KR20140009265A - 아폽토시스유도제의 염 및 결정형 - Google Patents
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Abstract
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드의 염 및 결정형은 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들 중의 하나 이상의 과발현을 특징으로 하는 질환, 예를 들면 암의 치료에 유용한 약제학적 조성물들에 적합한 활성 약제학적 성분들이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된, 2010년 11월 23일자로 출원된 미국 가출원 제61/416,656호의 이익을 주장한다.
또한, 본 출원과 관련된 주제를 갖는 하기 계류중인 미국 출원이 우선권의 이익 주장 또는 선행 기술로서의 승인 없이 교차 참조되고, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다: 명칭 "Apoptosis-inducing Agents for the Treatment of Cancer and Immune and Autoimmune Diseases"의 미국 출원 제12/787,682호(미국 공보 제2010/0305122호).
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-유도제의 염 및 결정형, 이러한 염 및 결정형을 포함하는 약제학적 용량형(pharmaceutical dosage form), 상기 염 및 결정형의 제조 방법, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질들의 과발현을 특징으로 하는 질환들을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Bcl-2 단백질의 과발현은, 각종 암 및 면역계 장애에 있어서, 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 관련이 있다.
아폽토시스의 회피는 암의 한 특징이다[참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70]. 암세포들은 DNA 손상, 종양 유전자 활성화, 비정상적 세포 주기 진행, 및 정상 세포들이 아폽토시스를 일으키도록 하는 혹독한 미세환경들과 같은 세포 스트레스에 의한 계속적인 충격을 극복해야 한다. 암세포들이 아폽토시스를 회피하는 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 부류의 항-아폽토시스 단백질들을 상향조절하는 것이다.
개선된 요법을 필요로 하는 특정 타입의 신생물성 질환은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 여섯 번째로 널리 유행하고 있는 신종 암이며, 주로 60대와 70대 환자들에게 발생한다. NHL은 단일 질환이 아니라, 임상적 속성과 조직학을 포함한 수개의 특성들을 기반으로 분류되는 관련 질환들의 한 부류이다.
하나의 분류 방법은 상이한 조직학적 아형들을 질환의 자연 경과를 기준으로 2개의 주요 범주, 즉, 무통성(indolent)과 공격성(aggressive)으로 나누는 것이다. 일반적으로, 무통성 아형들은 서서히 성장하고 일반적으로 치유가 불가능한 반면, 공격성 아형들은 빠르게 성장하고 잠재적으로 치유가 가능하다. 여포성 림프종은 가장 흔한 무통성 아형이고, 미만성 거대세포 림프종은 가장 흔한 공격성 아형이다. 종양 단백질 Bcl-2는 비-호지킨 B-세포 림프종에서 최초로 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 통상적으로 생물학적-기반 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손과의 병용 요법(R-CHOP)은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손과의 병용 요법(RCVP)과 마찬가지로 통상적으로 사용된다. 리툭시맙(B-세포의 표면에서 균일하게 발현되는 인단백질인 CD20을 표적화함) 또는 플루다라빈과의 단일-약제 요법도 사용된다. 화학요법제 용법에 리툭시맙을 추가하면 개선된 반응 속도 및 증가된 무진행 생존율을 제공할 수 있다.
난치성 또는 재발성 NHL을 치료하는 데에는 방사선 면역 요법제, 고용량 화학요법 및 줄기세포 이식을 사용할 수 있다. 현재, 치유를 제공하는 승인된 치료 요법은 존재하지 않으며, 현재의 가이드라인들은, 심지어 1차 세팅(first-line setting)에서도, 환자들을 임상 시험의 맥락에서 치료할 것을 권장한다.
공격성 거대 B-세포 림프종 환자의 1차 요법은 통상적으로 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙(DA-EPOCH-R)으로 이루어진다.
대부분의 림프종은 초기에는 상기 요법들 중의 어느 하나에 반응하지만, 종양은 통상 재발되고 결국 난치성이 된다. 환자가 받는 요법의 수가 증가할수록, 화학요법에 대한 질환의 내성은 커지게 된다. 1차 요법에 대한 평균 반응은 대략 75%, 2차 요법은 60%, 3차 요법은 50%, 그리고 4차 요법은 약 35 내지 40%이다. 다수의 재발된 현장에서 단일 약제로 20%에 도달한 반응율은 확실하고 보증된 향후 연구로서 간주된다.
개선된 요법을 필요로 하는 기타 신생물성 질환에는 만성 림프구성 백혈병(NHL과 유사하게, B-세포 림프종) 및 급성 림프구성 백혈병과 같은 백혈병이 포함된다.
만성 림프구성 백혈병(CLL)은 가장 흔한 타입의 백혈병이다. CLL은 주로 성인 질환이며, 새롭게 진단된 환자 중 75% 이상이 50세 이상이지만, 드문 경우 소아에서도 발견된다. 병용 요법들, 예를 들면 플루다라빈과 사이클로포스파미드 및/또는 리툭시맙, 또는 CHOP 또는 R-CHOP와 같은 더욱 복잡한 병용물들이 일반적인 치료이다.
급성 림프아구성 백혈병으로도 공지된 급성 림프구성 백혈병(ALL)은 주로 소아 질환이며, 한때 생존율이 본질적으로 0이었지만, 현재는 상기 언급된 것들과 유사한 병용 화학요법들로 인해 생존율이 75%에 이른다. 생존율에서의 추가 개선을 제공하기 위해 신규한 요법들이 여전히 요구되고 있다.
현재의 화학요법제들은 다양한 기전들을 통해 아폽토시스를 유도함으로써 이들의 항종양 반응을 도출해낸다. 그러나, 다수의 종양들은 궁극적으로 이들 약제들에 내성을 갖게 된다. Bcl-2 및 Bcl-X L 은 시험관내 및 더욱 최근에는 생체내 단기 생존율 분석에서 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났다. 이는, Bcl-2 및 Bcl-X L 의 기능 억제를 목표로 하는 개선된 치료법들이 개발될 수 있다면, 상기 화학요법 내성은 성공적으로 극복될 수 있을 것임을 제안한다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, CLL, 직장결장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질들의 관여는 국제 특허 공보 WO 제2005/024636호 및 WO 제2005/049593호에 기술되어 있다.
면역 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질들의 관여는, 예를 들면, 문헌[참조: Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; 및 Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418]에 기술되어 있다. 골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질들의 관여는 미국 특허 출원 공보 US 제2008/0182845호에 기술되어 있다.
Bcl-2 단백질들의 결합 부위를 점유하는 화합물들이 공지되어 있다. 경구 투여에 의해 치료에 도움이 되기 위해서, 이러한 화합물들은 Bcl-2 부류 단백질들, 상세하게는 Bcl-2, Bcl-X L 및 Bcl-w에 대해 Ki <1nM, 바람직하게는 <0.1nM, 더욱 바람직하게는 <0.01nM을 나타내는 높은 결합 친화성을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 이들은 경구 투여된 후 높은 전신 노출을 제공하는 방식으로 제형화되는 것이 바람직하다. 화합물의 경구 투여 후의 전신 노출의 통상적인 척도는 상기 화합물의 혈장 농도 대 경구 투여로부터의 시간의 그래프로부터 수득되는 면적하 곡선(AUC)이다.
Bcl-2 및 Bcl-X L 과 같은 Bcl-2 부류 단백질들을 표적화하는 아폽토시스-유도 약물들은 혈장 농도가 치료적 유효 범위 내의 농도로 유지되도록 계속적인, 예를 들면 일일 단위의 혈장 농도 보강을 제공하는 용법에 따라 투여되는 것이 가장 적절하다. 이것은 일일 단위의 비경구, 예를 들면, 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.) 투여에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 일일 단위의 비경구 투여는 특히 외래 환자의 경우 임상 현장에서 종종 실용적이지 않다. 예컨대 암 환자에서 화학요법제로서의 아폽토시스-촉진제의 임상적 유용성을 증진시키기 위해서는, 허용가능한 경구 생체이용률을 갖는 용량형이 매우 바람직할 것이다. 이러한 용량형 및 이의 경구 투여를 위한 용법은 NHL, CLL 및 ALL을 포함하는 각종 타입의 암의 치료에서 중대한 진보를 나타낼 것이며, 기타 화학요법제와의 병용 요법들을 더욱 용이하게 실현할 수 있을 것이다.
