ES2644230T3 - Sales y formas cristalinas de un agente inductor de apoptosis - Google Patents

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ES2644230T3 ES11791401.0T ES11791401T ES2644230T3 ES 2644230 T3 ES2644230 T3 ES 2644230T3 ES 11791401 T ES11791401 T ES 11791401T ES 2644230 T3 ES2644230 T3 ES 2644230T3
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Shuang Chen
Yuchuan Gong
Geoff G. Zhang
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Description

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DESCRIPCION
Sales y formas cristalinas de un agente inductor de apoptosis
Tambien se hace referencia cruzada, sin reivindicar el beneficio de la prioridad o admision en cuanto al estado de la tecnica anterior, a la siguiente solicitud de patente estadounidense pendiente que contiene la materia relacionada con la presente solicitud: Num. de serie 12/787,682 (publicada como documento U.S. 2010/0305122) titulada "Apoptosis-inducing Agents for the Treatment of Cancer and Immune and Autoimmune Diseases".
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a sales y formas cristalinas de un agente inductor de apoptosis, a formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden dichas sales y formas cristalinas, a procedimientos para preparar sales y formas cristalinas y a tales sales y formas cristalinas para su uso en metodos para tratar enfermedades caracterizadas por la expresion en exceso de protemas de la familia Bcl-2 anti-apoptoticas.
Antecedentes de la invencion
La expresion en exceso de las protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico global o una combinacion de los mismos en diversos canceres y trastornos del sistema inmunologico.
La evasion de la apoptosis es un sello distintivo del cancer (Hanahan y Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Las celulas cancerosas deben superar un bombardeo continuo por tensiones celulares tales como dano al ADN, activacion de oncogenes, progresion aberrante del ciclo celular y microentornos duros que hanan que las celulas normales sufrieran apoptosis. Uno de los principales medios por los que las celulas cancerosas evade la apoptosis es por la regulacion de las protemas anti-apoptoticas de la familia Bcl-2.
Un tipo particular de enfermedad neoplasica para la cual se necesitan terapias mejoradas es el linfoma no Hodgkiniano (LNH). El LNH es el sexto tipo de cancer mas frecuente en los Estados Unidos y se presenta principalmente en pacientes de 60 a 70 anos de edad. El LNH no es una enfermedad unica, sino una familia de enfermedades relacionadas, que se clasifican sobre la base de varias caractensticas, incluyendo los atributos clmicos y la histologfa.
Un metodo de clasificacion coloca diferentes subtipos histologicos en dos categonas principales basadas en la historia natural de la enfermedad, es decir, si la enfermedad es indolente o agresiva. En general, los subtipos indolentes crecen lentamente y generalmente son incurables, mientras que los subtipos agresivos crecen rapidamente y son potencialmente curables. Los linfomas foliculares son el subtipo indolente mas comun, y los linfomas difusos de celulas grandes constituyen el subtipo agresivo mas comun. La oncoprotema Bcl-2 se describio originalmente en el linfoma de celulas B no Hodgkiniano.
El tratamiento del linfoma folicular tfpicamente consiste en quimioterapia de base biologica o combinada. La terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se utiliza de forma rutinaria, al igual que la terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (RCVP). Tambien se utiliza la terapia con un solo agente con rituximab (que se dirige a CD20, una fosfoprotema uniformemente expresada en la superficie de celulas B) o fludarabina. La adicion de rituximab a regfmenes de quimioterapia puede proporcionar una tasa de respuesta mejorada y un aumento de la supervivencia libre de progresion.
Los agentes de radioinmunoterapia, la quimioterapia de dosis alta y los trasplantes de celulas madre se pueden usar para tratar la LNH refractaria o recurrente. Actualmente, no existe un regimen de tratamiento aprobado que produzca una cura, y las pautas actuales recomiendan que los pacientes sean tratados en el contexto de un ensayo clmico, incluso en un entorno de primera lmea.
El tratamiento de primera lmea de pacientes con linfoma agresivo de celulas B grandes consiste tfpicamente en rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), o etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab con ajuste de dosis (DA-EPOCH -R).
La mayona de los linfomas responden inicialmente a cualquiera de estas terapias, pero los tumores tfpicamente reaparecen y eventualmente se vuelven refractarios. A medida que aumenta el numero de regfmenes que reciben los pacientes, mas resistente a la quimioterapia se vuelve la enfermedad. La respuesta media a la terapia de primera lmea es de aproximadamente 75%, 60% a la de segunda lmea, 50% a la de tercera lmea y aproximadamente 3540% a la terapia de cuarta lmea. Las tasas de respuesta cercana al 20% con un solo agente en un contexto de recafda multiple se consideran positivas y merecen un estudio adicional.
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Otras enfermedades neoplasicas para las que se necesitan terapias mejoradas incluyen leucemias tales como leucemia linfocftica cronica (detipo LNH, linfoma de celulas B) y leucemia linfocftica aguda.
La leucemia linfocftica cronica (LLC) es el tipo mas comun de leucemia. La LLC es principalmente una enfermedad de los adultos, mas de 75% de las personas recien diagnosticadas son mayores de 50 anos, pero en casos raros tambien se encuentra en ninos. Las quimioterapias combinadas son el tratamiento predominante, por ejemplo fludarabina con ciclofosfamida y/o rituximab, o combinaciones mas complejas como CHOP o R-CHOP.
La leucemia linfocftica aguda, tambien conocida como leucemia linfoblastica aguda (LLA), es principalmente una enfermedad infantil, antes con una supervivencia esencialmente nula, pero ahora con hasta 75% de supervivencia debido a quimioterapias combinadas similares a las mencionadas anteriormente. Se necesitan nuevas terapias para mejorar adicionalmente las tasas de supervivencia.
Los agentes quimioterapeuticos actuales inducen su respuesta antitumoral induciendo la apoptosis a traves de una diversidad de mecanismos. Sin embargo, muchos tumores a la larga se vuelven resistentes a estos agentes. Se ha demostrado que Bcl-2 y BcI-Xl confieren resistencia a la quimioterapia en analisis de supervivencia a corto plazo in vitro y, mas recientemente, in vivo. Esto sugiere que si pueden desarrollarse terapias mejoradas destinadas a suprimir la funcion de Bcl-2 y BcI-Xl, tal resistencia a la quimioterapia podna ser superada con exito.
La participacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de la medula osea, cancer cervical. LLC, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de bazo y similares se describe en las Publicaciones de Patentes Internacionales Num. WO 2005/024636 y WO 2005/049593.
La participacion de las protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias es descrita, por ejemplo, por Puck y Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al., (2000) British Journal of Hematology 110(3):584-590; Rengan et al., (2000) Sangre 95 (4):1283-1292; y Holzelova et al., (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. La participacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Num. US 2008/0182845.
Se conocen compuestos que ocupan un sitio de union a protemas Bcl-2. Para ser terapeuticamente utiles mediante administracion oral, dichos compuestos tienen deseablemente una alta afinidad de union, exhibiendo por ejemplo Ki <1 nM, preferiblemente <0,1 nM, mas preferiblemente <0,01 nM, a protemas de la familia Bcl-2, espedficamente Bcl- 2, BcI-Xl y Bcl-w. Es deseable ademas que se formulen de una manera que proporcione una alta exposicion sistemica despues de la administracion oral. Una medida tfpica de la exposicion sistemica despues de la administracion oral de un compuesto es el area bajo la curva (AUC) resultante de la representacion grafica de la concentracion en plasma del compuesto frente al tiempo de la administracion oral.
En los documentos US 2010/0184750 A1 y WO 2010/065824 A2 se describen derivados de N-(fenilsulfonil)- benzamida que inhiben la actividad de las protemas Bcl-2 anti-apoptoticas.
Los farmacos inductores de apoptosis que se dirigen a protemas de la familia Bcl-2 tales como Bcl-2 y BcI-Xl se administran mejor de acuerdo con un regimen que proporciona una reposicion continua, por ejemplo diaria, de la concentracion plasmatica, para mantener la concentracion en un intervalo terapeuticamente eficaz. Esto puede lograrse mediante la administracion parenteral diaria, p.ej., intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Sin embargo, la administracion parenteral diaria a menudo no es practica en un entorno clmico, particularmente para pacientes ambulatorios. Para aumentar la utilidad clmica de un agente inductor de apoptosis, por ejemplo como agente quimioterapeutico en pacientes con cancer, sena altamente deseable una forma de dosificacion con biodisponibilidad oral aceptable. Tal forma de dosificacion, y un regimen para su administracion oral, representana un avance importante en el tratamiento de muchos tipos de cancer, incluyendo LNH. LLC y LLA, y permitina mas facilmente terapias combinadas con otros agentes quimioterapeuticos.
Diferentes formas cristalinas de un agente inductor de apoptosis pueden proporcionar diferentes propiedades con respecto a la estabilidad, solubilidad, velocidad de disolucion, dureza, compresibilidad y punto de fusion, entre otras propiedades ffsicas y mecanicas. Debido a que la facilidad de fabricacion, formulacion, almacenamiento y transporte de un agente inductor de apoptosis depende de al menos algunas de estas propiedades, existe una necesidad en las tecnicas qrnmicas y terapeuticas para la identificacion de nuevas sales y formas cristalinas de agentes inductores de apoptosis y formas para generar de forma reproducible tales sales y formas cristalinas.
Compendio de la invencion
La presente descripcion se refiere a sales y formas cristalinas de un agente inductor de apoptosis, denominado en la
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presente memoria "Compuesto 1", que tiene el nombre sistematico de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en- 1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzamida, y que se puede representar porla formula:
imagen1
Despues de la smtesis del Compuesto 1, como se describe en la presente memoria, el producto puede ser recuperado en forma de un polvo en estado amorfo. Una forma amorfa del Compuesto 1 puede no ser adecuada para su uso como un ingrediente farmaceutico activo (API) para diversos tipos de formulaciones aguas abajo. Mas particularmente, una forma amorfa del Compuesto 1 puede ser dificil y por lo tanto costosa de purificar y puede presentar problemas de control del procedimiento.
La presente description proporciona una serie de nuevas sales y formas cristalinas del Compuesto 1 adecuadas para su uso como API en una amplia variedad de tipos de formulation, incluyendo aquellas en las que el API esta presente en forma de particulas junto con excipientes, por ejemplo en comprimidos o capsulas. Las sales y formas cristalinas del Compuesto 1 tambien pueden ser utiles cuando la forma cristalina se convierte en una forma no cristalina (p.ej., solution o forma amorfa) cuando se formula. Tambien se incluyen formas para preparar las sales y las formas cristalinas del Compuesto 1. La sal y las formas cristalinas del Compuesto 1 pueden usarse para modular y/o mejorar las propiedades fisicoqmmicas de el API, incluyendo propiedades de estado solido (p.ej., cristalinidad, higroscopicidad, punto de fusion, potencial de hidratacion, polimorfismo, etc.), propiedades farmaceuticas (p.ej., solubilidad/velocidad de disolucion, estabilidad, compatibilidad, etc.), y caracteristicas de cristalizacion (p.ej., pureza, rendimiento, morfologia, etc.) como ejemplos no limitantes.
En algunas realizaciones, la forma salina o cristalina del Compuesto 1 incluye las del anhidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron A de PXRD, anhidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron B de PXRD, hidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron C de PXRD, hidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron D de PXRD, solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron E, solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron F de PXRD, solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron G de PXRD, solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron H de PXRD, solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron I de PXRD, solvato de acetona de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron J de PxRd, hidrocloruro de Compuesto 1 que tiene el patron K de PXRD, hidrato de hidrocloruro del Compuesto 1 que tiene el patron L de PXRD, sulfato del Compuesto 1 que tiene el patron M de PXRD, teniendo cada uno los respectivos patrones de difraccion de rayos X de polvo que se describen en la presente memoria. Tambien se describe el solvato de tetrahidrofurano de la base libre del Compuesto 1 (THF) que tiene el patron N de PXRD como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las formas cristalinas del solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1, el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1, el hidrocloruro del Compuesto 1 tienen los respectivos parametros de red cristalina que se describen en la presente memoria. Tambien se describe el solvato de tetrahidrofurano de la base libre del Compuesto 1 que tiene los parametros de red cristalina que se describen en la presente memoria.
En otra realization, se proporciona el hidrocloruro del Compuesto 1.
En otra realizacion, se proporciona el sulfato del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, se proporciona una composition API que comprende el Compuesto 1 como API, en donde al menos una portion, por ejemplo al menos aproximadamente 10%, del Compuesto 1 en la composicion esta en forma de sal o cristalina. En algunas realizaciones, mas de 95% o esencialmente 100% del API en tal composicion es una forma de sal o cristalina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una forma salina o cristalina del Compuesto 1 como se describe en la presente memoria y uno o mas excipientes farmaceuticamente
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aceptables.
En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento para preparar una composition farmaceutica en solution del Compuesto 1, donde el procedimiento comprende disolver una forma salina o cristalina del Compuesto 1 como se describe en la presente memoria con un disolvente o mezcla de solventes farmaceuticamente aceptables.
