 mg) e diisopropil amina (0,202 mL) em dioxano (3 mL) foram aquecidos a 110°C. Após a agitação durante a noite, a reação foi concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris, 12 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 3% de meta- nol/diclorometano (fluxo = 36 mL/minuto) forneceu o composto do título. Composto 161B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3- nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzamida
[00480]A uma solução do Composto 161A (0,257 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,211 mL). Após 30 minutos 0,2 mL adicional de ácido trifluoroacético foi adicionado. Após 3 horas, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título. Composto 161C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00481]Uma solução do Composto 161B (0,118 g), triacetoxiborohidreto de sódio (0,035 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,012 g) foram agitados juntos em di- clorometano (1 mL) durante a noite. A reação foi extinguida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída dentro de diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 12 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 3,5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 36 mL/min) forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 - 11,21 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,43 (dt, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,74 (m, 3H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 162 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00482]O composto do título foi preparado através da substituição de oxetan- 3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona no procedimento para o Composto 161C. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,51 - 11,03 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 163 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 163A 4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00483]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. Composto 163B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00484]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 163A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 163C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00485]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 163B pelo Composto 161B e oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona no procedimento para o Composto 161C. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,52 (br s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (d, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 164 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00486]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 163B por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila no procedimento para o Composto 142A. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,96 (br s, 1H), 11,62 (br s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,35 (m, 3H). Composto 165 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 165A 4-((4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00487]O composto do título foi preparado através da substituição de brometo de 2-fluoro-etila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 165B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00488]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 165A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,63, 4,51(dt, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,68 (dt, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 166 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 166A 4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00489]O composto do título foi preparado através da substituição de brometo de 2,2-difluoro-etila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 166B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00490]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 166A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,82-2,75 (m, 4H), 2,69 (d, 1H), 2,33 (dt, 1H), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 167 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 167A 4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00491]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 173A por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 167B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00492]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 167A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 168 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 168A 4,4-difluoropirrolidina-2-carboxilato de (S)-metila
[00493]4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metila (0,472 g) em CH2Cl2 (1 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (1,4 mL), agitado à temperatura ambiente durante 4 horas e concentrado. O produto foi isento de bases utilizando uma coluna MEGA BE-SCX com 1:1 CH2Cl2/metanol como eluente para o ácido trifluoroacético. O produto foi liberado da coluna com 5% (amônia a 7 M em metanol) em CH2Cl2 como eluente. Composto 168B 4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-metila
[00494]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 168A por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 168C (S)-(4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol
[00495]O Composto 168B (0,180 g) em tetrahidrofurano (3 mL) foi tratado sequencialmente com uma solução de cloreto de cálcio (0,245 g) em etanol (3 mL) e NaBH4 (0,167 g) e então agitado à temperatura ambiente por 7 horas. A reação foi extinguida com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, concentrados e submetidos à cromatografia em sílica gel com 50% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto. Composto 168D (S)-4-((4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00496]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 168C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 168E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00497]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 168D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 4,43 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (m, 7H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 169 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 169A 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00498]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 53B através da substituição de 1-acetilpiperidin-4-amina por 3- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila. Composto 169B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
[00499]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139B através da substituição do Composto 139A pelo Composto 169A. Composto 169C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00500]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição do Composto 139B e oxetan-3-ona pelo Composto 169B e tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,20 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,51 (m, 7H), 0,92 (s, 6H). Composto 170 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00501]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição do Composto 139B e oxetan-3-ona pelo Composto 169B e ciclobutanona. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,10 (m, 6H), 2,72 (m, 6H), 2,25 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 171 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(4-tetrahidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00502]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 139C através da substituição do Composto 139B e oxetan-3-ona pelo Composto 169B e 3-oxotetrahidrofurano, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,05 (m, 6H), 2,85 (m, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 6H), 1,91 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 0,95 (m, 6H). Composto 172 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00503]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 163B por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 1,3-difluoropropan-2-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m 1H), 6,19 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 173 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 173A 4-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00504]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 126B pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 173B 4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00505]Ao Composto 173A (0,24 g) em metanol (3 mL) foram adicionadas peneiras moleculares de 3A (0,1 g), seguidas sequencialmente por ácido acético (0,31 mL), (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,64 mL) e cianoborohidreto de sódio (0,148 g). A reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação foi carregada em uma coluna de sílica gel. Após a secagem, a coluna foi eluída com 100:2:0,2 acetato de etila/metanol/NH4OH para fornecer o composto do título. Composto 173C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00506]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 173B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,13-2,16 (m 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,40-0,49 (m, 4H). Composto 174 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00507]Uma suspensão de Composto 53A (120 mg), (4- metoxifenil)metanamina (31 mg) e Base de Hunig (0,159 mL) em dimetisulfóxido (2 mL) foi aquecida durante 2 horas a 150°C em um reator de microondas Biotage Initiator. A mistura de reação foi diluída com metanol (2 mL) e purificada por HPLC em fase inversa (C8, 30% - 100% de CH3CN/água/0,1% de ácido trifluoroacético). 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,17 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 - 3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 - 2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 175 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00508]O composto do título foi preparado através da substituição de (3- trifluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,38 (t, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (ddd, 2H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,02 - 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 176 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00509]O composto do título foi preparado através da substituição de (3- metoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,27 - 9,32 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 3H), 6,88 - 6,94 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,48 - 6,50 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 - 3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 177 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00510]O composto do título foi preparado através da substituição de (4- difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,03 - 3,10 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,11 - 2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 178 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00511]O composto do título foi preparado através da substituição de 1,4- dioxa-spiro[4,5]dec-8-ilamina por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,28-2,11 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 179 trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 179A trans-4-acetamidociclohexilcarbamato de tert-butila
[00512](Trans)-4-aminociclohexilcarbamato de tert-butila (1,500 g) e trie- tilamina (2,93 mL, 2,125 g) foram adicionados em diclorometano e agitados até o (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de tert-butila ter dissolvido completamente. O cloreto de acetila (0,577 g) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo coletado em acetato de etila, lavado com tampão pH 4, lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio filtrado e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. Composto 179B N-(trans-4-aminociclohexil)acetamida
[00513]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 179A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 179C trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00514]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 179B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6H), 2,03-1,94 (m, 4H), 1,83 (d, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,55-1,24 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 180 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 180A 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00515]A uma solução de pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila (500 mg) e 1,1-difluoro-2-iodoetano (618 mg) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,403 mL) e a mistura foi agitada a 70°C durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado em sílica gel com metanol/diclorometano. Composto 180B (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina
[00516]A uma solução do Composto 180A (525 mg) em uma mistura de di- clorometano (3 mL) e metanol (4,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano (5,24 mL) e a reação foi agitada por 1,5 hora. A reação foi concentrada e o material bruto foi coletado em diclorometano e o solvente evaporado, então coletado em éter e o solvente evaporado e então seco em alto vácuo. Composto 180C (R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00517]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 180B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00518]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 180C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 - 6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 - 2,95 (m, 4H), 2,74 - 2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 - 2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 181 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 181A 1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00519]O composto do título foi preparado através da substituição de 1- fluoro-2-iodoetano por 1,1-difluoro-2-iodoetano e pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert- butila por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila no procedimento para o Composto 180A. Composto 181B (S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina
[00520]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 181A pelo Composto 180A no procedimento para o Composto 180B. Composto 181C (S)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00521]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 181B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 181D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00522]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 181C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 - 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,79 (m, 6H), 2,39 (q, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 3H), 2,15 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 182 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 182A 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00523]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila no procedimento para o Composto 180A. Composto 182B (S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina
[00524]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 182A pelo Composto 180A no procedimento para o Composto 180B. Composto 182C (S)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00525]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 182B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00526]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 182C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 - 6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 - 2,95 (m, 4H), 2,74 - 2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 - 2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 183 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 183A 1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00527]O composto do título foi preparado através da substituição de 1- fluoro-2-iodoetano por 1,1-difluoro-2-iodoetano no procedimento para o Composto 180A. Composto 183B (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina
[00528]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 183A pelo Composto 180A no procedimento para o Composto 180B. Composto 183C (R)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00529]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 183B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 183D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00530]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 183C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 - 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,79 (m, 6H), 2,39 (q, 1H), 2,19 - 2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 184 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 184A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila
[00531]A uma solução de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert- butila (0,300 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,238 g). Após a agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,295 g) foi adicionada e a reação agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi fracionada entre água (25 mL) e diclorometano (50 mL) e reação foi extinguida com HCl aquoso a 1 N (5,96 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 12 g) elu- indo com um gradiente de 0,2% até 2% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 36 m/minuto) forneceu o composto do título. Composto 184B (S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00532]A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- tert-butila (0,433 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 1,0 mL). Após a agitação durante 1 hora, a reação foi concentrada e fracionada entre di- clorometano (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL). A camada aquosa foi separada e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol (100 mL), filtrado e concentrado e tratado com cianoborohidreto de sódio (0,068 g) e ciclobuta- nona (0,078 g) e agitado durante a noite. A reação foi fracionada entre diclorome- tano (50 mL) e água (25 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 184C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00533]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 184B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,45 - 11,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,60 - 7,43 (m, 3H), 7,33 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74 - 6,59 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,49 (td, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,13 (dd, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,19 (d, 6H), 1,98 (d, 2H), 1,74 - 1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 185 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00534]O composto do título foi preparado através da substituição de (4- hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (bs, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 - 2,29 (m, 2H), 2,10 - 2,17 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 186 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00535]O composto do título foi preparado através da substituição de (3- hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (bs, 1H), 9,27 - 9,32 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 187 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00536]O composto do título foi preparado através da substituição de (3- difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no procedimento para o Composto 174. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (ddd, 2H), 7,40 - 7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 3,02 - 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,09 - 2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 188 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 188A 3-morfolinociclopentanocarboxilato de cis-metila
[00537]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- oxociclopentanocarboxilato de metila por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e morfolina por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 188B cis-3-morfolinociclopentil)metanol
[00538]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 188A pelo Composto 101C no procedimento para o Composto 101D. Composto 188C 4-((cis-3-morfolinociclopentil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00539]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 188B por (1,4-dioxan-2-il)metanol no procedimento para o Composto 12A. Composto 188D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00540]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 188C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H) Composto 189 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 189A éster tert-butílico do ácido trans-(4-metanossulfonilamino-ciclohexil)- carbâmico
[00541]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de metanossulfonila por cloreto de acetila no procedimento para o Composto 179A. Composto 189B trans-N-(4-aminociclohexil)-metanossulfonamida
[00542]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 189A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 189C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00543]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 189B por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6H), 2,05-1,90 (m, 6H), 1,55-1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 190 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 190A 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00544]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 17A através da substituição de (tetrahidropiran-4-il)metilamina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. Composto 190B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00545]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G através da substituição do Composto 1E e do Composto 1F pelo Composto 3J e Composto 190A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,73 (m, 5H), 2,22 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (m, 5H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). Composto 191 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 191A 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetóxi)benzenossulfonamida
[00546]A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert- butila (0,300 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,223 g). Após a agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,276 g) foi adicionada e a reação agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora a reação foi fracionada entre água (25 mL) e diclorometano (50 mL) e reação foi extinguida com HCl aquoso a 1 N (5,57 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O tratamento com HCl (4,0 M em dioxano, 2 mL) e metanol (2 mL) durante 1 hora, seguido por concentração, trituração com diclorome- tano e filtração forneceu o composto do título. Composto 191B 3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00547]A uma suspensão de 3-nitro-4-(piperidin-4- ilmetóxi)benzenossulfonamida (0,100 g) e ciclobutanona (0,030 g) em metanol (1 mL) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,027 g). Após a agitação durante a noite, a reação foi extinguida com NaHCO3 saturado (5 mL) e extraída dentro de diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 191C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00548]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 191B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,46 - 10,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61 - 7,41 (m, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,67 - 4,40 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 192 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 192A 4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00549]Uma mistura de Composto 173A (0,4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,179 g), cianoborohidreto de sódio (0,112 g) e ácido acético (0,5 mL) em tetrahi- drofurano (3 mL) foi agitada durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 100:5:0,5 acetato de etila/metanol/NH4OH para fornecer o produto desejado. Composto 192B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00550]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 192A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,76 (s, 4H), 2,09-2,22 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 193 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 193A 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00551]O composto do título foi preparado através da substituição de dihidro- furano-3(2H)-ona por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona no procedimento para o Composto 192A. Composto 193B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-tetrahidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00552]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 193A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-8,00 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,34-7,35 (m, 3H), 7,05 (d2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,76-3,83 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,84-1,99 (m, 8H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 194 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 194A 4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00553]Uma mistura de Composto 173A (0,4 g), cloreto de metanossulfonila (0,113 g) e trietilamina (0,64 mL) em diclorometano (5 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de sílica gel e eluída com 100:1 acetato de etila:metanol para fornecer o produto limpo. Composto 194B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00554]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 194A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,386,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,96-3,01 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,25-2,34 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 6H), 2,01-2,07 (m, 2H0, 1,99 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 195 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 195A 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila
[00555]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila por 1-acetilpiperidin-4-amina no procedimento para o Composto 53B. Composto 195B (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3- ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00556]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 195A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 195C (R)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00557]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 195B por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e oxetan-3-ona por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,95 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 196 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 196A trans-4-(4-(tert-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00558]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol por trans- (4-(tert-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metanol (produzido de acordo com os procedimentos na WO 2008/124878, incorporada aqui como referência). Composto 196B trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(((1r,4r)-4-(tert- butildimetilsililóxi)ciclohexil)metóxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
[00559]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 1G utilizando o Composto 196A no lugar do Composto 1F e Com-posto 3J no lugar do Composto 1E. Composto 196C trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00560]O Composto 196B (150 mg) em diclorometano (5 mL) e metanol (2 mL) foi tratado com HCl aquoso a 10% (3 mL) durante 1 hora e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 40-60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para fornecer o composto do título na forma de um sal de trifluoroacetato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 - 8,08 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,05 - 2,39 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,46 - 1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98 - 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 197 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 197A 3-(4-(aminometil)fenóxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
[00561]4-(3-(Dimetilamino)propóxi)benzonitrila (300 mg) em metanol (20 mL) foi tratada com níquel de Raney (úmido, 1,5 g) sob H2 (30 psi) durante 4 horas. O material insolúvel foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. Composto 197B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00562]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 120B utilizando o Composto 197A no lugar do Composto 120A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,90 - 3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,09 - 2,24 (m, 6H), 1,89 - 2,04 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 198 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 198A (4-(2-morfolinoetóxi)fenil)metanamina
[00563]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 197A utilizando 4-(2-morfolinoetóxi)benzonitrila no lugar de 4-(3- (dimetilamino)propóxi)benzonitrila. Composto 198B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00564]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 120B utilizando o Composto 198A no lugar do Composto 120A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,00 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 3H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6,89 - 6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,54 - 3,61 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,71 - 2,78 (m, 4H), 2,07 - 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 199 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 199A 4-[((E)-4-hidróxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzenossulfonamida
[00565]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,5 g) e 5- (aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) em tetrahidrofurano (10 mL) foram tratados com trietilamina (1 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa, eluição 40-60% de acetonitrila em 0,1 ácido trifluoroacético água para fornecer dois isômeros, que foram designados temporariamente como Composto 199A e Composto 199B, respectivamente. Composto 199B 4-[((Z)-4-hidróxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzenossulfonamida
[00566]4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,5 g) e 5- (aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) em tetrahidrofurano (10 mL) foram tratados com trietilamina (1 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em fase inversa, eluição 40-60% de acetonitrila em 0,1 ácido trifluoroacético água para fornecer dois isômeros, que foram designados temporariamente como Composto 199A e Composto 199B, respectivamente. Composto 199C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00567]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 199A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 3H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,02 - 3,16 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 2,04 (d, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 3H), 1,49 - 1,61 (m, 6H), 1,38 (t, 2H), 1,29 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 200 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00568]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 199B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,08 (d, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,79 - 1,99 (m, 7H), 1,55 - 1,69 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 201 N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 201A 4-((1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00569]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 12A através da substituição de (1,4-dioxan-2-il)metanol por (1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetanol. Composto 201B N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00570]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 201A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 - 8,10 (m, 2H), 7,47 - 7,58 (m, 3H), 7,30 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,92 - 6,23 (m, 3H), 3,65 - 4,39 (m, 3H), 3,00 - 3,22 (m, 4H), 2,76 - 2,98 (m, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,71 - 1,91 (m, 1H), 1,33 - 1,47 (m, 3H), 1,20 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,50 - 0,66 (m, 1H). Composto 202 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00571]O Composto 82 (140 mg) foi dissolvido em dioxano (3,0 mL) e clorid- rato de 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (30 mg) e trietilamina (0,100 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 40 horas. A reação foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18, 250 x 50 mm, lθμ e eluição com um gradiente de 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com Na- HCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (br d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (br m, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,75 (s, 5H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (br m, 4H), 2,16 (br t, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 203 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 203A 4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00572]A uma solução do Composto 201A (340 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) e OsO4 (2,5% em 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite e purificada por HPLC em fase inversa para fornecer dois isômeros, que foram designados temporariamente como Composto 203A e Composto 203B, respectivamente. Composto 203B 4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00573]A uma solução do Composto 201A (340 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) e OsO4 (2,5% em 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite e purificada por HPLC em fase inversa para fornecer dois isômeros, que foram designados temporariamente como Composto 203A e Composto 203B, respectivamente. Composto 203C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00574]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 203A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 - 8,07 (m, 2H), 7,48 - 7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,07 - 4,19 (m, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 - 2,34 (m, 8H), 2,04 - 2,09 (m, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 3H), 1,62 - 1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,67 - 0,76 (m, 1H). Composto 204 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00575]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 203B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 - 8,07 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,13 (dd, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 - 2,35 (m, 8H), 2,07 (s, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 3H), 1,61 - 1,80 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,66 - 0,78 (m, 1H). Composto 205 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3-oxociclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 205A 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-7-carboxilato de metila
[00576]A uma solução de trimetilsililtrifluorometanossulfonato (0,034 mL) em diclorometano seco (5 mL) foi adicionado 1,2-bis(trimetilsilóxi)etano (4,55 mL) seguido por 3-oxociclohexanocarboxilato de metila (2,9 g). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a -78°C. A mistura de reação foi extinguida com piridina seca (0,5 mL), vertida em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com éter. A camada de éter foi seca em Na2CO3/Na2SO4. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica com 5 até 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 205B 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7-ilmetanol
[00577]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 205A pelo Composto 101C no procedimento para o Composto 101D. Composto 205C 3-nitro-4-((3-oxociclohexil)metóxi)benzenossulfonamida
[00578]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionado hidreto de sódio (0,5 g) em tetrahidrofurano (10 mL) e então 1,4- dioxaspiro[4,5]decan-7-ilmetanol (0,5 g) foi adicionado. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,65 g) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água (20 mL) foi adicionada lentamente. A camada aquosa foi extraída por di- clorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Após a filtração e concentração do filtrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa, eluindo com 30-60% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético. Composto 205D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3-oxociclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00579]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 205C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,07 (d, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 206 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 206A 2-cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienecarbaldeído
[00580]Em um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionada N,N- dimetilformamida (3,5 mL) em diclorometano (30 mL) e a mistura foi resfriada até - 10°C. Tricloreto de fosforila (4 mL) foi adicionado em gotas e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente. 4,4-Dimetilciclohex-2-enona (5,5 mL) foi então adicionado lentamente e a mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e extinguida com uma solução de acetato de sódio a 0°C (25 g em 50 mL água). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto. Composto 206B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienecarbaldeído
[00581]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 1 L foram adicionados o Composto 206A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,5 g) e acetato de paládio (II) (0,2 g) em água (100 mL) para fornecer uma suspensão. O carbonato de potássio (15 g) e o brometo de tetrabutilamônio (10 g) foram adicionados. Após a degaseifi- cação, a mistura foi agitada a 45°C durante 4 horas. Após o resfriamento e a filtração através de sílica gel em um funil, o éter dietílico (4 x 200ml) foi utilizado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com 0-10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 206C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa- 1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00582]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 206B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e Composto 15F por piperazina-1- carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 206D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00583]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 206C pelo Composto 101E no procedimento para o Composto 101F. Composto 206E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00584]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 206D pelo Composto 3J e Composto 1F pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,00 (s, 6H). Composto 207 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 207A (R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
[00585]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por azetidin-3-ilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 151A. Composto 207B (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00586]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 207A pelo Composto 151A no procedimento para o Composto 151B. Composto 207C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00587]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 207B pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,52 - 11,24 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,11 - 2,87 (m, 7H), 2,74 (dd, 4H), 2,35 - 2,13 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 208 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 208A 2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-iodo-3-(trifluorometil)piridina
[00588]Uma mistura de Composto 37C (0,537 g), 5-iodo-3- (trifluorometil)piridin-2-ol (1,156 g) e trifenilfosfina (1,574 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi resfriada a 0 °C. A esta solução foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-tert-butila (0,921 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com 4:1 hexanos/acetato de etila para fornecer o produto desejado. Composto 208B 6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridina-3- sulfonamida
[00589]O Composto 207A (1,3 g) em tetrahidrofurano (10 mL) foi resfriado a -42°C com um banho gelado de CH3CN/gelo seco. A esta solução foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio a 2,0 M (1,6 mL) em gotas ao longo de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -42°C, então permitida aquecer a 0°C ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada novamente até -42°C e SO2 foi borbulhado ao longo da mesma durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante mais 30 minutos. A esta solução foi adicionado dicloreto de sulfu- rila (0,433 g). No aquecimento à temperatura ambiente, NH4OH concentrado (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas. A mistura de reação foi fracionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 3:1 hexa- nos/acetato de etila para fornecer o composto do título. Composto 208C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00590]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 208B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,322,37 (m, 2H), 2,16(s, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 209 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 209A (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tert-butila
[00591]O composto do título foi preparado através da substituição de (R)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 209B (S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina
[00592]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 209A por 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metila no procedimento para o Composto 168A. Composto 209C (S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00593]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 209B por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 209D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00594]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 209C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,67 (t, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18 (m, 5H), 1,93 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 210 trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 210A (4-metoxiciclohexil)metanol
[00595]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- metoxiciclohexanocarboxílico acid 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de por 1-tert- butil 4-etila no procedimento para o Composto 126A. Composto 210B trans-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00596]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 210A por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e do Composto 40A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 210C trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00597]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 210C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, J 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,04-1,13 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 211 cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 211A cis-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00598]O composto do título foi isolado na forma de um subproduto na síntese do Composto 210B. Composto 211B cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00599]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 211A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,06 (s, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Composto 212 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 212A 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila
[00600]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (S)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3- oxetanona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 212B (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
[00601]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 212A por 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metila no procedimento para o Composto 168A. Composto 212C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)benzenossulfonamida
[00602]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 212B por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 212D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00603]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 212C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 213 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 213A 4-((4-(2-(2-metoxietóxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00604]O composto do título foi preparado através da substituição de brometo de 2-(2‘-metoxietóxi)etila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 213B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00605]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 213A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H),3,72 (dd, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,05 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 214 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 214A 4-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00606]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- bromoacetonitrila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 214B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00607]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 214A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (dt, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 215 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 215A 4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00608]O composto do título foi preparado através da substituição de clorid- rato de cloreto de 2-dimetilaminoacetila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 215B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00609]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 215A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 216 Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético Composto 216A 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de tert-butila
[00610]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- bromoacetato de tert-butila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 216B 2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de tert-butila
[00611]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 216A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. Composto 216C Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético
[00612]O composto do título foi preparado através do tratamento do Composto 216B com 50% de ácido trifluoroacético em diclorometano. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,97 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H),3,91 (d, 1H), 3,79 (dt, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,88 (d, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57 (dt, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 217 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 217A 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)benzenossulfonamida
[00613]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 134A por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 217B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00614]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 217A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H),3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 218 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 218A 4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00615]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 134A pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 218B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00616]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 218A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50- 3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H). Composto 219 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- (metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 219A 5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00617]Uma mistura de Composto 36B (0,1 g) e metanotiolato de sódio (0,04 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação foi fracionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash em sílica gel utilizando 10-50% de acetato de etila em hexa- nos para fornecer o composto do título. Composto 219B 5-(metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00618]Uma mistura de Composto 219A (0,15 g) e ácido meta- cloroperoxibenzóico a 75% (0,217 g) em Clorofórmio (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então fracionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 10-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 219C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- (metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00619]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 219B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,362,38 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,38-1,402 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 220 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 220A 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00620]A uma solução do Composto 37C (0,500 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,596 g). Tetrahidrofurano adicional (25 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos, então 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (1,145 g) foi adicionada na forma de uma solução em tetrahidrofurano (5 mL). Após a agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi fracionada entre HCl aquoso a 1 N (50 mL) e diclorometano (200 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel (Reveleris 80g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 7,5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para fornecer o composto do título. Composto 220B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00621]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 220A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 - 8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,02 - 1,74 (m, 6H), 1,40 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 221 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 221A 4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00622]O composto do título foi preparado através da substituição de (4- metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 221B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00623]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 221A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,507,53 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,92 (s, 6H). Composto 222 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazina-1- carboxilato de etila Composto 222A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazina-1-carboxilato de etila
[00624]O composto do título foi preparado através da substituição de piper- azina-1-carboxilato de etila por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 222B 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazina-1- carboxilato de etila
[00625]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 222A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 3,00 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 223 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 223A 4-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00626]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- (piperidin-4-il)morfolina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 223B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00627]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 223A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (br. s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 224 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 224A 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila
[00628]O composto do título foi preparado através da substituição de pirroli- din-3-ilcarbamato de (R)-tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3- oxetanona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 224B (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
[00629]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 224A por 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metila no procedimento para o Composto 168A. Composto 224C (R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)benzenossulfonamida
[00630]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 224B por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 224D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00631]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 224C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 225 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 225A (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00632]Ao Composto 207A (0,217 g) e 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (0,281 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,559 mL) e foi permitido que a reação fosse agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi então aquecida a 50°C durante 1 hora. A reação foi concentrada, o resíduo foi carregado sobre sílica gel (Reveleris 40 g) e eluído com um gradiente de 0,75% de metanol/diclorometano até 7,5% de meta- nol/diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 225B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00633]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 225A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,52 - 11,23 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,60 (dd, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,11 - 2,63 (m, 12H), 2,19 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,40 (d, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 226 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 226A 4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00634]A uma solução do Composto 82 (800 mg) e 4-aminopiperidina-1- carboxilato de tert-butila (203 mg) em dioxano (10 mL) foi adicionada a Base de Hu- nig (1 mL). A mistura foi agitada a 120°C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e eluído com 3% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 226B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00635]A uma solução do Composto 226A (902 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e co-concentrada com diclorometano duas vezes para fornecer o produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 226C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00636]A uma solução do Composto 226B (79 mg) em tetrahidrofurano (3 mL) e ácido acético (1 mL) foram adicionados acetona (54 mg) e MP- cianoborohidreto (150 mg, 2,25 mmoles/g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e eluído com 5 até 10% de NH3 a 7 N em metanol em diclorome- tano para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,09 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,66 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 9 H), 1,97 (s, 3 H), 1,40 (t, 2 H), 1,23 (s, 8 H), 0,94 (s, 6 H). Composto 227 N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 227A 1-tert-butilpiperidin-4-amina