아폽토시스-유도제의 상이한 결정형들은 기타 물리적 및 기계적 특성들 중에서도 특히, 안정성, 가용성, 용해 속도, 경도, 압축성 및 융점에 대해 상이한 특성들을 제공할 수 있다. 아폽토시스-유도제의 제조, 제형화, 저장 및 운송의 용이성은 상기 특성들 중의 적어도 일부에 좌우되기 때문에, 아폽토시스-유도제들의 신규한 염 및 결정형의 식별 및 이러한 염 및 결정형을 재생가능하게 생성하는 방법을 위한 화학적 및 치료학적 기법들이 요구된다.
발명의 개요
본 교시내용은, 계통명(systematic name) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드를 갖고, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 아폽토시스-유도제(본원에서 "화합물 1"이라 명명함)의 염 및 결정형에 관한 것이다.
본원에 설명된 바와 같은 화합물 1의 합성 후, 상기 생성물은 무정형 상태의 분말로서 회수될 수 있다. 화합물 1의 무정 형태는 각종 유형의 다운스트림(downstream) 제형들을 위한 활성 약제학적 성분(API)으로서 사용하기에 그다지 적합하지 않을 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 1의 무정 형태는 정제하기가 어렵고 이에 따라 비용이 많이 들며 공정 제어 문제들이 존재할 수 있다.
본 교시내용은 상기 API가 부형제와 함께 미립자 형태로 존재하는 제형들, 예를 들면 경구 전달가능한 정제 또는 캡슐을 포함하는 광범위한 제형 타입들에서 API로서 사용하기에 적합한 화합물 1의 일련의 신규한 염 및 결정형을 제공한다. 상기 화합물 1의 염 및 결정형은 또한 제형화될 때 상기 결정형이 비-결정형(예를 들면, 용액 또는 무정 형태)으로 전환되는 경우에도 유용할 수 있다. 화합물 1의 염 및 결정형을 제조하는 방법도 포함된다. 화합물 1의 염 및 결정형은 비제한적 예로서 고체 상태 특성들(예를 들면, 결정성, 흡습성, 융점, 수화 전위(hydration potential), 다형성 등), 약제학적 특성들(예를 들면, 가용성/용해 속도, 안정성, 상용성 등), 및 결정 특성들(예를 들면, 순도, 수율, 모폴로지 등)을 포함하는 API의 물리화학적 특성들을 조절 및/또는 개선시키는 데 사용될 수 있다.
몇몇 양태들에서, 당해 화합물 1의 염 또는 결정형은 PXRD 패턴 A를 갖는 화합물 1 유리 염기 무수물, PXRD 패턴 B를 갖는 화합물 1 유리 염기 무수물, PXRD 패턴 C를 갖는 화합물 1 유리 염기 수화물, PXRD 패턴 D를 갖는 화합물 1 유리 염기 수화물, 패턴 E를 갖는 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물, PXRD 패턴 F를 갖는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물, PXRD 패턴 G를 갖는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물, PXRD 패턴 H를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, PXRD 패턴 I를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, PXRD 패턴 J를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세톤 용매화물, PXRD 패턴 K를 갖는 화합물 1 하이드로클로라이드, PXRD 패턴 L을 갖는 화합물 1 하이드로클로라이드 수화물, PXRD 패턴 M을 갖는 화합물 1 설페이트, 및 PXRD 패턴 N을 갖는 화합물 1 유리 염기 테트라하이드로푸란(THF) 용매화물의 것들을 포함하고, 이들 각각은 본원에 기술된 바와 같은 각각의 분말 X-선 회절 패턴들을 갖는다.
몇몇 양태들에서, 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물, 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, 화합물 1 하이드로클로라이드, 및 화합물 1 유리 염기 테트라하이드로푸란 용매화물의 결정형들은 본원에 기술된 바와 같은 각각의 결정 격자 파라미터들을 갖는다.
또 다른 양태에서, 화합물 1 하이드로클로라이드가 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 1 설페이트가 제공된다.
몇몇 양태들에서, 화합물 1을 상기 API로서 포함하는 API 조성물이 제공되고, 여기서, 상기 조성물 중의 상기 화합물 1의 적어도 일부, 예를 들면 적어도 약 10%는 염 또는 결정형이다. 몇몇 양태들에서, 이러한 조성물 내의 상기 API의 95% 이상 또는 본질적으로 100%는 화합물 1의 염 또는 결정형이다.
몇몇 양태들에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
몇몇 양태들에서, 화합물 1의 약제학적 용액 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물과 함께 용해시킴을 포함한다.
몇몇 양태들에서, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 (a) 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형의 치료적 유효량 또는 (b) 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 질환을 갖는 대상에게 투여함을 포함한다.
몇몇 양태들에서, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형의 용액 또는 분산액을 제조하고, 수득된 용액 또는 분산액 치료적 유효량을 상기 질환을 갖는 대상에게 투여함을 포함한다.
상기 제공된 것들의 특정 측면들을 포함하는 본 발명의 추가의 양태들은 하기하는 상세한 설명에서 발견되거나 입증될 것이다.
도 1은 패턴 A로 지정된 화합물 1 무수물의 PXRD 스캔이다.
도 2는 패턴 B로 지정된 화합물 1 무수물의 PXRD 스캔이다.
도 3은 패턴 C로 지정된 화합물 1 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 4는 패턴 D로 지정된 화합물 1 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 5는 패턴 E로 지정된 화합물 1 디클로로메탄 용매화물의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 6은 패턴 F로 지정된 화합물 1 에틸 아세테이트 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 7은 패턴 G로 지정된 화합물 1 에틸 아세테이트 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 8은 패턴 H로 지정된 화합물 1 아세토니트릴 용매화물의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 9는 패턴 I로 지정된 화합물 1 아세토니트릴 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 10은 패턴 J로 지정된 화합물 1 아세톤 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 11은 패턴 K로 지정된 화합물 1 하이드로클로라이드의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 12는 패턴 L로 지정된 화합물 1 하이드로클로라이드 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 13은 패턴 M으로 지정된 화합물 1 설페이트의 PXRD 스캔이다.
도 14는 패턴 N으로 지정된 화합물 1 테트라하이드로푸란 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 2는 패턴 B로 지정된 화합물 1 무수물의 PXRD 스캔이다.
도 3은 패턴 C로 지정된 화합물 1 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 4는 패턴 D로 지정된 화합물 1 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 5는 패턴 E로 지정된 화합물 1 디클로로메탄 용매화물의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 6은 패턴 F로 지정된 화합물 1 에틸 아세테이트 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 7은 패턴 G로 지정된 화합물 1 에틸 아세테이트 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 8은 패턴 H로 지정된 화합물 1 아세토니트릴 용매화물의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 9는 패턴 I로 지정된 화합물 1 아세토니트릴 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 10은 패턴 J로 지정된 화합물 1 아세톤 용매화물의 PXRD 스캔이다.
도 11은 패턴 K로 지정된 화합물 1 하이드로클로라이드의 산출된 PXRD 스캔이다.
도 12는 패턴 L로 지정된 화합물 1 하이드로클로라이드 수화물의 PXRD 스캔이다.
도 13은 패턴 M으로 지정된 화합물 1 설페이트의 PXRD 스캔이다.
도 14는 패턴 N으로 지정된 화합물 1 테트라하이드로푸란 용매화물의 PXRD 스캔이다.