El compuesto 1 se puede usar en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 antiapoptotica, donde el metodo comprende administrar a un sujeto que tiene la enfermedad una cantidad terapeuticamente eficaz de (a) una forma salina o cristalina del Compuesto 1 como se describe en la presente memoria o (b) una composicion farmaceutica que comprende una sal o una forma cristalina del Compuesto 1 como se describe en la presente memoria y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
El compuesto 1 se puede usar en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 antiapoptotica, donde el metodo comprende preparar una solucion o dispersion de una forma salina o cristalina del Compuesto 1 descrita en la presente memoria en un disolvente o mezcla de disolventes farmaceuticamente aceptables, y administrar la solucion o dispersion resultante en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que tiene la enfermedad.
Las realizaciones adicionales de la invention, incluyendo aspectos particulares de los proporcionados anteriormente, se encontraran en, o resultaran evidentes a partirde, la description detallada que sigue.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es una exploration PXRD del anhidrato del Compuesto 1 designado patron A.
La Fig. 2 es una exploracion PXRD del anhidrato del Compuesto 1 designado patron B.
La Fig. 3 es una exploracion PXRD del hidrato del Compuesto 1 designado patron C.
La Fig. 4 es una exploracion PXRD del hidrato del Compuesto 1 designado patron D.
La Fig. 5 es un patron PXRD calculado del solvato de diclorometano del Compuesto 1 designado patron E.
La Fig. 6 es una exploracion PXRD del solvato de acetato de etilo del Compuesto 1 designado patron F.
La Fig. 7 es una exploracion PXRD del solvato de acetato de etilo del Compuesto 1 designado patron G.
La Fig. 8 es un patron PXRD calculado del solvato de acetonitrilo del Compuesto 1 designado patron H.
La Fig. 9 es una exploracion PXRD del solvato de acetonitrilo del Compuesto 1 designado patron I.
La Fig. 10 es una exploracion PXRD del solvato de acetona del Compuesto 1 designado patron J.
La Fig. 11 es un patron PXRD calculado del hidrocloruro del Compuesto 1 designado patron K.
La Fig. 12 es una exploracion PXRD del hidrato de hidrocloruro del Compuesto 1 designado patron L.
La Fig. 13 es una exploracion PXRD del sulfato del Compuesto 1 designado patron M.
La Fig. 14 es una exploracion PXRD del solvato de tetrahidrofurano del Compuesto 1 designado patron N.
Descripcion detallada
El termino "base libre" se utiliza por la conveniencia en la presente memoria para referirse al compuesto parental del Compuesto 1 para que sea distinto de cualquier sal del mismo, reconociendo al mismo tiempo que el compuesto parental, en sentido estricto, es zwitterionico en condiciones neutras y por lo tanto no siempre se comporta como una base verdadera.
Un agente inductor de apoptosis, denominado en la presente memoria como Compuesto 1, tiene el nombre sistematico de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida, y se puede representar mediante la formula:
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En diversas realizaciones, se proporcionan sales y formas cristalinas del Compuesto 1. Las formas cristalinas
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incluyen solvatos, hidratos, anhidratos y sales del Compuesto 1.
En contraste con una forma amorfa de la base libre del Compuesto 1 y una forma amorfa de una sal del Compuesto 1, una forma cristalina se caracteriza por la presencia de picos observables en un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) medido en la forma cristalina. Para las formas cristalinas preparadas para producir cristales unicos de tamano adecuado, la forma cristalina puede caracterizarse adicionalmente mediante una determinacion experimental de los parametros celulares unitarios, la identificacion del grupo espacial cristalografico al cual pertenece un cristal unico o ambos. Una vez que se conocen los parametros de las celdas unitarias, se puede calcular la localizacion de los picos de difraccion, y en particular los valores 20 de los picos en un patron PXRD, para caracterizar adicionalmente la forma cristalina. Por supuesto, el patron de PXRD tambien puede medirse experimentalmente para tales formas cristalinas. Si no solo se conocen los parametros celulares sino tambien una estructura tridimensional monocristal, no solo se pueden calcular las posiciones sino tambien la intensidad de los picos en el patron de difraccion en una caracterizacion adicional de la forma cristalina.
Los patrones PXRD medidos o calculados para las sales y las formas cristalinas que se describen en la presente memoria representan una huella que puede compararse con otros patrones determinados experimentalmente para encontrar una coincidencia. La identidad de las formas cristalinas respectivas se establece por superposicion o coincidencia de un patron PXRD determinado experimentalmente con el patron PXRD de las formas cristalinas referidas en la presente memoria. En diversas realizaciones, las sales y formas cristalinas se caracterizan por exhibir al menos uno de los picos de PXRD aqrn descritos. Por lo tanto, en diversas realizaciones, una forma salina o cristalina se caracteriza por una coincidencia de dos o mas picos, una coincidencia de 3 o mas picos, 4 o mas picos, o 5 o mas picos, y asf sucesivamente, a partir de los patrones PXRD respectivos.
A continuacion se presenta una realizacion de la smtesis del Compuesto 1 (base libre) y compuestos intermedios representativos. Los compuestos ilustrados se nombran utilizando ACD/ChemSketch Version 5,06 (5 de junio de 2001. Advanced Chemistry Development Inc. Toronto. Ontario). ACD/ChemSketch Version 12,01 (13 de mayo de 2009). Advanced Chemistry Development Inc,. Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver, 9,0,5 (CambridgeSoft. Cambridge. MA). Los intermedios se nombran utilizando ChemDraw® Ver, 9,0,5 (CambridgeSoft. Cambridge. MA).
Smtesis del Compuesto 1
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Compuesto A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se agito durante la noche, se neutralizo con HCl concentrado y se concentro. El residuo se suspendio en acetato de etilo y los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del tftulo.
Compuesto B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le anadio gota a gota a 0°C 5,5- dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g). Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrio a -78°C y se anadio anhfdrido trifluoroacetico (40 mL). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar el producto.
Compuesto C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto B (62,15 g), acido 4-clorofenilboronico (32,24 g). CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentro. Se anadio eter (4 x 200 mL) y la mezcla se filtro. La solucion en eter combinada se concentro para proporcionar el producto.
Compuesto D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Compuesto C (53,8 g) y eter (400 mL), se le anadio lentamente metanol (25 mL) mediante una jeringa. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se sofoco con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con eter (3 x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/hexanos al 0-30%.
Compuesto E
4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil) metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio cloruro de mesilo (7,5 mL) mediante una jeringa al compuesto D (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agito durante 1 minuto. Se anadio N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension se lavo con salmuera, se seco, (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10- 20%/hexanos.
Compuesto F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
Se agitaron el compuesto E (200 mg) y trietilsilano (1 mL) en diclorometano (15 mL) y acido trifluoroacetico (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentro, se recogio en acetato de etilo, se lavo dos veces con NaH2PO4, y salmuera, y se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro.
Compuesto G
5- bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le anadio hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL) y despues de 10 minutos TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se diluyo con eter, y la solucion resultante se lavo dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Compuesto H
1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Compuesto G (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le anadio BuLi 2,5 M (30,3 mL). Despues de 2 minutos, se anadio borato de trimetilo (11,5 mL) y la mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se vertio en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogio en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se anadio NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL), y la solucion se agito durante 1 hora. Se anadio Na2S2O3 (10 g) y el pH se ajusto a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 solido. La solucion se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5- 25%/hexanos.
Compuesto I
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de Compuesto H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g) y K3PO4 (90,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (600 mL) y se lavo dos veces con agua y salmuera y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 2- 50%/hexanos.
Compuesto J
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Compuesto I (1,55 g), el Compuesto F (2,42 g) y HK2PO4 (10,42 g) en dimetilsulfoxido (20 mL) a 135°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (400 mL), y se lavo con 3 x NaOH 1M, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
salmuera y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sTMce con acetato de etilo 10- 50%/hexanos.
Compuesto K
acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto J (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se anadio a NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Compuesto L (base libre del Compuesto 1)
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto K (3,39 g), el Compuesto A (1,87 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,39 g) y 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) se agitaron en CH2Cl2 (40 mL) durante 24 horas. La reaccion se enfrio y se sometio a cromatograffa sobre gel de silice con acetato de etilo al 25-100%/hexanos, a continuacion luego metanol 10%/acetato de etilo con acido acetico al 1%, para proporcionar el producto (1,62 g, 32%) en forma de un solido, RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 11,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H),
3,07 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
La preparacion de la base libre del Compuesto 1 tambien se describe en el Ejemplo 5 de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Num, de Serie 12/787,682 (publicada como documento U.S. 2010/0305122) titulada "Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases". Se puede preparar un solido a partir del eluato de la cromatograffa; por ejemplo, utilizando tecnicas de liofilizacion, precipitacion o evaporacion rotatoria. El producto de este proceso puede ser un solido que es de caracter amorfo.
Las sales y las formas cristalinas del Compuesto 1 se han preparado como se describe en los siguientes ejemplos.
Compuesto 1 Anhidrato de la Base Libre (Patron A de PXRD)
Las dos rutas siguientes pueden preparar esta forma cristalina, donde el secado en condiciones ambientales implica dejar el material solido a temperatura ambiente y exponerlo al aire durante la noche. Por ejemplo, se puede dejar que el disolvente se evapore.
Ejemplo 1: El solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1 quetema el patron E (vease mas adelante) se seco en condiciones ambientales.
Ejemplo 2 El solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 que tema el patron F (vease mas adelante) se seco en condiciones ambientales.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 1 y la Tabla 1, respectivamente.
Tabla 1: Lista de picos para el patron A del anhidrato de la base libre del Compuesto 1
imagen3
5
10
15
20
25
Posicion del pico (°20)
18,9
Compuesto 1 Anhidrato de la Base Libre (Patron B de PXRD)
Ejemplo 3: El solvato de acetonitrilo de la base de base libre del Compuesto 1 que tema el patron H se seco en condiciones ambientales.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 2 y la Tabla 2, respectivamente.
Tabla 2: Lista de picos para el patron B del anhidrato de la base libre del Compuesto 1
imagen4
Hidrato de la Base Libre del Compuesto 1 (Patron C de PXRD)
El hidrato de base libre, caracterizado por el Patron C, se puede preparar de tres maneras.
Ejemplo 4: El solvato de metanol de la base libre del Compuesto 1 se seco en condiciones ambientales.
Ejemplo 5: El solvato de etanol de la base libre del Compuesto 1 se seco en condiciones ambientales.
Ejemplo 6: El solvato de 2-propanol de la base libre del Compuesto 1 se seco en condiciones ambientales.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 3 y la Tabla 3, respectivamente.
Tabla 3: Lista de picos para el patron C del hidrato de la base libre del Compuesto 1
Posicion del pico (°20)
5,8
7,6
imagen5
Compuesto 1 Hidrato de la base libre (Patron D de PXRD)
Ejemplo 7: El patron G de solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 se seco en condiciones 5 ambientales.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 4 y la Tabla 4, respectivamente.
10 Tabla 4: Lista de picos para el patron D del hidrato de la base libre del Compuesto 1
imagen6
imagen7
5
10
Posicion del pico (°20) 5,9
7.1 9,6 10,0
10.7
11.1
13.2
14.8
18.2
Tabla 5B: Informacion estructural para el cristal individual del solvato de diclorometano de la base libre del
Compuesto 1
Forma cristalina
Solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1
Tipo de red
Monoclmico
Grupo espacial
P21/n
a (A)
13,873
b (A)
12,349
c (A)
29,996
a(°)
90,00
PH
92,259
y
90,00
Volumen (A3)
5134,85
Solvato de diclorometano de la base libre del compuesto 1 (Patron E de PXRD)
Ejemplo 8: El solido de la base libre del compuesto 1 se suspendio en diclorometano a temperatura ambiente para alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 5 y la Tabla 5A, respectivamente. La informacion cristalografica se muestra en la Tabla 5B.
Tabla 5A: Lista de picos de PXRD calculada para el patron E del solvato de diclorometano de la base libre del
Compuesto 1
Forma cristalina
Solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1
Z
4
Solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 (Patron F de PXRD)
Ejemplo 9: El solido de la base libre del Compuesto 1 se suspendio en acetato de etilo a temperatura ambiente para 5 alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 6 y la Tabla 6, respectivamente.
10 Tabla 6: Lista de picos de PXRD calculada para el patron F del solvato de acetato de etilo de la base libre del
Compuesto 1
imagen8
Solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 (Patron G de PXRD)
15 Ejemplo 10: El solido de la base libre del Compuesto 1 se suspendio en acetato de etilo saturado con agua a temperatura ambiente para alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 7 y la Tabla 7, 20 respectivamente.