[00637]A uma solução de 1-tert-butilpiperidin-4-ona (5,0 g) em metanol (100 mL) e água (10 mL) foram adicionados formato de amônio (20,3 g) e 0,5 g de Pd/C (10%). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL) e lavado com água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4 e a filtração, o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 227B 4-(1-tert-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00638]A uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,2 g) e Composto 227A (1,56 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada a Base de Hunig (6 mL). A mistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e água (100 mL) e agitada até que o sólido desaparecesse dentro da solução. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e filtrada. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Após a filtração, o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título. Composto 227C N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00639]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 227B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 3,04 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,25 (m, 9 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,32 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 228 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 228A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00640]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 228B 3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)benzenossulfonamida
[00641]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 228A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 228C 4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00642]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 228B pelo Composto 134A e brometo de 2-metoxietila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 228D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00643]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 228C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5, 90 °C) δ 12,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (m, 2H),7,95 (bs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 5H),3,20 (s, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 2,06 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,95 (s, 6H). Composto 229 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 229A 4-((1-(cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00644]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 228B pelo Composto 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 229B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00645]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 229A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,71-2,65 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07-0,99 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Composto 230 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 230A 4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00646]A uma solução de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,315 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,342 g). Após a agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (0,658 g) foi adicionada na forma de uma solução em tetrahidrofurano (2 mL) seguida por tet- rahidrofurano adicional (5 mL). Após a agitação durante 1 hora, a reação foi vertida em diclorometano (50 mL) e água (25 mL) e o pH da camada aquosa foi ajustado em 8. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 1,0% até 10% de NH3 a 7 N em metanol/diclorometano ao longo de 20 minutos então mantendo 10% de NH3 a 7 N em metanol/diclorometano durante 5 minutos (fluxo = 30 mL/min) para fornecer o composto do título. Composto 230B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00647]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 230A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 - 11,57 (m, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,28 - 8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 3,06 (s, 8H), 2,79 (s, 4H), 2,06 (d, 13H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 231 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 231A (R)-5-cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridina-3- sulfonamida
[00648]Ao Composto 207A (0,051 g) e Composto 40A (0,049 g) em dioxano (5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,131 mL) e a reação foi aquecida a 75°C durante 1 hora então 85°C durante 2 dias. A reação foi concentrada, carregada sobre sílica gel (Reveleris 12 g) e eluída com um gradiente de 0,75% de meta- nol/diclorometano até 7,5% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 231B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00649]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 231A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,44 - 11,11 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77 - 4,39 (m, 5H), 3,19 - 2,63 (m, 11H), 2,19 (s, 7H), 1,91 (d, 3H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 232 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazina-1- carboxilato de tert-butila Composto 232A 4-nitrosopiperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00650]Em um frasco de fundo arredondado de 500 mL, HCl aquoso a 6 N (30 mL) foi resfriado até -10 °C e piperazina-1-carboxilato de tert-butila (10 g) foi adicionado. Nitrito de sódio (4,5 g) dissolvido em 35 mL água foi adicionado lentamente. NaOH (10 g em 20 mL de água) foi utilizado para neutralizar a solução. Di- clorometano (3 x 50 mL) foi utilizado para extrair o produto. Após a secagem em Na2SO4 e filtração, a solução foi concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel (Analogix, SF65-400 g,) e purificado através da eluição com 030% de acetato de etila em hexano. Composto 232B 4-aminopiperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00651]Em um frasco de fundo arredondado de 100 mL foram adicionados o Composto 232A (0,15 g) e o zinco (1 g) em água/metanol (1:1, 10 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi resfriada a 0°C. HCl aquoso a 12 N (2 mL) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. solução aquosa de NaOH a 2 N foi utilizada para ajustar a mistura em um pH básico. A mistura foi filtrada e extraída com éter (3 x 30 mL). Após a secagem em Na2SO4, filtração e concentração, o produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel (Analogix, SF15-12g,) e purificado através da eluição com 0-25% de acetato de etila em hexano. Composto 232C 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00652]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 232B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 232D 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazina-1- carboxilato de tert-butila
[00653]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 232C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (br. s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,76 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,41 (m, 11H), 1,24 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 233 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- (pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 233A pentafluoreto de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)enxofre
[00654]A uma solução de pentafluoreto de 3-bromofenilenxofre (2,18 g) em H2SO4 concentrado (5 mL) foi adicionado KNO3 (780 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com éter dietílico (100 mL) e lavada com água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4 e filtração, o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 233B pentafluoreto de 2-(5-bromo-2-aminofenil)enxofre
[00655]O Composto 233A (6,4g) e tetrahidrofurano (300 mL) foram adicionados a Ra-Ni, (12,80 g) em uma garrafa de pressão de 50 mL e a mistura agitada durante 2 horas a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 233C 4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
[00656]A uma solução do Composto 233B (4,4 g) em metanol (50 mL) foram adicionados tetrahidro-2H-piran-4-carbaldeído (1,68 g) e decaborano (1,1 g). A mistura foi agitada e monitorada por cromatografia em camada fina. Mais tetrahidro- 2H-piran-4-carbaldeído (500 mg) foi adicionado à mistura em agitação para conduzir a reação até a conclusão. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e acetato de etila (500 mL) e salmoura (200 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente e a cromatografia flash (20% de acetato de etila em hexano) forneceram o composto do título. Composto 233D 4-tioacetóxi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
[00657]A uma solução do Composto 233C (456 mg) e etanotionato de potássio (197 mg) em dioxano (4 mL) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg) e xantphos (33 mg) seguidos por N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL). A mistura foi purgada com argônio, selada e agitada sob irradiação de microondas durante 60 minutos a 120°C. A mistura foi dissolvida em acetato de etila (300 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente seguidas por cromatografia flash (20% de acetato de etila em hexano) forneceram o composto do título. Composto 233E 3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenilsulfonamida
[00658]N-clorossuccinimida (527 mg) foi adicionada a uma mistura de HCl aquoso a 2 N (1,5 mL) e acetonitrila (12 mL) e então resfriada a 0°C. Uma solução do Composto 233D (386 mg) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada à mistura que foi então agitada a 0°C durante 2 horas e então diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em álcool isopropílico (20 mL) e resfriado a 0°C com agitação. Então, hidróxido de amônio (conc. 10 mL) foi adicionado à mistura. Após a agitação durante 2 horas, a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi adicionado a acetato de etila (400 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por coluna flash (20% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto do título. Composto 233F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- (pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00659]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 233E pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,33 (m, 1 H), 8,12 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 3,05 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,97 (m, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 234 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 234A 4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
[00660]Dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,01 g) em éter etílico anidro (50 mL) foi tratada com brometo de vinilmagnésio a 1,0 M (104 mL) ao longo de 20 minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com éter etílico adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 234B 4-metóxi-4-viniltetrahidro-2H-pirano
[00661]A uma solução do Composto 234A (9,4 g) em tetrahidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (5,28 g) a 0°C em partes. Após a adição ter sido completada, a solução foi aquecida sob refluxo por três horas. Após o resfriamento, a esta suspensão foi adicionado sulfato de dimetila (8,41 mL) lentamente. A solução foi aquecida sob refluxo durante a noite, resfriada à temperatura ambiente e hidrolisada com NH4Cl aquoso saturado gelado. Após a extração com éter dietílico várias vezes, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash em sílica gel utilizando 1-10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 234C 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldeído
[00662]O Composto 234B (4,3 g) em tetrahidrofurano (200 mL) e água (67 mL) foi tratado com tetróxido de ósmio a 4% em água (9,24 mL). A esta solução foi adicionado periodato de potássio (13,91 g) em partes ao longo de 2 horas. A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura seguida por extrações repetidas com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 5-20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 234D (4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
[00663]O Composto 234C (1,8 g) em 2-propanol (28 mL) e água (7 mL) foi resfriado a 0°C. A esta solução foi adicionado borohidreto de sódio (0,709 g). A solução foi agitada e permitida aquecer à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A reação foi extinguida com acetona e agitada durante mais 1 hora. O líquido claro foi separado do sólido por decantação. Acetato de etila adicional foi utilizado para lavar o sólido e foi a mistura foi decantada. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluiindo com 1:1 acetato de etila: hexano para fornecer o composto do título. Composto 234E 4-((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00664]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 234D por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 234F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00665]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 234E pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,507,53 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 235 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 235A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila
[00666]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 235B 3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenóxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-tert-butila
[00667]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 235A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. Composto 235C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00668]A uma solução do Composto 235B (0,230 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,377 mL). Após a agitação durante 4 horas, a reação foi concentrada então dissolvida em diclorometano (3 mL) e tratada com 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (0,078 g). Após a agitação durante 4 horas, a reação foi extinguida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e diclorometano (5 mL). A reação foi diluída com di- clorometano (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A trituração com acetonitrila forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,17 - 5,06 (m, 1H), 4,60 (d, 4H), 2,98 (d, 12H), 2,37 - 2,02 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 236 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 236A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
[00669]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 232D pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 236B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00670]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 236A por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e oxetan-3-ona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br. s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,09 (m, 11H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H). Composto 237 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00671]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 236A por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (br. s, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (m, 5H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 7H), 0,93 (s, 6H). Composto 238 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 238A (R)-3-nitro-4-(tetrahidrofurano-3-ilamino)benzenossulfonamida
[00672]O composto do título foi preparado através da substituição de (R)- tetrahidrofurano-3-amina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 238B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00673]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 238A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 239 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 239A (4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de tert-butila
[00674](4-oxociclohexil)metilcarbamato de tert-butila (5 g) e trifluoreto de di- etilaminoenxofre (7,45 g) foram agitados em diclorometano (100 mL) durante 24 horas. A mistura foi extinguida com tampão com pH 7 (100 mL) e vertida dentro de éter (400 mL). A solução resultante foi separada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura e então concentrada para fornecer o produto bruto e o subproduto fluoroolefina em uma proporção de 3:2. O material bruto foi coletado em tetrahidrofurano (70 mL) e água (30 mL) e N-metilmorfolina-N- óxido (1,75 g) e OsO4 (2,5 % em peso de solução em t-butanol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 24 horas. O Na2S2O3 (10 g) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi então diluída com éter (300 mL) e a solução resultante foi separada e lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 5-10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 239B (4,4-difluorociclohexil)metanamina
[00675]Uma solução do Composto 239A (3 g) em diclorometano (35 mL), ácido trifluoroacético (15 mL) e trietilsilano (1 mL) foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada, então concentrada partindo de tolueno e mantida em alto vácuo durante 24 horas. O semissólido foi coletado em éter/hexano e filtrado para fornecer o composto do título na forma de seu sal do ácido trifluoroacético. Composto 239C 4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00676]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 239B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 239D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00677]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 239C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,61 (br s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 240 N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 240A 4-(1-tert-butilpiperidin-4-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
[00678]A uma mistura de 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (307 mg) e Composto 227A (156 mg) em tetrahidrofurano (4 mL) foi adicionada a Base de Hunig (1 mL). A mistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e água (100 mL) e agitada até que o sólido desaparecesse dentro da solução. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração, as camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com acetato de etila e a fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4. Após a filtração, o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título. Composto 240B N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00679]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 240A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,92 (m, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,05 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,19 (m, 8 H), 1,96 (s, 3 H), 1,27 (m, 12 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 241 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- ({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 241A 2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolina-4- carboxilato de tert-butila
[00680]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila por (tetrahidropiran-4-il)metilamina e 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 1F. Composto 241B 2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- (trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00681]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 241A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. Composto 241C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
[00682]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 241B pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 241D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- ({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00683]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 241C por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e oxetan-3-ona por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (br s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,21 (br s, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (t, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 242 N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 242A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[00684]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 138D. Composto 242B N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00685]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 242A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,483,53 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H),1,96 (s, 2H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 243 N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 243A 5-cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridina-3-sulfonamida
[00686]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, 1-ciclopropilpiperidin-4-amina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina e Base de Hunig por N1,N1,N2,N2- tetrametiletano-1,2-diamina no procedimento para o Composto 6A. Composto 243B N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00687]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 243A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (br d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,03 (br m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,42 (br m, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m , 2H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H), 0,47 (m, 2H), 0,40 (br m, 2H). Composto 244 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 244A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert- butila
[00688]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de (S)-tert-butila por tetrahidro-2H-piran-4-il- metanol e Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 244B (S)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetóxi)piridina-3-sulfonamida
[00689]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 244A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 244C (S)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00690]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 244B pelo Composto 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 244D N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00691]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 244C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H),4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 245 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 245A (S)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00692]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 244B pelo Composto 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 245B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00693]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 245A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 246 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 246A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert- butila
[00694]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de (R)-tert-butila por tetrahidro-2H-piran-4-il- metanol e Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 246B (R)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetóxi)piridina-3-sulfonamida
[00695]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 246A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 246C (R)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00696]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 246B pelo Composto 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 246D N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00697]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 246C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H),4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 247 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 247A (R)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00698]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 246B pelo Composto 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 247B N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00699]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 247A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 248 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 248A 5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina
[00700]O composto do título foi preparado através da substituição de 5- bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 248B 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridin-3-ilcarbamato de tert-butila
[00701]Composto 248A (0,308 g), carbamato de tert-butila (0,141 g), acetato de paládio(II) (0,011 g), Xantphos (0,043 g) e carbonato de césio (0,489 g) foram combinadas com dioxano (5,0 mL) em um frasco de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética. O frasco foi purgado com nitrogênio, tampado e agitado a 100°C durante a noite. Acetato de paládio(II) (0,011 g), Xantphos (0,043 g) e carba- mato de tert-butila (0,141 g) adicionais foram adicionados e o aquecimento foi continuado a 100°C durante 8 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em sílica gel com 7-25% de acetato de etila em hexanos como o eluente. Composto 248C Cloreto de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonila
[00702]Sob resfriamento com gelo, cloreto de tionila (1,563 mL) foi adicionado em gotas ao longo de 20 minutos à água (9 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas para fornecer uma solução contendo SO2. Separadamente, o Composto 248B (0,295 g) foi adicionado a uma mistura de 1,4-dioxano (3,2 mL) e HCl concentrado (8 mL) a 0°C. Após a agitação durante 15 minutos, uma solução de nitrito de sódio (0,065 g) em água (2 mL) foi adicionada em gotas e a agitação foi continuada a 0°C durante 3 horas. Cloreto de cobre (I) (0,042 g) e então a solução recém-preparada de material diazotizado foram adicionados sequencialmente à solução contendo SO2 preparada anteriormente. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos e então extraída com acetato de etila (2 x 125 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O concentrado foi submetido à cromato- grafia em sílica gel com 5% de acetato de etila em hexanos como o eluente. Composto 248D 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00703]O Composto 248C (0,08 g) em isopropanol (2 mL) a 0°C foi tratado com hidróxido de amônio (1,697 mL), agitado durante a noite e então concentrado até a secura. O sólido obtido foi suspenso em água, filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título. Composto 248E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00704]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 248D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 250 N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 250A 5-cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00705]O composto do título foi preparado através da substituição de (3- metiloxetan-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A por 4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 250B N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00706]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 250A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,45 - 6,54 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,81 - 3,84 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,03 - 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 - 2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 251 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 251A 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00707]O composto do título foi preparado através da substituição de (4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e 5- bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 251B 6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00708]A uma suspensão de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metóxi)piridina-3-sulfonamida (200 mg) e ciclohexeno (0,549 mL) em acetato de etila (10 mL) foram adicionados 10% de paládio em carbono (57,6 mg). A suspensão foi agitada por 60 minutos a 120°C. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash de fase inversa (C18, 150g, 10%- 100% de acetonitrila/H2O/ácido trifluoroacético a 0,1%). Composto 251C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00709]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 251B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,81 - 3,89 (m, 2H), 3,70 - 3,81 (m, 2H), 3,02 - 3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,77 - 1,94 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 252 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 252A (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de tert-butila
[00710]O composto do título foi preparado através da substituição de 1,3- difluoropropan-2-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e morfolin-2- ilmetilcarbamato de tert-butila por piperazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 252B (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina
[00711]Uma solução do Composto 252A (538 mg) em dioxano (4 mL) foi tratada com HCl a 4,0 M em solução de dioxano (1,8 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e utilizada sem purificação adicional. Composto 252C 4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00712]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 252B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 252D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00713]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 252C pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 253 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 253A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tert- butila
[00714]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila por tetrahidro-2H-piran-4- il)metanol e Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimen- to para o Composto 24A. Composto 253B ácido 5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetóxi)piridina-3-sulfonamida ditrifluoroacético
[00715]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 253A pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 253C 5-cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00716]Composto 253B (0,061 g), 2-cloroacetonitrila (0,017 g), carbonato de sódio (0,025 g) e N,N-dimetilformamida (1 mL) foram combinados em um frasco de 4 mL e aquecidos a 60°C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-10% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 253D N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00717]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 253C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,41 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 254 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 254A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila
[00718]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 254B (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)benzenosufonamida O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 254A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 254C (R)-4-(1-(2-(2-metoxietóxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenosufonamida
[00719]A uma solução de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3- ilamino)benzenossulfonamida (440 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de sódio (132 mg) e 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano (0,155 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 18 horas e após um processamento aquoso, o produto bruto foi purificado em sílica gel com um gradiente de 2,5 - 10% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o composto do título. Composto 254D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-óxi)benzamida
[00720]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 254C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 12,96 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 255 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 255A (R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobenzenosufonamida
[00721]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico por 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano no procedimento para o Composto 254C exceto pelo fato que a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Composto 255B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00722]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 255A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500 MHz, piridina - d5) δ 13,01 (d, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,46 - 8,33 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 4,05- 3,95 (m, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 3H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 256 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 256A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidina-1-carboxilato de tert-butila
[00723]O composto do título foi preparado através da substituição de 3- aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butila por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina no procedimento para o Composto 6A. Composto 256B 4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00724]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 256A por 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metila no procedimento para o Composto 168A. Composto 256C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)benzenossulfonamida
[00725]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 256B por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 256D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00726]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 256C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,66 (t, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 257 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 257A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00727]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 257B ácido 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida ditri- fluoroacético
[00728]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 257A pelo Composto 39A no procedimento para o Composto 39B. Composto 257C 5-cloro-6-((1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00729]O Composto 257B (0,166 g) em acetonitrila (3 mL) foi tratado com 2- cloroacetonitrila (0,027 g) e carbonato de sódio (0,064 g), aquecido a 60°C durante a noite, resfriado à temperatura ambiente e submetido à cromatografia em sílica gel com 0 até 3% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. O sólido obtido foi suspenso em água, filtrado, lavado com água e éter dietílico e seco em um forno de vácuo a 80°C. Composto 257D N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00730]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 257C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 258 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 258A 2-(tosiloximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert-butila
[00731]A uma solução de 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert- butila (1 g) em diclorometano (50 mL) foram adicionados trietilamina (1,604 mL) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (1,097 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 72 horas. A reação foi diluída com cloreto de metileno (50 mL) e salmoura (100 mL). A camada de salmoura foi extraída com cloreto de metileno (75 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de 15-65 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 258B 2-(azidometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert-butila
[00732]Uma solução do Composto 258A (1,66 g) e azida sódica (0,581 g) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) foi agitada a 90°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi coletado em solução aquosa de carbonato de sódio a 5% e extraído com cloreto de metileno. A solução orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer um sólido. Composto 258C 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert-butila
[00733]Este composto foi obtido através da hidrogenação do Composto 258B sob 60 psi de hidrogênio em paládio em carbono a 10% em metanol durante 24 horas, seguida por filtração e evaporação do solvente. Composto 258D 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert- butila
[00734]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 258C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 258E (S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00735]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 258D pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 258F (R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00736]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 258E pelo Composto 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 258G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00737]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 258F pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 259A 2-(tosiloximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert-butila
[00738]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert-butila por 2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de (S)-tert-butila no procedimento para o Composto 258A. Composto 259B 2-(azidometil)morfolina-4-carboxilato de (R)-tert-butila
[00739]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259A pelo Composto 258A no procedimento para o Composto 258B. Composto 259C 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert-butila
[00740]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259B pelo Composto 258B no procedimento para o Composto 258C. Composto 259D 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tert- butila
[00741]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 259E (R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00742]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259D pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 259F (S)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00743]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259E pelo Composto 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 259G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00744]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259F pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 260 N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 260A 5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00745]Composto 253B (0,061 g), cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,061 g) e carbonato de sódio (0,032 g) foram combinados em um frasco de 4 mL com N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,037 g), carbonato de sódio (0,032 g) e N,N-dimetilformamida (1 mL) adicionais foram adicionados e a agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 20% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 260B N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00746]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 260A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 12,91 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,29 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 261 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 261A 3-(3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila
[00747]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (R)-tert-butila por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 261B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00748]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 261A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 252B. Composto 261C (R)-5-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilóxi)piridina-3-sulfonamida
[00749]Uma mistura de Composto 261B (353 mg), 1, 1-difluoro-2-iodoetano (268 mg), carbonato de sódio (283 mg) em N,N-dimetilformamida (10ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado sobre coluna de sílica gel e eluído utilizando um gradiente de 0,5 até 3 % de metanol em di- clorometano para fornecer o composto do título. Composto 261D N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00750]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 261C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 6,25-5,97 (m, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 2,98 (m, 6 H), 2,86 (m, 6 H), 2,55 (m, 2 H), 2,24 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H) Composto 262 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 262A (R)-4-(1-(cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenosufonamida
[00751]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- bromoacetonitrila por 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano no procedimento para o Composto 254C. Composto 262B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00752]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 262A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (400 MHz, piridina - d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,80 - 2,77 (m, 3H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H). Composto 263 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 263A 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de tert-butila
[00753]O hidreto de sódio (6,63 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao iodeto de trimetilsulfoxônio (36,5 g) em sulfóxido de dimetila (150 mL) e tetrahidro- furano (150 mL), e foi agitado durante 30 minutos. O 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butila (25,4 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi vertida dentro da água (800 mL) e extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Composto 263B 4-(2-(benzilóxi)benzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00754]O brometo de (2-(benzilóxi)fenil)magnésio (33,8 mL, 1 M) foi adicionado a uma solução do Composto 263A (6,0 g) e CuI (1,07 g) em tetrahidrofurano (220 mL) a 0°C ao longo de 10 minutos. A reação foi extinguida com tampão com pH 7 (20 mL), extraída duas vezes com éter e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 2-20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 263C 4-hidróxi-4-(2-hidroxibenzil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00755]O Composto 263B (11,5 g) e metanol (120 mL) foram adicionados ao níquel de Raney (1,150 g) em uma garrafa de pressão SS de 250 mL e agitados du rante 1 hora a 30 psi sob Hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e a solução foi concentrada para fornecer o composto do título. Composto 263D 4-hidróxi-4-(2-(trifluorometilsulfonilóxi)benzil)piperidina-1-carboxilato de tert- butila
[00756]Uma mistura de Composto 263C (4,6 g), N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (5,88 g) e Base de Hunig (2,88 mL) em di- clorometano (100 mL) foi agitada durante 24 horas. A mistura foi concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel utilizando 5-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 263E 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00757]Uma mistura de Composto 263D (4,3 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,84 g), K3PO4 (2,91 g) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,36 g) em 2-metiltetrahidrofurano (50 mL) foi agitada a 70°C durante 24 horas. A reação foi resfriada e extinguida com água (50 mL), extraída duas vezes com éter e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 5-30% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 263F 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00758]O hidreto de sódio (0,36 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao Composto 263E (4,3 g), em tetrahidrofurano (40 mL) e a reação foi agitada durante 10 minutos. Hexametilfosforamida (5 mL) e CH3I (2,34 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 50°C durante 18 horas. A reação foi resfriada e extinguida com água (50 mL), extraída duas vezes com éter e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 5-25% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 263G 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina
[00759]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 263F pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 263H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4- metoxipiperidin-1-il)benzoato de metila
[00760]Uma solução do Composto 263G (1,4 g), Composto 3H (1,06 g) e Base de Hunig (0,75 mL) em dimetisulfóxido (20 mL) foi agitada a 120°C durante 18 horas. A reação foi resfriada e extinguida com água (200 mL), extraída três vezes com éter e os extratos combinados foram lavados três vezes com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à croma- tografia em sílica gel utilizando 5-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 263I Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4- metoxipiperidin-1-il)benzóico
[00761]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 263H pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J. Composto 263J 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00762]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 263I pelo Composto 1E e Composto 96A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,58 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,09 (m, 2H). Composto 264 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00763]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 263I pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H). Composto 265 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 265A 4-(piperidin-1-ilmetileno)piperidina-1-carboxilato de benzila
[00764]A uma solução de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de benzila (12,5 g) em tolueno (120 mL) foi adicionada piperidina (6,46g). A mistura foi agitada em refluxo sob um coletor de Dean-Stark durante a noite. A mistura foi então concentrada a vácuo e o resíduo foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Composto 265B 9-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de benzila
[00765]A uma solução do Composto 265A (15,88g) em etanol (300 mL) foi adicionada but-3-enona (3,89 g). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Então o ácido acético (30 mL) foi adicionado à mistura que foi agitada em refluxo novamente durante a noite. A mistura foi então concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (400 mL) e lavado com água e salmoura e seco em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, a purificação em coluna forneceu o composto do título. Composto 265C 9-hidróxi-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de benzila
[00766]Composto 265B (21 g) e tetrahidrofurano (160 mL) foram adicionados à Pt-C a 5% úmido (3,15 g) em uma garrafa de pressão de 250 mL e agitados durante 1 hora a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 265D 9-oxo-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de benzila
[00767]A uma solução do Composto 265C (8,0 g) em diclorometano (200 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (11,2 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4 e a filtração, a concentração do solvente forneceu o produto bruto que foi utilizado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Composto 265E 9-cloro-8-formil-3-azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila
[00768]O oxicloreto de fósforo (2,33 mL) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0^C) do Composto 265D (7,5 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e diclorometano (30 mL). A mistura foi então agitada durante a noite antes desta ser diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com acetato de sódio aquoso, água (3 x) e salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração e a concentração, o produto bruto foi utilizado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Composto 265F 9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila
[00769]A uma mistura de ácido 4-clorofenilborônico (5,94 g), Composto 265E (11,01 g), acetato de paládio(II) (142 mg), K2CO3 (13,2 g) e brometo de tet- rabutilamônio (10,2 g) foi adicionada água (120 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com água (3 x) e salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 5 até 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 265G 8-((4-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1- il)metil)-9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila
[00770]A uma solução do Composto 15F (1,37 g) e Composto 265F (1,65 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (1,24 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 265H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5,5]undec- 8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00771]O Composto 265G (2 g) e tetrahidrofurano (10 mL) foram adicionados à Pd(OH)2-C a 20%, úmido (0,400 g) em uma garrafa de pressão de 50 mL e agitados durante 16 horas a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada at- ravés de uma membrana de nylon e a evaporação do solvente forneceu o composto do título. Composto 265I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan- 2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00772]A uma solução do Composto 265H (320 mg) em diclorometano (5 mL) foram adicionados 1,3-difluoroacetona (139 mg) e triacetoxiborohidreto de sódio (157 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 265J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3- difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00773]A uma solução do Composto 265I (320 mg) em tetrahidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado LiOH H2O (120 mg) e a solução foi agitada durante a noite. A reação foi resfriada, cuidadosamente neutralizada com HCl aquoso a 1 N e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 265K 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00774]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 265J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,04 (m, 5 H), 2,70 (m, 6 H), 2,23 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,35 (m, 12 H). Composto 266 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 266A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3- azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00775]A uma solução do Composto 265H (320 mg) em diclorometano (5 mL) foram adicionados acetona (143 mg) e triacetoxiborohidreto de sódio (157 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 266B Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3- azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00776]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 266A pelo Composto 265I no procedimento para o Composto 265J. Composto 266C 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00777]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 266B pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,39 (m, 4 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,27 (dd, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,15 (m, 8 H), 1,71 (m, 9 H), 1,24 (m, 11 H). Composto 267 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00778]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 265J pelo Composto 1E e Composto 40B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,07 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (m, 6 H), 2,10 (m, 12 H), 1,42 (m, 7 H). Composto 268 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00779]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 266B pelo Composto 1E e Composto 40B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,05 (m, 7 H), 2,71 (s, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 1,63 (m, 8 H), 1,30 (m, 9 H). Composto 269 N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 269A 5-cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00780]O Composto 257B (0,131 g) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL) foi tratado com iodometano (0,043 g) e carbonato de sódio (0,079 g) e agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. A N,N-dimetilformamida foi removida em alto vácuo e o concentrado foi submetido à cromatografia em sílica gel funcionalizada com amina com 0 até 2% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 269B N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00781]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 269A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 270 N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 270A 5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00782]Composto 257B (0,131 g), cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g) e carbonato de sódio (0,048 g) foram combinados em um frasco de 5 mL com N,N-dimetilformamida (3,0 mL) e agitados durante a noite à tempera- tura ambiente. Carbonato de sódio (0,048 g) adicional foi adicionado seguido por cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g) e a agitação foi continuada durante uma segunda noite. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo, suspensa em CH2Cl2, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel funcionalizada com amina com 0 até 4% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 270B N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00783]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 270A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,52 (dd, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 271 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 271A 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00784]Uma solução do Composto 263E (2,0 g) e trifluoreto de dietilami- noenxofre (1,39 mL) em diclorometano (40 mL) foi agitada durante 24 horas. A reação foi extinguida com água (30 mL), extraída duas vezes com éter e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 5% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 271B 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina
[00785]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 271A pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 271C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4- fluoropiperidin-1-il)benzoato de metila
[00786]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 271B pelo Composto 263G no procedimento para o Composto 263H. Composto 271D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4- fluoropiperidin-1-il)benzóico
[00787]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 271C pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J. Composto 271E 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00788]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 271D pelo Composto 1E Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). Composto 272 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00789]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 271D pelo Composto 1E e Composto 96A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,64 (br s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). Composto 273 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida
[00790]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 266B pelo Composto 1E e Composto 42A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, 2 H), 6,62 (dd, 2 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,06 (m, 9 H), 2,72 (m, 3 H), 2,25 (m, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 1,56 (m, 9 H), 1,20 (m, 10 H). Composto 274 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 274A (R)-5-cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3-ilóxi)piridina-3- sulfonamida
[00791]O composto do título foi preparado através da substituição de 1,3- difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído e Composto 261B por piper- azina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 274B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00792]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 274A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 3,02 (s, 4 H), 2,94 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 275 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[2-(tetrahidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 275A 3-(2-(benzilóxi)etóxi)tetrahidrofurano
[00793]Tetrahidrofurano-3-ol (0,881 g) em tetrahidrofurano (15 mL) foi tratado com hidreto de sódio a 60% (0,8 g). Após 10 minutos, ((2- bromoetóxi)metil)benzeno (3,23 g) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi fracionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi separada e foi extraída com acetato de etila adicional duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 1:1 acetato de etila: hexano para fornecer o composto do título. Composto 275B 2-(tetrahidrofurano-3-ilóxi)etanol
[00794]O Composto 275A (0,85 g) e paládio em carbono a 5% (0,1 g) em etanol (10 mL) foram tratados com um balão de hidrogênio. A reação foi agitada durante a noite. O sólido foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. Composto 275C 3-nitro-4-(2-(tetrahidrofurano-3-ilóxi)etóxi)benzenossulfonamida
[00795]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 275B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 275D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[2-(tetrahidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00796]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 275C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,497,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 276 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 276A trans-4-(aminometil)ciclohexanocarbonitrila
[00797]A uma solução de (trans-4-(cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de tert-butila (500 mg) em diclorometano (10 mL) foi lentamente adicionado ácido tri- fluoroacético (2 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 276B 4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00798]Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (347 mg) e Composto 276A (300 mg) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratada com trietilamina (1,4 mL) durante a noite e concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etila para fornecer o composto do título. Composto 276C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00799]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 276B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,57 - 2,68 (m, 1 H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 - 2,06 (m, 4 H), 1,78 (d, 2 H), 1,66 (s, 1 H), 1,35 - 1,53 (m, 4 H), 0,96 - 1,10 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 277 N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 277A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00800]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorome- tano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) em gotas a 0°C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 277B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00801]Composto 277A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinado foi concentrada para fornecer o produto. Composto 277C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[00802]A uma mistura de LiBH4 (13g), Composto 277B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com HCl a 1 N com resfriamento com gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos. Composto 277D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00803]O cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionada através de uma seringa ao Composto 277C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 minuto. A N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 277E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
[00804]O Composto 277D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 277F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00805]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetra- hidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildissilazida de lítio a 1 M em tetrahidro- furano (86 mL) e após 10 minutos, TIPS-Cl (triisopropilclorossilano ) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos. Composto 277G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[00806]A uma mistura de Composto 277F (24,3 g) em tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C foi adicionado BuLi a 2,5 M (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura am- biente ao longo de 1 hora. A reação foi vertida dentro da água, extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi coletado em tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C e NaOH a 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado e o pH foi ajustado em 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 277H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[00807]Uma mistura de Composto 277G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 277I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00808]Uma mistura de Composto 277H (1,55 g), Composto 277E (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada três vezes com NaOH a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 277J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00809]O Composto 277I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH a 1 M (6 mL) a 50°C foi agitado durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à solução de NaH2PO4 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 277K 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida
[00810]A uma solução de cloreto de 5,6-dicloropiridina-3-sulfonila (32,16 g) em álcool isopropílico (300 mL) a 0°C foi adicionada uma solução aquosa a 30% de NH4OH (50,8 mL). Após a agitação durante a noite, o solvente foi reduzido para 1/3 do volume original. Este foi então fracionado entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel. O material foi então suspenso em 1:9 acetato de etila/hexanos, filtrado e seco a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 277L 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00811]O 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etila (1,0 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratado com LiAlH4 a 1,0 N em tetrahidrofurano (2,54 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A água (0,6 mL) foi adicionada à mistura de reação em gotas, seguida por NaOH aquoso a 2 N (0,2 mL). A reação foi agitada durante mais 1 hora. O sólido foi removido por filtração através de um pacote de terra diatomácea e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o produto. Composto 277M 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00812]A uma solução do Composto 277L (1 g) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado NaH (dispersão em óleo mineral a 60%, 685 mg) e a solução foi agitada durante 10 minutos. O Composto 227K (1 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A mistura foi vertida dentro da água, neutralizada com HCl a 10% e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 30% de acetato de etila em hexanos. Composto 277N Ácido 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida ditri- fluoroacético
[00813]O Composto 277M (13 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (2,363 mL), agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrado e seco para fornecer o composto do título. Composto 277O 5-cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00814]O Composto 277N (0,088 g) e oxetan-3-ona (0,014 g) foram combinados em diclorometano (2,0 mL) e dimetilformamida (1,0 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 45 minutos. O triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g) foi adicionado em porções. A agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. Oxetan-3-ona (0,014 g) adicional foi adicionada e a agitação foi continuada durante 30 minutos à temperatura ambiente antes de mais triacetoxiborohidre- to de sódio (0,064 g) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente, concentrada, submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 5% de metanol em diclorometano como o eluente e seca em um forno de vácuo a 80 °C para fornecer o composto do título. Composto 277P N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00815]Composto 277J (0,063 g), Composto 277O (0,042 g), cloridrato de 1- etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,032 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,027 g) foram combinados em um frasco de 4 mL com diclorometano (1,0 mL) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida à croma- tografia diretamente sem processamento aquoso em sílica gel com 0-4% de metanol em diclorometano como o eluente. Frações contendo o produto desejado foram concentradas, suspensas em acetonitrila, concentradas e secas durante a noite em um forno de vácuo a 80°C para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, piridi- na-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,63 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,06 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 278 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 278A 5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etóxi)piridina-3-sulfonamida
[00816]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 36B. Composto 278B 5-ciano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etóxi)piridina-3-sulfonamida
[00817]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 278A pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 278C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00818]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 278B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 279 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 279A 4-(furano-3-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00819]O composto do título foi preparado através da substituição de furano- 3-ilmetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 279B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- (3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00820]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 279A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,51-7,53 (m, 4H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,32 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 280 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 280A 3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert- butila
[00821]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-tert-butila por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 280B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)piridina-3-sulfonamida
[00822]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 280A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 252B. Composto 280C (R)-5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00823]O composto do título foi preparado através da substituição de 1,3- difluoropropan-2-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e Composto 280B por piper- azina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 280D N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00824]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 280C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 4,53 (dd, 2 H), 2,92 (m, 8 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,20 (m, 6 H), 1,96 (m, 4 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,89 (s, 6 H). Composto 281 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 281A (R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00825]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 280B pelo Composto 261B no procedimento para o Composto 261C. Composto 281B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00826]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 281A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,84 (m, 6 H), 2,63 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,94 (m, 3 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H). Composto 282 N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin- 3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 282A 5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00827]O Composto 257B (0,088 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) foram combinados em diclorometano (2 mL) e N,N-dimetilformamida (0,500 mL) e agitados à temperatura ambiente por 45 minutos. O triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g) foi adicionado em porções e então a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi adicionada, seguida 30 minutos depois pela adição de mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi novamente adicionada, seguida 30 minutos depois pela adição de mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 1,3- difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi novamente adicionada, seguida 30 minutos depois pela adição de mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo para remover N,N-dimetilformamida e então submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 4% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 282B N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin- 3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00828]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 282A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (t, 1H), 2,80 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 283 N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 283A 3-cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00829]A uma solução de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,265 g) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,288 g). Após 15 minutos, 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (0,377 g) foi adicionada na forma de uma solução em tetrahidrofurano (1 mL). A reação foi agitada durante 2 horas, extinguida com água (5 mL), ajustada em pH~7 com HCl aquoso a 1 N e extraída com di- clorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Rev- eleris 40 g) eluindo com um gradiente de 0,1% até 10% de metanol contendo 2 N de NH3/diclorometano ao longo de 30 minutos forneceu o composto do título. Composto 283B N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00830]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 283A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,68 - 9,84 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,07 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 284 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 284A 3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00831]A uma solução de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,258 g) em tet- rahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,355 g) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O Composto 52A (0,400 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora adicional. A reação foi vertida dentro de acetato de etila (50 mL) e HCl aquoso a 1 N (35 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (35 mL) seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 10% até 100% de acetato de etila/hexanos ao longo de 30 minutos forneceu o composto do título. Composto 284B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00832]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 284A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,60 - 11,16 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,4, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (d, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,21 (d, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 285 N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 285A 5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00833]Composto 257B (0,263 g), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0,23 g) e carbonato de sódio (0,254 g) foram combinados em um frasco de 20 mL com N,N- dimetilformamida (6 mL) e agitados a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo e então submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 5% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. Composto 285B N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00834]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 285A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,18 (tt, 2H), 4,51 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,03 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 286 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 286A 3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00835]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 37C por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no procedimento para o Composto 283A. Composto 286B N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00836]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 286A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,56 - 11,16 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,87 (dd, 6H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 287 N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 287A (4,4-difluorociclohexil)metanol
[00837]4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etila (1,0 g, 5,20 mmoles) em éter dietílico (2 mL) foi adicionado em gotas ao hidreto de lítio alumínio (0,24 g) em éter dietílico (15 mL) e aquecido sob refluxo durante 4 horas. A reação foi então res- friada a 0°C e a água foi adicionada (0,24 mL), seguida por NaOH aquoso a 5 N (0,24 mL) e água (0,72 mL). Então Na2SO4 e mais éter dietílico (40 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos, então filtrada através de celite. Após a concentração, o resíduo foi diluído com CH2Cl2 e Na2SO4 foi adicionado e a mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 287B 5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00838]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 287A por (tetrahi- dro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 287C N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00839]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 287B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,07 (br m, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (br m, 4H), 2,16 (br m, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (todos m, total 9H), 1,40 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 288 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6- {[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3- il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 288A 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
[00840]O 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 minutos. A esta solução foi adicionada ácido nítrico fumegante (6 mL) em gotas ao longo de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e então aquecida a 50°C durante 3 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida sobre gelo (200 g) e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Composto 288B 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
[00841]Uma mistura de Composto 288A (1,69 g), pentacloreto de fósforo (2,03 g) e tricloreto de fosforila (0,97 mL) foi aquecida a 90°C durante 3 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida dentro de gelo e extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 288C 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
[00842]Uma mistura de ferro (1,5 g) e cloreto de amônio (2,38 g) em água (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensão foi adicionado o Composto 288B em metanol (40 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Mais ferro (1,8 g) foi adicionado à mistura de reação e esta foi agitada durante mais 3 horas. O sólido proveniente da mistura de reação foi extraído por filtração e o filtrado foi fracionado entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 288D Cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonila
[00843]Sob resfriamento com gelo, o cloreto de tionila (4 mL) foi adicionado em gotas ao longo de 20 minutos à água (27 mL). A mistura foi agitada durante a noite durante 12 horas para fornecer uma solução contendo SO2. Separadamente, o Composto 288C (1,14 g) em dioxano (5 mL) foi adicionado ao HCl concentrado (20 mL) a 0°C. A solução foi agitada durante 5 minutos. A esta suspensão/solução foi adicionado nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 mL) em gotas a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 3 horas. Durante este tempo, qualquer sólido formado foi triturado com um bastão de vidro para garantir que o Composto 288C tinha reagido completamente. À solução contendo SO2 solução foi adicionado cloreto de cobre (I) (0,115 g). Então, a esta solução foi adicionada o Composto 288C diazotizado a 0°C. A solução foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 5% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 288E 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00844]A solução do Composto 288D (2,03 g) em dioxano (20 mL) foi resfriada a 0°C. A solução de hidróxido de amônio foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas seguidas por temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi parcialmente removido e o resíduo foi fracionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel eluindo com 0-3% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 288F 4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-ilóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de tert-butila
[00845]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 322A por (tetrahi- dro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 288G 6-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00846]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 288F por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de tert-butila no procedimento para o Composto 252B. Composto 288H 6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-5- (trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00847]O composto do título foi preparado através da substituição de 1,3- difluoropropan-2-ona por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e Composto 288G por pi- perazina-1-carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A. Composto 288I 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6- {[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3- il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00848]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 288H pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 2,73 (m, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,90 (m, 7 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 289 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- cloro-6-[2-(tetrahidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 289A 5-cloro-6-(2-(tetrahidrofurano-2-il)etóxi)piridina-3-sulfonamida
[00849]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Composto 289B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- cloro-6-[2-(tetrahidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00850]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 289A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,39-4,51 (m, 4H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,77-2,01 (m, 7H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 290 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 290A 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído
[00851]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionada N,N-dimetilformamida (3,5 mL) em diclorometano (30 mL). A mistura foi resfriada até -10°C e tricloreto de fosforila (4 mL) foi adicionado em gotas. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura de reação foi extinguida por solução a 0°C de acetato de sódio (25 g em 50 mL de água). A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e secas a vácuo. Composto 290B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído
[00852]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 1 L foi adicionado o Composto 290A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,5 g) e acetato de paládio(II) (0,2 g) em água (100 mL) para fornecer uma suspensão. Carbonato de potássio (15 g) e brometo de tetrabutilamônio (10 g) foram adicionados. Após a degaseificação após submeter ao vácuo e nitrogênio, a mistura foi agitada a 45°C durante 4 horas. Após a filtração através de sílica gel, o éter dietílico (4 x 200 mL) foi utilizado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com 0-10% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 290C 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de tert-butila
[00853]A uma solução de 3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila (0,256 g) e Composto 290B (0,350 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado triacetoxibo- rohidreto de sódio (0,406 g) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com solução de NaHCO3 (50 mL) e extraída com di- clorometano (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 2,5% de metanol/diclorometano forneceu o composto do título. Composto 290D 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-2-metilpiperazina
[00854]Uma solução do Composto 290C (0,298 g) e HCl (4,0 M em dioxano, 2 mL) foi agitada durante 1 hora. A reação foi concentrada e fracionada entre di- clorometano (100 mL) e NaHCO3 (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 290E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato de metila
[00855]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 290D pelo Composto 3E no procedimento para o Composto 3I. Composto 290F Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzóico
[00856]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 290E pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 290G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00857]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 290F pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 - 11,30 (m, 1H), 8,62 - 8,53 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,75 (s, 4H), 1,64 (s, 8H), 1,62 (d, 2H), 1,42 - 1,17 (m, 6H), 0,92 (s, 6H), 0,87 (s, 3H). Composto 291 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 291A 2-cianoetil(ciclopropil)carbamato de tert-butila
[00858]A uma solução de 3-(ciclopropilamino)propanonitrila (5,0g) em tetra- hidrofurano (30 mL) foi adicionado dicarbonato de di-tert-butila (9,91g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com HCl aquoso a 5%, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 291B 3-aminopropil(ciclopropil)carbamato de tert-butila
[00859]O Composto 291A (9,75 g) e NH3-metanol a 7 M (25 mL) foram adicionados a Ra-Ni 2800, suspensão em água (19,50 g, 332 mmoles) em uma garrafa de pressão de 250 mL e agitados durante 2 horas a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon e a evaporação do solvente forneceu o composto do título. Composto 291C ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)carbamato de tert-butila
[00860]A uma solução de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,5 g) e Composto 291B (2,26 g) em dioxano (20 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (5 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 291D 3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato de tert-butila
[00861]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 291C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. Composto 291E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00862]A uma solução do Composto 291D (2,56 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético(10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seco em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto bruto. O composto do título foi obtido através da dissolução de 200 mg do material bruto em dimetisul- fóxido/metanol (1:1, 10 mL) e carregado em Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm(10micron), eluindo com 30% de acetonitrila até 65% de acetonitrila ao longo de 40 minutos. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (m, 6 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 7 H), 1,87 (m, 4 H), 1,38 (m, 3 H), 0,94 (m, 6 H), 0,62 (m, 4 H). Composto 292 N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 292A 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridina-3-sulfonamida
[00863]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 2-metoxietanol por (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 292B N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00864]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 292A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (br m, 4H), 2,88 (br s, 2H), 2,34 (br m, 4H), 2,16 (br m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 293 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 293A 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina
[00865]O composto do título foi preparado através da substituição de 5- bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 293B 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridin-3-ilcarbamato de tert-butila
[00866]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 293A pelo Composto 248A no procedimento para o Composto 248B. Composto 293C Cloreto de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonila
[00867]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 293B pelo Composto 248B no procedimento para o Composto 248C. Composto 293D 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00868]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 293C pelo Composto 248C no procedimento para o Composto 248D. Composto 293E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00869]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 293D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,96 (dd, 2H), 3,31 (td, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 3H), 1,58 (dd, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). Composto 294 N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 294A 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00870]O composto do título foi preparado através da substituição de tert- butil-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no procedimento para o Composto 283A. Composto 294B 4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- clorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00871]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 294A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. Composto 294C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4- ilmetóxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin- 1-il)benzamida
[00872]Ao Composto 294B (0,286 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas a reação foi concentrada para fornecer o composto do título. Composto 294D N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00873]Ao Composto 294C (0,75 g) na forma de uma solução em diclorome- tano (1 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,055 mL) seguida por 2- metoxicloreto de acetila (6 μl). Após a agitação durante 10 minutos a reação foi carregada sobre sílica gel (Reveleris 40 g) e eluída utilizando um gradiente de 0,5% até 3,5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,55 - 11,24 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,03 (dd, 4H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (s, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,30 - 1,92 (m, 9H), 1,77 (s, 2H), 1,31 (d, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 295 N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00874]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por 2-metoxicloreto de acetila no procedimento para o Composto 294D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,35 - 9,94 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,05 (d, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,37 - 6,32 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,55 (m, 5H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 296 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 296A 4-((4,4-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00875]3,3-Dimetilciclohexanona (5,60 mL) foi adicionada a bis(trimetilsilil)amida de sódio (45,3 mL, 1M em tetrahidrofurano) e a reação foi agitada durante 1 hora. 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (11,1 g) em dimetisulfóxido (30 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 50°C durante 24 horas. A reação foi resfriada, vertida dentro da água (300 mL), extraída três vezes com éter e os extratos combinados foram lavados três vezes com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à croma- tografia em sílica gel utilizando 5-20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 296B 4-((2-(4-clorofenil)-2-hidróxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidina-1- carboxilato de tert-butila
[00876]Brometo de (4-clorofenil)magnésio (14,1 mL, 1 M em éter) foi adicionado ao Composto 296A (3,25 g) em tetrahidrofurano (40 mL) a -78°C e a reação foi agitada durante 20 minutos e então permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com tampão com pH 7 (20 mL), extraída com 2 x éter e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando 1-20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 296C trans-4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidina
[00877]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 296B pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 296D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoato de trans-metila
[00878]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 296C pelo Composto 263G no procedimento para o Composto 263H. Composto 296E Ácido trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzóico
[00879]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 296D pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J. Composto 296F trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00880]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 296E pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (br s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,12 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). Composto 297 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida Composto 297A 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00881]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 297B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
[00882]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 297A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,24 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,61 (dd, 2 H), 1,33 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 298 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 298A 6-((trans-4-(tert-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metóxi)-5-cloropiridina-3- sulfonamida
[00883]O composto do título foi preparado através da substituição de (trans- 4-(tert-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Composto 298B N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00884]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 298A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. Após a reação ter acabado, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano durante duas horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado pelo sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa com uma coluna prep Fenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluindo com 2080% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,29 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 1,08-1,13 (m, 5H), 0,93 (s, 6H). Composto 299 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 299A 3-ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00885]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 284A. Composto 299B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00886]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 299A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,24 - 9,27 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,91 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 2,96 (m, 10H), 2,31 - 2,12 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 300 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(trans-4-metoxiciclohexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 300A 6-((trans-4-metoxiciclohexil)metóxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00887]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 121A por (tetrahi- dro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 300B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(trans-4-metoxiciclohexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00888]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 300A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,98 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,09 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 301 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(cis-4-metoxiciclohexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 301A 6-((cis-4-metoxiciclohexil)metóxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida
[00889]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 121A por (tetrahi- dro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 301B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6- [(cis-4-metoxiciclohexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00890]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 301A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,50 (dd, 2 H), 1,37 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 302 N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 302A 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidina
[00891]O Composto 296B (1,0 g) foi agitado em diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) a 35°C durante 48 horas. A mistura foi concentrada, coletada em diclorometano (100 mL) e agitada e solução saturada de Na2CO3 (20 mL) foi adicionada lentamente. A solução foi separada e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 302B 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metila O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 302A pelo Composto 263G no procedimento para o Composto 263H. Composto 302C Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzóico
[00892]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 302B pelo Composto 3I no procedimento para o Composto 3J. Composto 302D 1,1-difluoro4-metilenociclohexano
[00893]Butillítio (12,32 mL, solução a 2,5 M em hexanos) foi adicionado a uma solução de cloreto de metiltrifenilfosfônio (9,63 g) em tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C e a reação foi agitada durante 5 minutos. 4,4-Difluorociclohexanona (3,76 g) em dioxano (150 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada durante 30 minutos. A água (3 mL) foi adicionada e então o hexano (150 mL) foi lentamente adicionado, a reação foi filtrada e a solução carreada. Composto 302E 4,4-difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol
[00894]À solução do Composto 302D foi adicionada água (75 mL), então N- metilmorfolina-N-óxido (6,4 mL, solução a 50% em água) e OsO4 (14,2 g, solução a 2,5 % em peso em tert-butanol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 96 horas a 50°C. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, tratada com solução aquosa saturada de Na2S2O3 (100 mL) durante 30 minutos e então acidificada com HCl aquoso concentrado. A solução foi então extraída três vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 1 M e salmoura e concentradas. A mistura bruta foi submetida à cromatografia em sílica gel utilizando 10-100% de acetato de etila em hexanos e então 5% de metanol em acetato de etila para fornecer o produto. Composto 302F 5-cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00895]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 302E por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 302G N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00896]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 302C pelo Composto 1E e Composto 302F pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (m, 2H). Composto 303 N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 303A trans-4-morfolinociclohexil)metanol
[00897]A trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de tert-butila (0,500 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 2,2 mL) e a reação foi agitada durante 1 hora e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) e tratado com N,N-diisopropiletilamina (1,523 mL) seguido por 1-bromo-2-(2- bromoetóxi)etano (0,556 g) e aquecido a 60°C. Após a agitação durante a noite a reação foi concentrada, carregada sobre sílica gel (Reveleris 40 g) e eluída utilizando um gradiente de 1% até 10% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para fornecer o composto do título. Composto 303B 3-cloro-4-(((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)metóxi)benzenossulfonamida
[00898]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 303A por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no procedimento para o Composto 283A. Composto 303C N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00899]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 303B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,65 (s, 1H), 10,96 - 10,59 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,73 (s, 7H), 2,18 (s, 6H), 1,93 (m, 6H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Composto 304 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00900]A uma solução do Composto 291E (95 mg) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (0,5 mL) foi adicionado tiazol-5-carbaldeído (13 mg) seguido por tri- acetoxiborohidreto de sódio (35 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e sal- moura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto bruto que foi dissolvido em dimetisulfóxido/metanol (6 mL, 1:1) e carregado em Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm(10micron), com 30% de acetonitrila até 65% de acetonitrila ao longo de 40 minutos. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,05 (d, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 3 H), 1,37 (m, 3 H), 0,92 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H). Composto 305 N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 305A 3-cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi)benzenossulfonamida
[00901](Trans-4-(tert-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metanol (275 mg, preparado de acordo com procedimentos na WO 2008/124878) e 3-cloro-4- fluorobenzenossulfonamida (259 mg) em tetrahidrofurano (15 mL) foram tratados com hidreto de sódio (180 mg, 60%) durante a noite. A reação foi extinguida com água (1 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi triturado com água e metanol para fornecer o composto do título. Composto 305B N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00902]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 305A no lugar do Composto 11B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78 - 1,90 (m, 4 H), 1,63 - 1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,00 - 1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 306 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 306A 3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
[00903]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-clorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanamina por dicloreto de 4-metilpiperazin-1-amina e Base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina no procedimento para o Composto 6A. Composto 306B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00904]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 306A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,17 (br s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,06 (br m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (br m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,20 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 307 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 307A 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida
[00905]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida e Composto 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 307B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00906]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 307A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,78 (td, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 308 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 308A 4-(3-(ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00907]A uma solução do Composto 291C (4,14 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seco em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 308B 4-(3-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida
[00908]A uma solução do Composto 308A (314 mg) em diclorometano (6 mL) foram adicionados trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (255 mg) e N,N-diisopropiletilamina (258 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 308C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00909]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 308B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 2,18 (m, 7 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H). Composto 309 N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00910]A uma solução do Composto 294B (0,150 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). Após a agitação durante 1 hora a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (2 mL) e tratado com triacetoxiborohidreto de sódio (0,050 g) e oxetan-3-ona (0,017 g) e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída em diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d1H), 7,75 (dd, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,14 - 6,97 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,51 (dt, 4H), 3,99 (d, 2H), 3,56 - 3,32 (m, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,89 - 2,68 (m, 4H), 2,16 (d, 6H), 2,01 - 1,69 (m, 7H), 1,50 - 1,07 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 310 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 310A 3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00911]O Composto 37C (0,423 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foi tratado com NaH (dispersão em óleo a 60%) (0,480 g), agitado 20 minutos à temperatura ambiente, tratado com 3,4,5-trifluorobenzenossulfonamida (0,633 g) e agitado 30 minutos. N,N-Dimetilacetamida (15 mL) foi adicionada para aumentar a solubilidade dos reagentes e a agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. NaH adicional (dispersão em óleo a 60%) (0,480 g) e N,N-dimetilacetamida (15 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida durante a noite a 50°C. A reação foi extinguida com solução aquosa saturada de NH4Cl e então fracionada entre solução aquosa saturada de NH4Cl e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em sílica gel funcionalizada com amina com 0 até 2% de metanol em CH2Cl2 como o eluente. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC em fase inversa em uma coluna C18 utilizando um gradiente de 10-70% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em água para fornecer o composto do título. Composto 310B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00912]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 310A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 311 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 311A 4-(3-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00913]A uma solução do Composto 308A (314 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada oxetan-3-ona (72 mg) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (318 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorome- tano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração, a evaporação do solvente forneceu o composto do título bruto. Composto 311B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00914]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 311A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,48 (t, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,23 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,74 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H). Composto 312 N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00915]Ao Composto 294B (0,065 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 0,339 mL) e algumas gotas de metanol. Após 30 minutos, a reação foi concentrada e ácido (S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (0,013 g), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,026 g), suspensos em diclorometano (0,5 mL) foram adicionados seguidos por diisopropiletilamina (0,036 mL). A mistura agitada à temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a mistura de reação foi carregada sobre sílica gel (Reveleris 40g) e eluída uti- lizando um gradiente de 1% até 10% de metanol (contendo NH3 a 1 N)/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,51 (s, 1H), 10,00 - 9,22 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,17 - 2,89 (m, 8H), 2,73 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,96 (m, 6H). Composto 313 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 313A 3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00916]O composto do título foi obtido na forma de um subproduto no procedimento para o Composto 310A. Composto 313B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00917]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 313A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 314 N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 314A (S)-5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[00918]Uma solução do Composto 244B (250 mg), metanol anidro (6 mL), (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,474 mL) e ácido acético (0,509 mL) foi aquecida a 70°C durante 30 minutos. Após o resfriamento à temperatura ambiente, cianoboro- hidreto de sódio (112 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas. Cianoborohidreto de sódio adicional (75 mg) foi adicionado e a agitação foi continuada 18 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi fracionado entre cloreto de metileno e solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto bruto foi isolado da camada seca de cloreto de metileno e foi purificado em sílica gel e foi eluído com um gradiente em etapas de 1, 2,5, 5, 10% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o composto do título. Composto 314B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00919]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 314A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (400 MHz, piridina- d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,72 (br s, 1H), 4,62 - 4,57 (m, 1H), 4,51 - 4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H), 0,48 - 0,3 (m, 4H). Composto 315 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00920]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 302C pelo Composto 1E e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). Composto 316 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3- cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 316A 3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00921]O composto do título foi preparado através da substituição de (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no procedimento para o Composto 283A. Composto 316B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3- cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00922]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 302C pelo Composto 1E e Composto 316A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,77 (s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (m, 2H). Composto 317 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolina- 4-carboxilato de metila Composto 317A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de metila
[00923]O composto do título foi preparado através da substituição de clo- roformato de metila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 317B 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolina- 4-carboxilato de metila