상세한 설명
용어 "유리 염기"는 본원에서 편의상 임의의 염과 구별되는 화합물 1 모 화합물을 지칭하는 데 사용되지만, 상기 모 화합물은 엄밀히 말해 중성 상태에서 양쪽성이고 이에 따라 항상 진정한 염기로서 거동하지 않는 것으로 인식된다.
본원에서 화합물 1로 지칭되는 아폽토시스-유도제는 계통명 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드를 갖고, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
각종 양태들에서, 화합물 1의 염 및 결정형이 제공된다. 결정형들에는 화합물 1의 용매화물, 수화물, 무수물 및 염이 포함된다.
화합물 1 유리 염기의 무정 형태 및 화합물 1 염의 무정 형태와 달리, 결정형은 당해 결정형에서 측정되는 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴에서의 관찰가능한 피크들의 존재에 의해 확인된다. 적합하게 사이징된 단일-결정들을 생성하도록 제조된 결정형들의 경우, 당해 결정형은 단위 셀 파라미터들의 실험적 측정, 단일 결정이 속한 결정학적 공간 그룹의 식별, 또는 이들 둘 다를 통해 추가로 확인될 수 있다. 단위 셀 파라미터들이 공지되면, 당해 결정형을 추가로 확인하기 위해, 회절 피크들의 위치, 및 특히 PXRD 패턴 내의 피크들의 2θ 값들을 산출할 수 있다. 물론, PXRD 패턴은 이러한 결정형들에 대해 실험적으로 측정될 수도 있다. 상기 셀 파라미터들뿐 아니라 3차원 단일 결정 구조가 공지된다면, 당해 결정형의 추가 확인에서 회절 패턴 내의 피크들의 위치뿐 아니라 강도까지도 산출될 수 있다.
본원에 보고된 염 및 결정형에 대해 측정되거나 산출된 PXRD 패턴들은 정합(match)을 찾아내기 위해 기타 실험적으로 측정된 패턴들에 비교될 수 있는 핑거프린트(fingerprint)를 나타낸다. 각각의 결정형들의 식별은 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 본원에 보고된 결정형들의 PXRD 패턴과의 중첩 또는 정합에 의해 확립된다. 각종 양태들에서, 당해 염 및 결정형은 본원에 보고된 PXRD 피크들 중의 적어도 하나를 나타냄으로써 확인된다. 따라서, 각종 양태들에서, 염 또는 결정형은 각각의 PXRD 패턴들로부터 2개 이상의 피크들의 정합, 3개 이상의 피크들, 4개 이상의 피크들, 또는 5개 이상의 피크들의 정합 등에 의해 확인된다.
화합물 1(유리 염기) 및 각각의 중간체 화합물들의 합성의 양태가 아래에 제시된다. 예시된 화합물들은 ACD/ChemSketch 버전 5.06(2001년 6월 5일, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch 버전 12.01(2009년 5월 13일, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명된다. 중간체들은 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명된다.
화합물 1의 합성
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g) 및 트리에틸아민(1g)의 혼합물을 밤새 교반하고, 진한 HCl로 중화시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 상기 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 B
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700㎖) 중의 헥산 세척된 NaH(17g)의 현탁액에 0℃에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 안하이드라이드(40㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 C
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디메톡시에탄/메탄올(2:1)(600㎖) 중의 화합물 B(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4×200㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 D
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 화합물 C(53.8g) 및 에테르(400㎖)의 혼합물에 메탄올(25㎖)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 빙냉하면서 1N HCl로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 E
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메실 클로라이드(7.5㎖)를 시린지를 통해 0℃에서 CH2Cl2(500㎖) 중의 화합물 D(29.3g) 및 트리에틸아민(30㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 10-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 F
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
화합물 E(200㎎) 및 트리에틸실란(1㎖)을 디클로로메탄(15㎖) 및 트리플루오로아세트산(15㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, NaH2PO4로 2회, 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다.
화합물 G
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86㎖) 중의 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에테르로 희석하고, 수득된 용액을 물로 2회 세척하였다. 상기 추출물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 H
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(500㎖) 중의 화합물 G(24.3g)의 혼합물에 2.5M BuLi(30.3㎖)을 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물들을 염수로 세척하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 0℃에서 테트라하이드로푸란(200㎖)에 흡수시키고, 1M NaOH(69㎖)에 이어, 30% H2O2(8.43㎖)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)을 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고체 NaH2PO4에 의해 4 내지 5로 조절하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 5-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
115℃에서 디글라임(40㎖) 중의 화합물 H (8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g) 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에테르(600㎖)로 희석하고, 물로 2회, 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 2-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 J
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
135℃에서 디메틸설폭사이드(20㎖) 중의 화합물 I(1.55g), 화합물 F(2.42g) 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에테르(400㎖)로 희석하고, 1M NaOH로 3회, 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 10-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
화합물 K
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
50℃에서 디옥산(10㎖) 및 1M NaOH(6㎖) 중의 화합물 J(200㎎)를 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 염수로 세척하고, 농축시켜, 순수한 생성물을 수득하였다.
화합물 L(화합물 1 유리 염기)
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
화합물 K(3.39g), 화합물 A(1.87g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.39g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.09g)을 CH2Cl2(40㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 25-100% 에틸 아세테이트/헥산에 이어, 10% 메탄올/에틸 아세테이트와 1% 아세트산으로 크로마토그래피하여, 상기 생성물(1.62g, 32%)을 고체로서 수득하였다.
화합물 1 유리 염기의 제조는 전문이 본원에 참조로 인용되는, 명칭 "Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases"의 미국 출원 제12/787,682호(미국 공보 제2010/0305122호)의 실시예 5에도 기술되어 있다. 고체는 예를 들면 동결-건조, 침전 또는 회전 증발 기법들을 사용함으로써 크로마토그래피 용출물로부터 제조될 수 있다. 이 공정의 생성물은 특성상 무정형인 고체일 수 있다.
화합물 1의 염 및 결정형은 하기 실시예들에 기술된 바와 같이 제조되었다.
화합물 1 유리 염기 무수물 (PXRD 패턴 A)
다음의 2가지 경로는 이러한 결정형을 제조할 수 있고, 여기서 주위 조건에서의 건조는 당해 고체 재료를 실온에 방치시키고 밤새 공기에 노출시킴을 포함한다. 예를 들어, 용매는 증발될 수 있다.
실시예 1: 패턴 E(하기 참조)를 갖는 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물을 주위 조건에서 건조시켰다.
실시예 2: 패턴 F(하기 참조)를 갖는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물을 주위 조건에서 건조시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 1 및 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
화합물 1 유리 염기 무수물 패턴 A에 대한 피크 목록
화합물 1 유리 염기 무수물 (
PXRD
패턴 B)
실시예 3: 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물 패턴 H를 주위 조건에서 건조시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 2 및 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
화합물 1 유리 염기 무수물 패턴 B에 대한 피크 목록
화합물 1 유리 염기 수화물 (
PXRD
패턴 C)
패턴 C에 의해 확인되는 유리 염기 수화물은 3가지 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 4: 화합물 1 유리 염기 메탄올 용매화물을 주위 조건에서 건조시켰다.
실시예 5: 화합물 1 유리 염기 에탄올 용매화물을 주위 조건에서 건조시켰다.
실시예 6: 화합물 1 유리 염기 2-프로판올 용매화물을 주위 조건에서 건조시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 3 및 표 3에 기재되어 있다.
[표 3]
화합물 1 유리 염기 수화물 패턴 C에 대한 피크 목록
화합물 1 유리 염기 수화물 (
PXRD
패턴 D)
실시예 7: 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물 패턴 G를 주위 조건에서 건조시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 4 및 표 4에 기재되어 있다.