Tabla 7: Lista de picos de PXRD calculada para el patron G del solvato de acetato de etilo de la base libre del
imagen9
Posicion de
CD CM o O O Q_
9,
7
11
2
11
4
11
9
12
9
14
4
14
9
15
8
16
2
17
2
17
4
17
8
18
5
18
9
19
4
o CM
1
O CM
7
O CM
9
22
0
22
7
CO CM
4
CO CM
8
CM
7
25
9
27
0
28
9
Solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 (Patron H de PXRD)
Ejemplo 11: El solido de la base libre del compuesto 1 se suspendio en acetonitrilo a temperatura ambiente para 5 alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 8 y la Tabla 8A, respectivamente. La informacion cristalografica se muestra en la Tabla 8B.
10 Tabla 8A: Lista de picos de PXRD calculada para el patron H del solvato de acetonitrilo de la base libre del
Compuesto 1
Posicion del pico (°20)
5,8
7,4
7,6
10,2
13,0
imagen10
Tabla 8B: Informacion estructural para el cristal individual del solvato H de acetonitrilo de la base libre del
Compuesto 1
Forma cristalina
Solvato A de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1
Tipo de red
Triclinico
Grupo espacial
P1
a (A)
12,836
b (A)
13,144
c (A)
15,411
a(°)
92,746
P(°)
95,941
y
113,833
Volumen (A3)
2354,06
Z
2
5 Solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 (Patron I de PXRD)
Ejemplo 12: A una solucion de acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico (16 g, 28 mmoles) y 3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) bencenosulfonamida (8,83 g, 28 mmoles) en DCM (300 mL) se le anadio EDCI (10,74 g, 56 mmoles) y DMAP (6,85 10 g, 56 mmoles). La mezcla se agito a r.t. durante la noche. La LC/MS mostro el producto esperado como un unico pico. La mezcla se diluyo con DCM (500 mL) y se lavo con NaHCO3 ac. agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. El residuo despues de la evaporacion del disolvente se disolvio en DCM y se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 30% en DCM seguido de MeOH de 1 a 2% en DCM para proporcionar 24,5 g de producto puro (pureza de 95%) que se disolvio en DMSO y MeOH (1:1) y TFA (2 eq) y se cargo en una columna C18 de 330 g (6 g 15 cada vez) para proporcionar 13,5 g de producto puro (pureza >99,7%) (rendimiento de 55%). La API se extrajo utilizando diclorometano y a continuacion, el disolvente se elimino utilizando un evaporador rotativo. El solido
resultante se suspendio en acetonitrilo a temperatura ambiente para alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 9 y la Tabla 9, 5 respectivamente.
Tabla 9: Lista de picos de PXRD calculada para el patron I del solvato de acetonitrilo de la base libre del
Compuesto 1
imagen11
10 Solvato de acetona de la base libre del Compuesto 1 (Patron J de PXRD)
Ejemplo 13: El solido de la base libre del Compuesto 1 se suspendio en acetona a temperatura ambiente para alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
15 El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 10 y la Tabla 10, respectivamente.
Tabla 10: Lista de picos de PXRD calculada para el patron J del solvato de acetonitrilo de la base libre del
Compuesto 1
imagen12
imagen13
Hidrocloruro del Compuesto 1 (Patron K de PXRD)
Ejemplo 14: El solido de la base libre del Compuesto 1 (16 mg, 0,018 mmoles) se suspendio en 0,5 mL de 5 acetonitrilo. Se anadio acido clorhndrico (1M, 25 pl) a la suspension mientras se agitaba (razon molar de Compuesto 1:acido = 1:1,4). El Compuesto 1 reacciono rapidamente con acido clorhndrico y formo una solucion transparente. Se confirmo que los solidos amarillentos, que posteriormente cristalizaron de la solucion, eran hidrocloruro del Compuesto 1 a una razon estequiometrica 1:1 de la base libre con respecto al HCl.
10 El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se pueden observar en la Figura 11, y en la Tabla 11A, respectivamente. La informacion cristalografica se muestra en la Tabla 11B.
Tabla 11A: Lista de picos de PXRD calculada para el patron K del hidrocloruro del Compuesto 1
imagen14
imagen15
Tabla 11B: Informacion estructural para el hidrocloruro de compuesto 1
Forma cristalina
Hidrocloruro del Compuesto 1
Tipo de red
Triclinico
Grupo Espacial
P1
a (A)
10,804
b (A)
12,372
c (A)
19,333
a(°)
76,540
PH
87,159
y
70,074
Volumen (A3)
2361,5
Z
2
Compuesto 1 Hidrato de hidrocloruro (Patron L de PXRD)
5
Ejemplo 15: El solido del hidrocloruro del Compuesto 1 (que tiene el patron K) se expuso al aire en condiciones ambientales, y se confirmo que era el hidrato de Hidrocloruro del Compuesto 1.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se pueden observar en la Figura 12, y en la Tabla 12, 10 respectivamente.
Tabla 12: Lista de picos de PXRD para el patron L del hidrato del hidrocloruro del Compuesto 1
Posicion del pico (°20)
4.6
8.7
imagen16
Sulfato del Compuesto 1 (PXRD Patron M)
Ejemplo 16: El solido de la base libre el Compuesto 1 (16 mg, 0,018 mmoles) se suspendio en 0,5 mL de 2-propanol 5 a 70°C. Se anadio acido sulfurico (1M, 25 jl) a la suspension mientras se agitaba (razon molar de Compuesto 1:acido = 1:1,4). El Compuesto 1 se disolvio rapidamente mediante reaccion con acido sulfurico. Los solidos amarillentos cristalizaron de la solucion inmediatamente despues de la disolucion. Se confirmo que el solido cristalino era sulfato de Compuesto 1 con una estequiometna de 1:1 utilizando cromatograffa ionica.
10 El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se pueden observar en la Figura 13, y en la Tabla 13, respectivamente.
Tabla 13: Lista de picos de PXRD para el patron M del sulfato del Compuesto 1
Posicion del pico (°20)
4,8
7,7
8,3
9,7
10,2
12,0
12,6
14,5
15,4
17,4
17,9
imagen17
Solvato de THF de la base libre del Compuesto 1 (Patron N de PXRD) (no de acuerdo con las reivindicaciones)
Ejemplo 17: El solido de la base libre del Compuesto 1 se suspendio en tetrahidrofurano (THF) a temperatura 5 ambiente para alcanzar su solubilidad. Despues de equilibrar, los solidos se aislaron a temperatura ambiente.
El patron de difraccion de rayos X de polvo y la lista de picos se muestran en la Figura 14 y Tabla 14, respectivamente.
10 Tabla 14: Lista de picos de PXRD para el patron N del solvato de THF de la base libre del Compuesto 1
imagen18
Los datos de PXRD se recogieron utilizando un difractometro G3000 (Inel Corp,. Artenay, Francia) equipado con un detector curvado sensible a la posicion y una optica de haz paralelo. El difractometro se hizo funcionar con un tubo anodo de cobre (foco fino de 1,5 kW) a 40 kV y 30 mA. Un monocromador de germanio de haz incidente proporciono 15 radiacion de Cu-Ka como radiacion monocromatica, que tiene una longitud de onda de 1,54178 A. El difractometro se calibro utilizando el haz directo atenuado a intervalos de un grado. La calibracion se verifico utilizando un patron de referencia de posicion de la lmea de silicio en polvo (NIST 640c). El aparato fue controlado por ordenador utilizando el soporte logico Symphonix (Inel Corp,. Artenay, Francia) y los datos se analizaron utilizando el soporte logico Jade (version 6.5. Materials Data. Inc., Livermore. CA). La muestra se cargo sobre un soporte de muestra de 20 aluminio y se nivelo con un portaobjetos de vidrio. Las mediciones de la posicion del pico de PXRD son tipicamente ± 0,2 grados dos-theta (°20).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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En algunas realizaciones, el porcentaje de cristalinidad de cualquiera de las formas salinas o cristalinas del Compuesto 1 descritas en la presente memoria puede variar con respecto a la cantidad total de Compuesto 1. En particular, ciertas realizaciones proporcionan el porcentaje de cristalinidad de una forma salina o cristalina del Compuesto 1 que es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60% , al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99%. En algunas realizaciones, el porcentaje de cristalinidad puede ser sustancialmente 100%, donde sustancialmente 100% indica que la cantidad total del Compuesto 1 parece ser cristalina como mejor se puede determinar utilizando metodos conocidos en la tecnica. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas y las cantidades terapeuticamente eficaces del Compuesto 1 pueden incluir cantidades que vanan en cristalinidad. Estas incluyen casos en los que el Compuesto 1 se usa como API en diversas formulaciones y formas solidas, incluyendo cuando una cantidad de Compuesto 1 en forma solida se disuelve, disuelve parcialmente o suspende o dispersa en un lfquido.
Como se ha indicado, en algunas realizaciones se proporcionan composiciones de API que comprenden el Compuesto 1, en donde al menos una porcion del Compuesto 1 en la composicion de API esta en una de las formas salinas o cristalinas. Por ejemplo, una composicion de API que contiene el Compuesto 1 tiene al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% al menos 90%, al menos 95% o al menos 99% del compuesto de la composicion en una de las formas salinas o cristalinas. En algunas realizaciones, esencialmente 100% del Compuesto 1 de una formulacion API esta en una forma salina o cristalina como se describe en la presente memoria.
Cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto 1, incluyendo sales y formas solvatadas, puede ser util como ingrediente farmaceutico activo (API) para la preparacion de composiciones farmaceuticas. Sin embargo, se prefieren generalmente formas libres de disolvente para este proposito. Un hidrato se considera libre de disolventes para este proposito. Las formas solvatadas pueden ser, como se ha indicado anteriormente, utiles como intermedios del procedimiento en la preparacion de formas libres de disolvente. Las sales del Compuesto 1 y las formas cristalinas pueden usarse en la preparacion de composiciones farmaceuticas adecuadas para diversas vfas de administracion, incluyendo la oral, a un sujeto que lo necesite. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende una forma cristalina del Compuesto 1 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando varios procedimientos conocidos de farmacia.
En algunas realizaciones, la forma salina o cristalina del Compuesto 1 incluye las del antudrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron A de PXRD, el anhidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron B de PXRD, el hidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron C de PXRD, el hidrato de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron D de PXRD, el solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron E, el solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron F de PXRD, el solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron G de PXRD, el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene el patron H de PXRD, el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1 que tiene patron I de PXRD, el solvato de acetona de la base libre del Compuesto 1 que tiene patron J de PXRD, el hidrocloruro del Compuesto 1 que tiene el patron K PXRD, el hidrato del hidrocloruro de Compuesto 1 que tiene el patron L de PXRD, el sulfato de Compuesto 1 que tiene el patron M de PXRD, teniendo cada uno los respectivos patrones de difraccion de rayos X de polvo que se describen en la presente memoria. Tambien se describe el solvato de tetrahidrofurano de la base libre del Compuesto 1 (THF) que tiene el patron N PXRD como se describe en la presente memoria.
De acuerdo con cualquiera de estas realizaciones, la composicion puede ser suministrada, por ejemplo, por via oral. Otras vfas de administracion incluyen, sin limitacion, las vfas parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, topica, transdermica, intradermica, ocular, otica, rectal, vaginal, intragastrica, intracraneal, intrasinovial e intraarticular.
Cuando se desea proporcionar la base libre o la sal del Compuesto 1 en forma de solucion, por ejemplo en una formulacion lfquida para administracion oral o parenteral, la base libre o sal del Compuesto 1 no estara, por supuesto, presente en dicha formulacion en forma cristalina; de hecho, la presencia de cristales no es generalmente deseada en tal formulacion. Sin embargo, una forma cristalina de la base libre del Compuesto 1 puede no obstante ser importante como API en un procedimiento para preparar dicha formulacion. Por lo tanto, la presente descripcion proporciona adicionalmente un procedimiento para preparar una composicion de solucion farmaceutica del Compuesto 1 que comprende disolver una sal cristalina o una forma cristalina de la base libre del Compuesto 1 en un solvente o mezcla de solventes farmaceuticamente aceptables. Incluso cuando la formulacion deseada es una que contiene la base libre del Compuesto 1 en forma amorfa, por ejemplo una formulacion solida en estado reblandecido, puede seguir siendo util como API una forma cristalina de la base libre del Compuesto 1 en un procedimiento para preparar tal formulacion.