[00924]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 317A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (bs, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,29-4,03 (m, 1H),3,89-3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3.,55-3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,96 (dt, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 318 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N- metilmorfolina-4-carboxamida Composto 318A N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxamida
[00925]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 318B 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N- metilmorfolina-4-carboxamida
[00926]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 318A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,62 (dt, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (dt, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 319 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 319A 4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00927]O composto do título foi preparado através da substituição de cloreto de metanossulfonila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 319B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00928]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 319A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 320 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 320A 4-(3-(ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00929]A uma solução do Composto 308A (314 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada ciclobutanona (70 mg) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (318 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorome- tano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seca em Na2SO4. Após a filtração, a evaporação do solvente forneceu o composto do título. Composto 320B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00930]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 320A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (q, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,82 (m, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,41 (m, 4 H). Composto 321 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 321A 5,5-difluoro-2-oxociclohexanocarboxilato de etila
[00931]A uma solução de 4,4-difluoroheptanodioato de dietila (4,3 g) em tol- ueno (50 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (2,87 g) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinguida com HCl aquoso a 1 N (100 mL) e extraída com éter dietílico (150 mL). A camada de éter foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 1% até 5% de acetato de etila/hexanos forneceu o composto do título. Composto 321B 5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etila
[00932]A uma solução do Composto 321A (2,37 g) em diclorometano (40 mL) a 0°C foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (5,02 mL) seguida por anidrido tri- fluorometanossulfônico (2,33 mL) e foi permitido que a reação aquecesse lentamente à temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite a reação foi extinguida com 10 mL de água então HCl aquoso a 1 N (100 mL). A reação foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL) e os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e concentrados. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 1% até 25% de acetato de etila/hexanos forneceu o composto do título. Composto 321C 2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarboxilato de etila
[00933]Uma solução do Composto 321B (3,47 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,925 g) e fluoreto de césio (3,43 g) em 30 mL de 1,2-dimetoxietano e 15 mL de etanol foi degaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,237 g) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70°C. A reação foi diluída com éter (200 mL) e lavada com HCl aquoso a 1 N (100 mL) e salmoura (100 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de 1% até 8% de acetato de etila/hexanos ao longo de 40 minutos forneceu o composto do título. Composto 321D (2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol
[00934]A uma solução do Composto 321C (1,84 g) em éter dietílico (25 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1,0 M, 4,28 mL). A reação foi extinguida com a adição em gotas de água, então HCl aquoso a 1 N (50 mL) foi adicionado e a reação diluída com éter dietílico (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL) seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 321E 2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarbaldeído
[00935]A uma solução do Composto 321D (1,38 g) em diclorometano (25 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (2,489 g) e a reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaOH aquoso a 1 N solução (75 mL) e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 100 mL). Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (75 mL), secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A cromatografia em sílica gel (Reveris 80 g) eluindo com um gradiente de 1% até 10% de acetato de etila/hexanos ao longo de 40 minutos forneceu o composto do título. Composto 321F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00936]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 321E pelo Composto 15E no procedimento para o Composto 15G. Composto 321G Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 321F pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 321H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00937]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 321G pelo Composto 1E e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,74 - 11,63 (m, 1H), 11,53 - 11,29 (m, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,49 (d, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), 6,43 - 6,36 (m, 1H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 3,29 (d, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,79 - 2,57 (m, 4H), 2,45 (dd, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,99 - 1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 1,38 - 1,13 (m, 2H). Composto 322 N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 322A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila
[00938]4-Fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etila (2 g) foi coletado em tetrahidrofurano (20 mL) e resfriado em um banho de gelo. O hidreto de lítio alumínio (1,0 M em dioxano, 5,09 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com água e com solução aquosa de NaOH a 1 M e então agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos foram combinados e lavados com água e com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional. Composto 322B 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert- butila
[00939]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e 3-cloro-4- fluorobenzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 322C 3-cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00940]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 322B pelo Composto 1A no procedimento para o Composto 1B. Composto 322D 3-cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00941]A uma solução do Composto 322C (830 mg) em tetrahidrofurano (15 mL) e ácido acético (5 mL) foram adicionados oxetan-3-ona (163 mg) e MP- cianoborohidreto (2,38 mmoles/g, 1,9 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi suspenso em éter e o produto sólido foi coletado por filtração. Composto 322E N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00942]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 322D pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44(t, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,14 (m, 7H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 323 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- cloro-4-(tetrahidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 323A 3-cloro-4-((tetrahidrofurano-3-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00943]O composto do título foi preparado através da substituição de 4- fluoro-3-clorobenzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tet- rahidrofurano-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A, exceto aqui, a dimetilformamida foi utilizada no lugar de tetrahidro- furano e a reação foi aquecida a 70°C durante dois dias. Composto 323B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- cloro-4-(tetrahidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00944]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 323A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,56 (m, 1H), 3,10 (br m, 4H), 2,85 (br s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (br m, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 324 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 324A 4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00945]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 120A pelo Composto 39B no procedimento para o Composto 39C. Composto 324B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00946]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 321G pelo Composto 1E e Composto 324A pelo Composto 1Fno procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 - 7,44 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,70 (d4H), 2,44 (s, 2H), 2,33 - 1,94 (m, 6H), 1,78 (dd, 4H), 1,51 (d, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,16 - 0,92 (m, 2H). Composto 325 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9- (4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 325A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3- azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00947]O composto do título foi preparado através da substituição de oxetan- 3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona no procedimento para o Composto 265G. Composto 325B Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)- 3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00948]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 325A pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 325C N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9- (4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00949]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 325B pelo Composto 1E e Composto 286A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,50 (dd, 4H), 4,26 (d, 2H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 2H), 1,87 (d, 4H), 1,49 (d, 6H). Composto 326 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 326A (R)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00950]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 258E pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 326B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00951]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 326A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,503,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H). Composto 327 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 327A (S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00952]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 259E pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 327B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00953]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 327A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,503,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H). Composto 328 4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 328A spiro[2,5]octan-5-ona
[00954]A uma solução de 3-etoxiciclohex-2-enona (48,1 mL) em éter (1000 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (110 mL) seguido pela adição de brometo de etilmagnésio (357 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e foi então extinguida com água (500 mL). A camada orgânica foi separada (decantada) e a camada de água foi extraída com éter (3 x 300 mL). Os extratos combinados foram parcialmente concentrados para aproximadamente 300 mL. O ácido p-toluenossulfônico monohidratado (3,0 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3., seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por destilação fracionada (1a fração p.e. 27°C a 23 torr (não produto), 2a fração (produto) p.e. 75°C a 8 torr). Composto 328B 5-clorospiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldeído
[00955]N,N-dimetilformamida (2,1 mL) em diclorometano (3,2 mL) a -5 °C foi tratada lentamente com POCl3 (2,33 mL) mantendo a temperatura do banho menor que 0°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi devolvida para o banho de resfriamento e o Composto 328A (2,484 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado lentamente à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante 15 horas, resfriada à temperatura ambiente e então vertida dentro de uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de acetato de sódio. Após o gelo ter derretido, a mistura foi extraída com éter dietílico. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e con-centrados. O concentrado foi submetido à cromatografia com 0 até 10% de CH2Cl2 em hexanos, então 25% de CH2Cl2 em hexanos e então 100% de CH2Cl2 como os eluentes. Composto 328C 5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldeído
[00956]Composto 328B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborônico (2,87 g), acetato de paládio(II) (0,103 g), K2CO3 (5,28 g) e brometo de tetrabutilamônio (4,93 g) foram combinados em um frasco de fundo arredondado de 100 mL com água (17,0 mL). O frasco foi purgado com nitrogênio e agitado a 45°C durante 14 horas. A mistura de reação foi fracionada entre salmoura e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada através de um bloco de celite, con- centrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 0 até 2% de acetato de etila em hexanos como o eluente. Composto 328D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6- il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00957]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 15F por piperazina carboxilato de tert-butila e Composto 328C por 4- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 328E Cloridrato do ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4- clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00958]O Composto 328D (0,85 g) em uma mistura de tetrahidrofurano (4,8 mL), metanol (2,4 mL) e água (2,4 mL) foi tratado com LiOH^H2O (0,184 g) e aquecido durante a noite a 50°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover tetrahidrofurano e metanol e acidificada com HCl aquoso a 1 N causando a precipitação do produto. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco durante a noite em um forno de vácuo a 80°C para fornecer o composto do título. Composto 328F 4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00959]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 328E pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (dd, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,32 (qd, 2H), 0,38 (s, 4H). Composto 329 N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metóxi)piridin-3- il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 329A 4-(ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato de etila
[00960]A uma solução de 4-oxociclohexanocarboxilato de etila (3,4 g) em di- clorometano (30 mL) foi adicionada ciclopropanamina (1,14 g) seguida por triacetox- iborohidreto de sódio (4,24 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaOH a 2 N, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 329B 4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexanocarboxilato de etila
[00961]A uma solução do Composto 329A (1,05g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada oxetan-3-ona (0,358 g) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (1,05 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorome- tano (300 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 329C (4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metanol
[00962]A uma solução do Composto 329B (1,2 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (0,681 g). A mistura foi agitada durante a noite. A solução aquosa de NaOH a 2 N foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura foi então diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 329D 5-cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[00963]A uma solução do Composto 329C (706 mg) em N,N- dimetilformamida (6 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 300 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos e então 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida (706 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4CI aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e eluído com 5 até 10% de NH3 a 7 N em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 329E N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metóxi)piridin-3- il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00964]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 329D pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,43 (t, 3 H), 4,19 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (m, 3 H), 1,38 (m, 7 H), 0,93 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H). Composto 330 4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4- ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[00965]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 328E pelo Composto 3J e Composto 218A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,19 (m, 5H), 2,11 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (t, 2H), 0,42 (m, 8H). Composto 331 N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 331A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00966]A uma solução de 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila (0,478 g) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,280 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguidos pela adição de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (0,419 g). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. A reação foi extinguida com água (10 mL) e a mistura foi ajustada em ~pH 7 e extraída com acetato de etila. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com 60% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 331B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetóxi)benzenossulfonamida
[00967]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 331A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 331C 3-cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)benzenossulfonamida
[00968]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 331B pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 331D N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00969]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 331C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,58 (dt, 1H), 3,06 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). Composto 332 N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 332A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[00970]Uma solução de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (1,0 g), 2- (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila (1,135 g) e N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (1,246 mL) em dimetisulfóxido (15 mL) foi agitada a 115°C durante 72 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado on uma coluna de sílica gel eluição com 60% de acetato de etila para fornecer o composto do título. Composto 332B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)benzenossulfonamida
[00971]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 332A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 332C 3-cloro-4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)benzenossulfonamida
[00972]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 332B pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 332D N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[00973]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 332C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,94 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). Composto 333 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida Composto 333A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolina-4- carboxamida
[00974]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 332B pelo Composto 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 333B 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida
[00975]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 333A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,83 (d, 2H),3,73 (d, 1H), 3,59 (dt, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 3,20 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 334 (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2- il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida Composto 334A (S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolina-4- carboxamida
[00976]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 244B pelo Composto 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 334B (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2- il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida
[00977]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 334A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H),4,47 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07 (t, 3H), 0,94 (s, 6H). Composto 335 N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 335A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tert- butila
[00978]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 2-(aminometil)morfolina-4- carboxilato de tert-butila por (tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 335B 5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridina-3-sulfonamida
[00979]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 335A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 335C 5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[00980]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 335B pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 335D N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00981]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 335C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1H),3,84 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,99 (d, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,40 (m, 4H). Composto 336 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2- il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida Composto 336A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolina-4- carboxamida
[00982]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 335B pelo Composto 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no procedimento para o Composto 134B. Composto 336B 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2- il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida
[00983]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 336A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,96 (m, 1H),3,90-3,70 (m, 4H), 3,59 (dt, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,17 (q, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (dt, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 337 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 337A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00984]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorome- tano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) em gotas a 0°C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 337B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00985]Composto 337A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. O éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinado foi concentrada para fornecer o produto. Composto 337C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[00986]A uma mistura de LiBH4 (13g), Composto 337B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com HCl a 1 N com resfriamento com gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos. Composto 337D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[00987]O cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado através de uma seringa ao Composto 337C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 minuto. A N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 337E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
[00988]O Composto 337D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto. Composto 337F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00989]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetra- hidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildissilazida de lítio a 1 M em tetrahidro- furano (86 mL) e após 10 minutos, TIPS-Cl (triisopropilclorossilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos. Composto 337G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[00990]A uma mistura de Composto 337F (24,3 g) em tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C foi adicionado BuLi a 2,5 M (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reação foi vertida dentro da água, extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi coletado em tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C e NaOH aquoso a 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 aquoso a 30% (8,43 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora. O Na2S2O3 (10 g) foi adicionado e o pH foi ajustado em 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com sal-moura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 337H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[00991]Uma mistura de Composto 337G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 337I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[00992]Uma mistura de Composto 337H (1,55 g), Composto 337E (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada três vezes com NaOH aquoso a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromato- grafia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 337J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[00993]O Composto 337I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH aquoso a 1 M (6 mL) a 50°C foram agitados durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à solução de NaH2PO4 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 337K (4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de tert-butila
[00994]A uma solução em agitação vigorosa de (4- oxociclohexil)metilcarbamato de tert-butila (1,7 g) em tetrahidrofurano (40 mL) a - 78°C foi adicionado em gotas metillítio a 1,6 M (14,02 mL) em éter. Após o término da adição, a mistura foi agitada a -78°C durante 1,2 hora e vertida em uma solução aquosa de gelada de NH4Cl. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL, três vezes) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado sobre um sistema de purificação Analogix e foi eluído com 0 - 50% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 337L 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
[00995]O Composto 337K (1,3 g) em diclorometano (5 mL) a 0°C foi tratado com ácido trifluoroacético (2,1 mL) e algumas gotas de água durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente utilizado para a etapa seguinte. Composto 337M 4-((trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[00996]O Composto 337L (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,1 g) em tetrahidrofurano (15 mL) foram tratados com trietilamina durante a noite. A mistura de reação, foi concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em fase inversa, eluindo com 30% - 50% de acetonitrila em solução aquosa de ácido trifluoroacético a 0,1% para isolar o composto do título. Composto 337N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[00997]Uma mistura de Composto 337J (3,0 g), Composto 337M (1,98 g), N, N-dimetilpiridin-4-amina (1,93 g) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (1,31 g) em diclorometano (50 mL) foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia inversa, eluído com 40%-70% de acetonitrila em 0,1% de TFA água. As frações desejadas foram concentradas para remover acetonitrila, neutralizadas com NaHCO3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e seca para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,52 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,50 - 1,73 (m, 5 H), 1,28 - 1,43 (m, 4 H), 1,06 - 1,18 (m, 5 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 338 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 338A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00998]A uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorome- tano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) em gotas a 0°C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 338B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metila
[00999]Composto 338A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. O éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinado foi concentrada para fornecer o produto. Composto 338C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
[001000]A uma mistura de LiBH4 (13g), Composto 338B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente através de um seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi extinguida com HCl aquoso a 1 N com resfriamento com gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos. Composto 338D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de tert-butila
[001001]O cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado através de uma seringa ao Composto 338C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos. Composto 338E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
[001002]O Composto 338D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, coletada em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto. Composto 338F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[001003]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tet- rahidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildissilazida de lítio a 1 M em tetrahi- drofurano (86 mL) e após 10 minutos, TIPS-Cl (triisopropilclorossilano ) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos. Composto 338G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[001004]A uma mistura de Composto 338F (24,3 g) em tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C foi adicionado BuLi a 2,5 M (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado e foi permitido que a mistura aquecesse à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reação foi vertida dentro da água, extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi coletado em tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C e NaOH aquoso a 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 aquoso a 30% (8,43 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora. O Na2S2O3 (10 g) foi adicionado e o pH foi ajustado em 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com sal-moura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etila/hexanos. Composto 338H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila
[001005]Uma mistura de Composto 338G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g) e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel com 2-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 338I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[001006]Uma mistura de Composto 338H (1,55 g), Composto 338E (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em dimetisulfóxido (20 mL) a 135°C foi agitada durante 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL) e lavada três vezes com NaOH aquoso a 1 M e salmoura e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromato- grafia em sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos. Composto 338J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[001007]O Composto 338I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH a 1 M (6 mL) a 50°C foram agitados durante 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada à solução de NaH2PO4 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto bruto. Composto 338K (4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de tert-butila
[001008]A uma solução em agitação vigorosa de (4- oxociclohexil)metilcarbamato de tert-butila (1,7 g) em tetrahidrofurano (40 mL) a - 78°C foi adicionado em gotas metillítio a 1,6 M (14,02 mL) em éter. Após o término da adição, a mistura foi agitada a -78°C durante 1,2 hora e vertida em uma solução aquosa gelada de NH4Cl. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL, três vezes) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado sobre um sistema de purificação Analogix e foi eluído com 0 - 50% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 338L 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
[001009]O Composto 338K (1,3 g) em diclorometano (5 mL) a 0°C foi tratado com ácido trifluoroacético (2,1 mL) e algumas gotas de água durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente utilizado para a etapa seguinte. Composto 338M 4-((cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001010]O Composto 338L (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,1 g) em tetrahidrofurano (15 mL) foram tratados com trietilamina durante a noite. A mistura de reação, foi concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em fase inversa, eluindo com 30% - 50% de acetonitrila em 0,1% de solução aquosa de ácido trifluoroacético para isolar o composto do título. Composto 338N 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001011]Uma mistura de Composto 338J (144 mg), Composto 338M (95 mg), N, N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,7 mg) em diclorometano (7 mL) foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia inversa, eluído com 40%-70% de acetonitrila em 0,1% de TFA água. As frações desejadas foram concentradas, neutralizadas com NaHCO3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e seca para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,25 (t, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,10 - 2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,29 - 1,62 (m, 8 H), 1,16 - 1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 339 N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 339A spiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-carboxilato de (1R,4S)- metila
[001012]Uma mistura de reação de 1,4-dioxaspiro[4,4]non-6-eno (5 g), acri- lato de metila (10,24 g) e hidroquinona (0,13 g) foi aquecida a 100°C em acetonitrila (12 mL) durante três dias. Após o resfriamento, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 4:1 hexano/acetato de etila para fornecer o composto do título na forma de uma mistura de dois isômer- os. Composto 339B (1R,4S)-spiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolano]-5-ilmetanol
[001013]O Composto 339A (1,0 g) em tetrahidrofurano foi resfriado a 0°C. A esta solução foi adicionado hidreto de lítio alumínio a 1,0 N (2,8 mL) em gotas. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A água (0,4 mL) foi adicionada seguida por NaOH aquoso a 2 N (0,2 mL). O sólido foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado. O tolueno foi adicionado e então foi destilado para remover qualquer quantidade traço de água. O composto do título foi utilizado para a reação seguinte sem purificação adicional. Composto 339C 5-cloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[001014]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 339B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Os dois estereoisômeros na posição 5 foram isolados pelo sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa com uma coluna prep Fenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluindo com 20-80% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético. As frações desejadas foram coletadas e os solventes foram removidos sob vácuo reduzido a 60°C. Durante este processo, muito sólido foi formado. Este foi então fracionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Composto 339D 5-cloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001015]O Composto 339C (0,44 g) em tetrahidrofurano (15 mL) foi tratado com brometo de metilmagnésio a 3,0 M (5,3 mL) a 0°C. A solução foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi então fracionada entre acetato de etila e HCl aquoso a 0,05 N (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 1050% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 339E N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001016]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 339D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d,1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,87 (d, 1H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 6H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 340 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 340A 4-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001017]A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,4 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foram adicionadas 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-amina (1,0 g) e diisopropiletilamina (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 340B N-(4-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
[001018]A uma solução do Composto 3J (617 mg) e Composto 340A (386 mg) em diclorometano (10 mL) foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]carbodiimida (288 mg) e 4-(dimetilamino)piridina (183 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 340C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4-oxociclohexilamino)fenilsulfonil)benzamida
[001019]A uma solução do Composto 340B (386 mg) em acetona (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico monohidratado (50 mg). A mistura foi agitada a 120°C em um reator de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 340D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001020]A uma solução do Composto 340C (240 mg) e 3- (ciclopropilamino)propanonitrila (62 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) foram adicionados ácido acético (2 mL) e MP-cianoborohidreto (300 mg, 2,15mmoles/g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em dimetisulfóxido/metanol (1:1, 10 mL) e carregado em Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm(10 micron), com 30% de acetonitrila até 65% de acetoni- trila ao longo de 40 minutos,1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 2,00 (m, 7 H), 1,51 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,42 (m, 4 H). Composto 341 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 341A 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila
[001021]A uma solução de 4-oxociclohexanocarboxilato de etila (31,8 g) em tolueno (100 mL) foi adicionado etileno glicol (36,5 mL) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,426 g). A mistura em duas fases foi agitada rapidamente à tem- peratura ambiente durante 72 horas. A reação foi diluída com água (900 mL) e extraída com éter (900 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e então seca em sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o composto do título foi obtido através da concentração sob alto vácuo. Composto 341B 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilmetanol
[001022]A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (8,19 g) em tetrahidro- furano (400 mL) foi adicionada em gotas uma solução do Composto 341A (37,8 g) em tetrahidrofurano (75 mL). A mistura foi então aquecida até o refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e extinguida muito lentamente com água (8 mL). Então foram adicionados sequencialmente hidróxido de sódio a 4 N (8 mL), éter (200 mL), água (24 mL), éter (500 mL) e sulfato de sódio filtrado (250 g). A mistura resultante foi agitada rapidamente durante 2 horas e foi filtrada. O composto do título foi isolado através da concentração do filtrado. Composto 341C 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[001023]A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 8,86 g) em tetrahidrofurano (170 mL) foi adicionada uma solução do Composto 341B (30,52 g) em tetrahidrofurano (100 mL). Esta mistura foi agitada durante 30 minutos e brometo de benzila (24 mL) foi adicionado. Após a agitação durante 72 horas, a reação foi extinguida com solução saturada de cloreto de amônio (400 mL) e diluída com éter (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (2 X 150 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em sílica gel elu- indo com um gradiente em etapas de 0, 10, 15, 75 % de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 341D 4-(benziloximetil)ciclohexanona
[001024]A uma solução do Composto 341C (43,02 g) em dioxano (500 mL) foram adicionados água (125 mL) e ácido clorídrico a 2 M (90 mL). A mistura foi aquecida a 85°C durante 18 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com salmoura (1500 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e éter (1000 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica gel eluindo com a 5- 50% de acetato de etila em gradiente em etapas de hexanos para fornecer o composto do título. Composto 341E trans-4-(benziloximetil)-1-metilciclohexanol
[001025]Ao 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) em tolueno (1100 mL) foi adicionado trimetilalumínio a 2,0 M (em hexanos) (95 mL) de alguma maneira cuidadosamente para controlar a evolução de metano e uma exoterma pequena. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 75 minutos e foi então resfriada a -77°C. Uma solução do Composto 341D (14 g) em tolueno (15 mL) foi adicionada em gotas, mantendo a temperatura abaixo de -74 °C. O metillítio (1,6 M em éter dietílico, 120 mL) foi então adicionado em gotas, mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura resultante foi agitada a -77°C sob N2 durante 2 horas. A mistura de reação foi então vertida em HCl aquoso a 1 N (1600 mL), lavando o frasco com tolueno. A camada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O concentrado foi submetido à cromatografia em 650 g de sílica gel esférica utilizando 2,5 L de 80/20 de hexanos/acetato de etila, então 3,0 L de 75/25 de hexanos/acetato de etila e finalmente 4,0 L de 70/30 de hexanos/acetato de etila como os eluentes para fornecer o composto do título. Composto 341F trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
[001026]O Composto 341E (12,6 g) e etanol (120 mL) foram adicionados ao Pd(OH)2/C a 20%, úmido (1,260 g) em uma garrafa de pressão SS de 500 mL. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob 30 psi de gás hidrogênio. A captação de hidrogênio cessou em 5 minutos. A mistura foi filtrada através de uma membrana de nylon lavando com etanol. O filtrado foi concentrado e então azeotro- pado com tolueno (100 mL) para remover qualquer etanol remanescente. O concentrado foi seco sob alto vácuo durante 40 minutos para fornecer o composto do título. Composto 341G 5-cloro-6-((trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001027]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 341F por (tetrahi- dro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 341H N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001028]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 328E pelo Composto 3J e Composto 341G pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (m, 2H), 0,37 (m, 4H). Composto 342 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 342A 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metila
[001029]A uma garrafa de pressão de 50 mL foram colocados imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxilato de metila (0,26 g ), ácido acético (10 mL) e paládio em carbono a 5% úmido (0,052 g ). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 30 psi e 50°C. O sólido foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi coletado em acetato de etila. Este foi então lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 10-100% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 342B (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol
[001030]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 342A pelo Composto 339A no procedimento para o Composto 339B. Composto 342C 5-cloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[001031]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 342B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Composto 342D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5- cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001032]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 342C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,2-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,51-2,52 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 343 N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 343A 5-cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[001033]O composto do título foi isolado na forma de outro isômero no procedimento para o Composto 339C. Composto 343B 5-cloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2- il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001034]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 343A pelo Composto 339B no procedimento para o Composto 339C. Composto 343C N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001035]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 343B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,96-2,23 (m, 10H), 1,88 (d, 1H), 1,50 (dd, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,13-1,19 (m, 4H), 0,88-0,93 (m, 8H). Composto 344 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida Composto 344A 4-((cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001036]O Composto 347A (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,2 g) em tetrahidrofurano (40 mL) foram tratados com hidreto de sódio a 60% (1,6 g) durante 3 dias. A reação foi extinguida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromato- grafia em fase inversa, eluindo com 30-50% de CH3CN em 0,1% de ácido trifluoroa- cético água para fornecer o composto do título na forma de um enanciômero isolado. Composto 344B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida
[001037]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 344A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,10 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,96 (br s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,55(m, 4H),1,42 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,92 (s, 6H). Composto 345 N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001038]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 328E pelo Composto 3J e Composto 277O pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,64 (d, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 0,38 (s, 4H). Composto 346 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001039]O composto do título foi preparado através da substituição de clorid- rato de 3,3-difluoropirrolidina por 3-(ciclopropilamino)propanonitrila no procedimento para o Composto 340D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 8 H), 1,97 (m, 4 H), 1,68 (m, 4 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 347 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 347A 4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
[001040]A 4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) em tetrahidrofurano (15 mL) foi tratada com cloreto de metilmagnésio a 3 M em tetrahidrofurano (6,24 mL) a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 2 horas e extinguida com metanol e água. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi suspenso em acetato de etila. Os precipitados foram extraídos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 347B 5-cloro-6-((trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001041]Composto 347A (970 mg) e Composto 40A (1,6 g) em N,N- dimetilformamida (8 mL) foram tratados com hidreto de sódio (1,8 g, 60%) à temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi extinguida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em fase inversa, eluindo com 30-45% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para isolar o composto do título. Composto 347C 5-cloro-6-((cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida O composto do título foi preparado e isolado como descrito no procedimento para o Composto 347B. Composto 347D N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001042]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 347B no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,17 - 4,34 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,24 - 2,42 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,66 - 1,82 (m, 3 H), 1,55 (d, 2 H), 1,31 - 1,44 (m, 4 H), 1,12 - 1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 348 N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001043]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 347C no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,21 (d, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,33 (d, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 1,48 - 1,60 (m, 4 H), 1,35 - 1,48 (m, 4 H), 1,20 - 1,33 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 349 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001044]O composto do título foi preparado através da substituição de clorid- rato de 2,2-difluorociclopropanamina por 3-(ciclopropilamino)propanonitrila no procedimento para o Composto 340D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,12 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,25 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 350 N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 350A spiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etila
[001045]A uma solução de 4-oxociclohexanocarboxilato de etila (22,75 g) e pirocatecol (14,75 g) em tolueno (200 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfônico monohidratado e a mistura foi agitada sob refluxo e um coletor de Dean-Stark durante a noite. A mistura foi diluída com éter dietílico (600 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto do título. Composto 350B 4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etila
[001046]Uma solução do Composto 350A (5,25g) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de lítio diisopropilamida (12 mL, 2,0 M em tetrahidrofurano/heptano/etilbenzeno) a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e então foi transferida por cânula para uma solução em agitação pré- resfriada (0°C) de N-fluorobenzenossulfonnimida (7,89g) em tetrahidrofurano seco (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e então a 20°C durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com éter dietílico (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto bruto. Composto 350C (4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metanol
[001047]A uma solução do Composto 350B (23 g) em tetrahidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (3,11 g). A mistura foi agitada durante a noite. Solução aquosa de NaOH a 2 N foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura foi então diluída com acetato de etila (600 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o produto bruto que foi carregado sobre uma coluna analogics de 600 g e eluído com 10% até 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 350D 5-cloro-6-((4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'- il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001048]A uma solução do Composto 350C (89 mg) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionado NaH (65% em óleo mineral, 36 mg) . A mistura foi agitada durante 30 minutos e então 5, 6-dicloropiridina-3-sulfonamida (85 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida sobre NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e eluído com 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 350E 5-cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001049]A uma solução do Composto 350D (1,6g) e p-toluenossulfonato de piridínio (1,2 g) em acetona (10 mL) foi adicionada água (2 mL) e a mistura foi agitada sob irradiação de microondas a 100°C durante 10 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 350F 5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001050]A uma solução do Composto 350E (336 mg) em tetrahidrofurano(10 mL) foi adicionado NaBH4 (75 mg). A mistura foi agitada por 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer o produto bruto. Composto 350G N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001051]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 350F pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,99 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 351 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-(2-oxaspiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 351A 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8,8-dicarboxilato de dietila
[001052]Um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi carregado com diisopropilamina (16 mL) e tetrahidrofurano (311 mL). A solução foi resfriada até - 78°C sob N2 e n-BuLi (2,5 M em hexanos, 44,8 mL)) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 minutos a -78°C e 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (20 g) foi adicionado na forma de uma solução de tetrahidrofurano (ca. 10 mL). A solução foi agitada a -78°C durante 1 hora e cloroformato de etila (9 mL) foi adicionado puro. Após a agitação a -78°C durante 10 minutos, a reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado e foi diluída com éter dietílico. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com éter dietílico e os compostos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-65% de hexanos/acetato de etila). Composto 351B 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8,8-diildimetanol
[001053]A um frasco de fundo arredondado de 1 L foram adicionados o Composto 351A (26,6 g) e tetrahidrofurano (310 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi resfriada a 0°C e hidreto de lítio alumínio (2 M em tetrahidro- furano, 62 mL) foi adicionado através de uma seringa. Foi permitido que a reação aquecesse à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi resfriada de volta a 0°C e extinguida lentamente com 4,7 mL de água, 4,7 mL de NaOH aquoso a 10% e 14 mL de água. Foi permitido que a mistura fosse agitada até os sais serem formados e então foi filtrada através de um funil de Buchner com sílica gel Supelco de 90 mm. O filtrado foi concentrado através de evaporação giratória e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-80% de hexanos/acetato de etila). Composto 351C 2,8,11-trioxa-dispiro[3,2,4]tridecano