[표 4]
화합물 1 유리 염기 수화물 패턴 D에 대한 피크 목록
화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물 (
PXRD
패턴 E)
실시예 8: 화합물 1 유리 염기 고체를 주위 온도에서 디클로로메탄에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 5 및 표 5A에 기재되어 있다. 결정학적 정보는 표 5B에 열거되어 있다.
[표 5A]
화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물 패턴 E에 대한 산출된
PXRD
피크 목록
[표 5B]
화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물 단일 결정에 대한 구조 정보
화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물 (
PXRD
패턴 F)
실시예 9: 화합물 1 유리 염기 고체를 주위 온도에서 에틸 아세테이트에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 6 및 표 6에 기재되어 있다.
[표 6]
화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물 패턴 F에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물 (
PXRD
패턴 G)
실시예 10: 화합물 1 유리 염기 고체를 물로 포화된 에틸 아세테이트에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 7 및 표 7에 기재되어 있다.
[표 7]
화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물 패턴 G에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1 유리 염기
아세토니트릴
용매화물 (
PXRD
패턴 H)
실시예 11: 화합물 1 유리 염기 고체를 주위 온도에서 아세토니트릴에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 8 및 표 8A에 기재되어 있다. 결정학적 정보는 표 8B에 열거되어 있다.
[표 8A]
화합물 1 유리 염기
아세토니트릴
용매화물 패턴 H에 대한 산출된
PXRD
피크 목록
[표 8B]
화합물 1 유리 염기
아세토니트릴
용매화물 H 단일 결정에 대한 구조 정보
화합물 1 유리 염기
아세토니트릴
용매화물 (
PXRD
패턴 I)
실시예 12: DCM(300㎖) 중의 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산(16g, 28mmol) 및 3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드(8.83g, 28mmol)의 용액에 EDCI(10.74g, 56mmol) 및 DMAP(6.85g, 56mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 단일 피크로서의 예측 생성물을 나타냈다. 상기 혼합물을 DCM(500㎖)으로 희석하고, 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매 증발 후의 잔류물을 DCM에 용해시키고, 컬럼 위에 로딩시키고, DCM 중의 30% 에틸 아세테이트에 이어 DCM 중의 1 내지 2% MeOH로 용리시켜, 순수한 생성물(95% 순도) 24.5g을 수득하였고, 이것을 DMSO 및 MeOH(1:1) 및 TFA(2eq)에 용해시키고, 330g C18 컬럼(한 번에 6g) 위에 로딩시켜, 순수한(>99.7% 순도) 생성물 13.5g(55% 수율)을 수득하였다. 상기 API를 디클로로메탄을 사용하여 추출한 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 수득된 고체를 주위 온도에서 아세토니트릴에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 9 및 표 9에 기재되어 있다.
[표 9]
화합물 1 유리 염기
아세토니트릴
용매화물 패턴 I에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1 유리 염기 아세톤 용매화물 (
PXRD
패턴 J)
실시예 13: 화합물 1 유리 염기 고체를 주위 온도에서 아세톤에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 10 및 표 10에 기재되어 있다.
[표 10]
화합물 1 유리 염기 아세톤 용매화물 패턴 J에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1
하이드로클로라이드
(
PXRD
패턴 K)
실시예 14: 화합물 1 유리 염기 고체(16㎎, 0.018mmol)를 아세토니트릴 0.5㎖에 현탁시켰다. 염산(1M, 25㎕)을 상기 현탁액에 교반하면서 첨가하였다(화합물 1:산의 몰 비 = 1:1.4). 화합물 1은 염산과 신속하게 반응하여 투명한 용액을 형성하였다. 후에 상기 용액으로부터 결정화된 황색 빛을 띠는 고체는 유리 염기 대 HCl의 1:1 화학량론비의 화합물 1 하이드로클로라이드인 것으로 확인되었다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록은 각각 도 11 및 표 11A에서 찾을 수 있다. 결정학적 정보는 표 11B에 열거되어 있다.
[표 11A]
화합물 1
하이드로클로라이드
패턴 K의 산출된
PXRD
피크 목록
[표 11B]
화합물 1
하이드로클로라이드에
대한 구조 정보
화합물 1
하이드로클로라이드
수화물 (
PXRD
패턴 L)
실시예 15: 화합물 1 하이드로클로라이드 고체(패턴 K을 가짐)를 주위 조건하에 공기에 노출시켰고, 이것은 화합물 1 하이드로클로라이드 수화물인 것으로 확인되었다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록은 각각 도 12 및 표 12에서 찾을 수 있다.
[표 12]
화합물 1
하이드로클로라이드
수화물 패턴 L에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1
설페이트
(
PXRD
패턴 M)
실시예 16: 화합물 1 유리 염기 고체(16㎎, 0.018mmol)를 70℃에서 2-프로판올 0.5㎖에 현탁시켰다. 황산(1M, 25㎕)을 교반하면서 상기 현탁액에 첨가하였다(화합물 1:산의 몰 비 = 1:1.4). 화합물 1은 황산과의 반응에 의해 신속하게 용해되었다. 용해 직후 상기 용액으로부터 결정화된 황색을 띠는 고체가 생성되었다. 상기 결정성 고체는 이온 크로마토그래피를 사용하여 1:1의 화학량론을 갖는 화합물 1 설페이트인 것으로 확인되었다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록은 각각 도 13 및 표 13에서 찾을 수 있다.
[표 13]
화합물 1
설페이트
패턴 M에 대한
PXRD
피크 목록
화합물 1 유리 염기
THF
용매화물 (
PXRD
패턴 N)
실시예 17: 화합물 1 유리 염기 고체를 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(THF)에 현탁시켜 이의 가용도를 달성하였다. 평형화 후, 상기 고체를 주위 온도에서 단리시켰다.
분말 X-선 회절 패턴 및 피크 목록이 각각 도 14 및 표 14에 기재되어 있다.
[표 14]
화합물 1 유리 염기
THF
용매화물 패턴 N에 대한
PXRD
피크 목록
PXRD 데이터는 곡선형 위치-감응 검출기(curved position-sensitive detector) 및 평행-빔 광학소자(parallel-beam optics)가 장착된 G3000 회절계(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 수집되었다. 상기 회절계는 40kV 및 30mA에서 구리 양극관(1.5kW 파인 포커스)으로 작동되었다. 입사-빔 게르마늄 단색화 장치는 1.54178Å의 파장을 갖는 단색 방사선 Cu-Kα 방사선을 제공하였다. 상기 회절계는 감쇄된 직접 빔을 사용하여 1도 간격으로 보정되었다. 보정은 규소 분말 라인 위치 참조 표준(silicon powder line position reference standard)(NIST 640c)을 사용하여 검사하였다. 상기 기기는 Symphonix 소프트웨어(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 컴퓨터-제어되었고, 상기 데이터는 Jade 소프트웨어(버전 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA)를 사용하여 분석되었다. 시료를 알루미늄 시료 홀더 위에 로딩시키고, 유리 슬라이드로 레벨링하였다. PXRD 피크 위치 측정은 통상적으로 ±0.2도 2-쎄타(°2θ)이다.
몇몇 양태들에서, 본원에 기술된 화합물 1의 염 또는 결정형 중의 어느 것의 결정화율은 화합물 1의 총량에 대하여 변할 수 있다. 특히, 특정 양태들은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 화합물 1의 염 또는 결정형의 결정화율을 제공한다. 몇몇 양태들에서, 상기 결정화율은 거의 100%일 수 있고, 여기서 거의 100%란 당해 기술분야에 공지된 방법들을 사용하여 측정될 수 있는 바와 같이 화합물 1의 전량이 결정성인 것으로 나타난다는 것을 말한다. 따라서, 약제학적 조성물들 및 화합물 1 치료적 유효량은 결정도가 다른 양들을 포함할 수 있다. 이들은, 고체 형태에서 일정량의 화합물 1이 후속적으로 액체에 용해되거나, 부분적으로 용해되거나, 현탁 또는 분산되는 경우를 포함하여, 화합물 1이 각종 제형들 및 고체 형태들에서 API로 사용된 경우들을 포함한다.