Como API, una forma cristalina de la base libre del Compuesto 1 o sus mezclas puede tener ventajas sobre una forma amorfa. Por ejemplo, la purificacion de API al alto grado de pureza requerido por la mayona de las autoridades
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reguladoras puede ser mas eficiente y por lo tanto costar menos cuando el API esta en forma cristalina en oposicion a la forma amorfa. La estabilidad ffsica y qmmica, y por lo tanto la vida util del solido API, tambien pueden ser mejores para las formas cristalinas que para las amorfas. La facilidad de manipulacion se puede mejorar sobre la forma amorfa, que puede ser oleosa o pegajosa. El secado puede ser mas sencillo y mas facil de controlar en el caso del material cristalino, que puede tener una temperatura de secado o desolvatacion bien definida, que en el caso del material amorfo, que puede tener una mayor afinidad por los disolventes organicos y no tener una buena proporcion de calidad/temperatura de secado definida. El procesamiento aguas abajo utilizando API cristalino puede permitir adicionalmente un control de proceso mejorado. En la preparacion de una formulacion lfquida, por ejemplo una solucion en un portador lipfdico, el Compuesto 1 cristalino puede disolverse mas rapidamente y puede tener reduccion de la tendencia a formar un gel durante la disolucion. Estas ventajas son ilustrativas y no limitantes.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden la base libre cristalina del Compuesto 1 o preparadas utilizando la base libre cristalina del Compuesto 1 o las sales del Compuesto 1 como API, contienen el Compuesto 1 en una cantidad que puede ser terapeuticamente eficaz cuando la composicion se administra a un sujeto que lo necesite de acuerdo con un regimen apropiado. Las cantidades de dosificacion se expresan en la presente memoria como cantidades equivalentes de la base libre a menos que el contexto requiera lo contrario. Tfpicamente, una dosis unitaria (la cantidad administrada en un unico momento), que se puede administrar a una frecuencia apropiada, p.ej., de dos veces al dfa a una vez por semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg. Cuando la frecuencia de administracion es una vez al dfa (q.d.), la dosis unitaria y la dosis diaria son las mismas. Ilustrativamente, la dosis unitaria del Compuesto 1 en una composicion de la invencion puede ser de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg, mas tipicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg. Cuando la composicion se prepara como una forma de dosificacion discreta tal como un comprimido o capsula, puede administrarse una dosis unitaria en una forma de dosificacion unica o una pequena pluralidad de formas de dosificacion, lo mas tipicamente de 1 a aproximadamente 10 formas de dosificacion.
Cuanto mayor sea la dosis unitaria, mas deseable sera seleccionar excipientes que permitan una carga relativamente alta de API (en este caso base libre o sal del Compuesto 1) en la formulacion. Tfpicamente, la concentracion de Compuesto 1 en una formulacion preparada de acuerdo con la presente descripcion es al menos aproximadamente 1%, p.ej., de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, en peso, pero pueden ser aceptables o alcanzables concentraciones mas bajas y mas altas en casos espedficos. Ilustrativamente, la concentracion equivalente de la base libre del Compuesto 1 en diversas realizaciones es al menos aproximadamente 2%, p.ej., de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, en peso, por ejemplo aproximadamente 5%, aproximadamente 10% o aproximadamente 15%, en peso de la formulacion.
Una composicion preparada de acuerdo con la invencion comprende, ademas del API, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Si la composicion se va a preparar en forma solida para administracion oral, por ejemplo en forma de un comprimido o capsula, tfpicamente incluye al menos uno o mas diluyentes solidos y uno o mas disgregrantes solidos. Opcionalmente, los excipientes incluyen adicionalmente uno o mas agentes aglutinantes, agentes humectantes y/o agentes antifriccionales (lubricantes, antiadherentes y/o deslizantes). Muchos excipientes tienen dos o mas funciones en una composicion farmaceutica. La caracterizacion en la presente memoria de un excipiente concreto que tiene una cierta funcion, p.ej., diluyente, disgregante, agente aglutinante, etc., no debe ser interpretado como una limitacion de esa funcion. Puede encontrarse informacion adicional sobre los excipientes en trabajos de referencia tales como Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a ed., (Kibbe, ed, (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Los diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, ya sea individualmente o combinados, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa y monohidrato de dextrosa; fructosa; sacarosa y diluyentes a base de sacarosa tales como azucar compresible, azucar de confitena y esferas de azucar; maltosa; inositol; solidos de cereales hidrolizados; almidones (p.ej., almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, almidon de tapioca, etc.), componentes de almidon tales como amilosa y dextratos, y almidones modificados o procesados tales como almidon pregelatinizado; dextrinas; celulosas, incluyendo celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fuentes alimenticias de celulosa a y amorfa y celulosa en polvo y acetato de celulosa; sales de calcio incluyendo carbonato de calcio, fosfato de calcio tribasico, fosfato de calcio dibasico dihidratado, monohidrato de sulfato de calcio monobasico, sulfato de calcio y trihidrato de lactato de calcio granular; carbonato de magnesio; Oxido de magnesio; bentonita; caolm; cloruro de sodio; y similares. Tales diluyentes, si estan presentes, tfpicamente constituyen en total de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, por ejemplo aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 85%, en peso de la composicion. El diluyente o diluyentes seleccionados presentan preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean comprimidos, compresibilidad.
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La celulosa microcristalina y la celulosa microcristalina silicificada son diluyentes particularmente utiles y se usan opcionalmente combinados con un diluyente soluble en agua tal como manitol. Ilustrativamente, una razon en peso adecuada de celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada a manitol es de aproximadamente l0:1 a aproximadamente 1:1, pero razones fuera de este intervalo pueden ser utiles en circunstancias particulares.
Los disgregantes adecuados incluyen, individualmente o combinados, almidones que incluyen almidon pregelatinizado y glicolato de almidon sodico; arcillas; silicato de magnesio y aluminio; disgregantes a base de celulosa tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa calcica, carmelosa sodica y croscarmelosa sodica; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina potasio; gomas tales como agar, guar, algarroba, karaya, pectina y gomas de tragacanto; dioxido de silicio coloidal; y similares. Uno o mas disgregantes, si estan presentes, tipicamente constituyen en total de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 30%, por ejemplo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, en peso de la composicion.
El glicolato de almidon sodico es un disgregante particularmente util y tipicamente constituye en total de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, por ejemplo de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composicion.
Los agentes aglutinantes o adhesivos son excipientes utiles, particularmente cuando la composicion esta en forma de comprimido. Tales agentes aglutinantes y adhesivos deben conferir suficiente cohesion a la mezcla que se procesa en comprimidos para permitir operaciones de procesamiento normales tales como encolado, lubricacion, compresion y empaquetado, pero todavfa permiten que el comprimido se disgregue y la composicion se absorba despues de la ingestion. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, individualmente o combinado, acacia; tragacanto; glucosa; polidextrosa; almidon, incluido almidon pregelatinizado; gelatina; celulosas modificadas que incluyen metilcelulosa, carmelosa sodica, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas, incluyendo maltodextrina; zema; acido algmico y sales de acido algmico, por ejemplo alginato sodico; silicato de magnesio y aluminio; bentonita; polietilenglicol (PEG); poli(oxido de etileno); goma guar; acidos polisacaridos; polivinilpirrolidona (povidona o PVP), por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; poli(acido acnlico) (carbomeros); polimetacrilatos; y similares. Uno o mas agentes aglutinantes y/o adhesivos, si estan presentes, tipicamente constituyen en total de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, por ejemplo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 10%, en peso de la composicion.
La povidona e hidroxipropilcelulosa, ya sea individualmente o combinados, son agentes aglutinantes particularmente utiles para formulaciones de comprimidos y, si estan presentes, tipicamente constituyen aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%, por ejemplo de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 2% a aproximadamente 8%, en peso de la composicion.
Los agentes humectantes, si estan presentes, se seleccionan normalmente para mantener el farmaco en estrecha asociacion con el agua, una condicion que puede mejorar la biodisponibilidad de la composicion. ejemplos no limitativos de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes incluyen, individualmente o combinados, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; dioctilsulfosuccinato de sodio; polioxietilen alquilfenil eteres, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9; poloxameros (copolfmeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno); gliceridos y aceites de acidos grasos de polioxietileno, por ejemplo mono- y digliceridos capnlico/caprico polioxietilenados (8), aceite de ricino polioxietilenado (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40); eteres polioxietilenados, por ejemplo ceteth- 10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20, esteareth-2, esteareth-10, esteareth-20, esteareth-100 y eter cetoesteanlico polioxietilenado (20); esteres de acidos grasos polioxietilenados, por ejemplo estearato de polioxietileno (20), estearato de polioxietileno (40) y estearato de polioxietileno (100); esteres de sorbitan, por ejemplo monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan; esteres de polioxietilen sorbitan, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80; esteres de acido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol; lauril sulfato de sodio; acidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo acido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; esteres de acidos grasos de glicerilo, por ejemplo monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo; tiloxapol; y similares. Uno o mas agentes humectantes, si estan presentes, constituyen tipicamente en total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15%, por ejemplo de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 7%, en peso de la composicion.
Los tensioactivos no ionicos, mas particularmente los poloxameros, son ejemplos de agentes humectantes que pueden ser utiles en la presente invencion. Ilustrativamente, un poloxamero tal como Pluronic™ F127, si esta presente, puede constituir de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso de la composicion.
Los lubricantes reducen la friccion entre una mezcla de comprimidos y el equipo de formacion de comprimidos
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durante la compresion de las formulaciones de comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o combinados, behenato de glicerilo; acido estearico y sus sales, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; palmitoestearato de glicerilo; talco; ceras; benzonato de sodio; acetato de sodio; fumarato sodico; fumarato sodico de estearilo; PEG (p.ej.. PEG 4000 y PEG 6000); poloxameros; poli(alcohol vimlico); oleato sodico; laurilsulfato de sodio; laurilsulfato de magnesio; y similares. Uno o mas lubricantes, si estan presentes, tipicamente constituyen en total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2%, en peso de la composicion. El estearilfumarato de sodio es un lubricante particularmente util.
Los antiadherentes reducen la adherencia de una formulacion de comprimidos a las superficies del equipo. Los antiadherentes adecuados incluyen, individualmente o combinados, talco, dioxido de silicio coloidal, almidon. DL- leucina, laurilsulfato de sodio y estearatos metalicos. Uno o mas antiadherentes, si estan presentes, constituyen tfpicamente un total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, en peso de la composicion. El dioxido de silicio coloidal es un antiadherente particularmente util.
Los deslizantes mejoran las propiedades de flujo y reducen la adherencia estatica en una mezcla de formacion de comprimidos. Los deslizantes adecuados incluyen, individualmente o combinados, dioxido de silicio coloidal, almidon, celulosa en polvo, laurilsulfato de sodio, trisilicato de magnesio y estearatos metalicos. Uno o mas deslizantes, si estan presentes, constituyen tfpicamente en total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, en peso de la composicion. El dioxido de silicio coloidal es un deslizante particularmente util.
Otros excipientes tales como agentes tamponadores, estabilizantes, antioxidantes, agentes antimicrobianos, colorantes, aromas y edulcorantes son conocidos en la tecnica farmaceutica y pueden utilizarse en composiciones de la presente invencion. Los comprimidos pueden ser sin recubrimiento o pueden comprender un nucleo que esta recubierto, por ejemplo con una pelfcula no funcional o un recubrimiento modificador de la liberacion o enterico. Las capsulas pueden tener cubiertas externas duras o blandas que comprenden, por ejemplo, gelatina (en forma de capsulas de gelatina dura o capsulas de gelatina blanda elastica), almidon, carragenano y/o HPMC, opcionalmente junto con uno o mas plastificantes.
Una composicion solida de administracion oral de la presente invencion no esta limitada por ningun procedimiento utilizado para prepararla. Puede utilizarse cualquier procedimiento adecuado de farmacia, incluyendo la mezcla en seco con o sin compresion directa, y granulacion en humedo o en seco.
Si la composicion se va a preparar en forma lfquida (incluyendo lfquido encapsulado), el API (p.ej., la base libre o sal del Compuesto 1 cristalino) puede estar, por ejemplo, disuelta en un portador adecuado, tfpicamente uno que comprende un disolvente lipfdico para el API. Cuanto mayor sea la dosis unitaria, mas deseable sera seleccionar un portador que permita una concentracion relativamente alta del farmaco en solucion en el mismo. Tfpicamente, la concentracion equivalente de API libre en el portador es de al menos aproximadamente 10 mg/ml, p.ej., de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/ml, pero pueden ser aceptables o alcanzables concentraciones mas bajas y mas altas en casos espedficos. Ilustrativamente, la concentracion de farmaco en varias realizaciones es de al menos aproximadamente 10 mg/ml, p.ej., de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/ml, o de al menos aproximadamente 20 mg/ml, p.ej., de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg/ml, p.ej., aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg/ml.
El portador puede ser sustancialmente no acuoso, es decir, no tener agua o tener una cantidad de agua que sea lo suficientemente pequena como para ser, en terminos practicos, esencialmente no deleterea para el rendimiento o las propiedades de la composicion. Tfpicamente, el portador comprende de cero a menos de aproximadamente 5% en peso de agua. Se entendera que ciertos ingredientes utiles en la presente invencion pueden unirse a pequenas cantidades de agua en o dentro de sus moleculas o estructuras supramoleculares; tal agua unida si esta presente no afecta al caracter "sustancialmente no acuoso" de un portador como se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el portador comprende uno o mas materiales gliceridos. Los materiales gliceridos adecuados incluyen, sin limitacion, mono-, di- y trigliceridos de cadena media a larga. El termino "cadena media" en la presente memoria se refiere a cadenas de hidrocarbilo que tienen individualmente no menos de aproximadamente 6 y menos de aproximadamente 12 atomos de carbono, incluyendo por ejemplo cadenas C8 a C10. Asi, los materiales gliceridos que comprenden cadenas de caprililo y caprilo, p.ej., mono-, di- y/o trigliceridos capnlico/caprico, son ejemplos de materiales gliceridos de "cadena media" en la presente memoria. El termino "cadena larga" en la presente memoria se refiere a cadenas de hidrocarbilo que tienen individualmente al menos aproximadamente 12, por ejemplo de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 atomos de carbono, incluyendo por ejemplo cadenas de laurilo, miristilo, cetilo, estearilo, oleilo, linolilo y linolenilo. Los grupos hidrocarbilo de cadena
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media a larga en los materiales gliceridos pueden ser saturados, mono- o poliinsaturados.