[001054]A um frasco de fundo arredondado de 1 L foi adicionado o Composto 351B (13 g) em tetrahidrofurano (321 mL). A solução foi resfriada até -78°C sob N2 e n-BuLi (25,7 mL) foi adicionado em gotas através de uma seringa. Após a adição ser completada, a mistura agitada durante 30 minutos e uma solução em tet- rahidrofurano de cloreto de 4-toluenossulfonila (12,25 g) foi adicionada através de um funil de adição. Foi permitido que a reação fosse agitada durante a noite e que acesse gradualmente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada até -78°C e n-BuLi (25,7 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com éter dietílico. As camadas foram separadas, as camadas aquosas extraídas com éter dietílico e os compostos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-20% de acetona/hexanos). Composto 351D 2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ona
[001055]A um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionado o Composto 351C (11 g) em ácido acético aquoso a 80 % (200 mL). A reação foi aquecida a 65°C e agitada por aproximadamente 4 horas. A maioria do ácido acético e da água foi removida através de evaporação giratória e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-65% de hexanos/acetato de etila). Composto 351E 7-metileno-2-oxaspiro[3,5]nonano
[001056]A um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionado iodeto de metiltrifenilfosfônio (4,33 g) em tetrahidrofurano (35,7 mL) para fornecer uma suspensão. A suspensão foi resfriada a -15°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,28 mL) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a -15°C durante 40 minutos e o Composto 351D (1 g) foi adicionado na forma de uma solução de tetrahidrofurano (ca. 5 mL). A mistura foi agitada a -15°C durante aproximadamente 15 minutos e aquecida à temperatura ambiente. Após 1,5 hora, a reação foi completada e foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com éter dietílico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída (2 x) com éter dietílico. Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em fase regular (Analogix, 80 g Grace coluna de sílica gel, 0-50% de hexa- nos/acetato de etila). Composto 351F 2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetanol
[001057]A um frasco de fundo arredondado de 25 mL foi adicionado o Composto 351E (568 mg) e o Composto 351F em tetrahidrofurano (4,11 mL) para fornecer uma solução incolor. 9-Borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M em tetrahidrofurano, 24,7 mL) foi adicionado e foi permitido que a reação fosse agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O etanol (11 mL) foi adicionado seguido por NaOH aquoso (5M, 4,11 mL) e então peróxido de hidrogênio (2,1 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada através de evaporação giratória e diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x) e os compostos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 80 g Grace, 0-70 % de hexanos/acetato de etila). Composto 351G 4-(2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001058]O Composto 351G foi preparado substituindo o Composto 351F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 351H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetóxi)-3- nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzamida
[001059]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 351G pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,03 (d, 2 H) 7,45 - 7,57 (m, 3 H) 7,30 - 7,40 (m, 3 H) 7,04 (d, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,17 - 6,23 (m, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 4,00 (d, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 2,73 - 2,90 (m, 2 H) 2,72 (s, 1 H) 2,01 - 2,32 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,64 - 1,78 (m, 4 H) 1,33 - 1,50 (m, 6 H) 0,96 - 1,15 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H). Composto 352 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 352A 4-((trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001060]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 352B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001061]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 352A pelo Composto 1F e Composto 3J pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,91 (s, 6H). Composto 353 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 353A 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8,8-diilbis(metileno) bis(4-metilbenzenossulfonato)
[001062]A um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionado o Composto 351B (10 g) e diclorometano (165 mL) para fornecer uma solução incolor. Trietilamina (24,1 mL) e cloreto de tolueno-2-sulfonila (19,8 g) foram adicionados seguidos por 4-dimetilaminopiridina (0,604 g). A reação foi submetida ao refluxo durante a noite. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado seguido por diluição com água e diclorometano adicional. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x) e os compostos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-55% de hexanos/acetato de etila). Composto 353B 8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[001063]A um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionado o Composto 353A (20 g). O fluoreto de tetra-n-butilamônio (1 M em tetrahidrofurano, 200 mL) foi adicionado e a solução resultante foi submetida a refluxo durante 6 dias. A reação foi resfriada, diluída com éter dietílico e lavada com água (3 x). Os compostos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-30% de hexanos/acetato de etila). Composto 353C
[001064]A um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionado o Composto 353B (1,1 g) e ácido acético aquoso a 80% (50 mL). A reação foi aquecida a 65°C durante 3 horas, resfriada e concentrada através de evaporação giratória para remover a maior parte de ácido acético e água. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-50% de hexanos/acetato de etila). Composto 353D 2-cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldeído
[001065]A um frasco com formato de pêra de 100 mL foram adicionados N,N-dimetilformamida (498 μL) e diclorometano (8,9 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi resfriada a 0°C e POCl3 (550 μL) foi adicionado em gotas e então a mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Neste meio tempo, a um frasco com formato de pêra de 100 mL foi adicionado o Composto 353C (870 mg, 5,36 mmoles) em diclorometano (8941 μL) para fornecer uma solução incolor. O reagente de Vilsmeier foi então coletado em uma seringa e adicionado em gotas à solução de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noite. A reação foi vertida dentro de NaHCO3 aquoso saturado e gelo, aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Os compostos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4, filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix (0-60% de hexanos/acetato de etila). Composto 353E 2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldeído
[001066]A um frasco de 20 mL foram adicionados o Composto 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborônico (414 mg), carbonato de potássio (762 mg), brometo de tetrabutilamônio (711 mg), acetato de paládio (II) (14,85 mg) e água (2450 μL) para fornecer uma suspensão que foi degaseificada com N2 durante 2 minutos. A reação foi agitada a 45°C durante a noite, resfriada e vertida sobre um funil de Buchner de sílica gel Supelco, lavada com acetato de etila várias vezes. O filtrado foi concentrado através de evaporação giratória e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-60% de hexanos/acetato de etila). Composto 353F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[001067]A um frasco de 20 mL foram adicionados o Composto 353E (240 mg), Composto 15F (297 mg) e diclorometano (4,2 mL). O triacetoxiborohidreto de sódio (268 mg) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi carregada diretamente sobre sílica gel e purificada por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-80% de hexanos/acetato de etila). Composto 353G Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[001068]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 353F pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 353H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
[001069]O Composto 353H foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 353G e Composto 11B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H) 11,44 (s, 1 H) 8,48 - 8,70 (m, 1 H) 8,05 (d, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 6,16 (d, 1 H) 4,39 - 4,49 (m, 2 H) 4,23 - 4,35 (m, 2 H) 3,85 (dd, J=11,87, 2,71 Hz, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 4 H) 2,98 - 3,10 (m, 4 H) 2,66 - 2,77 (m, 2 H) 2,11 - 2,30 (m, 6 H) 2,02 - 2,12 (m, 3 H) 1,99 (s, 1 H) 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 1,54 - 1,67 (m, 4 H) 1,20 - 1,34 (m, 2 H). Composto 354 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 354A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butila
[001070]O composto do título foi preparado através da substituição de 2- (hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de tert-butila pelo Composto 24A tetrahidro-2H- piran-4-il-metanol. Composto 354B 4-(morfolin-2-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001071]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 354A pelo Composto 113A no procedimento para o Composto 134A. Composto 354C 4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001072]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 354B pelo Composto 173A no procedimento para o Composto 173B. Composto 354D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida
[001073]O composto do título foi preparado através da substituição do Com- posto 354C pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H),4,22 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,07 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 4H). Composto 355 N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 355A 5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[001074]A uma solução resfriada (0°C) do Composto 350E (1,2 g) em tetra- hidrofurano (30 mL) foi adicionada em gotas uma solução de brometo de metil- magnésio (5 mL, 3,0 M em éter). Após a adição, a mistura de reação se solidificou. Mais tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado à mistura e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetisulfóxido/metanol (20 mL, 1:1) e carregado em Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micron), com 30% de acetonitrila até 65% de acetoni- trila ao longo de 40 minutos para separar os dois isômeros e isolar o composto do título. Composto 355B N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001075]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 355A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,44 (m, 6 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 356 N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 356A 5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)piridina-3- sulfonamida O composto do título foi preparado como descrito para o Composto 355A. Composto 356B N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001076]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 356A pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,89 (d, 2 H), 2,27 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,43 (m, 4 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H). Composto 357 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 357A 4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidina-4-carboxilato de etila
[001077]A 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etila (1,000 g) foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 4,54 mL). Após 1 hora a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com triacetoxiborohidreto de sódio (1,155 g) e oxetan-3-ona (0,262 g) e agitado durante a noite. A reação foi extinguida com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída em diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 80 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 3,75% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos (fluxo = 30 mL/min) forneceu o composto do título. Composto 357B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
[001078]A uma solução do Composto 357A (0,59 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1,80 mL) a 0°C. A reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer à temperatura ambiente. A reação foi extinguida através da adição em gotas de 0,6 mL de água seguida por 0,2 mL de NaOH aquoso a 2 N. A reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (50 mL). A mistura e o resíduo foram carregados sobre sílica gel (Reveleris 40 g) e eluídos utilizando um gradiente de 0,75% até 7,5% de metanol/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para fornecer o composto do título. Composto 357C 3-ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida
[001079]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 357B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 284A. Composto 357D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3- ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001080]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 357C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,49 - 11,14 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,43 - 7,26 (m, 3H), 7,12 - 6,96 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,09 (s, 8H), 2,39 - 1,66 (m, 14H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 358 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 358A (4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de benzila
[001081]A uma solução em agitação vigorosa de (4- oxociclohexil)metilcarbamato de benzila (1 g) em tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C foi lentamente adicionado brometo de etilmagnésio a 1 M (11,48 mL, 11,48 mmoles) em éter. Após o término da adição, a mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas e foi aquecida a 0°C e agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. A reação foi extinguida com uma solução aquosa resfriada de NH4Cl. Os precipitados foram extraídos por filtração e lavados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado sobre o sistema de purificação Analogix e foi eluído com 0 - 50% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 358B 4-(aminometil)-1-etilciclohexanol
[001082]Uma mistura do Composto 358A (500 mg) e Pd/C a 10 % (100 mg) em tetrahidrofurano (15 mL) foi agitada sob H2 durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. Composto 358C 4-((trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001083]O Composto 358B (270 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (417 mg) em tetrahidrofurano foram tratados com trietilamina (0,8 mL) durante a noite. A reação foi extinguida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em fase inversa, eluindo com 40-55% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para isolar o composto do título. Composto 358D 4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto do título foi preparado e isolado como descrito para o Composto 358C. Composto 358E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001084]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 358C no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,24 - 3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,54 - 1,73 (m, 5 H), 1,35 - 1,47 (m, 4 H), 1,20 - 1,32 (m, 2 H), 1,03 - 1,18 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,81 (t, 3 H). Composto 359 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001085]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 358D no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 - 2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,46 - 1,61 (m, 5 H), 1,28 - 1,46 (m, 6 H), 1,12 - 1,24 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,82 (t, 3 H). Composto 360 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 360A 8-metil-1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila
[001086]Dentro de um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionada diisopropilamina (7,98 mL) em tetrahidrofurano (233 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura foi resfriada até -78°C sob N2 e n-BuLi (2,5 M em hexa- nos, 22,40 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 minutos e 1,4- dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (10 g) foi adicionado. Foi permitido que a reação fosse agitada durante 1,5 hora após cujo tempo o CH3I (4,38 mL) foi adicionado. Foi permitido que a reação aquecesse à temperatura ambiente durante a noite com agitação. A água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os compostos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em fase normal em coluna flash (Analogix, 0-50% de hexanos/acetato de etila). Composto 360B (8-metil-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)metanol
[001087]Em um frasco de fundo arredondado de 500 mL foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1,772 g) em tetrahidrofurano (234 mL) para fornecer uma suspensão. Esta suspensão foi resfriada a 0°C e 8-metil-1,4-dioxaspiro[4,5]decano- 8-carboxilato de etila (10,66 g) foi adicionado através de um funil de adição. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e então resfriada de volta para 0°C. O hidreto de lítio alumínio em excesso foi lentamente extinguido com 1,8 mL de água, 1,8 mL de NaOH aquoso (5N) e 5,6 mL de água. A suspensão foi agitada até os sais se tornarem brancos e foi então filtrada através de um bloco de sílica gel. O filtrado foi concentrado através de evaporação giratória e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-75% de hexanos/acetato de etila). Composto 360C 8-(metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
[001088]A um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionado NaH (0,902 g) e tetrahidrofurano (37,6 mL) para fornecer uma suspensão. O Composto 360B foi adicionado na forma de uma solução de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante 30 minutos e então CH3I (0,611 mL) foi adicionado. A reação foi agitada sob N2 durante a noite, cuidadosamente extinguida com salmoura e diluída com água e éter. A camada aquosa foi extraída com éter (2 x) e os compostos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (Analogix, 0-60% de hexanos/acetato de etila). Composto 360D 4-(metoximetil)-4-metilciclohexanona
[001089]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 360C pelo Composto 353B no procedimento para o Composto 353C. Composto 360E 2-cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldeído
[001090]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 360D pelo Composto 353C no procedimento para o Composto 353D. Composto 360F 2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldeído
[001091]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 360E pelo Composto 353D no procedimento para o Composto 353E. Composto 360G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5- metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[001092]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 360F pelo Composto 353E no procedimento para o Composto 353F. Composto 360H Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)- 5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[001093]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 360G pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 360I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5- metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
[001094]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 360H e Composto 11B pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 8,45 - 8,72 (m, 2 H) 8,04 (d,1 H) 7,80 (dd,1 H) 7,44 - 7,61 (m, 3 H) 7,34 (d, 2 H) 6,99 - 7,20 (m, 3 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 3,85 (dd, 2 H) 3,25 - 3,30 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,02 - 3,17 (m, 6 H) 2,72 (dd, 2 H) 2,18 (s, 5 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 1,57 - 1,67 (m, 2 H) 1,47 - 1,56 (m, 1 H) 1,17 - 1,41 (m, 3 H) 0,91 (s, 3 H). Composto 361 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 361A (S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)benzenossulfonamida
[001095]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 259E por piperazina-1-carboxilato de tert-butila e 3-oxetanona por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeído no procedimento para o Composto 1A. Composto 361B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001096]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 361A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H),3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 362 N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 362A 3-cloro-4-(((1r, 4r)-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi)benzenossulfonamida
[001097]A uma solução do Composto 34lF (300 mg) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (416 mg) em partes. A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos. 3-Cloro-4- fluorobenzenossulfonamida (425 mg) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 72 horas. A reação foi extinguida com água e o pH foi ajustado em ca. 7. A mistura foi diluída com salmoura (75 mL) e extraída com cloreto de metileno. O produto bruto foi isolado da camada seca de cloreto de metileno através de concentração e foi purificado em sílica gel eluído com um gradiente em etapas de 10, 25, 50 % de acetato de etila em cloreto de metileno para fornecer o composto do título. Composto 362B N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001098]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 362A pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (400 MHz, piridina- d5) δ 13,07 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,34 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 7H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 7H), 0,94 (m, 6H). Composto 363 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 363A 4-((4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[001099]A uma solução do Composto 350C (495 mg) em N,N- dimetilformamida (6 mL) foi adicionado NaH (65% em óleo mineral, 320 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos e então 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (457 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Após a filtração e a evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica gel e foi eluído com 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título. Composto 363B 4-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001100]A uma solução do Composto 363A (860 mg) em etanol (30 mL) foi adicionado HCl concentrado (10 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura foi neutralizada com Na2CO3 sólido e extraída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 363C 4-((4-((2-cianoetil)(ciclopropil)amino)-1-fluorociclohexil)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida
[001101]A uma solução do Composto 363B (200 mg) em diclorometano (6 mL) foi adicionada 3-(ciclopropilamino)propanonitrila (64 mg) seguida por triacetoxi- borohidreto de sódio (184 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (400 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2 N, água e salmoura. Após a secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e a evaporação do solvente forneceu o composto do título. Composto 363D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001102]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 363C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,27 (d, 2 H), 3,13 (m, 4 H), 2,88 (m, 3 H), 2,67 (m, 4 H), 2,09 (m, 10 H), 1,49 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H). Composto 364 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 364A Ácido 6-amino-5-nitropiridina-3-sulfônico
[001103]O ácido 6-aminopiridina-3-sulfônico (20 g) em H2SO4 concentrado (80 mL) foi aquecido a 50°C até este ser completamente dissolvido. A esta solução foi adicionado HNO3 fumegante lentamente ao longo de 20 minutos, de forma que a temperatura interna não excedesse 55°C. Após a adição ter sido completada, a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 1 hora. Após esta ser resfriada à temperatura ambiente, esta foi vertida dentro de 150 g de gelo. A mistura foi agitada durante mais uma hora. O frasco foi resfriado a 0°C e foi mantido a 0°C durante mais 2 horas. O sólido foi coletado por filtração e lavado com 1:1 água/etanol gelado (20 mL), seguido por éter dietílico (10 mL). O sólido foi seca em um forno de vácuo durante a noite para fornecer o composto do título. Composto 364B Ácido 6-hidróxi-5-nitropiridina-3-sulfônico
[001104]O Composto 364A (4,0 g) em HCl aquoso (37%, 12 mL) e água (50 mL) foi tratado com nitrito de sódio (1,19 g) em água (8 mL) em gotas a 0°C. Após a adição ter sido completada, a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. A água foi extraída por destilação para fornecer um resíduo seco. Após o resíduo ter sido resfriado à temperatura ambiente, uma solução de 1:1 etano/água (20 mL) foi adicionada. A suspensão resultante foi resfriada a 0°C e mantida a 0°C durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título. Composto 364C Cloreto de 6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonila
[001105]Uma mistura de Composto 364B (2,6 g), PCl5 (5,91 g) e POCl3 (10 mL) foi aquecida a 120°C durante 4 horas. A suspensão inicial se tornou uma solução clara. O excesso de POCl3 foi extraído por destilação. Após ter sido resfriado à temperatura ambiente, o resíduo foi vertido dentro de 50 g de gelo moído. O sólido foi extraído em acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 364D 6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonamida
[001106]O Composto 364C em tetrahidrofurano (10 mL) foi resfriado a - 10°C. A esta solução foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (0,82 mL) em gotas. A solução foi agitada a -10°C durante 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão à temperatura ambiente. O resíduo foi fracionado entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 5-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. Composto 364E 5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[001107]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 364D por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetrahidro-2H-piran-4- il)metanamina por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina no procedimento para o Composto 138D. Composto 364F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5- nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001108]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 364E pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,90-2,27 (m, 12H), 1,58 (dd, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 0,88-0,93 (m, 8H). Composto 365 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(2-oxaspiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida Composto 365A 7-(azidometil)-2-oxaspiro[3,5]nonano
[001109]A um frasco de fundo arredondado de 250 mL foi adicionado o Composto 351F (350 mg) em tetrahidrofurano (75,0 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi resfriada a 0°C, trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de diisopropila (2,18 mL) e fosforazidato de difenila (2,32 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em fase regular em coluna flash (Analogix, 0-20% de hexanos/acetato de etila). Composto 365B 2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetanamina
[001110]A um frasco de fundo arredondado de 50 mL foi adicionado paládio em carbono a 10% (58,7 mg). O frasco foi purgado com N2 e o Composto 365A (400 mg) foi adicionado na forma de uma solução de metanol (10,5 mL). O frasco foi então purgado várias vezes com H2 (através de um balão) e aquecido a 45°C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado através de evaporação giratória. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 365C 4-(2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001111]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 365B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina no procedimento para o Composto 1F. Composto 365D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(2-oxaspiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)- 3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzamida
[001112]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 365C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 11,25 - 11,49 (m, 1 H) 8,48 - 8,66 (m, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1 H) 7,41 - 7,61 (m, 3 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,05 (t, 3 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 3,17 - 3,27 (m, 2 H) 2,99 - 3,14 (m, 4 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,09 - 2,28 (m, 6 H) 2,04 (d, 2 H) 1,95 (s, 2 H) 1,66 (d, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 1 H) 1,29 - 1,45 (m, 4 H) 0,93 - 1,05 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H). Composto 366 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 366A (4-ciano-4-metilciclohexil)metilcarbamato de tert-butila
[001113]A uma solução resfriada (-78°C) de (4- cianociclohexil)metilcarbamato de tert-butila (500 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio (2,0 mL, 2M in heptano). A mistura foi agitada a - 78°C durante 30 minutos antes da adição de CH3I (1 mL). A mistura foi então agitada e a foi permitido que a temperatura aquecesse à temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente e cromatografia em sílica gel (40% de acetato de etila em hexano) do mate- rial bruto forneceram o composto do título. Composto 366B 4-(aminometil)-1-metilciclohexanocarbonitrila
[001114]A uma solução do Composto 366A (480 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi então concentrada a vácuo e foi utilizada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Composto 366C 4-((4-ciano-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001115]A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (362 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) foram adicionados o Composto 366B (250 mg) e N,N- diisopropiletilamina (2 mL). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. Composto 366D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001116]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 3J pelo Composto 1E e Composto 366C pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,37 (m, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 7 H), 1,76 (m, 9 H), 1,32 (m, 9 H), 0,92 (s, 6 H). Composto 367 Pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro- 2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila
[001117]Este Composto foi preparado através da substituição de pivalato de clorometila por butirato de clorometila no procedimento para o Composto 368. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δα11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (br m, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (s, 6H). Composto 368 {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- nitrofenil}sulfonil)amino}metil butyrate
[001118]O Composto 37E (500 mg) foi dissolvido em acetonitrila (3,7 mL) e butirato de clorometila (77 mg) e Base de Hunig (73 mg) foram adicionados. A reação foi aquecida sob refluxo durante um dia. Após o resfriamento e a diluição com dimetilsulfóxido (4 mL) a reação foi purificada por HPLC preparatória utilizando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluição com 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de ácido trifluoroacético em água, fornecendo o produto na forma de um sal de trifluoroace- tato. O sal do ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (br m, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,18 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (t, 3H). Composto 369 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 369A 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzoato de metila
[001119]Dentro de um frasco de 40 mL foram adicionados o Composto 3H (1,55 g) e piperazina-d8 (2,040 g) em dimetisulfóxido (13 mL). A solução foi aquecida a 85°C durante 2,5 horas e foi então permitida que resfriasse à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi transferida para um frasco de 120 mL e foi resfriada até 5-10°C. O diclorometano (30 mL) foi adicionado, então a água (10 mL) foi adicionada através de uma seringa ao longo de 5 minutos mantendo a temperatura em não mais que 15°C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (4 x 10-15 mL) até o pH da camada aquosa ser de 8-9. A camada orgânica foi filtrada através de Na2SO4 e lavada com diclorometano (5 mL) e con-centrada para fornecer o composto do título. Composto 369B 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoato de metila
[001120]Em um frasco de fundo arredondado de 100 mL, Composto 369A (3,4 g), Composto 290B (1,321 g) e diclorometano (3 mL) foram adicionados a um frasco de fundo arredondado de 100 mL à temperatura ambiente. A um frasco de fundo arredondado de 3 gargalos de 50 mL separado, triacetoxiborohidreto de sódio (1,330 g) e diclorometano (12 mL) foram adicionados para fornecer uma suspensão. Após o resfriamento do frasco de fundo arredondado de 50 mL a 18-20°C, a solução de aduto de piperazina/aldeído foi adicionada através de uma seringa ao longo de 5 minutos. O triacetoxiborohidreto foi gradualmente dissolvido para fornecer uma solução clara após ~5 minutos. Após 10 minutos adicionais, a solução ficou nebu- losa. Após 16 horas, a reação foi resfriada a 5-10°C. O NaHCO3 aquoso saturado (12 mL) foi adicionado ao longo de 5 minutos mantendo a temperatura em não mais que 10°C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com Na- HCO3 aquoso saturado e NaCl a 10% (12 mL) e então filtrada através de Na2SO4 e lavada com diclorometano (4 mL). A solução foi concentrada em um rotovap e chase concentrada com metanol (40 mL). A solução resultante foi resfriada a 5-10°C e o produto precipitado. A solução foi misturada à temperatura ambiente durante 30 minutos, então filtrada e lavada com metanol (5 mL) e o produto foi seco com ar. Composto 369C Ácido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin- 1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzóico
[001121]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 369B pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 369D 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001122]A uma mistura de Composto 369C (2,0g), Composto 1F (1,1g) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,7 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionada cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,8 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com N,N- dimetiletano-1,2-diamina (0,6g) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extraída com ácido acético aquoso a 20% e lavada com NaCl aquoso a 5%. Metanol (2 mL) e acetato de etila (18 mL) foram adicionados e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,37 (s, br, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 3H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 4H), 3,00 - 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 - 1,93 (m, 1H), 1,55 - 1,64 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 - 1,31 (m, 2H), 0,90 (s, 6H). Composto 370 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida Composto 370A 5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridina-3-sulfonamida
[001123]Uma mistura do Composto 364E (0,16 g) e paládio em carbono a 5% (0,025 g) em etanol (5 mL) foi tratada com um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O sólido foi extraído por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para fornecer o composto do título. Composto 370B 3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-6- sulfonamida
[001124]O Composto 370A (0,085 g) em água (10 mL) foi tratada com H2SO4 concentrado (0,5 mL). A solução foi resfriada a 0°C. A esta solução foi adicionado NaNO2 (0,023 g) em água (1 mL) em gotas. A solução foi agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura de reação foi vertida dentro de solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Composto 370C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida
[001125]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 370B pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D,1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,19-2,29 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,33-1,41 (m, 6H), 0,93 (s, 2H). Composto 371 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6- {[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 371A 6-((trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridina-3-sulfonamida
[001126]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 364D por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 376B pelo Composto 138C no procedimento para o Composto 138D. O composto do título foi isolado pelo sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa com uma coluna prep Fenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluindo com 20-80% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA. Composto 371B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6- {[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001127]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 371A pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 11,53 - 10,99 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,71 (dd, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,28 (m, 2H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,76 - 6,61 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,24 (dd, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,37 (ddd, 11H), 1,07 (s, 3H), 0,93 (s, 6H). Composto 372 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5- ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 372A 4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidina-4-carboxilato de etila
[001128]Ao 4-fluoropiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etila (1,00 g) foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 4,54 mL). Após 1 hora a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com triacetoxiborohidreto de sódio (1,155 g) e oxetan-3-ona (0,262 g) e agitado durante a noite. A reação foi extinguida com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída em diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 80 g) eluindo com um gradiente de 0,5% até 3,75% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos (fluxo = 30 mL/minuto) forneceu o composto do título. Composto 372B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
[001129]A uma solução do Composto 372A (0,59 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1,80 mL) a 0°C. A reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer à temperatura ambiente. A reação foi extinguida pela adição em gotas de 0,6 mL de água seguida por 0,2 mL de NaOH aquoso a 2 N. A reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetato de etila (50 mL). Os compostos orgânicos foram concentrados e carregados sobre sílica gel (Reveleris 40 g) e eluídos utilizando um gradiente de 0,75% até 7,5% de meta- nol/diclorometano ao longo de 30 minuto (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título. Composto 372C 5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3- sulfonamida
[001130]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 372B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 36A por 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida no procedimento para o Composto 24A. Composto 372D 5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001131]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 372C pelo Composto 36B no procedimento para o Composto 36C. Composto 372E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)metóxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida
[001132]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 372D pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,37 - 6,22 (m, 2H), 4,65 - 4,40 (m, 6H), 3,58 (s, 1H), 3,12 (s, 6H), 2,84 - 2,59 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (d, 6H), 1,41 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Composto 373 N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolina-4- carboxamida Composto 373A morfolina-4-carboxamida
[001133]Uma solução de cloreto de morfolina-4-carbonila (2,0 g) em metanol (10 mL) e NH3 a 7 N em metanol (5 mL) foi agitada a 45°C durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido, que foi seco a vácuo. Composto 373B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolina-4-carboxamida
[001134]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 373A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol no procedimento para o Composto 24A. Composto 373C N-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolina-4- carboxamida
[001135]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 373B pelo Composto 130C no procedimento para o Composto 130D. 1H RMN (500MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,67 (m, 4H),3,58 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Composto 374 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 374A (4,4-dietoxiciclohexil)metanol
[001136]O 4,4-dietoxiciclohexanocarboxilato de etila (6,67 g) sintetizado de acordo com um procedimento da literatura (European Journal of Organic Chemistry (2008) 5:895) em tetrahidrofurano (60 mL) foi tratado com hidreto de lítio alumínio a 2 M em tetrahidrofurano (14,5 mL) a 0°C durante 1 hora. A água (3 mL) foi lentamente adicionada para extinguir a reação. Os precipitados foram extraídos por filtração e lavados com acetato de etila. O filtrado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título. Composto 374B 1,1-dietóxi-4-(metoximetil)ciclohexano
[001137]O Composto 374A (665 mg) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratado com NaH (394 mg) durante 30 minutos e então CH3I (0,267 mL) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite e a reação foi extinguida com algumas gotas de água. A mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e foi eluído com 015% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 374C 4-(metoximetil)ciclohexanona
[001138]O Composto 374B (2,2 g) em uma mistura de água (3 mL) e ácido acético (12 mL) foi aquecido a 65°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi misturado com água e NaHCO3 aquoso saturado e extraído com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 374D 4-(metoximetil)ciclohexanocarbonitrila
[001139]A uma solução resfriada (-10°C) do Composto 374C (1,18 g) e iso- cianato de toluenossulfonilmetila (2,268 g) em dimetoxietano (3 mL) e etanol absoluto (0,1 mL) foi adicionado (em pequenas porções) tert-butóxido de potássio (2,235 g). A mistura de reação foi continuada a agitar a <5°C durante 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente, aquecida a 35°C durante 30 minutos e então à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água-salmoura e extraído com diclorometano. A camada de diclorome- tano foi purificada por cromatografia flash e foi eluída com 5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. Composto 374E (4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina
[001140]A uma solução do Composto 374D (460 mg) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio a 2 M em tetrahidrofurano (2,252 mL) lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, submetida ao refluxo durante 1 hora e resfriada. 2 mL de NaOH aquoso a 2 M e água (5 mL) foram adicionados. O sólido foi extraído por filtração e lavado com éter. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com diclorometano (50 mL) e a mistura resultante foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título. Composto 374F 4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
[001141]O Composto 374E (450 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (693 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) foram agitados durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi suspenso em uma mistura de CH3CN, metanol e água. Os precipitados foram coletados, lavados com água e secos para fornecer o composto do título. Composto 374G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3- nitrofenilsulfonil)benzamida
[001142]O composto do título foi preparado como descrito no procedimento para o Composto 11D utilizando o Composto 374F no lugar do Composto 11B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,53 - 8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,02 - 7,09 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,18 - 3,27 (m, 5H), 3,04 - 3,14 (m, 5H), 2,75 (s, 2H), 2,11 - 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,69 - 1,84 (m, 3H), 1,33 - 1,63 (m, 7H), 0,84 - 1,05 (m, 9H). Composto 375 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5- cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 375A 1-(tiazol-2-il)piperidina-4-carboxilato de metila
[001143]Uma mistura de piperidina-4-carboxilato de metila (2,045 g), 2- bromotiazol (1,64 g) e Cs2CO3 (5,86 g) em dimetilformamida (15 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi fracionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para fornecer o composto do título. Composto 375B (1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
[001144]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 375A pelo Composto 339A no procedimento para o Composto 339B. Composto 375C 5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida
[001145]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 375B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol e Composto 40A pelo Composto 36A no procedimento para o Composto 36B. Composto 375D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4- il)metóxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
[001146]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 375C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 2,98-3,10 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,03-2,15 (m, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,821,86 (m, 2H), 1,33-1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Composto 376 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 376A (4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de tert-butila
[001147]Uma solução de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de tert-butila (1,00 g) foi dissolvida em tetrahidrofurano (20 mL) e resfriada a -78°C. O brometo de metilmagnésio (4,40 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durante 2 horas a -78°C então permitida aquecer a 0°C e agitada durante 30 minutos. A suspensão resultante foi extinguida com água (10 mL), diluída com éter (50 mL), lavada com cloreto de amônio (25 mL), lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (Reveleris 80 g) elu- indo utilizando um gradiente de 5% até 50% de acetato de etila/diclorometano ao longo de 30 minutos (fluxo = 60 mL/min) forneceu o composto do título na forma de uma mistura ~2:1 de isômeros cis e trans. Composto 376B 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
[001148]A uma solução do Composto 376A (0,75 g) em diclorometano (3 mL) foram adicionadas algumas gotas de água seguida por ácido trifluoroacético (1,19 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a agitação durante mais 2 h foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (0,5 mL). Após 4 h adicionais a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido oleoso resultante foi triturado com éter dietílico com tratamento com ultrassom. A filtração e a lavagem com éter dietílico forneceram o composto do título na forma de um sal do ácido trifluoroa- cético e uma mistura de isômeros cis e trans. Composto 376C 6-((cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridina-3-sulfonamida
[001149]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 364D por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e Composto 376B por (4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina no procedimento para o Composto 138D. O composto do título foi isolado pelo sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa com uma coluna prep Fenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 A) eluindo com 20-80% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA. Composto 376D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001150]Este Composto foi preparado através da substituição do Composto 376C pelo Composto 11B no procedimento para o Composto 11D. 1H RMN (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 6H), 1,96 (s, 1H), 1,34-1,59 (m, 9H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). Composto 377 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
[001151]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 378D pelo Composto 1E e Composto 337M pelo Composto 1F no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,86 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (m, 5H). Composto 378 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida Composto 378A 2-cloro-5-metóxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldeído
[001152]Dimetilformamida (1,298 mL) em diclorometano (2,0 mL) a -10°C foi tratada em gotas com POCl3 (1,426 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura foi agitada 5 minutos e então aquecida à temperatura ambiente e agitada 30 minutos. A solução foi resfriada até -10°C, tratada em gotas com uma solução de 4- metóxi-4-metilciclohexanona (1,74 g) em diclorometano (2,5 mL) e agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida sobre uma mistura de gelo e solução aquosa de acetato de sódio a 25%. Após o gelo ter derretido, a mistura de reação foi vertida dentro de um funil de separação e extraída com éter dietílico (4 x 125 mL). Os extratos de éter dietílico foram lavados com solução de NaHCO3 e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O concentrado foi submetido à cromatografia em sílica gel com 0 até 5% de acetato de etila em hexa- nos como o eluente. Composto 378B 2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldeído
[001153]Composto 378A (1,55 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,542 g), PdO- Ac2 (0,055 g), K2CO3 (2,84 g) e brometo de tetrabuilamônio (2,65 g) foram combinados em um frasco de fundo arredondado de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A água (9,13 mL) foi adicionada. O frasco foi purgado com nitrogênio, tampado e agitado a 45°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e fracionada entre salmoura e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada através de um bloco de celite, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel com 5 até 20% de acetato de etila em hexanos como o eluente. Composto 378C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5- metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[001154]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 378B por 4‘-clorobifenil-2-carboxaldeído e Composto 15F por piperazina-1- carboxilato de tert-butila no procedimento para o Composto 1A exceto pelo fato de que uma pequena quantidade de DMSO foi adicionada à mistura de reação. Composto 378D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5- metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico
[001155]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 378C pelo Composto 15G no procedimento para o Composto 15H. Composto 378E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5- metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
[001156]O composto do título foi preparado através da substituição do Composto 378D pelo Composto 1E no procedimento para o Composto 1G. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,57 (dd, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
[001157]A Tabela 1 abaixo apresenta a constante de inibição (Ki) para a ligação de compostos representativos à proteína Bcl-2, que é determinada através de um ensaio de TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence-Resonance-Energy- Transfer (Transferência de Energia com Ressonância Fluorescente Resolvida com o Tempo)). Quanto menor o valor de Ki, maior é a afinidade de ligação. Será observado que a maioria esmagadora dos compostos possui Ki <0,0001 μM (<0,1 nM) e muitos possuem Ki <0,00001 μM (<0,01 nM). Tabela 1. Ki de ligação com Bcl-2 (μM)
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nd = não determinado
[001158]A Tabela 2 a seguir apresenta os dados para log D (um parâmetro relacionado à lipofilicidade) em pH 7,4, que são determinados através de um método de HPLC, para os compostos representativos. Será observado agora que todos os compostos possuem altos valores de log D (a maioria em excesso de 5,3), indicando um alto grau de liofilicidade e solubilidade muito fraca em água em pH 7,4. Tabela 2. log D em pH 7,4
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B. Exemplos de Compostos
[001159]Os compostos que se acredita que sejam particularmente úteis na preparação de dispersões sólidas da invenção incluem sem limitação: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}- sulfonil)benzamida - Composto 89; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Composto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida - Composto 5; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida - Composto 9; cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida - Composto 29; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida - Composto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 277; 61N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 61; 1493114-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 378; 1494-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 149; 3112533114-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 338; 3114-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- {[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 311; 1184-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- {[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 118; 1344-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida - Composto 134; 253N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 253; 108N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 108; 2342344-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 234; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
C. Formas dos Compostos
[001160]Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I está presente na dispersão sólida na forma de seu composto original, isoladamente ou junto com uma forma de sal do composto.