언급된 바와 같이, 몇몇 양태들에서 화합물 1을 포함하는 API 조성물들이 제공되고, 여기서 상기 API 조성물 중의 화합물 1의 적어도 일부는 당해 염 또는 결정형 중의 하나로 존재한다. 예를 들면, 화합물 1을 함유하는 API 조성물은 당해 조성물 중의 화합물의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%를 당해 염 또는 결정형 중의 하나로서 갖는다. 몇몇 양태들에서, 필수적으로 API 제형 중의 화합물 1의 100%는 본원에 기술된 염 또는 결정형으로 존재한다.
염 및 용매화 형태들을 포함하는, 화합물 1의 결정형들 중의 어느 것은 약제학적 조성물들의 제조를 위한 활성 약제학적 성분(API)으로서 유용할 수 있다. 그러나, 무용매 형태들이 일반적으로 이러한 목적을 위해 바람직하다. 수화물은 이러한 목적을 위해 무용매로 간주된다. 용매화 형태들은, 상기에 나타낸 바와 같이, 무용매 형태들의 제조에서 공정 중간체들로서 유용할 수 있다. 화합물 1의 염 및 결정형은 이를 필요로 하는 대상에게 경구를 포함한 각종 투여 경로들에 적합한 약제학적 조성물들을 제조하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태들에서, 화합물 1의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 조성물들은 각종 공지된 약학 공정들을 사용하여 제조될 수 있다.
몇몇 양태들에서, 당해 화합물 1의 염 또는 결정형은 PXRD 패턴 A를 갖는 화합물 1 유리 염기 무수물, PXRD 패턴 B를 갖는 화합물 1 유리 염기 무수물, PXRD 패턴 C를 갖는 화합물 1 유리 염기 수화물, PXRD 패턴 D를 갖는 화합물 1 유리 염기 수화물, 패턴 E를 갖는 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물, PXRD 패턴 F를 갖는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물, PXRD 패턴 G를 갖는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물, PXRD 패턴 H를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, PXRD 패턴 I를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, PXRD 패턴 J를 갖는 화합물 1 유리 염기 아세톤 용매화물, PXRD 패턴 K를 갖는 화합물 1 하이드로클로라이드, PXRD 패턴 L을 갖는 화합물 1 하이드로클로라이드 수화물, PXRD 패턴 M을 갖는 화합물 1 설페이트, 및 PXRD 패턴 N을 갖는 화합물 1 유리 염기 테트라하이드로푸란(THF) 용매화물의 것들을 포함하고, 이들 각각은 본원에 기술된 바와 같은 각각의 분말 X-선 회절 패턴들을 갖는다.
이들 양태 중의 어느 것에 따르면, 당해 조성물은 예를 들면 경구 경로로 전달될 수 있다. 기타 투여 경로에는 비경구, 설하, 협측, 비강내, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 관절내 경로가 제한 없이 포함된다.
화합물 1 유리 염기 또는 염을 용액 형태, 예를 들면 경구 또는 비경구 투여용 액체 제형으로 제공하는 것이 요망되는 경우, 상기 화합물 1 유리 염기 또는 염은 당연히 이러한 제형 내에서 결정형으로 존재하지 않을 것이며; 실제로, 결정의 존재는 일반적으로 이러한 제형에서 요망되지 않는다. 그러나, 화합물 1 유리 염기의 결정형은 그럼에도 이러한 제형의 제조 공정에서 API로서 중요할 수 있다. 따라서, 본 교시내용은 화합물 1 유리 염기의 결정성 염 또는 결정형을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 요망되는 제형이 화합물 1 유리 염기를 무정 형태로 함유하는 것, 예를 들면 고체 융해 제형인 경우에도, 화합물 1 유리 염기의 결정형은 여전히 이러한 제형의 제조 공정에서 API로서 유용할 수 있다.
API로서, 화합물 1 유리 염기의 결정형 또는 이의 혼합물들은 무정 형태에 비해 이점들을 가질 수 있다. 예를 들어, API가 무정 형태가 아닌 결정형으로 존재하는 경우에는 대부분의 규제 기관들에 의해 요구되는 API의 고순도 정제가 더 효율적일 수 있고 이에 따라 비용이 더 적게 들 수 있다. 상기 API 고체의 물리적 및 화학적 안정성, 및 이에 따른 저장 수명도 또한 무정 형태들보다 결정성인 경우에 더 양호할 수 있다. 오일상이거나 점착성일 수 있는 무정 형태에 비해 취급의 용이성이 개선될 수 있다. 유기 용매들에 대한 친화성이 더 높을 수 있고 잘 한정된 건조 온도를 갖지 않을 수 있는 무정형 재료의 경우에 비해서, 잘 한정된 건조 또는 용해 온도를 가질 수 있는 결정성 재료의 경우에, 건조가 더욱 간단하고 더욱 용이하게 제어될 수 있다. 결정성 API를 사용하는 다운스트림 공정은 추가로 증진된 공정 제어를 허용할 수 있다. 액체 제형, 예를 들면 지질 담체 중의 용액의 제조에서, 결정성 화합물 1은 더 신속하게 용해될 수 있고, 용해 중에 겔을 형성하는 경향이 감소될 수 있다. 이들 이점은 예시적이며 비제한적이다.
결정성 화합물 1 유리 염기를 포함하거나, 결정성 화합물 1 유리 염기 또는 화합물 1의 염을 API로서 사용하여 제조된 약제학적 조성물들은 당해 조성물을 적절한 용법에 따라 이를 필요로 하는 대상에게 투여할 때 치료적으로 효과적일 수 있는 양의 화합물 1을 함유한다. 본원에서 용량은, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 유리 염기 당량으로서 표현된다. 통상적으로, 적절한 빈도수, 예를 들면, 1일 2회 내지 주 1회로 투여될 수 있는 단위 용량(한번에 투여되는 양)은 약 10 내지 약 1,000㎎이다. 투여 빈도수가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 용량과 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 본 발명의 조성물 중의 화합물 1의 단위 용량은 약 25 내지 약 1,000㎎, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎎일 수 있다. 당해 조성물이 정제 또는 캡슐과 같은 분리된 용량형으로서 제조되는 경우, 단위 용량은 단일 용량형 또는 작은 복수개의 용량형들, 가장 통상적으로는 1 내지 약 10개의 용량형들로 전달될 수 있다.
단위 용량이 높을수록, 제형 중에 비교적 높은 부하량의 API(이 경우, 화합물 1 유리 염기 또는 염)를 허용하는 부형제를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 본 발명에 따라 제조된 제형 중의 화합물 1의 농도는 적어도 약 1중량%, 예를 들면, 약 1중량% 내지 약 25중량%이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 각종 양태들에서 화합물 1 유리 염기 당량 농도는 당해 제형의 적어도 약 2중량%, 예를 들면, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 예를 들면 약 5중량%, 약 10중량% 또는 약 15중량%이다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은, API 이외에, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 당해 조성물이 경구 투여를 위한 고체 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐로서 제조되는 경우, 이는 통상적으로 적어도 하나 또는 그 이상의 고체 희석제 및 하나 이상의 고체 붕해제를 포함한다. 임의로, 상기 부형제는 하나 이상의 결합제, 습윤제 및/또는 마찰 방지제(윤활제, 점착방지제 및/또는 활택제)를 추가로 포함한다. 다수의 부형제는 약제학적 조성물 내에서 2가지 이상의 기능을 갖는다. 본원에서 특정 부형제, 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제 등이 특정 기능을 갖는다고 묘사되는 것은 해당 기능을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 부형제들에 대한 추가 정보는 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association)]와 같은 표준 참조 문헌들에서 찾을 수 있다.