En una realizacion, el portador comprende un material triglicerido de cadena media y/o de cadena larga. Un ejemplo adecuado de un material triglicerido de cadena media es un producto triglicerido capnlico/caprico tal como, por ejemplo, Captex 355 EP™ de Abitec Corp, y productos sustancialmente equivalentes a los mismos. Los ejemplos adecuados de trigliceridos de cadena larga incluyen cualquier aceite vegetal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo aceite de canola, coco, mafz, semilla de algodon, semillas de lino, aceite de oliva, palmito, cacahuete, cartamo, sesamo, soja y girasol y mezclas de tales aceites. Tambien se pueden utilizar aceites de origen animal, particularmente marino, incluyendo por ejemplo aceite de pescado.
En algunas realizaciones, el portador comprende un fosfolfpido y un agente solubilizante farmaceuticamente aceptable para el fosfolfpido. Se entendera que la referencia en singular a un (o al) fosfolfpido, agente solubilizante u otro ingrediente de formulacion de la presente invencion incluye el plural; de este modo se contemplan expresamente aqu combinaciones, por ejemplo mezclas, de mas de un fosfolfpido, o mas de un agente solubilizante. El agente solubilizante, o la combinacion de agente solubilizante y fosfolfpido, tambien solubilizan el farmaco, aunque otros ingredientes portadores, tales como un tensioactivo o un alcohol tal como etanol, opcionalmente presentes en el portador, pueden en algunas circunstancias proporcionar una solubilizacion mejorada del farmaco.
Se puede utilizar cualquier fosfolfpido o mezcla de fosfolfpidos farmaceuticamente aceptables. En general, tales fosfolfpidos son esteres de acido fosforico que producen por hidrolisis acido fosforico, acido o acidos grasos, un alcohol y una base nitrogenada. Los fosfolfpidos farmaceuticamente aceptables pueden incluir, sin limitacion, fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas y fosfatidiletanolaminas. En una realizacion, la composicion comprende fosfatidilcolina, derivada, por ejemplo, de lecitina natural. Se puede usar cualquier fuente de lecitina, incluyendo fuentes animales tales como yema de huevo, pero las fuentes vegetales son generalmente preferidas. La soja es una fuente particularmente rica de lecitina que puede proporcionar fosfatidilcolina para su uso en la presente invencion.
Ilustrativamente, una cantidad adecuada de fosfolfpido es de aproximadamente 15% a aproximadamente 75%, por ejemplo de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, en peso del portador, aunque pueden ser utiles cantidades mayores y menores en situaciones particulares.
Los ingredientes utiles como componentes del agente solubilizante no estan particularmente limitados y dependeran en cierta medida de la concentracion deseada de farmaco y de fosfolfpido. En una realizacion, el agente solubilizante comprende uno o mas glicoles y/o uno o mas materiales gliceridos.
Los glicoles adecuados incluyen propilenglicol y polietilenglicoles (PEG) que tienen un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.000 g/mol, p.ej., PEG-400, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400 g/mol. Tales glicoles pueden proporcionar una solubilidad relativamente alta del farmaco; sin embargo, el potencial de degradacion oxidativa del farmaco puede aumentarse cuando esta en solucion en un portador que comprende tales glicoles, por ejemplo debido a la tendencia de los glicoles a producir superoxidos, peroxidos y/o radicales hidroxilo libres. Cuanto mayor es el contenido en glicol del portador, mayor puede ser la tendencia a la degradacion de un farmaco qmmicamente inestable. En una realizacion, por lo tanto, estan presentes uno o mas glicoles en una cantidad de glicol total de al menos aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 50%, por ejemplo menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15% o menos de aproximadamente 10% en peso del portador. En otra realizacion, el portador no comprende sustancialmente glicol.
Los materiales gliceridos adecuados para uso junto con un fosfolfpido incluyen, sin limitacion, los mencionados anteriormente. Cuando uno o mas materiales gliceridos estan presentes como componente principal del agente solubilizante, una cantidad total adecuada de gliceridos es una cantidad eficaz para solubilizar el fosfolfpido y, combinada con otros componentes del portador, eficaz para mantener el farmaco y el antioxidante en solucion. Por ejemplo, los materiales gliceridos tales como trigliceridos de cadena media y/o de cadena larga pueden estar presentes en una cantidad de glicerido total de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, por ejemplo de aproximadamente 15% a aproximadamente 60% o aproximadamente 25% a aproximadamente 50% en peso del portador.
Se pueden incluir, si se desea, agentes solubilizantes adicionales que no sean glicoles o materiales gliceridos. Tales agentes, por ejemplo disolventes amfdicos N-sustituidos tales como dimetilformamida (DMF) y N,N-dimetilacetamida (DMA), pueden ayudar en casos espedficos a elevar el lfmite de solubilidad del farmaco en el portador, permitiendo de ese modo la carga del farmaco. Sin embargo, las amidas N-sustituidas incluyendo DMF y DMA pueden presentar problemas reguladores y/o toxicologicos que restringen la cantidad de tales disolventes que se pueden usar en una formulacion. Ademas, los portadores utiles en la presente memoria proporcionan generalmente solubilidad adecuada de farmacos de moleculas pequenas de interes en la presente invencion sin tales agentes adicionales.
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Incluso cuando esta presente una cantidad suficiente de un glicol o material glicerido para solubilizar el fosfoUpido, la solucion portadora resultante y/o el sistema portador del farmaco pueden ser bastante viscosos y diffciles o inconvenientes de manipular. En tales casos, puede resultar deseable incluir en el portador un agente reductor de la viscosidad en una cantidad eficaz para proporcionar una viscosidad aceptablemente baja. Un ejemplo de tal agente es un alcohol, mas particularmente etanol, que se introduce preferiblemente en una forma que esta sustancialmente exenta de agua, por ejemplo etanol al 99%, alcohol deshidratado USP o etanol absoluto. Sin embargo, generalmente se deben evitar concentraciones excesivamente altas de etanol. Esto se verifica sobre todo cuando, por ejemplo, el sistema portador de farmaco debe administrarse en una capsula de gelatina, debido a la tendencia de altas concentraciones de etanol para dar lugar a un fallo mecanico de la capsula. En general, las cantidades adecuadas de etanol son de 0% a aproximadamente 25%, por ejemplo de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% o de aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, en peso del portador.
Opcionalmente, el portador comprende adicionalmente un tensioactivo no fosfolipfdico farmaceuticamente aceptable. Un experto en la tecnica sera capaz de seleccionar un tensioactivo adecuado para su uso en una composicion de la invencion. Ilustrativamente, se puede incluir un tensioactivo tal como polisorbato 80 en una cantidad de 0% a aproximadamente 5%, por ejemplo de 0% a aproximadamente 2% o de 0% a aproximadamente 1%, en peso del portador.
Convenientemente, se dispone de productos premezclados que contienen una combinacion de fosfolfpido + agente solubilizante adecuado para uso en composiciones de la presente invencion. Los productos de fosfolfpido + agente solubilizante premezclados pueden ser ventajosos para mejorar la facilidad de preparacion de las presentes composiciones.
Un ejemplo ilustrativo de un producto de fosfolfpido + agente solubilizante premezclado es Phosal 50 PG™, disponible en Phospholipid GmbH. Alemania, que comprende, en peso, no menos del 50% de fosfatidilcolina, no mas de 6% de lisofosfatidilcolina, aproximadamente 35% de propilenglicol, aproximadamente 3% de mono- y digliceridos de aceite de girasol, aproximadamente 2% de acidos grasos de soja, aproximadamente 2% de etanol y aproximadamente 0,2% de palmitato de ascorbilo.
Otro ejemplo ilustrativo es Phosal 53 MCTTM, tambien disponible en Phospholipid GmbH, que contiene, en peso, no menos de 53% de fosfatidilcolina, no mas de 6% de lisofosfatidilcolina, aproximadamente 29% de trigliceridos de cadena media, 3-6% (tfpicamente 5 %) de etanol, aproximadamente 3% de mono- y digliceridos de aceite de girasol, aproximadamente 2% de acido oleico y aproximadamente 0,2% de palmitato de ascorbilo (composicion de referencia). Un producto que tiene la composicion anterior o sustancialmente equivalente, ya sea comercializado bajo la marca Phosal 53 MCTtm o de otro modo, es referido genericamente en la presente memoria como "fosfatidilcolina + trigliceridos de cadena media 53/29". Un producto que tiene una "composicion sustancialmente equivalente" en el presente contexto significa tener una composicion suficientemente similar a la composicion de referencia en su lista de ingredientes y cantidades relativas de ingredientes para no mostrar diferencias practicas en las propiedades con respecto a la utilizacion del producto en la presente memoria.
Otro ejemplo ilustrativo es Phosal 50 SA+™, tambien disponible en Phospholipid GmbH, que contiene, en peso, no menos del 50% de fosfatidilcolina y no mas del 6% de lisofosfatidilcolina en un sistema solubilizante que comprende aceite de cartamo y otros ingredientes.
El componente de fosfatidilcolina de cada uno de estos productos premezclados puede derivarse de lecitina de soja. Se pueden obtener productos de composicion sustancialmente equivalente de otros proveedores.
Un producto premezclado tal como Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™ o Phosal 50 SA+™ puede, en algunas realizaciones, constituir sustancialmente todo el sistema portador. En otras realizaciones, estan presentes ingredientes adicionales, por ejemplo etanol (adicional a cualquiera que pueda estar presente en el producto premezclado), un tensioactivo no fosfolipfdico tal como polisorbato 80, polietilenglicol y/u otros ingredientes. Tales ingredientes adicionales, si estan presentes, se incluyen tipicamente solo en cantidades menores. De forma ilustrativa, se pueden incluir fosfatidilcolina + trigliceridos de cadena media 53/29 en el portador en una cantidad de aproximadamente 50% a 100%, por ejemplo de aproximadamente 80% a 100% en peso del portador.
Sin estar limitado por la teona, se cree que la eficacia terapeutica del Compuesto 1 se debe, al menos en parte, a su capacidad para unirse a una protema de la familia Bcl-2 tal como Bcl-2, BcI-Xl o Bcl-w de una manera que inhibe la accion anti-apoptotica de la protema, por ejemplo ocupando la ranura de union a BH3 de la protema.
El compuesto 1 se puede utilizar en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o la expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 antiapoptotica, que comprende administrar a un sujeto que tiene la enfermedad una cantidad terapeuticamente eficaz de la base libre del Compuesto 1 cristalino o una composicion farmaceutica que comprende una forma salina o cristalina de la base libre del Compuesto 1 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
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El compuesto 1 se puede utilizar en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 antiapoptotica, donde el metodo comprende preparar una solucion o dispersion de una sal o forma cristalina del Compuesto 1 descrito en la presente memoria en un disolvente o mezcla farmaceuticamente aceptable de disolventes, y administrar la solucion o dispersion resultante en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que tiene la enfermedad.
El sujeto puede ser un ser humano o no humano (p.ej., un animal de granja, zoologico, trabajo o comparMa o un animal de laboratorio utilizado como modelo), pero en una realizacion importante el sujeto es un paciente humano que necesita el farmaco, por ejemplo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 anti-apoptotica. Un sujeto humano puede ser hombre o mujer y de cualquier edad, pero es tipicamente un adulto.
La composicion se administra normalmente en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapeuticamente eficaz del farmaco. El termino "dosis diaria" en la presente memoria significa la cantidad de farmaco administrada por dfa, independientemente de la frecuencia de administracion. Por ejemplo, si el sujeto recibe una dosis unitaria de 150 mg dos veces al dfa, la dosis diaria es de 300 mg. Se entendera que el uso del termino "dosis diaria" no implica que la cantidad de dosis especificada se administra necesariamente una vez al dfa. Sin embargo, en una realizacion particular la frecuencia de dosificacion es una vez al dfa (q.d.), y la dosis diaria y la dosis unitaria son en esta realizacion la misma cosa.