[001161]Os compostos da Fórmula I podem formar sais de adição ácida, sais de adição básica ou zwitterions. Os sais dos compostos da Fórmula I podem ser preparados durante o isolamento ou após a purificação dos compostos.
[001162]Os sais de adição ácida são aqueles derivados da reação de um composto da Fórmula I com um ácido. Por exemplo, sais que incluem os sais de acetato, adipato, alginato, ascorbato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, ben- zenossulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, etanodissulfonato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, hep- tanoato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 1-hidróxi-2-naftoato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoro- acetato, para-toluenossulfonato e undecanoato de um composto da Fórmula I podem ser utilizados em uma composição da invenção.
[001163]Os sais de adição básica, incluindo aqueles derivados da reação de um composto com o bicarbonato, o carbonato, o hidróxido ou fosfato de cátions tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, podem ser similarmente utilizados.
[001164]Um composto da Fórmula I possui tipicamente mais de um átomo de nitrogênio que pode ser protonado e é consequentemente capaz de formar sais de adição ácida com mais de um, por exemplo, aproximadamente 1,2 até aproximadamente 2, aproximadamente 1,5 até aproximadamente 2 ou aproximadamente 1,8 até aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente do composto.
[001165]Um composto da Fórmula I tipicamente possui mais de um átomo de nitrogênio que pode ser protonado e é consequentemente capaz de formar sais de adição ácida com mais de um, por exemplo, aproximadamente 1,2 até aproximadamente 2, aproximadamente 1,5 até aproximadamente 2 ou aproximadamente 1,8 até aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente do composto.
[001166]Sem ficar ligado à teoria, acredita-se que a eficácia terapêutica dos compostos da Fórmula I é devida pelo menos em parte à sua capacidade de se ligar a uma proteína da família Bcl-2 tal como Bcl-2, Bcl-XL ou Bcl-w de uma maneira que inibe a ação antiapoptótica da proteína, por exemplo, através da ocupação do sulco de ligação de BH3 da proteína. Será geralmente observado que é desejado selecionar um composto que possui alta afinidade de ligação por uma proteína da família Bcl-2, por exemplo, um Ki <1 nM, preferencialmente <0,1 nM, mais preferencialmente <0,01 nM.
[001167]Um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo está presente em uma dispersão sólida da invenção em uma quantidade que pode ser terapeuti- camente eficiente quando a composição for administrada a um indivíduo que necessita da mesma de acordo com um regime apropriado. As quantidades de dosagem são expressas aqui como quantidades de equivalentes de composto original a não ser que o contexto requeira o contrário. Tipicamente, uma dose unitária (a quantidade administrada de uma vez), que pode ser administrada em uma frequência apropriada, por exemplo, duas vezes ao dia até uma vez por semana, é de aproximadamente 10 até aproximadamente 1.000 mg, dependendo do composto em questão. Quando a frequência de administração for de uma vez ao dia (q.d.), a dose unitária e dose diária são as mesmas. De maneira ilustrativa, a dose unitária é tipicamente de aproximadamente 25 até aproximadamente 1.000 mg, mais tipicamente aproximadamente 50 até aproximadamente 500 mg, por exemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 ou aproximadamente 500 mg. Quando a forma de dosagem compreende um revestimento de cápsula que circunda a dispersão sólida ou um comprimido em que a dispersão sólida é formulada com outros ingredientes, uma dose unitária pode ser fornecida em uma única forma de dosagem ou um grande número de formas de dosagem, mais tipicamente 1 até aproximadamente 10 formas de dosagem.
D.Formulações
[001168]Quanto maior a dose unitária, mais desejável é preparar uma dis- persão sólida que possui uma concentração do fármaco relativamente alta ali. Tipicamente, a concentração de fármaco na dispersão sólida é de pelo menos aproximadamente 1%, por exemplo, aproximadamente 1% até aproximadamente 50%, em peso do equivalente do composto original, mas concentrações menores e maiores podem ser aceitáveis ou atingíveis em casos específicos. De maneira ilustrativa, a concentração de fármaco em várias modalidades é de pelo menos aproxi-madamente 2%, por exemplo, aproximadamente 2% até aproximadamente 50% ou pelo menos aproximadamente 5%, por exemplo, aproximadamente 5% até aproximadamente 40%, por exemplo, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% ou aproximadamente 40%, em peso do equivalente do composto original. Em algumas modalidades, a concentração de fármaco pode ser entre aproximadamente 5% e aproximadamente 15%, tal como entre aproximadamente 5% e aproximadamente 12%, tal como aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11% ou aproximadamente 12%.
[001169]O componente principal da matriz de um produto em dispersão sólida é um polímero que é hidrofílico ou solúvel em água pelo menos em uma parte da escala de pH, mais particularmente em um pH que ocorre no trato gastrointestinal (GI) ou uma combinação de tais polímeros. Um polímero ou uma mistura de polímeros útil aqui é sólida à temperatura ambiente e, com o interesse de boa estabilidade de armazenamento em uma faixa de temperaturas, deve permanecer sólida mesmo às temperaturas mais altas tipicamente sofridas durante o armazenamento, o transporte e a manipulação do produto. Uma propriedade útil de um polímero que determina sua utilidade aqui é, portanto, sua temperatura de transição vítrea (Tg). Os polímeros solúveis em água adequados incluem, mas não são limitados aqueles que possuem uma Tg de pelo menos aproximadamente 40°C, pelo menos aproximadamente 50°C, pelo menos aproximadamente 60°C ou mais e mais particularmente aproximadamente 80°C até aproximadamente 180°C. Os métodos para a determinação dos valores de Tg de polímeros orgânicos são descritos, por exemplo, em Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2a edição, John Wiley & Sons, Inc.
[001170]Os polímeros são considerados solúveis em água se estes formarem uma solução homogênea translúcida em água (por exemplo, uma solução que é essencialmente uniforme o tempo todo e que parece translúcida sob inspeção visual ou alternativamente utilizando um instrumento tal como um turbidímetro, a solução, por exemplo, exibindo pouca ou nenhuma dispersão de um feixe de luz que passa através da mesma). Quando dissolvido a 20°C em uma solução aquosa a 2% (p/v), um polímero solúvel em água adequado de maneira ilustrativa possui uma viscosidade aparente de aproximadamente 1 até aproximadamente 5000 mPa.s, por exemplo, aproximadamente 1 até aproximadamente 700 mPa.s ou aproximadamente 5 até aproximadamente 100 mPa.s. Polímeros que podem ser dispersos em água ou que podem ser intumescidos com água também podem ser utilizados.
[001171]Os exemplos não limitantes de poliméricos veículos úteis aqui incluem: homopolímeros e copolímeros de N-vinil lactams, especialmente homopolí- meros e copolímeros de N-vinil pirrolidona, por exemplo, o homopolímero polivinil- pirrolidona (PVP ou povidona) e copolímeros tais como aqueles que compreendem monômeros de N-vinil pirrolidona e acetato de vinil (copovidona) ou N-vinil pirroli- dona e propionato de vinila; ésteres de celulose e éteres de celulose, em particular metilcelulose, etilcelu- lose, (hidroxialquil)celuloses tal como hidroxipropilcelulose, (hidroxialquil)alquil- celuloses tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hipromellose), ftalatos e succinatos de celulose tais como ftalato de celulose acetato, ftalato de hidrox- ipropilmetilcelulose (HPMC-P), succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-S) e succinato de hidroxipropilmetilcelulose acetato (HPMC-AS); óxidos de polialquileno de alto peso molecular tais como óxidos de polietile- no (PEGs ou PEOs) e copolímeros de óxido etileno e óxido de propileno (poloxâmeros); poliacrilatos e polimetacrilatos tais como copolímeros de ácido meta- crílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metil, copolí- meros de metacrilato de butila/etacrilato de 2-dimetilaminoetila, poli(hidroxialquil acri- latos) e poli(hidroxialquil metacrilatos); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinila tal como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila, álcool polivinílico e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado (também referido como álcool polivinílico parcialmente saponifi- cado); copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinil caprolactam e acetato de polivinila (por exemplo, Soluplus™ de BASF ou produto equivalente); oligo- e polissacarídeos tais como carragenanas, galactomananas e goma xantana; e misturas de dois ou mais dos mesmos.
[001172]As povidonas adequadas incluem, sem limitação, aquelas que possuem um valor de K (uma medida de viscosidade de uma solução aquosa da pov- idona) de aproximadamente 12, aproximadamente 15, aproximadamente 17, aproximadamente 25, aproximadamente 30 ou aproximadamente 90 e misturas das mesmas. Um exemplo particular de uma povidona útil é povidona (ou PVP) K30. Um exemplo particular de uma copovidona útil é uma que consiste de monômeros de aproximadamente 60% de N-vinil pirrolidona e aproximadamente 40% de acetato de vinila, referidos aqui como “copovidona 60/40”.
[001173]Outro polímero adequado é uma mistura de PVP e acetato de poli- vinila, tal como a vendida sob o nome Kollidon™ SR pela BASF AG. Em algumas modalidades, um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila disponível comercialmente como Kollidon VA 64, que é solúvel tanto em água quanto em álcool, é adequado nas formulações da presente invenção.
[001174]HPMCs adequados e derivados dos mesmos incluem, sem limitação, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC-AS LF, HPMC-AS MF, HPMC-AS HF, HPMC-AS LG, HPMC-AS MG, HPMC-AS HG, HPMC-P 50, HPMC-P 55 e misturas dos mesmos.
[001175]As etilceluloses adequadas incluem, sem limitação, aquelas vendidas sob o nome comercial Ethocel™ da Dow Chemical Company como Ethocel™ 4, Ethocel™ 7, Ethocel™ 10, Ethocel™ 14 e Ethocel™ 20, produtos de outros fabricantes equivalentes aos mesmos e misturas dos mesmos.
[001176]Os copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila adequados incluem, sem limitação, aqueles vendidos sob o nome comercial Eudragit™ da Rohm GmbH como Eudragit™ L100, Eudragit™ L100-55 e Eudragit™ S100, produtos de outros fabricantes equivalentes aos mesmos e misturas dos mesmos.
[001177]Os PEGs adequados incluem, sem limitação, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 e misturas dos mesmos. PEGs de peso molecular menor tais como PEG 400 e PEG 600 podem não ser adequados como o único veículo polimérico, mas podem ser úteis em combinação com outros polímeros.
[001178]Os poloxâmeros adequados incluem, sem limitação, poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, poloxâmero 407 e misturas dos mesmos. Será observado que os poloxâmeros possuem propriedades tensoa- tivas e podem ser incluídos primariamente por estas propriedades bem como sua natureza polimérica.
[001179]Em uma modalidade, a matriz de dispersão sólida compreende um ou mais veículos poliméricos selecionados do grupo que consiste de povidonas, co- povidonas, HPMCs, copolímeros de enxerto de polietileno glicol/polivinil caprolac- tam/acetato de polivinila e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais particular, a matriz de dispersão sólida compreende um ou mais veículos poliméricos selecionados do grupo que consiste de povidona K30, copovidona 60/40, HPMC E5, So- luplus™ copolímero de enxerto de polietileno glicol/polivinil caprolactam/acetato de polivinila e produtos equivalentes a Soluplus™.
[001180]Um ou mais veículos poliméricos tipicamente constituem no total aproximadamente 20% até aproximadamente 95%, tal como aproximadamente 20% até aproximadamente 90%, por exemplo, aproximadamente 40% até aproximadamente 85% ou aproximadamente 60% até aproximadamente 85% ou aproximadamente 70% até aproximadamente 85% ou ainda aproximadamente 75% até aproximadamente 85%, em peso da dispersão sólida.
[001181]Após a administração oral e a exposição ao fluido GI, acredita-se sem ficar ligado à teoria que, através da interação entre o veículo polimérico e um componente tensoativo da dispersão sólida, uma taxa de liberação adequada e uma inibição de cristalização ou recristalização do ingrediente ativo são fornecidas, permitindo assim a bioabsorção.
[001182]O componente tensoativo pode ser aniônico, não iônico ou pode compreender uma combinação de tensoativos aniônicos e não iônicos. Os tensoa- tivos aniônicos farmaceuticamente úteis incluem sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio), alquilcarboxilatos, sulfatos de alquilbenzol e sulfonatos de alcanos secundários.
[001183]Particularmente úteis como tensoativos aqui são tensoativos não iônicos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles que possuem um val or de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 12 até aproximadamente 18, por exemplo, aproximadamente 13 até aproximadamente 17 ou aproximadamente 14 até aproximadamente 16. O sistema de HLB (ver Fiedler (2002) En- ciclopedia of Excipients, 5a edição, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) atribui valores numéricos aos tensoativos, com substâncias lipofílicas recebendo menores valores de HLB e substâncias hidrofílicas recebendo maiores valores de HLB.
[001184]Os exemplos não limitantes de tensoativos não iônicos úteis aqui incluem: derivados de polioxietileno de óleo de mamona tais como óleo de mamona PEG-35 (por exemplo, Cremophor EL™ de BASF ou produto equivalente), óleo de mamona hidrogenado PEG-40 (por exemplo, Cremophor RH™ 40 ou produto equivalente) e óleo de mamona hidrogenado PEG-60 (por exemplo, Cremophor RH™ 60 ou produto equivalente); outros glicerídeos de polioxietileno tais como laurato de glicerila PEG-32 (por exemplo, Gelucire™ 44/14 da Gattefossé ou produto equivalente) e palmitostearato de glicerila PEG-32 (por exemplo, Gelucire™ 50/13 ou produto equivalente) e Labra- fil M1944 CS (glicerídeos de oleoil macrogol 6 preparados através da transesterifi- cação de óleo de semente de damasco com PEG 300); monoésteres de ácidos graxos de sorbitana, por exemplo, monooleato de sorbitana (por exemplo, Span™ 80 ou produto equivalente), monostearato de sorbi- tana (por exemplo, Span™ 60 ou produto equivalente), monopalmitato de sorbitana (por exemplo, Span™ 40 ou produto equivalente) e monolaurato de sorbitana (por exemplo, Span™ 20 ou produto equivalente); outros ésteres de ácidos graxos de sorbitana, por exemplo, tristearato de sorbitana e trioleato de sorbitana; monoésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana (polissorbates) tais como monooleato de sorbitana PEG-20 (polissorbato 80, por exemplo, Tween™ 80 ou produto equivalente) monostearato de sorbitana PEG-20 (polissorbato 60, por exemplo, Tween™ 60 ou produto equivalente), monopalmitato de sorbitana PEG-20 (polissorbato 40, por exemplo, Tween™ 40 ou produto equivalente) ou monolaurato de sorbitana PEG-20 (polissorbato 20, por exemplo, Tween™ 20 ou produto equivalente); outros ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana, por exemplo, tri- stearato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween 65), trioleato de polioxietileno (20) sorbitana (Tween 85); éster de ácido graxo de polialquileno glicóis tais como, por exemplo, ácido hidróxi-esteárico PEG 660 (éster de poliglicol do ácido 12-hidroxisteárico (70 mol %) com 30 mol % de etileno glicol); éteres polialcoxilados de alcoóis graxos tais como, por exemplo, éter estea- rílico PEG (2) (Brij 72), macrogol 6 éter cetilstearílico ou macrogol 25 éter cetilstea- rílico; Um composto de tocoferila correspondendo à estrutura abaixo:
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em que Z é um grupo de ligação, R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila e n é um número inteiro de 5 até 100, preferencialmente 10 até 50. Tipicamente, Z é o resíduo de um ácido dibásico alifático tal como ácido glutárico, succínico ou adípico. Preferencialmente, ambos R1 e R2 são hidrogênio. O composto de tocoferila preferido é succinato de α-tocoferil polietileno glicol, que é comumente abreviado como vitamina E-TPGS. A vitamina E-TPGS é uma forma solúvel em água de vitamina E de origem natural preparada através da esterificação do succinato do ácido d-alfa-tocoferílico com polietileno glicol 1000; e misturas de dois ou mais dos mesmos.
[001185]Em uma modalidade, a dispersão sólida compreende um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste de glicerídeos de polioxietileno (incluindo derivados de óleo de mamona de polioxietileno), polissorbatos, TPGS e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais particular, a matriz de dispersão sólida compreende um ou mais veículos poliméricos selecionados do grupo que consiste de óleo de mamona hidrogenado PEG-40, polissorbato 80, polissorbato 20 e TPGS.
[001186]Um ou mais tensoativos tipicamente constituem no total aproximadamente 2% até aproximadamente 25%, por exemplo, aproximadamente 5% até aproximadamente 20%, tal como entre aproximadamente 5% e aproximadamente 15% ou entre aproximadamente 5% e aproximadamente 10%, em peso da dispersão sólida.
[001187]Outros componentes opcionais da dispersão sólida incluem, sem limitação, um ou mais lubrificantes, agentes de deslizamento ou agentes reguladores de fluxo. Tal material, por exemplo, dióxido de silício coloidal ou sílica esfumaçada (por exemplo, Aerosil), pode reduzir a adesão da mistura que pode ser extrusada à rosca e à parede da extrusora e pode facilitar a passagem suave do extrusado ao longo do molde. De maneira ilustrativa, o dióxido de silício coloidal pode constituir zero até aproximadamente 5%, por exemplo, aproximadamente 0,1% até aproximadamente 2%, em peso da dispersão sólida. A dispersão sólida também pode conter opcionalmente um ou mais agentes de massa (recheios), agentes de desintegração, cosolventes tais como ésteres de propileno glico de ácidos graxos (por exemplo, laurato de propileno glicol), plastificantes e/ou estabilizantes tal como antioxi- dantes, estabilizantes de luz, agentes de eliminação de radicais livres ou agentes antimicrobianos.
[001188]Uma forma de dosagem da invenção pode consistir ou consiste essencialmente de, uma dispersão sólida como descrito anteriormente. Entretanto, em algumas modalidades uma forma de dosagem contém excipientes adicionais e requer processamento adicional da dispersão sólida. Por exemplo, a dispersão sólida pode ser triturada até um pó e preenchida dentro de um revestimento de cápsula ou moldada ou comprimida para formar um comprimido, com excipientes adicionais que podem ser convencionalmente utilizados em tais formas de dosagem.
[001189]Assim formas de dosagem sólidas que podem ser fornecidas oralmente da invenção incluem, mas não são limitadas a cápsulas, drágeas, grânulos, pílulas, pós e comprimidos. Os excipientes comumente utilizados para formular tais formas de dosagem incluem materiais de encapsulamento ou aditivos de formulação tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, agentes aglutinantes, tampões, agentes de revestimento, agentes corantes, diluentes, agentes de desintegração, emulsificantes, diluentes, recheios, agentes aromatizantes, umectantes, lubrificantes, preservantes, agentes propulsores, agentes de liberação, agentes esterili- zantes, adoçantes, solubilizantes e misturas dos mesmos. Muitos excipientes possuem duas ou mais funções em uma composição farmacêutica. A caracterização aqui de um excipiente particular como possuindo certa função, por exemplo, dil- uente, agente de desintegração, agente de ligação etc., não deve ser interpretada como limitante de tal função. Informação adicional sobre excipientes pode ser en-contrada em trabalhos de referência padronizados tal como Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
[001190]Os diluentes adequados de maneira ilustrativa incluem, individualmente ou em combinação, lactose, incluindo lactose anidra e lactose monohid- ratada; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrose e dextrose monohidratada; frutose; sacarose e diluentes à base de sacarose tais como açúcar compressível, açúcar de confeiteiro e esferas de açúcar; maltose; inositol; sólidos de cereais hi- drolisados; amidos (por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, amido de tapioca etc.), componentes do amido tais como amilose e dextratos e amidos modificados ou processados tal como amido pré-gelatinizado; dextrinas; celuloses incluindo celulose em pó, celulose microcristalina, celulose mi- crocristalina silicificada, fontes em grau alimentício de α- e celulose amorfa e celulose em pó e acetato de celulose; sais de cálcio incluindo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato dicálcico (por exemplo, fosfato de cálcio dibásico dihidratado), sulfato de cálcio monobásico monohidratado, sulfato de cálcio e lactato de cálcio granular trihidratado; carbonato de magnésio; óxido de magnésio; ben- tonita; caulim; cloreto de sódio; e similares. Tais diluentes, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 1% até aproximadamente 95%, por exemplo, aproximadamente 5% até aproximadamente 50% ou aproximadamente 10% até aproximadamente 30%, em peso da composição. O diluente ou os diluentes selecionados preferencialmente exibem propriedades de fluxo adequadas e, quando comprimidos são desejados, capacidade de sofrer compressão.
[001191]Celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada são diluentes particularmente úteis e são opcionalmente utilizadas em combinação com um diluente solúvel em água tal como manitol. De maneira ilustrativa, uma proporção em peso adequada de celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicifi- cada em relação ao manitol é de aproximadamente 10:1 até aproximadamente 1:1, mas proporções fora desta faixa também podem ser úteis em circunstâncias particulares.
[001192]Os agentes de desintegração adequados incluem, individualmente ou em combinação, amidos incluindo amido pré-gelatinizado e amido glicolato de sódio; argilas; alumínio silicato de magnésio; agentes de desintegração à base de celulose tais como celulose em pó, celulose microcristalina, metilcelulose, hidrox- ipropilcelulose pouco substituída, carmelose, cálcio carmelose, sódio carmelose e sódio croscarmelose; alginatos; povidona; crospovidona; potássio polacrilina; gomas tais como ágar, guar, de alfarroba, caraia, pectina e gomas adragantes; dióxido de silício coloidal; e similares. Um ou mais agentes de desintegração, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,2% até aproximadamente 30%, por exemplo, aproximadamente 0,5% até aproximadamente 20% ou aproximadamente 1% até aproximadamente 10%, em peso da composição.
[001193]Amido glicolato de sódio é um agente de desintegração particularmente útil e tipicamente constitui no total aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, por exemplo, aproximadamente 2% até aproximadamente 15% ou aproximadamente 5% até aproximadamente 10%, em peso da composição.
[001194]Agentes de ligação ou adesivos são excipientes úteis, particularmente quando a composição está na forma de um comprimido. Tais agentes de ligação e adesivos devem conferir coesão suficiente à mistura que será comprimida para permitir operações de processamento normais tais como dimensionamento, lubrificação, compressão e embalagem, mas ainda permitem que o comprimido seja desintegrado e a composição seja absorvida após a ingestão. Os agentes de ligação e os adesivos adequados incluem, individualmente ou em combinação, goma acácia; goma adragante; glicose; polidextrose; amido incluindo amido pré- gelatinizado; gelatina; celuloses modificadas incluindo metilcelulose, sódio car- melose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e etilcelulose; dextrinas incluindo maltodextrina; zeína; ácido algínico e sais do ácido algínico, por exemplo, alginato de sódio; alumínio silicato de magnésio; bentonita; polietileno glicol (PEG); óxido de polietileno; goma guar; ácidos de polissacarídeos; polivinilpirrolidona (povidona ou PVP), por exemplo, povidona K-15, K-30 e K-29/32; ácidos poliacrílicos (carbômeros); polimetacrilatos; e similares. Um ou mais agentes de ligação e/ou adesivos, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,5% até aproximadamente 25%, por exemplo, aproximadamente 1% até aproximadamente 15% ou aproximadamente 1,5% até aproximadamente 10%, em peso da composição.
[001195]Povidona e hidroxipropilcelulose, individualmente ou em combinação, são agentes de ligação particularmente úteis para formulações de comprimido e, se presentes, tipicamente constituem aproximadamente 0,5% até aproximadamente 15%, por exemplo, aproximadamente 1% até aproximadamente 10% ou aproximadamente 2% até aproximadamente 8%, em peso da composição.
[001196]Os agentes umectantes podem ser adicionados à formulação se desejado, em adição ao componente tensoativo da dispersão sólida. Os exemplos não limitantes de tensoativos que podem ser utilizados como agentes umectantes incluem, individualmente ou em combinação, compostos de amônio quaternário, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cloreto de cetilpiridínio; sulfossuccinato de dioctil sódio; alquilfenil éteres de polioxietileno, por exemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 e octoxinol 9; poloxâmeros (polioxietileno e copolímeros em blocos de polioxipropileno); glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno e óleos, por exemplo, polioxietileno (8) mono- e diglicerídeos caprílicos/cápricos, óleo de mamona de polioxietileno (35) e óleo de mamona de polioxietileno hidrogenado (40); alquil éteres de polioxietileno, por exemplo, ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20, steareth-2, steareth-10, steareth-20, steareth-100 e cetostearil éter de polioxietileno (20); ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, por exemplo, estearato de polioxietileno (20), estearato de polioxietileno (40) e estearato de poli- oxietileno (100); ésteres de sorbitana, por exemplo, monolaurato de sorbitana, monooleato de sorbitana, monopalmitato de sorbitana e monostearato de sorbitana; ésteres de polioxietileno sorbitana, por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80; ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, por exemplo, laurato de propileno glicol; lauril sulfato de sódio; ácidos graxos e sais dos mesmos, por exemplo, ácido oleico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina; ésteres de ácidos graxos de glicerila, por exemplo, monooleato de glicerila, monostearato de glicerila e palmitostearato de glicerila; succinato de α-tocoferol polietileno glicol (1000) (TPGS); tiloxapol; e similares. Um ou mais agentes umectantes, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,1% até aproximadamente 15%, por exemplo, aproximad-amente 0,2% até aproximadamente 10% ou aproximadamente 0,5% até aproximadamente 7%, em peso da composição, excluindo o tensoativo presente na dispersão sólida.
[001197]Tensoativos noniônico, mais particularmente poloxâmeros, são exemplos de agentes umectantes que podem ser úteis aqui. De maneira ilustrativa, um poloxâmero tal como Pluronic™ F127, se presente, pode constituir aproximadamente 0,1% até aproximadamente 10%, por exemplo, aproximadamente 0,2% até aproximadamente 7% ou aproximadamente 0,5% até aproximadamente 5%, em peso da composição, excluindo o tensoativo presente na dispersão sólida.
[001198]Os lubrificantes reduzem a fricção entre uma mistura para comprimido e o equipamento de compressão durante a compressão das formulações para comprimido. Os lubrificantes adequados incluem, individualmente ou em combinação, behenato de glicerila; ácido esteárico e sais do mesmo, incluindo estea- ratos de magnésio, cálcio e sódio; óleos vegetais hidrogenados; palmitostearato de glicerila; talco; ceras; benzoato de sódio; acetato de sódio; fumarato de sódio; es- tearil fumarato de sódio; PEGs (por exemplo, PEG 4000 e PEG 6000); poloxâmeros; álcool polivinílico; oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; lauril sulfato de magnésio; e similares. Um ou mais lubrificantes, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,05% até aproximadamente 10%, por exemplo, aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5% ou aproximadamente 0,2% até aproximadamente 2%, em peso da composição. O estearil fumarato de sódio é um lubrificante particularmente útil.