적합한 희석제에는 예시적으로, 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 포함하는 락토스; 락티톨; 말티톨; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로스 및 덱스트로스 일수화물; 프룩토스; 수크로스, 및 압축성 당(compressible sugar), 정제 당(confectioner's sugar) 및 구형당(sugar sphere)과 같은 수크로스계 희석제; 말토스; 이노시톨; 가수분해된 고형 곡물; 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 등), 아밀로스 및 덱스트레이트와 같은 전분 성분들, 및 프리젤라틴화 전분과 같은 개질 전분 또는 가공 전분; 덱스트린; 분말화 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화 미세결정성 셀룰로스, α-및 무정형 셀룰로스 및 분말화 셀룰로스의 식품 등급 공급원들을 포함하는 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 탄산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 및 과립상 락트산칼슘 삼수화물을 포함하는 칼슘염; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 벤토나이트; 카올린; 염화나트륨 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 이러한 희석제들은, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 5% 내지 약 95%, 예를 들면 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 85%를 구성한다. 선택된 희석제 또는 희석제들은 바람직하게는 적합한 유동 특성들 및, 정제가 요구되는 경우, 압축성을 나타낸다.
미세결정성 셀룰로스 및 규화 미세결정성 셀룰로스는 특히 유용한 희석제이며, 이들은 임의로 만니톨과 같은 수용성 희석제와 배합되어 사용된다. 예시적으로, 미세결정성 셀룰로스 또는 규화 미세결정성 셀룰로스 대 만니톨의 적합한 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1이지만, 특정 환경에서는 상기 범위를 벗어나는 비율들도 유용할 수 있다.
적합한 붕해제에는, 프리젤라틴화 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 전분; 점토; 규산알루미늄마그네슘; 분말화 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 카멜로스, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 나트륨 및 크로스카멜로스 나트륨과 같은 셀룰로스계 붕해제; 알긴산염; 포비돈; 크로스포비돈; 폴라크릴린 칼륨; 한천, 구아, 로쿠스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검과 같은 검; 콜로이드성 이산화규소 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 붕해제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.2% 내지 약 30%, 예를 들면 약 0.5% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%를 구성한다.
나트륨 전분 글리콜레이트는 특히 유용한 붕해제이며, 이는 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 1% 내지 약 20%, 예를 들면 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%를 구성한다.
결합제 또는 점착제는, 특히 당해 조성물이 정제 형태인 경우에 유용한 부형제이다. 이러한 결합제 및 점착제는 타정하고자 하는 블렌드에 사이징(sizing), 윤활화, 압축 및 포장과 같은 통상의 공정 작업들이 가능하도록 충분한 응집력을 부여해야 하지만, 그러면서도 섭취시 정제가 붕해되고 당해 조성물이 흡수되도록 해야 한다. 적합한 결합제 및 점착제에는, 아카시아; 트라가칸트; 글루코스; 폴리덱스트로스; 프리젤라틴화 전분을 포함하는 전분; 젤라틴; 메틸셀룰로스, 카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스를 포함하는 개질 셀룰로스; 말토덱스트린을 포함하는 덱스트린; 제인; 알긴산 및 알긴산염, 예를 들면 알긴산나트륨; 규산알루미늄마그네슘; 벤토나이트; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 옥사이드; 구아 검; 폴리사카라이드 산; 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP), 예를 들면 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리아크릴산(카보머); 폴리메타크릴레이트 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 결합제 및/또는 점착제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.5% 내지 약 25%, 예를 들면 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 1.5% 내지 약 10%를 구성한다.
포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로스는, 개별적으로 또는 배합물로서, 정제 제형에 특히 유용한 결합제들이며, 이들은, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물 중 약 0.5% 내지 약 15%, 예를 들면 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 2% 내지 약 8%를 구성한다.
습윤제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 생체이용률을 개선시킬 수 있는 조건인 물과 친밀하게 약물을 유지시키도록 선택된다. 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예에는, 4급 암모늄 화합물들, 예를 들면 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄 및 염화세틸피리디늄; 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9; 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체); 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 폴리옥시에틸렌(35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 세테트-10, 라우레트-4, 라우레트-23, 올레트-2, 올레트-10, 올레트-20, 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-100 및 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌(100) 스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면 프로필렌 글리콜 라우레이트; 라우릴 황산나트륨; 지방산 및 이의 염, 예를 들면 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; 틸록사폴 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 습윤제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들면 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 7%를 구성한다.
본원에서 유용할 수 있는 습윤제의 예는 비이온성 계면활성제, 더욱 구체적으로는 폴록사머이다. 예시적으로, Pluronic™ F127과 같은 폴록사머는, 존재하는 경우, 당해 조성물 중 약 0.1% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.2% 내지 약 7%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%를 구성할 수 있다.
윤활제는 정제 제형의 압축 동안 타정 혼합물과 타정 장치 간의 마찰을 감소시킨다. 적합한 윤활제에는, 글리세릴 베헤네이트; 스테아르산, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산나트륨을 포함하는 이들의 염; 수소화 식물성유; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 활석; 왁스; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 푸마레이트; PEG(예: PEG 4000 및 PEG 6000); 폴록사머; 폴리비닐 알코올; 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 마그네슘 라우릴 설페이트 등이 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 윤활제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 5%, 또는 약 0.2% 내지 약 2%를 구성한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 특히 유용한 윤활제이다.
점착방지제는 정제 제형이 장치 표면에 들러붙는 것을 줄여준다. 적합한 점착방지제에는, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속성 스테아레이트가 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 점착방지제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 점착방지제이다.
활택제는 타정 혼합물의 유동 특성들을 개선시키고 정전기를 감소시킨다. 적합한 활택제에는, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 분말화 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 금속성 스테아레이트가 개별적으로 또는 배합물로서 포함된다. 하나 이상의 활택제는, 존재하는 경우, 통상적으로 당해 조성물의 중량을 기준으로 총 약 0.05% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다. 콜로이드성 이산화규소는 특히 유용한 활택제이다.
완충제, 안정제, 산화방지제, 항균제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 같은 기타 부형제들이 약제학적 기술에 공지되어 있으며, 이들은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 예를 들면 비관능성 필름 또는 방출-개선 또는 장용 피복물로 피복된 코어를 포함할 수 있다. 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태의 경우), 전분, 카라기난 및/또는 HPMC를 포함하는 경질 또는 연질 쉘(shell)을 임의로 하나 이상의 가소제와 함께 가질 수 있다.
본 발명의 경구 전달가능한 고형 조성물은 이를 제조하는 데 사용되는 임의의 공정에 의해 제한되지 않는다. 직접 압축을 수반하거나 수반하지 않는 건식 블렌딩, 및 습식 또는 건식 과립화를 포함하는 임의의 적합한 약제학 공정을 사용할 수 있다.
당해 조성물을 액체(캡슐화된 액체를 포함함) 형태로 제조하고자 하는 경우에는, API(예를 들면, 결정성 화합물 1 유리 염기 또는 염)를, 예를 들면 적합한 담체, 통상적으로는 상기 API를 위한 지질 용매를 포함하는 담체 중에 용해시킬 수 있다. 단위 용량이 높을수록, 용액 중에 비교적 높은 농도의 약물을 허용하는 담체를 선택하는 것이 더욱 바람직해진다. 통상적으로, 상기 담체 중의 API의 유리 염기 당량 농도는 적어도 약 10㎎/㎖, 예를 들면 약 10 내지 약 500㎎/㎖이지만, 특정 경우 이보다 더 낮거나 더 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 각종 양태들에서 상기 약물 농도는 적어도 약 10㎎/㎖, 예를 들면 약 10 내지 약 250㎎/㎖, 또는 적어도 약 20㎎/㎖, 예를 들면 약 20 내지 약 200㎎/㎖, 예를 들면 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100 또는 약 150㎎/㎖이다.