Lo que constituye una dosis terapeuticamente eficaz depende de la biodisponibilidad de la formulacion particular, el sujeto (incluyendo la especie y el peso corporal del sujeto), la enfermedad (p.ej., el tipo particular de cancer) que se vaya a tratar, la etapa y/o gravedad de la enfermedad, la tolerancia del sujeto individual al compuesto, si el compuesto se administra en monoterapia o combinado con uno o mas de otros farmacos, p.ej., otros agentes quimioterapeuticos para el tratamiento del cancer, y otros factores. Asf, la dosis diaria puede variar dentro de amplios margenes, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg. Pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores en situaciones espedficas. Se comprendera que la recitacion en la presente memoria de una dosis "terapeuticamente eficaz" de la presente memoria no requiere necesariamente que el farmaco sea terapeuticamente eficaz si solo se administra una unica dosis; la eficacia terapeutica tfpica depende de que la composicion se administre repetidamente de acuerdo con un regimen que implica una frecuencia y una duracion de administracion apropiadas. Se prefiere claramente que, aunque la dosis diaria seleccionada sea suficiente para proporcionar un beneficio en terminos de tratamiento del cancer, no debena ser suficiente para provocar un efecto secundario adverso en un grado inaceptable o intolerable. Una dosis terapeuticamente eficaz adecuada puede ser seleccionada por el medico con un conocimiento practico normal sin experimentacion indebida basandose en la descripcion de la presente invencion y en la tecnica citada en la presente memoria, teniendo en cuenta factores tales como los mencionados anteriormente. El medico puede, por ejemplo, comenzar en un paciente de cancer en el curso de la terapia con una dosis diaria relativamente baja y valorar ascendentemente la dosis durante un penodo de dfas o semanas, para reducir el riesgo de efectos secundarios adversos.
De manera ilustrativa, las dosis adecuadas del Compuesto 1 son generalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1000 mg/dfa o de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg/dfa, mas tfpicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/dfa o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/dfa, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 750 o aproximadamente 1000 mg/dfa, administrados a un intervalo de dosificacion promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 dfas, por ejemplo aproximadamente de 8 horas a aproximadamente 3 dfas, o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 dfas. En la mayona de los casos es adecuado un regimen de administracion una vez al dfa (q.d.).
Un "intervalo de dosificacion promedio" en la presente memoria se define como un intervalo de tiempo, por ejemplo un dfa o una semana, dividido por el numero de dosis unitarias administradas durante ese lapso de tiempo. Por ejemplo, cuando un farmaco se administra tres veces al dfa, alrededor de las 8 am, alrededor del mediodfa y alrededor de las 6 pm, el intervalo de dosificacion promedio es de 8 horas (un intervalo de 24 horas dividido por 3). Si el farmaco se formula como una forma de dosificacion discreta tal como una comprimido o capsula, una pluralidad (p.ej., 2 a aproximadamente 10) de las formas de dosificacion administradas en un momento se considera una dosis unitaria con el fin de definir el intervalo de dosificacion promedio.
Las composiciones preparadas de acuerdo con la presente invencion son adecuadas para su uso en monoterapia o en terapia combinada, por ejemplo con otros agentes quimioterapeuticos o con radiacion ionizante. Una ventaja particular de la presente invencion es que permite una administracion oral una vez al dfa, un regimen que es conveniente para el paciente que esta en tratamiento con otros farmacos administrados oralmente en un regimen de una vez al dfa. La administracion oral se realiza facilmente por el propio paciente o por un cuidador en el domicilio del paciente; tambien es una via de administracion conveniente para pacientes en un hospital o en un establecimiento de atencion residencial.
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Las terapias combinadas incluyen de forma ilustrativa la administracion de una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) una o mas formas cristalinas del Compuesto 1 (incluyendo formas de sal cristalina) concomitantemente con uno o mas de bortezomid, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, hidroxidoxorrubicina, irinotecan, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina y similares por ejemplo, con una politerapia tal como CHOP (ciclofosfamida + hidroxidoxorubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona), , R- CHOP (rituximab + CHOP) o DA-EPOCH-R (etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab con ajuste de dosis).
Una composicion de Compuesto 1 se puede administrar en terapia combinada con uno o mas agentes terapeuticos que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de angiogenesis, agentes antiproliferativos, otros promotores de apoptosis (p.ej., inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de una ruta del receptor de muerte, anticuerpos BiTE (acoplador bi-espedfico de celulas T), protemas de union de dominio variable dual (DVD), inhibidores de las protemas de apoptosis (IAP), microARN, inhibidores de quinasa reguladores de la senales extracelular activados por mitogenos, inhibidores de quinasa, inhibidores de tirosinas quinasas de tipo receptor, inhibidores de aurora quinasa, inhibidores de la quinasa tipo polo, inhibidores de bcr-abl quinasa, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de COX-2, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antimitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, agentes quimioterapeuticos que contienen platino, inhibidores del factor de crecimiento, radiacion ionizante, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, agentes inmunologicos, anticuerpos, terapias hormonales, retinoides, deltoides, alcaloides vegetales, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), analogos de purina, analogos de pirimidina, inhibidores de MEK, inhibidores de CDK, inhibidores de receptor ErbB2, inhibidores de mTOR asf como otros agentes antitumorales.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE2, inhibidores de IGF1R, inhibidores de la metaloproteinasa 2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa 9 de la matriz (MMP-9) y analogos de trombospondina.
Los ejemplos de inhibidores de EGFR incluyen, sin limitacion, gefitinib, erlotinib, cetuximab, EMD-7200. ABX-EGF, HR3, anticuerpos IgA. TP-38 (IVAX), protema de fusion EGFR, vacuna de EGF, inmunoliposomas anti-EGFR y lapatinib.
Los ejemplos de inhibidores de PDGFR incluyen, pero no se limitan a, CP-673451 y CP-868596.
Los ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen, pero sin limitarse a, bevacizumab, sunitinib, sorafenib. CP-547632, axitinib, vandetanib, AEE788, AZD-2171, trampa de VEGF, vatalanib, pegaptanib, IM862, pazopanib, ABT-869 y angiozima.
Los inhibidores de la protema de la familia Bcl-2 distintos del Compuesto 1 incluyen, pero no se limitan a. ABT-263, AT-101 ((-) gosipol), oligonucleotido antisentido dirigido a Genasense™ Bcl-2 (G3139 u oblimersen). IPI-194, IPI- 565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los activadores de una ruta del receptor de muerte incluyen, pero no se limitan a, TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a receptores de muerte (p.ej., DR4 y DR5) tales como apomab, conatumumab. ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los ejemplos de los analogos de trombospondina incluyen, pero no se limitan a, TSP-1, ABT-510, ABT-567 y ABT- 898.
Los ejemplos de los inhibidores de aurora quinasa incluyen, pero no se limitan a, VX-680. AZD-1152 y MLN-8054.
Un ejemplo de un inhibidor de quinasa tipo polo incluye, pero no se limita a, BI-2536.
Los ejemplos de los inhibidores de la bcr-abl quinasa incluyen, pero no se limitan a, imatinib y dasatinib.
Los ejemplos de los agentes que contienen platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino y satraplatino.
Los ejemplos de los inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, CCI-779, rapamicina, temsirolimus, everolimus, RAD001 yAP-23573.
Los ejemplos de los inhibidores de HSP-90 incluyen, pero no se limitan a, geldanamicina, radicicol, 17-AAG, KOS- 953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, efungumab, CNF-2024, PU3, PU24FCI, VER-
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49009, IPI-504, SNX-2112 y STA-9090.
Los ejemplos de los inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, acido suberoilanilido hidroxamico (SAHA), MS-275, acido valproico, TSA, LAQ-824, trapoxina y depsipeptido.
Los ejemplos de los inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 y PD-98059.
Los ejemplos de los inhibidores de CDK incluyen, pero no se limitan a, flavopiridol, MCS-5A, CVT-2584, seliciclib ZK- 304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 yAZD-5438.
Los ejemplos de los inhibidores de COX-2 incluyen, pero no se limitan a, celecoxib, parecoxib, deracoxib, ABT-963, etoricoxib, lumiracoxib, BMS-347070, RS 57067, NS-398, valdecoxib, rofecoxib, SD-8381, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)- 1-(4-sulfamoil-fenil-1H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 y SC-58125.
Los ejemplos de los AINE incluyen, pero no se limitan a, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, cetorolaco y oxaprozina.
Los ejemplos de los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen, pero no se limitan a, CP-724714, canertinib, trastuzumab, pertuzumab, TAK-165, ionafamib, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, anticuerpo biespedfico B7.her2IgG3 anti-HER/2neu y anticuerpos biespedficos HER2 trifuncionales mAB AR-209 y mAB 2B-1.
Los ejemplos de los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-oxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalan, busulfan, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina. Cloretazine™ (laromustina). AMD-473, altretamina. AP-5280, apaziquona, brostallicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, KW-2170, mafosfamida, mitolactol, lomustina, treosulfan, dacarbazina y temozolomida.
Los ejemplos de los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o combinado con leucovorina, tegafur. UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, octoesfato de citarabina, enocitabina, S-1, pemetrexed, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etenilcitidina, arabinosido de citosina, hidroxiurea. TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexed, pemetrexed disodico, pentostatina, pelitrexol, triapina, trimetrexato, vidarabina, acido micofenolico, ocfosfato, pentostatina, tiazofurina, ribavirina. EICAR, hidroxiurea y deferoxamina.
Los ejemplos de los antibioticos incluyen, pero no se limitan a, antibioticos intercalantes, aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (incluida la doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, valrrubicina, zinostatina y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de los agentes inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a, aclarubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-amino-camptotecina, amsacrina, dexrazoxano, diflomotecan, irinotecan HCl, edotecarina, epirrubicina, etoposido, exatecan, becatecarina, gimatecan, lurtotecan, oratecina, BN- 80915, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido y topotecan.
Los ejemplos de los anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, rituximab, cetuximab, bevacizumab, trastuzumab, anticuerpos espedficos de CD40 y anticuerpos espedficos de IGF1R, chTNT-1/B, denosumab, edrecolomab, WX G250, zanolimumab, lintuzumab y ticilimumab.
Los ejemplos de las terapias hormonales incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sevelamero, rilostano, hormona liberadora de la hormona luteinizante, modastano, exemestano, acetato de leuprolida, buserelina, cetrorelix, deslorelina, histrelina, anastrozol, fosrelina, goserelina, degarelix, doxercalciferol, fadrozol, formestano, tamoxifeno, arzoxifeno, bicalutamida, abarelix, triptorelina, finasterida, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, trilostano, lasofoxifeno, letrozol, flutamida, megestrol, mifepristona, nilutamida, dexametasona, prednisona y otros glucocorticoides.
Los ejemplos de los retinoides o deltoides incluyen, pero no se limitan a, seocalcitol, lexacalcitol, fenretinida, alitretinoma, tretinoma, bexaroteno y LGD-1550.
Los ejemplos de alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina. Los ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, bortezomib, MG-132, NPI-0052 y PR-171.
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Los ejemplos de inmunologicos incluyen, pero no se limitan a, interferones y numerosos otros agentes mejoradores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-la, interferon gamma-lb, interferon gamma-nl y combinaciones de los mismos. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinano, sizofilano, BCG vivo, ubenimex, WF-10 (tetraclorodecaoxido o TCDO), aldesleuquina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, vacuna contra el melanoma, molgramostim, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalfasina, tositumomab, agente inmunoterapeutico Virulizin™ de Lorus Pharmaceuticals, Z-100 (sustancia espedfica de Maruyama o SSM), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetan), epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge™ sipuleucel-T), teceleucina, Therocys™ (Bacillus Calmette-Guerin), anticuerpos contra el antfgeno 4 de linfocitos citotoxicos (CTLA4) y agentes capaces de bloquear CTLA4 tales como MDX-010.
Los ejemplos de los modificadores de respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biologicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas de tejido para dirigirlas a tener actividad antitumoral. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo, PF-3512676 y ubenimex.
Los ejemplos de los analogos de pirimidina incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, floxuridina, doxifluridina, raltitrexed, citarabina, arabinosido de citosina, fludarabina, triacetiluridina, troxacitabina y gemcitabina.
Los ejemplos de los analogos de purina incluyen, pero no se limitan a, mercaptopurina y tioguanina.
Los ejemplos de los agentes antimitoticos incluyen, pero no se limitan a, N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibencenosulfonamida, paclitaxel, docetaxel, larotaxel, epotilona D. PNU-100940, batabulina, ixabepilona, patupilona, XRP-9881, vinflunina y ZK-EPO (epotilona sintetica).
Los ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada y radioterapia de fuente no sellada.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-espedficos que dirigen a las celulas T para atacar celulas cancerosas uniendo simultaneamente las dos celulas. La celula T ataca entonces la celula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teona, uno de los mecanismos por los que las celulas T provocan la apoptosis de la celula cancerosa diana es por exocitosis de componentes de granulos citolfticos, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que Bcl-2 atenua la induccion de apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibicion de Bcl-2 podna mejorar los efectos citotoxicos provocados por celulas T cuando se dirigen a las celulas cancerosas (Sutton et al, (1997) J. Immunol, 158:57835790).
Los ARNip son moleculas que tienen bases de ARN endogenas o nucleotidos qmmicamente modificados. Las modificaciones no eliminan la actividad celular, sino que mas bien imparten una mayor estabilidad y/o una mayor potencia celular. Los ejemplos de modificaciones qrnmicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleotido, ribonucleotidos que contienen 2-OCH3, 2'-F-ribonucleotidos, 2'-metoxietil ribonucleotidos, sus combinaciones y similares. El ARNip puede tener longitudes variables (p.ej., 10-200 pb) y estructuras (p.ej., horquillas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/huecos, emparejamientos erroneos) y se procesan en las celulas para proporcionar silenciamiento genico activo. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo numero de nucleotidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimetricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleotidos puede estar presente en la hebra efectora y/o antisentido, asf como presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARN que se dirigen a Mcl-1 aumentan la actividad del agente promotor de la apoptosis ABT-263 (Tse et al., (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 y sus referencias).