[001199]Os agentes antiaderentes reduzem a adesão de uma formulação para comprimido às superfícies do equipamento. Os agentes antiaderentes adequados incluem, individualmente ou em combinação, talco, dióxido de silício coloidal, amido, DL-leucina, lauril sulfato de sódio e estearatos metálicos. Um ou mais agentes antiaderentes, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,05% até aproximadamente 10%, por exemplo, aproximadamente 0,1% até aproximadamente 7% ou aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5%, em peso da composição. O dióxido de silício coloidal é um agente antiaderente particularmente útil.
[001200]Os agentes de deslizamento aprimoram as propriedades de fluxo e reduzem a estática em uma mistura para compressão. Os agentes de deslizamento adequados incluem, individualmente ou em combinação, dióxido de silício coloidal, amido, celulose em pó, lauril sulfato de sódio, trisilicato de magnésio e estearatos metálicos. Um ou mais agentes de deslizamento, se presentes, tipicamente constituem no total aproximadamente 0,05% até aproximadamente 10%, por exemplo, aproximadamente 0,1% até aproximadamente 7% ou aproximadamente 0,2% até aproximadamente 5%, em peso da composição, excluindo o agente de deslizamento presente na dispersão sólida. O dióxido de silício coloidal é um agente de de-slizamento particularmente útil.
[001201]Outros excipientes tais como agentes tamponantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes antimicrobianos, corantes, aromatizantes e adoçantes são conhecidos na arte farmacêutica e podem ser utilizados nas composições da presente invenção. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem compreender um núcleo que é revestido, por exemplo, com um filme não funcional ou um revestimento que modifica a liberação ou entérico. As cápsulas podem ter re- vestimentos duros ou moles que compreendem, por exemplo, gelatina (na forma de cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina elástica mole), amido, carrage- nana e/ou HPMC, opcionalmente junto com um ou mais plastificantes.
E. Método de Preparação
[001202]Um processo de solvente para a preparação de uma dispersão sólida como descrito anteriormente compreende a dissolução do API, o veículo polimé- rico e o tensoativo em um solvente adequado; e a remoção do solvente para fornecer a dispersão sólida. Opcionalmente, quando o API estiver na forma de base livre (composto original) e for desejado para fornecer uma dispersão sólida do fármaco pelo menos parcialmente na forma de um sal de adição ácida, um ácido é adicionado antes da remoção do solvente para efetuar a conversão do API no sal corre-spondente. Por exemplo, um ou mais ácidos selecionados do grupo que consiste dos ácidos acético, adípico, algínico, ascórbico, carbônico, cítrico, aspártico, benzói- co, benzenossulfônico, sulfúrico, butírico, canfórico, canforsulfônico, glucônico, etanodissulfônico, fórmico, fumárico, glicerofosfórico, glutâmico, heptanóico, hex- anóico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, 1-hidróxi-2-naftóico, láctico, lactobiônico, málico, maléico, malônico, mesitilenossulfônico, metanossulfônico, naftalenossul- fônico, nicotínico, oxálico, pamóico, pectínico, fosfórico, pícrico, propiônico, succí- nico, sulfúrico, tartárico, tiociânico, tricloroacético, trifluoroacético, para- toluenossulfônico e undecanóico podem ser adicionados antes da remoção do solvente, resultando pelo menos na formação parcial do sal de adição ácida correspondente do API. Tal um ou mais ácidos podem ser adicionados em qualquer quantidade adequada, por exemplo, desde 0 até aproximadamente 10 equivalentes molares por equivalente molar do composto da Fórmula I.
[001203]Alternativamente, quando o API estiver na forma de sal e este for desejado para fornecer uma dispersão sólida do fármaco na forma de base livre (composto parental), uma base é adicionada antes da remoção do solvente para efetuar a conversão do API em sua base livre correspondente. O subproduto de sal de tal conversão pode permanecer no produto ou é opcionalmente extraído antes da remoção do solvente.
[001204]Na etapa de dissolução, os vários componentes podem ser adicionados em qualquer ordem. Por exemplo, cada ingrediente pode ser adicionado ao solvente separadamente e então dissolvido ali. Alternativamente, o veículo poliméri- co e/ou o tensoativo pode ser pré-misturado com o API e a mistura resultante então adicionada ao solvente. Em algumas modalidades, o veículo polimérico e o API podem ser dissolvidos no solvente antes da adição do tensoativo. O veículo polimérico e o API podem ser pré-misturados antes da adição do solvente.
[001205]Em princípio qualquer solvente pode ser utilizado contanto que este seja eficiente para dissolver o ingrediente ativo, o veículo polimérico e o tensoativo. Os exemplos não limitantes dos solventes que podem ser úteis incluem metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano (THF), diclorometano e misturas dos mesmos. Opcionalmente um co-solvente pode ser incluído. Sistemas de solventes duais que foram observados como sendo particularmente úteis incluem diclorometano/metanol, por exemplo, 95 partes de diclorometano para 5 partes de metanol e THF/água, por exemplo, 90 partes de THF para 10 partes de água.
[001206]A remoção de solventes pode ser realizada utilizando calor, vácuo ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, pode ser observado que o aquecimento a uma temperatura entre aproximadamente 40°C até aproximadamente 90°C, tal como aproximadamente 50°C até aproximadamente 80°C, por exemplo, aproximadamente 55°C até aproximadamente 75°C, é adequado. Em algumas modalidades, a remoção do solvente pode ser realizada utilizando uma combinação de calor e vácuo. Em algumas modalidades, o solvente pode ser removido através do aquecimento a uma temperatura entre aproximadamente 40°C até aproximadamente 90°C, tal como aproximadamente 50°C até aproximadamente 80°C, por exemplo, aproximadamente 55°C até aproximadamente 75°C enquanto a composição é simultaneamente submetida a um vácuo. Um gradiente de vácuo pode ser utilizado. Por exemplo, o vácuo pode ser aumentado durante a evaporação do solvente, por exemplo, em um evaporador giratório, começando convenientemente à pressão ambiente e aumentando lentamente o vácuo ao longo de uma duração estendida. Em algumas modalidades, a pressão pode ser diminuída partindo da pressão ambiente até aproximadamente 100 mm de Hg ao longo de um período suficiente para evaporar o solvente, que pode ser, por exemplo, entre aproximadamente 1 hora e aproximadamente 5 horas. Em algumas modalidades preferidas, a pressão pode ser diminuída partindo da pressão ambiente até aproximadamente 200 mm de Hg ao longo de um período suficiente para evaporar o solvente, que pode ser, por exemplo, entre aproximadamente 1 hora e aproximadamente 5 horas, tal como entre aproximadamente 1 hora e aproximadamente 3 horas. A duração necessária para remover adequadamente o solvente é, em parte, dependente da volatilidade do solvente em que solventes voláteis, por exemplo, metanol, podem ser removidos mais ramidamente. Após a remoção do solvente, o produto resultante é resfriado (se necessário) à temperatura ambiente. Os métodos ilustrativos de remoção do solvente incluem sem limitação evaporação giratória e secagem por spray.
[001207]Em algumas modalidades, a composição pode ser submetida a um método de evaporação de solvente adicional, por exemplo, secagem em forno a uma temperatura que excede aproximadamente 40°C, tal como entre aproximadamente 50°C e aproximadamente 80°C durante um período de tempo suficiente para fornecer uma dispersão sólida.
[001208]A evaporação do solvente de acordo com a presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que o ingrediente farmacêutico ativo é “essencialmente não cristalino”, significando que não mais que aproximadamente 5%, por exemplo, não mais que aproximadamente 2% ou não mais que aproximadamente 1% de cristalinidade é observada através da análise de difração de raios X. Em uma modalidade particular, nenhuma cristalinidade detectável é observada por uma ou ambas a análise de difração de raios X ou a microscopia de polarização. F.Formas e Regime de Dosagem
[001209]Os termos “que pode ser fornecido oralmente”, “administração oral” e “administrado de forma oral” referem-se aqui à administração a um indivíduo per os (p.o.), ou seja, à administração em que a composição é imediatamente engolida, por exemplo, com o auxílio de um volume adequado de água ou outro líquido potável. “Administração oral” é distinguida aqui de administração intraoral, por exemplo, administração sublingual ou bucal ou administração tópica a tecidos intraorais tais como tecidos periodontais, que não envolve o engolimento imediato da composição.
[001210]A forma de ingrediente ativo (por exemplo, composto ou sal original), o(s) veículo(es) polimérico(s), o(s) tensoativo(s) e outros ingredientes opcionais devem ser selecionados e quantidades relativas destes componentes devem ser utilizadas, para fornecer uma dispersão sólida ou uma forma de dosagem que possui bioabsorção aceitável quando administrados oralmente. Tal bioabsorção pode ser evidenciada, por exemplo, pelo perfil farmacocinético (PK) da dispersão sólida ou da forma de dosagem, mais particularmente pela Cmax ou pela AUC, por exemplo, AUC0-24 ou AUC0-~ em uma dose particular ou ao longo de uma faixa de doses. De maneira ilustrativa, a disponibilidade biológica pode ser expressa na forma de uma porcentagem, por exemplo, utilizando o parâmetro F, que computa a AUC durante o fornecimento oral de uma composição de teste na forma de uma porcentagem de AUC durante o fornecimento intravenoso (i.v.) do fármaco em um solvente adequado, levando em consideração qualquer diferença entre as doses orais e i.v..
[001211]A disponibilidade biológica pode ser determinada por estudos do PK em humanos ou em qualquer espécie de modelo adequada. Para as presentes final- idades, um modelo de cachorros é geralmente adequado. Em várias modalidades ilustrativas, as composições da invenção exibem disponibilidade biológica oral de pelo menos aproximadamente 15%, pelo menos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25% ou pelo menos aproximadamente 30%, até ou excedendo aproximadamente 50%, em um modelo de cachorros, quando administradas na forma de uma dose única de aproximadamente 2,5 até aproximadamente 10 mg/kg a animais em jejum ou sem estar em jejum.
[001212]As composições abrangidas aqui, incluindo as composições descritas de forma geral ou com especificidade aqui, são úteis para o fornecimento de forma oral de um fármaco que é um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo a um indivíduo. Consequentemente, um método da invenção para o fornecimento de tal fármaco a um indivíduo compreende a administração de forma oral de uma composição como descrito anteriormente.
[001213]O indivíduo pode ser humano ou não humano (por exemplo, um animal de fazenda, zoológico, trabalho ou companhia ou um animal de laboratório utilizado como um modelo), mas em uma modalidade importante o indivíduo é um paciente humano que necessita do fármaco, por exemplo, para tratar uma doença caracterizada pela disfunção apoptótica e/ou pela superexpressão de uma proteína da família Bcl-2 antiapoptótica. Um indivíduo humano pode ser um homem ou uma mulher e de qualquer idade. O paciente é tipicamente um adulto, mas um método da invenção pode ser útil para tratar um câncer na infância tal como leucemia, por ex-emplo, leucemia linfocítica aguda, em um paciente pediátrico.
[001214]A composição é normalmente administrada em uma quantidade que fornece uma dose diária terapeuticamente eficiente do fármaco. O termo “dose diária” aqui significa a quantidade de fármaco administrada por dia, independentemente da frequência de administração. Por exemplo, se o indivíduo receber uma dose unitária de 150 mg duas vezes ao dia, a dose diária é de 300 mg. O uso do termo “dose diária” será entendido como não implicando que a quantidade de dosagem especificada é necessariamente aplicada uma vez ao dia. Entretanto, em uma modalidade particular a frequência de dosagem é uma vez ao dia (q.d.) e a dose diária e a dose unitária são nesta modalidade a mesma coisa.
[001215]O que constitui uma dose terapeuticamente eficiente depende do composto particular, do indivíduo (incluindo a espécie e o peso corporal do indivíduo), da doença (por exemplo, o tipo particular de câncer) que será tratada, do estágio e/ou da gravidade da doença, da tolerância individual do sujeito ao composto, do fato do composto ser administrado em monoterapia ou em combinação com um ou mais outros fármacos, outros agentes quimioterapêuticos para tratamento de câncer e outros fatores. Assim a dose diária pode variar dentro de margens amplas, por exemplo, desde aproximadamente 10 até aproximadamente 1.000 mg. Doses diárias maiores ou menores podem ser apropriadas em situações específicas. Será entendido que a recitação contida aqui de uma dose “terapeuticamente eficiente” não necessariamente requer aqui que o fármaco seja terapeuticamente eficiente se apenas uma única dose for administrada; tipicamente a eficácia terapêutica depende da composição que será administrada repetidamente de acordo com um regime que envolve uma frequência apropriada e uma duração de administração. É fortemente preferido que, embora a dose diária selecionada seja suficiente para fornecer benefício em termos de tratar o câncer, esta não deve ser suficiente para provocar um efeito colateral adverso em um grau inaceitável ou intolerável. Uma dose terapeuticamente eficiente adequada pode ser selecionada pelo médico de perícia comum sem experimentação desnecessária com base na divulgação contida aqui e na arte citada aqui, levando em consideração fatores tais como aqueles mencionados anteriormente. O médico pode, por exemplo, iniciar um paciente com câncer em um curso de terapia com uma dose diária relativamente baixa e titular a dose para mais ao longo de um período de dias ou semanas, para reduzir o risco de efeitos colaterais adversos.
[001216]De maneira ilustrativa, as doses adequadas de um composto da Fórmula I são geralmente de aproximadamente 25 até aproximadamente 1.000 mg/dia, mais tipicamente de aproximadamente 50 até aproximadamente 500 mg/dia ou aproximadamente 200 até aproximadamente 400 mg/dia, por exemplo, de aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 ou aproximadamente 500 mg/dia, administradas em um intervalo médio de dosagem de aproximadamente 3 horas até aprox-imadamente 7 dias, por exemplo, aproximadamente 8 horas até aproximadamente 3 dias ou aproximadamente 12 horas até aproximadamente 2 dias. Na maioria dos casos um regime de administração uma vez ao dia (q.d.) é adequado.
[001217]Um “intervalo de dosagem médio” aqui é definido como um período de tempo, por exemplo, um dia ou uma semana, dividido pelo número de doses unitárias administradas ao longo de tal período de tempo. Por exemplo, quando um fármaco é administrado três vezes a dia, em torno de 8 da manhã, próximo do meio- dia e em torno de 6 da tarde, o intervalo de dosagem médio é de 8 horas (um período de tempo de 24 horas dividido por 3). Se o fármaco for formulado como uma forma de dosagem separada tal como um comprimido ou uma cápsula, um grande número (por exemplo, 2 até aproximadamente 10) de formas de dosagem administradas em um momento é considerado uma dose unitária para a finalidade de definição do intervalo de dosagem médio.
[001218]Quando a composição estiver na forma de uma cápsula, uma até um pequeno grupo de cápsulas pode ser engolido inteiro, tipicamente com o auxílio de água ou outro líquido que pode ser bebido para ajudar no processo de deglutição. Os materiais de revestimento de cápsula adequados incluem, sem limitação, gelatina (na forma de cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina elástica mole), amido, carragenana e HPMC.
[001219]A administração pode ocorrer com ou sem alimento, isto é, em uma condição sem ser de jejum ou de jejum. É geralmente preferido administrar as presentes composições a um paciente que não está em jejum.
G.Monoterapias e Terapias de Combinação
[001220]As composições da invenção são adequadas para uso na monoterapia ou na terapia de combinação, por exemplo, com outros agentes quimioterapêu- ticos ou com radiação ionizante. Uma vantagem particular da presente invenção é que esta permite a administração oral uma vez ao dia, um regime que é conveniente para o paciente que está sofrendo tratamento com outros fármacos administrados de forma oral em um regime de uma vez ao dia. A administração oral é facilmente realizada pelo próprio paciente ou por um profissional de saúde na casa do paciente; esta é também uma rota conveniente de administração para pacientes em um hospital ou uma unidade de tratamento residencial.
[001221]As terapias de combinação de maneira ilustrativa incluem a administração de uma composição da presente invenção concomitantemente com um ou mais de bortezomib, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, dexamet- asona, docetaxel, doxorrubicina, etoposídeo, fludarabina, irinotecan, paclitaxel, ra- pamicina, rituximab, vincristina e similares, por exemplo, com uma politerapia tal como CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona), R-CHOP (rituximab + CHOP) ou DA-EPOCH-R (etoposídeo com dose ajustada, prednisona, vincristina, ciclofosfami- da, doxorrubicina e rituximab).
[001222]Uma composição da invenção pode ser administrada na terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos que incluem, mas não são limitados a, agentes alquilantes, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabólitos, antimitóticos, agentes antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora quinase, out- ros agentes de indução de apoptose (por exemplo, inibidores de Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores de uma via de receptor de morte, inibidores de Bcr-Abl quinase, anticorpos BiTE (empregador de células T biespecíficas), conjugados de anticorpo- fármaco, modificadores de resposta biológica, inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK), inibidores de ciclo celular, inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), proteínas de ligação de domínio variável dual (DVDs), inibidores de receptor do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (ErbB2 ou HER/2neu), inibi-dores de fatores de crescimento, inibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inibidores de histona desacetilase (HDAC), terapias hormonais, agentes imunológi- cos, inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos intercalantes, inibidores de quinases, inibidores quinesinas, inibidores de JAK2, inibidores do alvo de ram- pamicina de mamíferos (mTOR), microRNAs, inibidores de quinase reguladas por sinal extracelular ativado por agente mitogênico (MEK), proteínas de ligação multivalentes, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribose polimerase (PARP), agentes quimioterapêuticos de platina, inibidores de quinase similar a polo (Plk), inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase (PI3K), inibidores de proteassomos, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores de receptor de tirosina quinase, retinoides, deltoides, alcaloides de planta, ácidos ribonucleicos inibidores pequenos (siRNAs), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiquitin ligase e similares.
[001223]Os anticorpos BiTE são anticorpos biespecíficos que direcionam as células T a atacar células cancerosas através da ligação simultânea de duas células. A célula T então ataca a célula cancerosa alvo. Os exemplos de anticorpos BiTE incluem, mas não são limitados a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e similares. Sem ficar limitado à teoria, um dos mecanismos através dos quais as células T ativam a apoptose da célula cancerosa alvo é através da exocitose de componentes de grânulos citolíticos, que incluem perforina e granzima B. Sob este aspecto, foi mostrado que Bcl-2 atenuava a indução da apoptose tanto pela perforina quanto pela granzima B. Estes dados sugerem que a inibição de Bcl-2 poderia aumentar os efeitos citotóxicos ativados por células T quando direcionadas às células cancerosas (Sutton e outros (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
[001224]siRNAs são moléculas que possuem bases de RNA endógenas e nucleotídeos quimicamente modificados. As modificações não inibem a atividade celular, mas ao invés disso conferem maior estabilidade e/ou maior potência celular. Os exemplos de modificações químicas incluem grupos fosforotioato, 2'- desoxinucleotídeo, ribonucleotídeos contendo 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleotídeos, 2'- metoxietil ribonucleotídeos, combinações dos mesmos e similares. O siRNA pode ter comprimentos variáveis (por exemplo, 10-200 pbs) e estruturas (por exemplo, grampos de cabelo, filamentos simples/duplos, protuberâncias, pequenos cortes/espaços, pareamentos errados) e é processado nas células para fornecer silenciamento gêni- co ativo. Um siRNA de filamento duplo (dsRNA) pode ter o mesmo número de nu- cleotídeos sobre cada filamento (extremidades cegas) ou extremidades assimétricas (pontas penduradas). As pontas penduradas de 1-2 nucleotídeos podem estar presentes no filamento senso e/ou antissenso, bem como presentes nas extremidades a 5’ e/ou a 3’ de certo filamento. Por exemplo, foi mostrado que siRNAs que se direcionam a Mcl-1 aumentam a atividade de ABT-263 ou ABT-737 em várias linhagens de células tumorais (Tse e outros (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 e referências contidas ali).
[001225]Proteínas de ligação multivalente são proteínas de ligação que compreendem dois ou mais sítios de ligação ao antígeno. As proteínas de ligação multivalente são engenheiradas para terem os três ou mais sítios de ligação ao antígeno e são geralmente anticorpos que não ocorrem naturalmente. O termo “proteína de ligação multiespecífica” significa uma proteína de ligação capaz de se ligar a dois ou mais alvos relacionados ou não relacionados. As proteínas de ligação de domínio variável dual (DVD) são proteínas de ligação tetravalentes ou proteínas de ligação multivalentes que compreendem dois ou mais sítios de ligação ao antígeno. Tais DVDs podem ser monoespecíficos (isto é, capazes de se ligar a um antígeno) ou multiespecíficos (isto é, capazes de se ligar a dois ou mais antígenos). As proteínas de ligação de DVD que compreendem dois polipeptídeos de DVD de cadeia pesada e dois polipeptídeos de DVD de cadeia leve são referidas como Igs de DVD. Cada metade de uma Ig de DVD compreende um polipeptídeo de DVD de cadeia pesada, um polipeptídeo de DVD de cadeia leve e dois sítios de ligação ao antígeno. Cada sítio de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDRs envolvidas na ligação do antígeno por sítio de ligação ao antígeno.
[001226]Os agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, Cloretazina™ (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazi- na, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de nitrogênio, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfan, trofosfamida e similares.
[001227]Os inibidores de angiogênese incluem inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores tirosine quinase com receptor específico ao endotélio (Tie-2), inibidores do receptor do fator de crescimento de insulina 2 (IGFR-2), inibidores de metaloproteinase-2 de matriz (MMP-2), inibidores metaloproteinase-9 de matriz (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inibidores de ti- rosina quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR).
[001228]Os antimetabólitos incluem Alimta™ (disódio pemetrexado, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda™ (capecitabina), carmofur, Leustat™ (cladribine), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosídeo, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D- ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil (5-FU) isoladamente ou em combinação com leucovorin, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiuréia, Alkeran™ (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosídeo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pe- litrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazo- furin, tegafur, vidarabina, UFT e similares.
[001229]Os agentes antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e similares.
[001230]Os inibidores de aurora quinase incluem ABT-348, AZD-1152, mLN- 8054, VX-680, inibidores de quinases específicas a aurora A, inibidores de quinases específicas a aurora B, pan-inibidores de aurora quinase e similares.
[001231]Os inibidores de proteína da família Bcl-2 sem ser os compostos da Fórmula I aqui incluem AT-101 ((-)gossypol), oligonucleotídeo antissenso que se direcionada a Bcl-2 Genasense™ (G3139 ou oblimersen), IPI-194, IPI-565, ABT- 737, ABT-263, GX-070 (obatoclax) e similares.
[001232]Os inibidores deBcr-Abl quinase incluem dasatinib (BMS-354825), Gleevec™ (imatinib) e similares.
[001233]Os inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202 ou R-roscovitine), ZK-304709 e similares.
[001234]Os inibidores COX-2 incluem ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bex- tra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4- sulfamoilfenil)-1H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib) e similares.
[001235]Os inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, anti-EGFR imunolipossomos, vacina para EGF, EMD-7200, Erbitux™ (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão de EGFR, Tykerb™ (lapatinib) e similares.
[001236]Os inibidores de receptor de ErbB2 incluem CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina para HER2), APC-8024 (vacina para HER2), anticorpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos biespecíficos trinfucionais de AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e similares.
[001237]Os inibidores de histona desacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ- 824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico e similares.
[001238]Os inibidores de HSP-90 incluem 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticorpo re- combinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 e similares.
[001239]Os inibidores de proteínas de apoptose incluem HGS-1029, GDC- 0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e similares.
[001240]Os conjugados de anticorpo-fármaco incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI- 547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 e similares.
[001241]Os ativadores da via de receptor de morte incluem TRAIla e anticorpos ou outros agentes que se direcionam a TRAIla ou receptores de morte (por exemplo, DR4 e DR5) tais como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab e similares.
[001242]Os inibidores de quinesina incluem inibidores de Eg5 tais como AZD-4877 e ARRY-520, inibidores de CENPE tais como GSK-923295A e similares.
[001243]Os inibidores de JAK2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB- 018424 e similares.
[001244]Os inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162, PD- 325901, PD-98059 e similares.
[001245]Os inibidores de mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores de TORC1/TORC2 que competem por ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30 e Torin 1 e similares.
[001246]Os fármacos antiinflamatórios não esteroidais Amigesic™ (salsala- to), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofeno), Orudis™ (cetoprofeno), Relafen™ (nabumetona), Feldene™ (piroxicam), creme de ibuprofeno, Aleve™ e Naprosin™ (naproxen), Voltaren™ (diclofenac), Indocin™ (indometacina), Clinoril™ (sulindac), Tolectin™ (tolmetin), Lodine™ (etodolac), Toradol™ (cetorolac), diapro™ (oxaprozin) e similares.
[001247]Os inibidores de PDGFR incluem CP-673451, CP-868596 e similares.
[001248]Os agentes quimioterapêuticos de platina incluem cisplatina, Eloxat- in™ (oxaliplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Paraplatina™ (carboplatina), picoplatina, satraplatina e similares.
[001249]Os inibidores de quinase similar a polo incluem BI-2536 e similares.
[001250]Os inibidores de fosfoinositida-3 quinase incluem wortmannin, LY- 294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e similares.
[001251]Os análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT- 898, TSP-1 e similares.
[001252]Os inibidores deVEGFR incluem Avastin™ (bevacizumab), ABT- 869, AEE-788, Angiozyme™ (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) e Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787 ou ZK-222584), Sutent™ (sunitinib ou SU-11248), VEGF trap, Zactima™ (vandetanib ou ZD-6474) e similares.
[001253]Os antibióticos incluem antibióticos intercalantes tais como aclarru- bicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, Adriamycin™ (doxorrubicina), Blenoxano™ (bleomicina), daunorrubicina, Caelyx™ e Myocet™ (doxorrubicina lipossomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, sti- malamer, estreptozocina, Valstar™ (valrubicin), zinostatina e similares.
[001254]Os inibidores de topoisomerase incluem aclarrubicina, 9- aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, Camptosar™ (cloridrato de irinotecan), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecan, edotecarin, Ellence™ e Pharmorubicine™ (epirubicin), etoposídeo, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposídeo, topotecan e similares.
[001255]Os anticorpos incluem Avastin™ (bevacizumab), anticorpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), específico anticorpos a IGF1R, lintuzumab, Panorex™ (edre- colomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticorpos para CD20 dos tipos I e II e similares.
[001256]As terapias hormonais incluem Arimidax™ (anastrozole), Aro- masin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (ce- trorelix), degarelix, deslorelin, Desopan™ (trilostano), dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticóides, Hec- torol™ (doxercalciferol), Renagel™ (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilu- tamida), tamoxifen incluindo Nolvadex™ (citrato de tamoxifen), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™ (finasterida), rilostano, Suprefact™ (buserelina), hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH) incluindo Trelstar™ (triptorelina), histrelina incluindo Vantas™ (implante de histrelina), Modrastane™ (trilostano), Zo- ladex™ (goserelina) e similares.
[001257]Os deltóides e os retinóides incluem seocalcitol (EB1089 ou CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoin), tretinoin incluindo Atragen™ (tretinoin lipossomal), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550 e similares.
[001258]Os inibidores de PARP incluem ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD- 2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e similares.
[001259]Os alcaloides de plantas incluem vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina e similares.
[001260]Os inibidores de proteassomos incluem Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e similares.
[001261]Os exemplos de agentes imunológicos incluem interferons e outros agentes que intensificam o sistema imunológico. Os interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, Actim- mune™ (interferon gama-1b), interferon gama-n1, combinações dos mesmos e similares. Outros agentes incluem Alfaferone (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), Beromun™ (tasonermin), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), dacarbazina, denileucina, epratuzumab, Granocite™ (lenograstim), lentinan, interferon alfa de leucócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina para melanoma, mitumomab, molgramostim, Milotarg™ (gemtuzumab ozogamicina), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex™ (ore- govomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleucina, Theracys™ (BCG ou Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (agente imunoterapêutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substância Específica de Maruyama ou SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido ou TCDO), Proleucine™ (aldesleucina), Zadaxin™ (timalfasin), Zenapax™ (daclizumab), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetan) e similares.
[001262]Os agentes modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tal como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecido para direcionar as mesmas para terem atividade antitumor e incluem krestin, lentinan, sizofiran, picibanila, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex e similares.
[001263]Os análogos de pirimidina incluem citarabina (citosina arabinosídeo, ara C ou arabinosídeo C), doxifluridina, Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina), Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Trox- atil™ (troxacitabina) e similares.
[001264]Os análogos de purina incluem Lanvis™ (tioguanina), Purinetol™ (mercaptopurina) e similares.
[001265]Os agentes antimitóticos incluem batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidróxi-fenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilone (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR- 109881 ou XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e similares.
[001266]Os inibidores de ubiquitina ligase incluem inibidores de MDM2 tal como nutlins, inibidores de NEDD8 tal como mLN4924 e similares.
[001267]As composições desta invenção também podem ser utilizadas como agentes de sensibilização radioativa que aumentam a eficácia da radioterapia. Os exemplos de radioterapia incluem, mas não são limitados a, radioterapia com feixe externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia com fonte lacrada, radioterapia com fonte não lacrada e similares.