상기 담체는 실질적으로 비수성일 수 있는데, 즉, 물을 갖지 않을 수 있거나, 실제적 측면에서 당해 조성물의 성능 또는 특성들에 본질적으로 해를 끼치지 않도록 충분히 적은 양의 물을 가질 수 있다. 통상적으로, 상기 담체는 0 내지 약 5중량% 미만의 물을 포함한다. 본원에서 유용한 특정 성분들은 이들의 분자 또는 초분자 구조물 위 또는 내부에서 소량의 물과 결합할 수 있으며, 이렇게 결합된 물은, 존재하는 경우, 본원에서 정의된 바와 같은 담체의 "실질적으로 비수성"인 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 양태들에서, 상기 담체는 하나 이상의 글리세라이드 재료를 포함한다. 적합한 글리세라이드 재료에는 중쇄 내지 장쇄의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드가 제한 없이 포함된다. 본원에서 용어 "중쇄"는 개별적으로 약 6개 이상 및 약 12개 미만의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 C8 내지 C10 쇄를 의미한다. 따라서, 본원에서 "중쇄" 글리세라이드 재료의 예는 카프릴릴 및 카프릴 쇄를 포함하는 글리세라이드 재료, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드이다. 본원에서 용어 "장쇄"는 개별적으로 적어도 약 12개, 예를 들면 약 12개 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 쇄, 예를 들면 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 및 리놀레닐 쇄를 의미한다. 글리세라이드 재료 중의 중쇄 내지 장쇄 하이드로카빌 그룹은 포화될 수 있거나, 일불포화 또는 다불포화될 수 있다.
하나의 양태에서, 상기 담체는 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드 재료를 포함한다. 중쇄 트리글리세라이드 재료의 적합한 예는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 제품들, 예를 들면, 아비텍 코프.(Abitec Corp.)의 Captex 355 EP™ 및 이와 실질적으로 동등한 제품들이다. 장쇄 트리글리세라이드의 적합한 예에는 약제학적으로 허용되는 임의의 식물성유, 예를 들면 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 대두유 및 해바라기유 및 상기 오일들의 혼합물이 포함된다. 동물, 특히 해양 동물 기원의 오일들, 예를 들면 어유도 사용될 수 있다.
몇몇 양태들에서, 상기 담체는 인지질 및 상기 인지질을 위한 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다. 본원에서 단수 형태로 언급된 하나의(또는 상기) 인지질, 가용화제 또는 기타 제형 성분은 복수의 의미를 포함하며; 따라서 본원에서는 둘 이상의 인지질 또는 둘 이상의 가용화제의 배합물(예를 들면, 혼합물)이 명시적으로 고려된다는 것을 이해할 것이다. 상기 가용화제 또는 가용화제와 인지질의 배합물도 약물을 가용화시키지만, 상기 담체 중에 임의로 존재하는 계면활성제 또는 에탄올과 같은 알코올 등의 기타 담체 성분들도 몇몇 환경에서 약물의 증진된 가용화를 제공할 수 있다.
임의의 약제학적으로 허용되는 인지질 또는 인지질들의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 인지질들은 가수분해시 인산, 지방산(들), 알코올 및 질소성 염기를 생성하는 인산 에스테르이다. 약제학적으로 허용되는 인지질에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 포스파티딜에탄올아민이 제한 없이 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 예를 들면 천연 레시틴으로부터 유래된 포스파티딜콜린을 포함한다. 달걀 노른자와 같은 동물성 공급원을 포함하는 임의의 레시틴 공급원이 사용될 수 있지만, 일반적으로는 식물성 공급원이 바람직하다. 대두는 본 발명에 사용하기 위한 포스파티딜콜린을 제공할 수 있는 특히 풍부한 레시틴 공급원이다.
예시적으로, 인지질의 적합한 양은 상기 담체의 약 15중량% 내지 약 75중량%, 예를 들면 약 30중량% 내지 약 60중량%이지만, 특정 상황에서는 이보다 더 많거나 더 적은 양이 유용할 수 있다.
상기 가용화제의 성분으로서 유용한 물질은 특별히 제한되지 않으며, 약물과 인지질의 목적 농도에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 하나의 양태에서, 상기 가용화제는 하나 이상의 글리콜 및/또는 하나 이상의 글리세라이드 재료를 포함한다.
적합한 글리콜에는 프로필렌 글리콜 및 분자량 약 200 내지 약 1,000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면, 평균 분자량 약 400g/mol의 PEG-400이 포함된다. 이러한 글리콜들은 약물의 비교적 높은 용해도를 제공할 수 있지만, 이러한 글리콜들을 포함하는 담체 중의 용액으로 존재할 때, 예를 들어 글리콜이 초산화물, 과산화물 및/또는 유리 하이드록실 라디칼을 생성하는 경향이 있기 때문에, 약물의 산화적 변성이 발생할 가능성이 높아질 수 있다. 상기 담체의 글리콜 함량이 높을수록, 화학적으로 불안정한 약물의 변성이 일어나는 경향이 커질 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 하나 이상의 글리콜은 상기 담체의 중량을 기준으로 적어도 약 1% 및 약 50% 미만, 예를 들면 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만 또는 약 10% 미만의 총 글리콜 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 담체는 실질적으로 글리콜을 포함하지 않는다.
인지질과 함께 사용하기에 적합한 글리세라이드 재료에는 앞서 언급된 것들이 제한 없이 포함될 수 있다. 하나 이상의 글리세라이드 재료가 가용화제의 주요 성분으로서 존재하는 경우, 글리세라이드의 적합한 총량은, 인지질을 가용화하기에 효과적이고 담체의 기타 성분들과 함께 약물 및 산화방지제를 용액 중에 유지시키기에 효과적인 양이다. 예를 들면, 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세라이드와 같은 글리세라이드 재료는 상기 담체의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 70%, 예를 들면 약 15% 내지 약 60% 또는 약 25% 내지 약 50%의 총 글리세라이드 함량으로 존재할 수 있다.
요망되는 경우, 글리콜 또는 글리세라이드 재료 이외의 추가의 가용화제들이 포함될 수 있다. 이러한 성분들, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 N-치환된 아미드 용매들은, 특정 경우, 담체 중 약물의 용해도 한계를 상승시킴으로써 약물 부하량을 증가시키도록 도울 수 있다. 그러나, DMF 및 DMA를 포함하는 N-치환된 아미드는 제형에 사용될 수 있는 상기 용매들의 양을 한정하는 규제 및/또는 독물학적 쟁점들을 불러올 수 있다. 또한, 본원에서 유용한 담체들은 일반적으로 이러한 부가적 성분들 없이도 본원에서 흥미있는 소분자 약물들의 적절한 용해도를 제공한다.
인지질을 가용화하기 위해 충분량의 글리콜 또는 글리세라이드 재료가 존재하는 경우에도, 수득된 담체 용액 및/또는 약물-담체 시스템은 오히려 점성을 띠고 취급하기 어렵거나 불편할 수 있다. 이러한 경우, 허용가능하게 낮은 점도를 제공하기에 효과적인 양의 점도 감소제를 담체 중에 포함시키는 것이 바람직하다는 것을 발견할 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 알코올, 더욱 구체적으로는 에탄올이며, 이는 바람직하게는 실질적으로 물을 갖지 않는 형태, 예를 들면 99% 에탄올, 탈수된 알코올 USP 또는 무수 에탄올로서 도입된다. 그러나, 일반적으로 지나치게 높은 농도의 에탄올은 피해야 한다. 이것은 예를 들면 약물-담체 시스템을 젤라틴 캡슐로서 투여하고자 하는 경우에 특히 그러한데, 그 이유는 높은 에탄올 농도는 캡슐의 기계적 결함을 초래하는 경향이 있기 때문이다. 일반적으로, 에탄올의 적정량은 상기 담체의 중량을 기준으로 0% 내지 약 25%, 예를 들면 약 1% 내지 약 20% 또는 약 3% 내지 약 15%이다.