Las protemas de union multivalente son protemas de union que comprenden dos o mas sitios de union al antfgeno. Las protemas de union multivalente se disenan para tener los tres o mas sitios de union al antfgeno y generalmente son anticuerpos de origen no natural. El termino "protema de union multiespedfica" significa una protema de union capaz de unirse a dos o mas dianas relacionadas o no relacionadas. Las protemas de union de dominio variable dual (DVD) son protemas de union tetravalentes o multivalentes que unen protemas que comprenden dos o mas sitios de union al antfgeno. Dichos DVD pueden ser monoespedficos (es decir, capaces de unirse a un antfgeno) o multiespedficos (es decir, capaces de unir dos o mas antfgenos). Las protemas de union a DVD que comprenden dos polipeptidos DVD de cadena pesada y dos polipeptidos DVD de cadena ligera se denominan Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipeptido de DVD de cadena pesada, un polipeptido de DVD de cadena ligera y dos sitios de union a antfgeno. Cada sitio de union comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la union al antfgeno por sitio de union al antfgeno.
Los inhibidores de PARP incluyen, pero no se limitan a. ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-
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201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Adicionalmente o alternativamente, se puede administrar una composicion de la presente invencion en terapia combinada con uno o mas agentes antitumorales seleccionados entre ABT-100, N-acetilcolinol-O-fosfato, acitretina, AE-941, aglicona protopanaxadiol, arglabina, trioxido de arsenico, vacuna de HPV adsorbida sobre adyuvante AS04, L-asparaginasa, atamestano, atrasentano, AVE-8062, bosentano, canfosfamida. Canvaxin™, catumaxomab, CeaVac™, celmoleucina, combrestatina A4P, contusugene ladenovec, Cotara™, ciproterona, desoxicoformicina, dexrazoxano, N-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etanamina, acido 5,6-dimetilxantenona-4-acetico, acido docosahexaenoico/paclitaxel, discodermolida, efaproxiral, enzastaurina, epotilona B, etiniluracilo, exisulind, falimarev Gastrimmune™, GMK, GVAX™, halofuginona, histamina, hidroxicarbamida, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetano, IL-13-PE38, inalimarev, interleuquina 4, KSB-311, lanreotida, lenalidomida, lonafarnib, lovastatina, 5,10- metilenotetrahidrofolato, mifamurida, miltefosina, motexafin, oblimersen. OncoVAX™, Osidem™, nanopartmula de paclitaxel estabilizada con albumina, paclitaxel, poliglumex, pamidronato, panitumumab, peginterferon alfa, pegaspargasa, fenoxodiol, poli(I)-poli(C12U), procarbazina, ranpirnasa, vacuna de VPH tetravalente recombinante, escualamina, estaurosporina, vacuna de STn-KLH, endonucleasa V de T4, tazaroteno, 6,6',7,12-tetrametoxi-2,2'- dimetil-1p-berbaman, talidomida. TNFerade™, 131I-tositumomab, trabectedina, triazona, factor de necrosis tumoral. UkrainTM, vacuna de vaccinia-MUC-1, L-valina-L-boroprolina, VitaxinTM, vitespen, acido zoledronico y zorrubicina.
Una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) una o mas formas cristalinas del Compuesto 1 (incluyendo sales cristalinas) se puede administrar en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar una enfermedad durante la cual se expresan en exceso uno o mas de la protema Bcl-2 antiapoptotica, la protema BcI-Xl antiapoptotica y la protema Bcl-w anti-apoptotica.
Una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) una o mas formas cristalinas del Compuesto 1 (incluyendo sales cristalinas) se puede administrar en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar una enfermedad de crecimiento celular anormal y/o apoptosis desregulada.
Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cancer, mesotelioma, cancer de vejiga, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de ovario, cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del cuello del utero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cancer de hueso, cancer de colon, cancer de recto, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrointestinal (gastrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocftica cronica, cancer de esofago, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroidea, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer testicular, cancer hepatocelular (conducto hepatico y/o biliar), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfoma linfodtico, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, mieloma multiple, cancer oral, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de rinon y/o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma pituitario, cancer adrenocortical, cancer de la vesroula biliar, cancer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinacion de los mismos.
Una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) una o mas formas cristalinas del Compuesto 1 (incluyendo sales cristalinas) se puede administrar en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer de cuello uterino, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo.
La composicion puede administrarse en terapia combinada con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Por ejemplo, un metodo para tratar mesotelioma, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de ovario, cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cancer de hueso, cancer de colon, cancer de recto, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrointestinal (gastrico, colorrectal y/o duodenal), leucemia linfocftica cronica, cancer de esofago, cancer de intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer de testmulo, cancer hepatocelular (conducto hepatico y/o biliar), tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfoma linfocito, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o de
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celulas B, melanoma, mieloma multiple, cancer oral, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de rinon y/o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfoma no Hodgkiniano, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma pituitario, cancer adrenocortical, cancer de la vesmula biliar, cancer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinacion de los mismos en un sujeto comprende administrar al sujeto cantidades terapeuticamente eficaces de (a) una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) la base libre cristalina del Compuesto 1 y (b) uno o mas de etoposido, vincristina. CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP. DA-EPOCH-R o bortezomib.
Una composicion que comprende (o se prepara utilizando como API) la base libre cristalina del Compuesto 1 puede administrarse en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite en terapia combinada con etoposido, vincristina. CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapeuticamente eficaz, para el tratamiento de una neoplasia maligna linfoide, tal como linfoma de celulas B o linfoma no Hodgkiniano.
Una composicion de la invencion puede administrarse en una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar un trastorno inmunitario o autoinmunitario. Tales trastornos incluyen smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), smdrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolftica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia, enfermedades inmunitarias agudas y cronicas asociadas con trasplante de organos, enfermedad de Addison, enfermedades alergicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis cronica juvenil, artritis septica, artritis de Lyme, artritis psoriasica y artritis reactiva), enfermedad bulosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de organos, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y cronicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumatica aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectopicos aereos, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (aguda), complejo de demencia de SIDA, cirrosis alcoholica, lesion hepatica inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alergica, dermatitis alergica de contacto, rinitis alergica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneracion de celulas del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, smdrome antifosfolfpido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptores, aneurismas aorticos y perifericos, diseccion aortica, hipertension arterial, arteriosclerosis, fistula arteriovenosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atopica, fibrilacion auricular (sostenida o paroxfstica), flutter auricular, bloqueo atrioventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrofico, anemia hemolttica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria clasica o lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, linfoma de celulas B, rechazo de injerto oseo, rechazo de trasplante de medula osea (TMO), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, smdrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardfacos, cardiomiopatfa, respuesta de inflamacion de bypass cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartflago, degeneraciones corticales cerebelosas, trastornos cerebelosos, taquicardia auricular caotica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleostasis, alcoholismo cronico, hepatitis activa cronica, smdrome de fatiga cronica, enfermedad inmunitaria cronica asociada con el trasplante de organos, neumorna eosinofflica cronica, patologfas inflamatorias cronicas, candidiasis mucocutanea cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), intoxicacion por salicilato cronica, inmunodeficiencia comun variada colorrectal (hipogammaglobulinemia variable comun), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades del tejido conjuntivo, dermatitis de contacto, anemia hemolttica Coombs-positiva, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinumitaria criptogenica, alveolitis fibrosante criptogenica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis qrnstica, trastornos asociados a la terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilfstica, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorragica del dengue, dermatitis, dermatitis esclerodermia, afecciones dermatologicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arteriosclerotica diabetica, diabetes mellitus, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, cardiomiopatfa dilatada, cardiomiopatfa congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulacion intravascular diseminada, smdrome de Down en la edad madura, enfermedad pulmonar intersticial inducida por farmacos, hepatitis inducida por farmacos, trastornos del movimiento inducidos por farmacos inducidos por farmacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC, sensibilidad a farmacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatfa, sinovitis enteropatica, epiglotitis, infeccion por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocftica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedrich, trastornos arteriales perifericos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrotica, sepsis fungica, gangrena gaseosa, ulcera gastrica, arteritis de celulas gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, smdrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier organo o tejido, sepsis gramnegativa, sepsis grampositiva, granulomas debidos a organismos intracelulares, infeccion por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Graves, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazon, hemocromatosis, neoplasias hematopoyeticas (leucemia y linfoma), anemia hemolftica,
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smdrome uremico hemolttico/purpura trombocitopenica trombolttica, hemorragia, purpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infeccion por VIH/neuropatfa por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercineticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocineticos, evaluacion del eje hipotalamico-hipofisario-adrenal, enfermedad de Addison idiopatica, leucopenia idiopatica, fibrosis pulmonar idiopatica, trombocitopenia idiopatica, enfermedad hepatica idiosincrasica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamacion de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveftis/neuritis optica, lesion por isquemica-reperfusion, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de rinon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticospinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de tugado, enfermedad de Lyme, linfedema, enfermedad pulmonar infiltrante linfodtica, infertilidad masculina idiopatica o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscopica de los rinones, cefalea migranosa, trastorno multisistemico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad mixta del tejido conectivo, gammapatfa monoclonal, mieloma multiple, degeneraciones de sistemas multiples (Mencel, Dejerine-Thomas. Shy- Drager y Machado-Joseph), encefalitis mialgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscopica de los rinones, mycobacterium avium intracellulare, mycobacterium tuberculosis, smdrome mielodisplasico, infarto de miocardio, trastornos isquemicos miocardicos, carcinoma nasofarmgeo, enfermedad pulmonar cronica neonatal, nefritis, nefrosis, smdrome nefrotico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogenicas I, fiebre neutropenica, esteatohepatitis no alcoholica, oclusion de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de organos, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos de reversion de vasectomfa, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovarica, rechazo de trasplante de pancreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pelvica, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardica, enfermedad aterosclerotica periferica, trastornos vasculares perifericos, peritonitis, anemia perniciosa, uveitis facogenica, neumoma por pneumocystis carinii, neumoma, smdrome POEMS (polineuropatfa, organomegalia, endocrinopatfa, gammapatfa monoclonal y smdrome de cambios cutaneos) smdrome post-perfusion, smdrome post-bombeo, smdrome de cardiotomfa post-IAM, insuficiencia pulmonar intersticial postinfectiva, insuficiencia ovarica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertension pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, paralisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatfa psoriasica, hipertension pulmonar secundaria a la enfermedad del tejido conjuntivo, manifestacion pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial postinflamatoria, fibrosis por radiacion, radioterapia, fenomeno de Raynaud y enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertension renovascular, lesion por reperfusion, cardiomiopatfa restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada con la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, smdrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, smdrome de sepsis, choque septico, artropatfas seronegativas, choque, anemia de celulas falciformes, enfermedad pulmonar asociada a la enfermedad de Sjogren, smdrome de Sjogren, rechazo de aloinjertos cutaneos, smdrome de cambios cutaneos, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis multiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatfa, deficiencia poliglandular esporadica tipo I, deficiencia poliglandular esporadica tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptococica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalirna simpatica, smcope, sffilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistemica, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, artritis reumatoide juvenil de aparicion sistemica, lupus eritematoso sistemico, enfermedad pulmonar intersticial asociada a lupus eritematoso sistemico, esclerosis sistemica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistemica, LLA de celulas T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, telangiectasia, enfermedades mediadas tipo Th2 y tipo Th1, tromboangiitis obliterans, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, smdrome de choque toxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria de tipo 2 (hepatitis con anticuerpo anti- LKM), resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, artropatfa colftica ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveftis, enfermedades de las valvulas cardfacas, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculftica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, enfermedad hepatica aguda con vitiligo, infecciones virales y fungicas, encefalitis viral/meningitis aseptica, smdrome hemofagocftico asociado a virus, granulomatosis de Wegener, smdrome de Wernicke-Korsakof, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjertos de cualquier organo o tejido, artropatfa asociada a yersinia y salmonella y similares.
Una composicion farmaceutica como la descrita en la presente memoria se puede utilizar en un metodo para mantener en el torrente sangumeo de un paciente de cancer humano una concentracion en plasma terapeuticamente eficaz del Compuesto 1 y/o uno o mas de sus metabolitos, que comprende administrar al sujeto una composicion farmaceutica como se describe en la presente memoria, en una cantidad de dosificacion equivalente a aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de Compuesto 1 por dfa, a un intervalo de dosificacion promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 dfas.