[001268]Adicionalmente ou alternativamente, uma composição da presente invenção pode ser administrada na terapia de combinação um one ou mais agentes antitumor ou quimioterapêuticos selecionados de Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), Advexin™ (vacina para Ad5CMV-p53 ou contusu- gene ladenovec), Altocor™ ou Mevacor™ (lovastatina), Ampligen™ (poli(I)- poli(C12U), um RNA sintético), Aptosin™ (exisulind), Aredia™ (ácido pamidrônico), arglabina, L-asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina ou caquexina (fator de necrose de tumor), Canvaxin™ (vacina para melanoma), CeaVac™ (vacina para câncer), Celeuk™ (celmoleucina), histamina incluindo Ceplene™ (dicloridrato de histamina), Cervarix™ (vacina para o vírus papiloma humano (HPV) adsorvida ao adjuvante AS04), CHOP (Citoxan™ (ciclofosfamida) + Adriamycin™ (doxorrubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), combretastati- na A4P, Cypat™ (ciproterona), DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de transloca- ção da toxina da difteria fundidos através de um ligante His-Ala ao fator de crescimento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (loção de li- possomo T4N5), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), eniluracil (etiniluracil), esqualamina incluindo Evi- zon™ (lactato de esqualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™ (vacina recombinante quadrivalente para o vírus papiloma humano (Tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (vacina de conjugado de gangliosídeo), GVAX™ (vacina para câncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintre- dekin besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferon-α, interferon-Y, Juno- van™ e Mepact™ (mifamurtide), lonafarnib, 5,10-metilenotetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (glucuronato de trimetre- xato), Nipent™ (pentostatina), Onconase™ (ranpirnase, uma enzima ribonuclease), Oncophage™ (vitespen, tratamento de vacina para melanoma), OncoVAX™ (vacina de IL-2), Orathecin™ (rubitecan), Osidem™ (fármaco celular à base de anticorpo), Ovarex™ MAb (anticorpo monoclonal murino), nanopartícula estabilizada com paclitaxel albumina, paclitaxel, Pandimex™ (saponinas de aglicona do ginseng que compreende 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumu- mab, Panvac™-VF (vacina para câncer investigativo), pegaspargase, peginterferon alfa (PEG interferon A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catuma- xomab), Revlimid™ (lenalidomide), RSR13 (efaproxiral), Somatuline™ LA (lanreoti- de), Soriatane™ (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenóico (DHA) + paclitaxel), Telcita™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilife- no, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacina para STn-KLH), Thymitaq™ (diclori- drato de nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: veículo de DNA contendo o gene para o fator de necrose de tumor-α), Tracleer™ ou Zavesca™ (bosentan), Trans- MID-107R™ (KSB-311, toxina da difteria), tretinoin (retin-A), Trisenox™ (trióxido arsênico), Ukrain™ (derivado de alcalóides da planta celandina superior), Virulizin™, Vitaxin™ (anticorpo anti-αvβ3), Xcitrin™ (motexafin gadolinium), Xinlay™ (atrasen- tan), Xyotax™ (paclitaxel poliglumex), Yondelis™ (trabectedin), ZD-6126 (N- acetilcolquinol-O-fosfato), Zinecard™ (dexrazoxano), ácido zoledrônico, zorrubicina e similares.
[001269]Em uma modalidade, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma para tratar uma doença durante a qual é superexpressa uma ou mais de proteína antiapoptótica Bcl-2, proteína antiapoptótica Bcl-XL e proteína antiapoptóti- ca Bcl-w.
[001270]Em outra modalidade, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma para tratar uma doença de crescimento celular anormal e/ou apoptose desregulada.
[001271]Os exemplos de tais doenças incluem, mas não são limitados a, câncer, mesotelioma, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de útero, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endo- métrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gastrointestinal (gástrico, colorretal e/ou duodenal), leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, câncer de esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula parat- ireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de testículo, câncer hepatocelular (hepático e/ou do duto biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, doença de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em células T ou células B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer pulmonar de células que não são pequenas, câncer de próstata, câncer pulmonar de células que são pequenas, câncer do rim e/ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma sem ser de Hodgkin, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, câncer adrenocortical, câncer da vesícula biliar, câncer do baço, colangiocarcinoma, fibrossar- coma, neuroblastoma, retinoblastoma ou uma combinação dos mesmos.
[001272]Em uma modalidade mais particular, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma para tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia lin- focítica aguda, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogênica, mieloma, câncer oral, câncer de ovário, câncer pulmonar de células que não são pequenas, câncer de próstata, câncer pul-monar de células que são pequenas ou câncer de baço.
[001273]De acordo com qualquer uma destas modalidades, a composição é administrada em monoterapia ou na terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[001274]Por exemplo, um método para o tratamento de mesotelioma, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de útero, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gastrointestinal (gástrico, colorretal e/ou duodenal), leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, câncer de esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de testículo, câncer hepatocelular (hepático e/ou do duto biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, doença de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em células T ou células B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer pulmonar de células que não são pequenas, câncer de próstata, câncer pulmonar de células que são pequenas, câncer do rim e/ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma sem ser de Hodgkin, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, câncer adrenocortical, câncer da vesícula biliar, câncer do baço, colangiocarcinoma, fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma ou uma combinação dos mesmos em um indivíduo compreende a administração ao indivíduo de quantidades terapeuticamente eficientes de (a) uma composição da invenção e (b) um ou mais de etoposídeo, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R ou bortezomib.
[001275]Em modalidades particulares, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma em terapia de combinação com etoposídeo, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R ou bortezomib em uma quantidade terapeuticamente eficiente, para o tratamento de uma malignidade linfóide tal como linfoma de células B ou linfoma sem ser de Hodgkin.
[001276]Em outras modalidades particulares, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma em monoterapia ou em terapia de combinação com etoposídeo, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH- R ou bortezomib em uma quantidade terapeuticamente eficiente, para o tratamento de leucemia linfocítica crônica ou leucemia linfocítica aguda.
[001277]A presente invenção fornece ainda um método por a manutenção na corrente sanguínea de um paciente com câncer humano de uma concentração no plasma terapeuticamente eficiente de um composto da Fórmula I e/ou um ou mais metabólitos do mesmo, que compreende a administração ao indivíduo de uma dispersão sólida do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo essencialmente na forma não cristalina em uma matriz que compreende um veículo polimérico solúvel em água farmaceuticamente aceitável e um tensoativo farmaceu- ticamente aceitável, em uma quantidade de dosagem equivalente ao composto original de aproximadamente 50 até aproximadamente 500 mg por dia, em um intervalo de dosagem médio de aproximadamente 3 horas até aproximadamente 7 dias.
[001278]O que constitui uma concentração no plasma terapeuticamente eficiente depende inter alia do composto da Fórmula I particular, do câncer particular presente no paciente, do estágio, da gravidade e da agressividade do câncer e do resultado buscado (por exemplo, estabilização, redução no crescimento do tumor, encolhimento do tumor, risco reduzido de metástase etc.). É fortemente preferido que, embora a concentração no plasma seja suficiente para fornecer benefício em termos de tratamento do câncer, esta não deve ser suficiente para provocar um efeito colateral adverso a um grau inaceitável ou intolerável.
[001279]Em outra modalidade, uma composição da invenção é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficiente a um indivíduo que necessita da mesma para tratar um distúrbio imunológico ou autoimune. Tais distúrbios incluem síndrome da doença de imunodeficiência adquirida (AIDS), síndrome linfoproliferati- va autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias, trombocitopenia, doenças imunológicas agudas e crônicas associadas ao transplante de órgãos, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia areata, doença ateroma- tosa/arteriosclerose, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite séptica, atride de Lyme, artrite psoriática e artrite reativa), doença vesicular autoimune, abetalipoprotemia, doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida, doença imunológica aguda associada ao transplante de órgãos, acrocianose adquirida, processos parasíticos ou infecciosos agudos e crônicos, pancreatite aguda, falência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batimentos ectópicos aéreos, síndrome de aflição respiratória em adultos (aguda), complexo de demência ligado à AIDS, cirrose alcoólica, danos no fígado induzidos por álcool, hepatite induzida por álcool, conjutivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição a aloenxerto, deficiência de alfa-l-antitripsina, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina pectoris, doença pulmonar associada à espondilite anquilosante, degeneração de células do corno anterior, citotoxicidade mediada por anticorpo, síndrome anti- fosfolipídeo, reações de hipersensibilidade anti-receptor, aneurismas da aorta e periférico, dissecção da aorta, hipertensão arterial, arteriosclerose, fístula arteriove- nosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilação atrial (mantida ou paroxísmica), flutter atrial, bloqueio atrioventricular, hipotireoidismo autoimune atrófico, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, hepatite autoimune do tipo-1 (hepatite autoimune clássica ou lupóide), hipoglicemia mediada de forma autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença da tireoide autoimune, linfoma de células B, rejeição de enxerto ósseo, rejeição a transplante de medula óssea (BMT), bronquiolite obliterante, bloqueio átrio ventricular de primeiro grau, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome de aturdimento cardíaco, tumores cardíacos, cardiomiopatia, resposta de inflamação à ponte de safena cardio- pulmonar, rejeição a transplante de cartilagem, degenerações corticais cerebelares, distúrbios cerebelares, taquicardia atrial caótica ou multifocal, distúrbios associados à quimioterapia, clamídia, choleosatatis, alcolismo crônico, hepatite ativa crônica, síndrome de fadiga crônica, doença imunológica crônica associada ao transplante de órgãos, pneumonia eosinofílica crônica, patologias inflamatórias crônicas, can- didíase mucocutânea crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), intoxicação crônica por salicilato, imunodeficiência variada comum colorretal (hipogamag- lobulinemia variável comum), conjuntivite, doença pulmonar intersticial associada à doença do tecido conjuntivo, dermatite de contato, anemia hemolítica positiva para Coombs, cor pulmonale, doença de Creutzfeldt-Jakob, hepatite autoimune criptogênica, alveolite fibrosante criptogênica, septicemia de cultura negativa, fibrose cística, distúrbios associados à terapia com citocina, doença de Crohn, demência pugilística, doenças desmielinizantes, febre hemorrágica da dengue, dermatite, escleroderma dermatite, estados de saúde dermatológicos, doença pulmonar associada com dermatomiosite/polimiosite, diabetes, doença arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, doença do corpo de Lewy difuso, cardiomiopatia dilatada, cardio- miopatia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discoide, distúrbios dos gânglios basais, coagulação intravascular disseminada, Síndrome de Down de meia idade, doença pulmonar intersticial induzida por fármaco, hepatite induzida por fármaco, distúrbios de movimento induzidos por fármaco que bloqueiam receptores de dopa- mina do SNC, sensibilidade a fármacos, eczema, encefalomielite, endocardite, en- docrinopatia, sinovite enteropática, epiglotite, infecção pelo vírus de Epstein-Barr, eritromelalgia, distúrbios extrapiramidais e cerebelares, linfohistiocitose hemato- fagocítica familiar, rejeição ao implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, distúrbios arteriais periféricos funcionais, infertilidade do sexo feminino, fibrose, doença pulmonar fibrótica, septicemia causada por fungo, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de célula gigante, nefrite glomerular, glomerulonefritide, síndrome de Goodpasture, hipotireoidismo autoimune papudo (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição a enxertos de qualquer órgão ou tecido, doença de enxerto versus hospedeiro, septicemia causada por bactérias gram-negativas, septicemia causada por bactérias gram-positivas, granulomas causados por organismos intracelulares, infecção estreptocócica do grupo B (GBS), doença de Graves, doença pulmonar associada com hemosiderose, leucemia de células peludas, doença de Hallerrorden- Spatz, tireoidite de Hashimoto, febre do feno, rejeição a transplante cardíaco, he- macromatose, malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), anemia hemolíti- ca, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatite A, hepatite B, hepatite C, infecção causada por HIV/neuropatia causada por HIV, doença de Hodgkin, hipoparatireoidismo, doença de Huntington, distúrbios de movimento hipercinético, reações de hipersen- sibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, hipertireoidismo, distúrbios de movimento hipocinético, avaliação do eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal, doença de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitope- nia idiopática, doença hepática idiosincrática, atrofia muscular espinhal infantil, doenças infecciosas, inflamação da aorta, doença do intestino inflamatório, diabetes mellitus dependente de insulina, pneumonite intersticial, iridociclite/uveíte/neurite oftálmica, danos por isquemia-reperfusão, derrame isquêmico, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatoide juvenil, atrofia muscular espinhal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição a transplante de rim, legionela, leishmaniose, lepra, lesões do sistema corticospinhal, doença de IgA linear, lipidema, rejeição a transplante de fígado, doença de Lyme, linfoderma, doença pulmonar infiltrante lin- focítica, malária, infertilidade do sexo masculino idiopática ou NOS, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococcemia, vasculite microscópica dos rins, enxaqueca, cefaleia, distúrbio multissistêmico mitocondrial, doença de tecido conjuntivo misto, doença pulmonar associada à doença de tecido conjuntivo misto, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações sistêmicas múltiplas (Men- cel, Dejerine-Thomas, Shy-Drager e Machado-Joseph), encefalite miálgica/Doença Royal Free, miastenia grave, vasculite microscópica dos rins, avium intracellulare causado por micobactéria, tuberculose causada por micobactéria, síndrome mielo- displásica, enfarto do miocárdio, distúrbios isquêmicos do miocárdio, carcinoma na- sofaringeal, doença pulmonar crônica neonatal, nefrite, nefrose, síndrome nefrótica, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogênicas I, febre neutropêni- ca, esteatohepatite não alcoólica, oclusão da aorta abdominal e suas ramificações, distúrbios arteriais oclusivos, rejeição a transplante de órgãos, orquite/epididimite, orquite/procedimentos reversos de vasectomia, organomegalia, osteoartrose, osteo- porose, falência ovariana, rejeição a transplante de pâncreas, doenças parasíticas, rejeição a transplante de paratireóide, doença de Parkinson, doença inflamatória pélvica, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pemfigoide, rinite perene, doença do pericárdio, doença aterosclerótica periférica, distúrbios vasculares periféricos, peri- tonite, anemia perniciosa, uveíte facogênica, pneumonia Pneumocystis carinii, pneumonia, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações na pele), síndrome pós-perfusão, síndrome pós-bombeamento, síndrome de cardiopatia pós IM, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, falência ovariana prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mixoedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, psoríase do tipo 1, psoríase do tipo 2, antropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária à doença do tecido conjuntivo, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, doença pulmonar intersticial pós-inflamatória, fibrose de radiação, terapia de radiação, fenômeno e doença de Rainaud, doença de Rainoud, doença de Refsum, taquicardia QRS estreita regular, doença de Reiter, doença renal NOS, hipertensão renovascular, danos por reperfusão, cardiomiopatia restritiva, doença pulmonar intersticial associada à artrite reumatoide, espondilite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demência senil do tipo corpo de Lewy, síndrome séptica, choque séptico, artropatias soronegativas, choque, anemia de célula falciforme, doença pulmonar associada à doença de Sjogren, síndrome de Sjogren, rejeição a aloenxerto de pele, síndromes de alterações da pele, rejeição a transplante de intestino delgado, autoimunidade do esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos), ataxia espinhal, degenerações es- pinhocerebelares, espondiloartropatia, deficiência poliglandular esporádica do tipo I, deficiência poliglandular esporádica do tipo II, doença de Still, miosite estreptocóci- ca, derrame, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, artrite reumatoide juvenil com início sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar associada a lúpus eritema- toso sistêmico, nefrite causada por lúpus, esclerose sistêmica, doença pulmonar associada à esclerose sistêmica, ALL de células T ou FAB, doença de Takaya- su/arterite, telangiectasia, doenças mediadas por Th2-tipo e Th1-tipo, tromboangite obliterante, trombocitopenia, tireoidite, toxicidade, síndrome do choque tóxico, transplantes, trauma/hemorragia, hepatite autoimune do tipo-2 (hepatite de anticorpo anti- LKM), resistência à insulina do tipo B com acantose nigricans, reações de hipersen- sibilidade do tipo III, hipersensibilidade do tipo IV, artropatia colítica ulcerativa, colite ulcerativa, angina instável, uremia, urossepticemia, urticária, uveíte, doenças cardíacas valvulares, veias varicosas, vasculite, doença pulmonar difusa vasculítica, doenças venosa, trombose venosa, fibrilação ventricular, vitiligo doença hepática aguda, infecções virais e fúngicas, encefalite viral/meningite asséptica, síndrome hematofagocítica associada a vírus, granulomatose de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição a xenoenxerto de qualquer órgão ou tecido, artropatias associadas a yersínia e salmonela e similares.
EXEMPLOS
[001280]Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos e não limitam esta divulgação de forma alguma. Por exemplo, será considerado que composições ou formulações ou dispersões sólidas em escala de laboratório, referidas aqui podem geralmente ter a escala aumentada em vista dos detalhes fornecidos sem se afastar do âmbito pretendido do presente pedido de patente.
[001281]Os ingredientes com marca registrada utilizados nos exemplos, que podem ser substituídos por ingredientes comparáveis de outros fornecedores, incluem: Cremophor RH™ 40 da BASF: óleo de mamona hidrogenado PEG-40; Soluplus™ da BASF: copolímero de enxerto de polietileno glicol, polivinil ca prolactam e acetato de polivinila; Tween™ 20 da Uniqema: tensoativo polissorbato 20; Tween™ 80 da Uniqema: tensoativo polissorbato 80.
[001282]Nos exemplos, “API” (ingrediente farmacêutico ativo) pode ser qualquer composto da Fórmula I, adicionado na forma de composto original essencialmente anidra (isto é, sem ser de sal). Nas dispersões sólidas às quais o ácido cítrico é adicionado durante a preparação, a presença do sal de citrato do API é possível, mas não foi conclusivamente determinada. Os compostos a seguir são mais especificamente considerados para formulação de acordo com os exemplos: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}- sulfonil)benzamida - Composto 89; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- indol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-benzamida - Composto 91; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida - Composto 5; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida - Composto 9; cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida - Composto 29; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilóxi)benzamida - Composto 34; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 37; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 277; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 61; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 378; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 149; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 337; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 338; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4- ({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 311; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 118; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida - Composto 134; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 253; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 108; e 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilóxi)benzamida - Composto 234.
Exemplo 1
[001283]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo TPGS e polímero Soluplus™ em uma proporção em peso de aproximadamente 21:5:74 é preparada como a seguir.
[001284]Os componentes sólidos a seguir são combinados em um frasco de cintilação de vidro âmbar de 100 mL: 1,0 g de API e 3,5 g de polímero Soluplus™. Aproximadamente 45,5 g de mistura de solvente (THF/água, 90:10) são adicionados aos sólidos com agitação até que os sólidos sejam dissolvidos (isto leva aproximadamente 15 minutos), formando uma solução de fármaco/polímero. O tensoativo TPGS (0,05 g) é pesado dentro de um frasco de cintilação de vidro âmbar de 20 mL separado e uma alíquota de 10 g da solução de fármaco/polímero é adicionada ao tensoativo, com misturação. A solução resultante é colocada em um evaporador giratório Genevac para a remoção do solvente a 80°C aumentando lentamente o vácuo aplicado desde o ambiente até aproximadamente 200 mm de Hg ao longo de um período de aproximadamente 3 horas. O pó que fica após a remoção do solvente é coletado, com raspagem quando necessário, do fundo do frasco e é peneirado através de uma peneira de trama 50#. O pó peneirado é então incubado a 50°C durante 30 minutos como uma etapa de secagem secundária, para fornecer a dispersão sólida.
Exemplo 2
[001285]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 20 e polímero Soluplus™ em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 0,1 g de Tween™ 20 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 3
[001286]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 80 e polímero Soluplus™ em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 0,1 g de Tween™ 80 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 4
[001287]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Cremophor RH™ 40 e polímero Soluplus™ em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 0,1 g de Cremo- phor RH™ 40 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 5
[001288]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo TPGS e polímero HPMC E5 em uma proporção em peso de aproximadamente 21:5:74 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 3,5 g de HPMC E5 são substituídos por 3,5 g de Soluplus™.
Exemplo 6
[001289]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 20 e polímero HPMC E5 em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 3,5 g de HPMC E5 são substituídos por 3,5 g de Soluplus™ e 0,1 g de Tween™ 20 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 7
[001290]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 80 e polímero HPMC E5 em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 3,5 g de HPMC E5 são substituídos por 3,5 g de Soluplus™ e 0,1 g de Tween™ 80 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 8
[001291]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Cremophor RH™ 40 e polímero HPMC E5 em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 3,5 g de HPMC E5 são substituídos por 3,5 g de Soluplus™ e 0,1 g Cremophor RH™ 40 é substituído por 0,05 g de TPGS.
Exemplo 9
[001292]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo TPGS, polímero povidona K30 e ácido cítrico em uma proporção em peso de aproximadamente 21:5:65:9 é preparada como a seguir.
[001293]Os componentes sólidos a seguir são combinados em um frasco de cintilação de vidro âmbar de 100 mL: 1,0 g de API, 3,05 g de polímero povidona K30 e 0,45 g de ácido cítrico. Aproximadamente 70,5 g de mistura de solvente (diclorom- etano/metanol, 95:5) são adicionados aos sólidos com agitação até que os sólidos sejam dissolvidos (isto leva aproximadamente 15 minutos), formando uma solução de fármaco/polímero. O tensoativo TPGS (0,05 g) é pesado dentro de um frasco de cintilação de vidro âmbar de 20 mL separado e uma alíquota de 15 g da solução de fármaco/polímero é adicionada ao tensoativo, com misturação. A solução resultante é colocada em um evaporador giratório Genevac para a remoção do solvente a 80°C aumentando lentamente o vácuo aplicado desde o ambiente até aproximadamente 200 mm de Hg ao longo de um período de aproximadamente 1 hora. O pó que fica após a remoção do solvente é coletado, com raspagem quando necessário, do fundo do frasco e é peneirado através de uma peneira de trama 50#. O pó peneirado é então incubado a 50°C durante 30 minutos como uma etapa de secagem secundária, para fornecer a dispersão sólida.
[001294]Observação: embora se acredite que as dispersões sólidas preparadas de acordo com os Exemplos 9-12 sejam operacionais de acordo com a invenção, podem ser subótimas devido à formação de um precipitado na solução de diclorometano/metanol.
Exemplo 10
[001295]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 20, polímero HPMC E5 e ácido cítrico em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:61:9 é preparada como no Exemplo 9, exceto pelo fato de que 0,1 g de Tween™ 20 é substituído por 0,05 g de TPGS e que 3,05 g de HPMC E5 são substituídos por 3,05 g de povidona K30.
Exemplo 11
[001296]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Tween™ 80, polímero HPMC E5 e ácido cítrico em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:61:9 é preparada como no Exemplo 9, exceto pelo fato de que 0,1 g de Tween™ 80 é substituído por 0,05 g de TPGS e que 3,05 g de HPMC E5 são substituídos por 3,05 g de povidona K30.
Exemplo 12
[001297]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Cremophor RH™ 40, polímero HPMC E5 e ácido cítrico em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:61:9 é preparada como no Exemplo 9, exceto pelo fato de que 0,1 g Cremophor RH™ 40 é substituído por 0,05 g de TPGS e que 3,05 g de HPMC E5 são substituídos por 3,05 g de povidona K30.
[001298]Uma amostra da dispersão sólida do Exemplo 12 é submetida à determinação de cristalinidade ou ausência da mesma por difração de raios X do pó (PXRD). Não são observados picos agudos, indicando uma ausência de cristalini- dade.
Exemplo 13
[001299]Uma dispersão sólida que compreende API, Tensoativo Tween™ 20 e polímero copovidona 60/40 em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como a seguir.
[001300]Os componentes sólidos a seguir são combinados em um frasco de cintilação de vidro âmbar de 100 mL: 1,0 g de API e 3,5 g de polímero copovidona. Aproximadamente 70,5 g de mistura de solvente (diclorometano/metanol, 95:5) são adicionados aos sólidos com agitação até que os sólidos sejam dissolvidos (isto leva aproximadamente 15 minutos), formando uma solução de fármaco/polímero. O ten- soativo Tween™ 20 (0,1 g) é pesado dentro de um frasco de cintilação de vidro âmbar de 20 mL separado e uma alíquota de 15 g da solução de fármaco/polímero é adicionada ao tensoativo, com misturação. A solução resultante é colocada em um evaporador giratório Genevac para a remoção do solvente a 80°C aumentando lentamente o vácuo aplicado desde o ambiente até aproximadamente 200 mm de Hg ao longo de um período de aproximadamente 1 hora. O pó que fica após a remoção do solvente é coletado, com raspagem quando necessário, do fundo do frasco e é peneirado através de uma peneira de trama 50#. O pó peneirado é então incubado a 50°C durante 30 minutos como uma etapa de secagem secundária, para fornecer a dispersão sólida.
[001301]Uma amostra da dispersão sólida do Exemplo 13 é submetida à determinação de cristalinidade ou ausência da mesma por PXRD. Nenhum pico agudo é observado, indicando uma ausência de cristalinidade.
Exemplo 14
[001302]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo Cremophor RH™ 40 e polímero copovidona 60/40 em uma proporção em peso de aproximadamente 20:10:70 é preparada como no Exemplo 13, exceto pelo fato de que 0,1 g de Cremophor RH™ 40 é substituído por 0,1 g de Tween™ 20.
[001303]Uma amostra da dispersão sólida do Exemplo 14 é submetida à determinação de cristalinidade ou ausência da mesma por PXRD. Nenhum pico agudo é observado, indicando uma ausência de cristalinidade.
Exemplo 15
[001304]A dispersão sólida de qualquer um dos Exemplos 1-14 é misturada com celulose microcristalina siliconizada, sódio croscarmelose e estearil fumarato de sódio em uma proporção em peso de 82:15:2:1. Aproximadamente 300-900 mg da mistura resultante contêm 50-150 mg de um composto da Fórmula I e podem ser preenchidos dentro de uma cápsula de gelatina dura de tamanho adequado para fornecer uma forma de dosagem de 50-150 mg adequada para administração oral.
Exemplo 16
[001305]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo TPGS e polímero copovidona 60/40 em uma proporção em peso de aproximadamente 15:20:65 é preparada como a seguir.
[001306]Os componentes sólidos a seguir são combinados em um frasco de fundo arredondado de 250 mL: 1,0 g de API, 1,33 g de tensoativo TPGS e 4,33 g de copovidona 60/40. Aproximadamente 80 g da mistura de solvente (diclorome- tano/metanol, 95:5) são adicionados aos sólidos com agitação até que os sólidos sejam dissolvidos (isto leva aproximadamente 15 minutos), formando uma solução de fármaco/polímero/tensoativo. A solução resultante é colocada em um evaporador giratório Büchi para a remoção do solvente a 60°C aumentando lentamente o vácuo aplicado em estágios desde o ambiente até aproximadamente 500 mbar até finalmente 10 mbar ao longo de um período de aproximadamente 1 hora. O sólido que fica após a remoção do solvente é coletado, com raspagem quando necessário, do frasco de fundo arredondado e é triturado manualmente com um almofariz e pistão. O pó é então incubado a 50°C durante 24 horas como uma etapa de secagem secundária, para fornecer a dispersão sólida.
Exemplo 17
[001307]Uma dispersão sólida que compreende API, tensoativo TPGS e polímero copovidona 60/40 em uma proporção em peso de aproximadamente 15:20:65 é preparada como a seguir.
[001308]Os componentes sólidos a seguir são combinados em um frasco de cintilação de 20 mL: 0,18 g de API, 0,24 g de tensoativo TPGS e 0,78 g de copo- vidona 60/40. Aproximadamente 18 g da mistura de solvente (diclorome- tano/metanol, 95:5) são adicionados aos sólidos com agitação até que os sólidos sejam dissolvidos (isto leva aproximadamente 5 minutos), formando uma solução de fármaco/polímero/tensoativo. A solução resultante é colocada em uma seringa de vidro de 20 mL e dispensada em uma unidade de secagem por spray Microcapacity (Pro-Cept, Bélgica) a 2 mL/min. Na unidade a solução é atomizada utilizando um bocal bifluido com uma vazão de gás de atomização de 8 mL/min. O fluxo de ar de entrada é de aproximadamente 0,4 m3/min e a temperatura de entrada de aproximadamente 40°C. O pó é coletado do instrumento e incubado a 37°C durante 24 horas como uma etapa de secagem secundária, para fornecer a dispersão sólida.
[001309]Quando são introduzidos os elementos da presente divulgação ou da(s) modalidade(s) preferida(s) da mesma, é pretendido que os artigos “um”, “uma”, “o”, “a”, “dito” e “dita” signifiquem que há um ou mais dos elementos. É pretendido que os termos “compreendendo”, “incluindo” e “possuindo” sejam inclusivos e signifiquem que pode haver elementos adicionais sem ser os elementos listados.
[001310]Uma vez que várias alterações poderiam ser feitas nos equipamentos e nos métodos anteriores sem se afastar do âmbito da divulgação, é pretendido que todo o assunto contido na descrição anterior e mostrado nas figuras em anexo deve ser interpretado como ilustrativo e não em um sentido limitante.

Claims (10)

1. Processo para a preparação de uma dispersão sólida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) a dissolução em um solvente adequado de (i) um composto 4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) um ou mais veículos poliméricos solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em povidonas, copovidonas, HPMCs, polietilenoglicol/polivinil caprolacta- ma/copolímeros de enxerto de polivinil acetato, e misturas de dois ou mais dos mesmos, e (iii) um ou mais tensoativos farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em polioxietileno glicerídeos, monoésteres de ácido graxo de sorbitano, polissorbatos, succinato de α-tocoferil polietilenoglicol (TPGS), e misturas de dois ou mais dos mesmos; e (b) a remoção do solvente para fornecer uma dispersão sólida que compreende o um ou mais veículos poliméricos solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis e o um ou mais tensoativos farmaceuticamente aceitáveis e tendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ali disperso, em que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente em uma quantidade de equivalente do composto original entre 2% e 50% em peso, o um ou mais veículos poliméricos solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade entre 20% e 95% em peso, e o um ou mais tensoativos farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade entre 2% e 25% em peso; e em que menos de 5% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma cristalina, como observado por análise de difração de raios-X.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está em uma forma de composto original, e o processo compreende ainda a adição de um ácido farmaceuticamente aceitável antes da remoção do solvente.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é removido sob calor e/ou vácuo.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é removido por evaporação giratória ou por secagem por spray.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente compreende um ou mais de metanol, etanol, acetona, tetrahidrofu- rano e diclorometano.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente compreende uma mistura de diclorometano/metanol ou THF/água.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que menos que 2% do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na dispersão sólida é cristalino como observado por análise de difração de raios X.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que menos que 1% do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na dispersão sólida é cristalino como observado por análise de difração de raios X.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o veículo polimérico solúvel em água farmaceuticamente aceitável é uma copovidona.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo farmaceuticamente aceitável é um polissorbato.
BR112013009093-6A 2010-10-29 2011-10-27 Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose BR112013009093B1 (pt)

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