Lo que constituye una concentracion plasmatica terapeuticamente eficaz depende, entre otros, del cancer concreto
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presente en el paciente, el estadio, la gravedad y la agresividad del cancer, y el resultado buscado (p.ej. estabilizacion, reduccion del crecimiento tumoral, retraccion tumoral, reduccion del riesgo de metastasis, etc.). Se prefiere claramente que, aunque la concentracion en plasma sea suficiente para proporcionar un beneficio en terminos de tratamiento del cancer, no sea suficiente para provocar un efecto secundario adverso en un grado inaceptable o intolerable.
Para el tratamiento del cancer en general y de un tumor maligno linfoide, tal como el linfoma no Hodgkiniano en particular, la concentracion plasmatica del Compuesto 1 debe mantenerse en la mayona de los casos en un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 pg/ml. Por lo tanto, durante un curso de la terapia del Compuesto 1, el estado estacionario Cmax en general no debe exceder de aproximadamente 10 pg/ml, y el estado estacionario Cmin en general no debe caer por debajo de aproximadamente 0,5 pg/ml. Adicionalmente, sera deseable seleccionar, dentro de los intervalos proporcionados anteriormente, una cantidad de dosificacion diaria y un intervalo de dosificacion promedio efectivo para proporcionar una concentracion de Cmax/Cmin no mayor que aproximadamente 5, por ejemplo no mayor que aproximadamente 3, en el estado estacionario. Se comprendera que intervalos de dosificacion mas amplios tenderan a dar como resultado mayores proporciones de Cmax/Cmin. Ilustrativamente, en el estado estacionario, se pueden elegir como diana una Cmax de Compuesto 1 aproximadamente 3 a aproximadamente 8 pg/ml y Cmin de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 pg/ml por medio del presente metodo.
Una cantidad de dosificacion diaria eficaz para mantener un nivel en plasma del Compuesto 1 terapeuticamente eficaz es, de acuerdo con la presente realizacion, de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg. En la mayona de los casos, una cantidad de dosificacion diaria adecuada es de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg. Ilustrativamente, la cantidad de dosificacion diaria puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 750 o aproximadamente 1000 mg.
Un intervalo de dosificacion promedio eficaz para mantener un nivel en plasma del Compuesto 1 terapeuticamente eficaz es, de acuerdo con la presente realizacion, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 dfas. En la mayona de los casos, un intervalo de dosificacion promedio adecuado es de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 3 dfas, o aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 dfas. A menudo es adecuado un regimen de administracion una vez al dfa (q.d.).
Como en otras realizaciones, la administracion de acuerdo con la presente realizacion puede ser con o sin alimento, es decir, en condiciones de ayuno o sin ayuno. Generalmente se prefiere administrar las presentes composiciones a un paciente sin ayuno.
Cuando se introducen elementos de la presente descripcion o sus realizaciones preferidas, se pretende que los artfculos "un", "uno", "una", "el", "la" y "dicho" y "dicha" signifiquen que hay uno o mas de los elementos. Se pretende que los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Claims (37)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene el nombre sistematico 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin- 1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (Compuesto 1) o una sal en forma cristalina.
  2. 2. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el anhidrato de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 6,3, 7,1, 9,0, 9,5, 12,5, 14,5, 14,7, 15,9, 16,9 y 18,9 grados 20 (patron A), siendo cada pico ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion de Cu Ka a 1,54178 A.
  3. 3. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el anhidrato de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 5,8, 7,7, 8,3, 9,9, 13,0, 13,3, 14,2, 15,3, 16,6, 17,9, 18,3, 19,8, 20,7, 21,2, 21,9, 22,5, 23,6, y 24,1 grados 20 (patron B), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion de Cu Ka a 1,54178 A.
  4. 4. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el hidrato de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 5,8, 7,6, 7,9, 10,7, 11,7, 14,0, 15,3, 15,8, 17,4, 18,3, 19,9, 20,4, 20,7, 22,5, 24,9, 25,8 y 26,7 grados 20 (patron C), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion de Cu Ka a 1,54178 A.
  5. 5. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el hidrato de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 3,3, 6,4, 7,1, 7,3, 10,1, 11,4, 13,2, 14,4, 14,6, 15,1, 15,8, 16,2, 17,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,0, 19,5, 19,8, 20,2, 20,7, 21,0, 22,5, 23,0, 26,0, 28,9 y 29,2 grados 20 (patron D), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion de Cu Ka a 1,54178 A.
  6. 6. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado de los de 5,9, 7,1, 9,6, 10,0, 10,7, 11,1, 13,2, 14,8 y 18,2 grados 20, siendo cada pico ± 0,2 grados 20 (patron E), cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion Cu Ka a 1,54178 A.
  7. 7. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de diclorometano de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un tipo de red monoclmica y un grupo espacial P21/n que tiene longitudes de celdas unitarias para los tres ejes de aproximadamente (a) 13,873 A, (b) 12,349 A, (c) 29,996 A y los tres angulos unitarios de celdas de aproximadamente (a) (90,00°), p (beta) 92,259° y (y) 90,00°.
  8. 8. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los valores de 5,8, 7,1, 9,5, 9,9, 10,6, 11,6, 13,1, 13,8, 14,8, 16,0, 17,9, 20,2, 21,2, 23,2, 24,4 y 26,4 grados 20 (patron F), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion Cu Ka a 1,54178 A.
  9. 9. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetato de etilo de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 3,3, 6,5, 7,0, 7,3, 9,2, 9,7, 11,2, 11,4, 11,9, 12,9, 14,4, 14,9, 15,8, 16,2, 17,2, 17,4, 17,8, 18,5, 18,9, 19,4, 20,1, 20,7, 20,9, 22,0, 22,7, 23,4, 23,8, 24,7, 25,9, 27,0 y 28,9 grados 20 (patron G), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20 cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A.
  10. 10. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado de los de 5,8, 7,4, 7,6, 10,2, 13,0, 13,6, 14,9, 16,4, 17,0, 17,5, 18,2, 19,4, 19,7, 20,4, 21,0, 21,2, 21,8, 22,4, 22,9, 24,2, 24,3, 26,1 y 29,2 grados 20 (patron H), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A.
  11. 11. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un tipo de red triclinica y un grupo espacial P1 que tiene longitudes de celdas unitarias para los tres ejes de aproximadamente (a) 12,836 A, (b) 13,144 A, (c) 15,411 A y los tres angulos unitarios de celda de aproximadamente (a) (92,746°), (p) 95,941°, y (y) 113,833°.
  12. 12. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetonitrilo de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 6,4, 6,9, 7,7, 8,8, 9,4, 11,1, 12,3, 12,8, 16,5, 17,0, 17,4, 18,3, 18,6, 19,0, 19,2, 20,3, 21,6,
    5
    10
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    30
    35
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    45
    50
    55
    60
    22,3, 22,9 y 23,7 grados 20 (patron I), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A.
  13. 13. El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el solvato de acetona de la base libre del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 6,0, 6,8, 8,0, 9,0, 9,7, 11,2, 11,9, 12,6, 14,7, 15,0, 15,2, 15,8, 16,4, 16,6, 17,6, 17,8, 17,9, 18,7, 20,2, 20,8, 21,6, 22,2, 22,6, 23,3, 23,8, 24,0, 24,4, 26,8, 27,1, 28,0 y 28,2 grados 20 (patron J), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A.
  14. 14. La sal de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el hidrocloruro del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 5,1, 5,9, 7,7, 9,9,
  15. 10.2, 10,8, 13,6, 14,0, 15,4, 15,9, 16,2, 17,6, 18,3, 18,7, 19,7, 19,9, 20,1, 20,4, 20,7, 20,9, 22,9 y 26,2 grados 20 (Patron K), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion Cu Ka a 1,54178 A.
  16. 15. La sal de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el hidrocloruro del Compuesto 1, caracterizado por un tipo de red triclinica y un grupo espacial P1 que tiene longitudes de celdas unitarias para los tres ejes de aproximadamente (a) 10,804 A, (b) 12,372 A, (c) 19,333 A y los tres angulos unitarios de las celdas de aproximadamente (76,540°) (P) 87,159°, y (y) 70,074°.
  17. 16. La sal de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es el hidrato de hidrocloruro del Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los valores de 4,6, 8,7, 9,6, 9,9, 12,3, 14,9, 15,7, 17,6, 18,1, 18,4, 19,3, 19,6, 21,0, 23,3, 23,9, 24,8, 26,5, 27,2, 27,4, 29,0 y 30,1 grados 20 (patron L), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion Cu Ka a 1,54178 A.
  18. 17. La sal de la Reivindicacion 1, en donde la forma cristalina es sulfato de Compuesto 1, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene al menos un pico seleccionado entre los de 4,8, 7,7, 8,3, 9,7,
  19. 10.2, 12,0, 12,6, 14,5, 15,4, 17,4, 17,9, 18,4, 19,1, 19,5, 21,0, 22,4, 23,3, 23,9, 25,1 y 26,8 grados 20 (patron M), siendo cada pico de ± 0,2 grados 20, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion Cu Ka a 1,54178 A.
  20. 18. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  21. 19. Un procedimiento para preparar una solucion farmaceutica del Compuesto 1 o una sal del mismo que comprende disolver el compuesto o sal de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 en un solvente o mezcla de solventes farmaceuticamente aceptables.
  22. 20. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una protema de la familia Bcl-2 anti-apoptotica en donde la enfermedad es una enfermedad neoplasica, inmunitaria o autoinmunitaria.
  23. 21. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 20, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicho compuesto o sal o de dicha composicion farmaceutica por una via oral, parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, topica, transdermica, intradermica, otica, rectal, vaginal, intragastrica, intracraneal, intrasinovial o intraarticular.
  24. 22. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 20, en donde la enfermedad neoplasica se selecciona del grupo que consiste en cancer, mesotelioma, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de ovario, cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del utero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cancer de hueso, cancer de colon, cancer de recto, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrointestinal, cancer gastrico, cancer colorrectal, cancer duodenal, leucemia linfodtica cronica, cancer esofagico, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer testicular, cancer hepatocelular, cancer hepatico, cancer de conducto biliar, tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfoma linfodtico, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasia maligna linfoide con origen de celulas T o celulas B, melanoma, mieloma multiple, cancer oral, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de rinon y/o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumor del eje
    5
    10
    15
    20
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    30
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    45
    50
    55
    60
    espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma pituitario, cancer adrenocortical, cancer de la vesfcula biliar, cancer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones de los mismos.
  25. 23. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 20, en donde la enfermedad es una neoplasia maligna linfoide.
  26. 24. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 23, en donde la neoplasia maligna linfoide es el linfoma no Hodgkiniano, la leucemia linfodtica cronica o la leucemia linfodtica aguda.
  27. 25. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 20, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicho compuesto o sal o dicha composicion farmaceutica oralmente en una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg de Compuesto 1 o una sal del mismo por dfa a un intervalo de tratamiento promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 dfas.
  28. 26. El compuesto o sal o composicion farmaceutica para el uso de la Reivindicacion 20, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicho compuesto o sal o dicha composicion farmaceutica oralmente una vez al dfa a una dosis de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg de equivalentes de la base libre del Compuesto 1 por dfa.
  29. 27. Una dispersion del compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en un metodo para tratar una enfermedad caracterizada por disfuncion apoptotica y/o expresion en exceso de una proterna de la familia Bcl-2 anti-apoptotica, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplasica, inmunitaria o autoinmunitaria.
  30. 28. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 27, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicha dispersion por via oral, parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, topica, transdermica, intradermica, ocular, otica, rectal, vaginal, intragastrica, intracraneal, o intra-articular.
  31. 29. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 27, en donde la enfermedad neoplasica se selecciona del grupo que consiste en cancer, mesotelioma, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de ovario, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cancer de hueso, cancer de colon, cancer de recto, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrointestinal, cancer gastrico, cancer colorrectal, cancer duodenal, leucemia linfocftica cronica, cancer esofagico, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer testicular, cancer hepatocelular, cancer hepatico, cancer del conducto biliar, tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfoma linfodtico, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasia maligna linfoide con origen de celulas T o celulas B, melanoma, mieloma multiple, cancer oral, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de rinon y/o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkiniano, tumor de eje espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma pituitario, cancer adrenocortical, cancer de vesroula biliar, cancer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma y combinaciones de los mismos.
  32. 30. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 27, en donde la enfermedad es una neoplasia maligna linfoide.
  33. 31. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 30, en donde la neoplasia maligna linfoide es linfoma no Hodgkiniano, leucemia linfocftica cronica o leucemia linfodtica aguda.
  34. 32. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 27, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicha dispersion oralmente a una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg de Compuesto 1 o una sal del mismo por dfa a un intervalo de tratamiento promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 dfas.
  35. 33. La dispersion para el uso de la Reivindicacion 27, en donde dicho metodo comprende la administracion de dicha dispersion por via oral una vez al dfa en una dosis de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg de equivalentes de la base libre del Compuesto 1 por dfa.
  36. 34. Un compuesto de la Reivindicacion 1 que tiene el nombre sistematico 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)benzamida en una forma cristalina.
  37. 35. Un compuesto de la Reivindicacion 1 que tiene el nombre sistematico 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
    5-iloxi)benzamida en una forma cristalina.
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