임의로, 상기 담체는 약제학적으로 허용되는 비-인지질 계면활성제를 추가로 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제를 선택할 수 있을 것이다. 예시적으로, 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제는 상기 담체의 중량을 기준으로 0% 내지 약 5%, 예를 들면 0% 내지 약 2% 또는 0% 내지 약 1%의 양으로 포함될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 인지질 + 가용화제 병용물을 함유하는 예비-블렌딩된 제품들이 이용될 수 있다. 예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품들은 본 발명의 조성물의 제조 용이성을 개선시키는 데 유리할 수 있다.
예비-블렌딩된 인지질 + 가용화제 제품의 구체적 예는 독일 소재의 포스포리피드 게엠베하(Phospholipid GmbH)로부터 입수가능한 Phosal 50 PG™이며, 이는 중량 기준으로 50% 이상의 포스파티딜콜린, 6% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 35%의 프로필렌 글리콜, 약 3%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2%의 대두 지방산, 약 2%의 에탄올 및 약 0.2%의 아스코르빌 팔미테이트를 포함한다.
또 다른 구체적 예는 또한 포스포리피드 게엠베하로부터 입수가능한 Phosal 53 MCT™이며, 이는 중량 기준으로 53% 이상의 포스파티딜콜린, 6% 이하의 리소포스파티딜콜린, 약 29%의 중쇄 트리글리세라이드, 3 내지 6%(통상적으로 약 5%)의 에탄올, 약 3%의 홍화유 유래 모노- 및 디글리세라이드, 약 2%의 올레산 및 약 0.2%의 아스코르빌 팔미테이트(기준 조성)를 포함한다. 상기 조성 또는 실질적으로 동등한 조성을 갖는 제품은, 상품명 Phosal 53 MCT™로 시판되든 그렇지 않든, 일반적으로 본원에서 "포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29"라고 명명된다. 본 문맥에서 "실질적으로 동등한 조성"을 갖는 제품이란, 본원의 제품의 유용성에 관한 특성들에서 실제적 차이를 나타내지 않도록 이의 성분 목록과 성분들의 상대적 양에 있어서 기준 조성과 충분히 유사한 조성을 갖는 제품을 의미한다.
또 다른 구체적 예는 또한 포스포리피드 게엠베하로부터 입수가능한 Phosal 50 SA+™이며, 이는 홍화유 및 기타 성분들을 포함하는 가용화 시스템 중에 중량 기준으로 50% 이상의 포스파티딜콜린 및 6% 이하의 리소포스파티딜콜린을 함유한다.
이들 예비-블렌딩된 제품들 각각의 포스파티딜콜린 성분은 대두 레시틴으로부터 유도된다. 실질적으로 동등한 조성의 제품들이 기타 공급사들로부터 수득될 수 있다.
Phosal 50 PG™, Phosal 53 MCT™ 또는 Phosal 50 SA+™과 같은 예비-블렌딩된 제품들은, 몇몇 양태들에서, 실질적으로 전체의 담체 시스템을 구성할 수 있다. 기타 양태들에서, 추가 성분들, 예를 들면 에탄올(상기 예비-블렌딩된 제품 중에 존재할 수 있는 임의의 것에 추가됨), 폴리소르베이트 80과 같은 비-인지질 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 기타 성분들이 존재한다. 이러한 추가 성분들은, 존재하는 경우, 통상적으로 단지 소량으로 포함된다. 예시적으로, 포스파티딜콜린 + 중쇄 트리글리세라이드 53/29는 상기 담체의 중량을 기준으로 약 50% 내지 100%, 예를 들면 약 80% 내지 100%의 양으로 상기 담체에 포함될 수 있다.
이론에 결부시키지 않고, 화합물 1의 치료 효능은 적어도 부분적으로는 화합물 1이, 예를 들면 Bcl-2, Bcl-X L 또는 Bcl-w와 같은 Bcl-2 부류 단백질의 BH3 결합 홈(binding groove)을 점유함으로써, 상기 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방식으로 상기 단백질에 결합하는 능력에 기인하는 것으로 사료된다.
본 발명의 추가의 양태들에서, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 결정성 화합물 1 유리 염기의 치료적 유효량 또는 화합물 1의 염 또는 결정형 유리 염기 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1의 염 또는 결정형의 용액 또는 분산액을 제조하고, 수득된 용액 또는 분산액 치료적 유효량을 상기 질환을 갖는 대상에게 투여함을 포함한다.
상기 대상은 사람일 수 있거나 사람이 아닐 수 있지만(예를 들면, 농장, 동물원, 작업 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물), 중요한 양태에서, 상기 대상은, 예를 들면 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 당해 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 대상은 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있지만, 통상적으로는 성인이다.
당해 조성물은 보통은 약물의 치료적 유효 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 용어 "1일 용량"은 투여 빈도수에 관계없이 하루에 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 상기 대상이 150㎎의 단위 용량을 1일 2회 투여받는 경우, 1일 용량은 300㎎이다. 용어 "1일 용량"의 사용은 명시된 용량이 반드시 1일 1회 투여된다는 것을 의미하는 것이 아님을 이해할 것이다. 그러나, 특정 양태에서, 투여 빈도수는 1일 1회(q.d.)이고, 이러한 양태에서 1일 용량과 단위 용량은 동일하다.
치료적 유효 용량은 특정 제형의 생체이용률, 대상(대상의 종 및 체중을 포함함), 치료하고자 하는 질환(예를 들면, 특정 타입의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 개별 대상의 화합물 내성, 화합물이 단일요법으로 투여되는지 또는 하나 이상의 기타 약물, 예를 들면 암 치료를 위한 기타 화학요법제와 병용 투여되는지에 따라, 그리고 기타 인자들에 따라 달라진다. 따라서, 1일 용량은 넓은 허용범위, 예를 들면 약 10 내지 약 1,000㎎ 내에서 달라질 수 있다. 특정 상황에서는 이보다 더 높거나 더 낮은 1일 용량이 적절할 수 있다. 본원에서 "치료적 유효" 용량의 언급은, 상기 용량이 반드시 단일 투여된 경우에만 약물이 치료적으로 효과적일 것을 요구하지는 않으며, 통상적으로 치료 효능은 적절한 빈도수와 투여 기간을 포함하는 용법에 따라 반복 투여되는 조성물에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 선택된 1일 용량은 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료적 유효 용량은 본원의 교시내용과 본원에 인용된 기술을 기반으로 앞서 언급된 것들과 같은 인자들을 고려하여 불필요한 실험 없이 통상적 기술을 갖는 주치의에 의해 선택될 수 있다. 상기 주치의는, 불리한 부작용의 위험을 줄이기 위해서, 예를 들면 암 환자에 대해 비교적 낮은 1일 용량으로 치료 과정을 시작하고 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 용량을 증가시켜가면서 적정할 수 있다.
예시적으로, 화합물 1의 적합한 용량은 일반적으로 약 25 내지 약 1000㎎/일 또는 약 50 내지 약 1000㎎/일, 더욱 통상적으로는 약 50 내지 약 500㎎/일 또는 약 200 내지 약 400㎎/일, 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 750 또는 약 1000㎎/일이며, 이는 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들면 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일의 평균 투여 간격으로 투여된다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본원에서 "평균 투여 간격"이란 시간 범위, 예를 들면 1일 또는 1주를 그 시간 범위에 걸쳐 투여되는 단위 용량의 수로 나눈 값으로 정의된다. 예를 들면, 약물이 1일 3회 오전 8시경, 정오경 및 오후 6시경에 투여되는 경우, 평균 투여 간격은 8시간(24시간을 3으로 나눔)이다. 약물이 정제 또는 캡슐과 같은 분리된 용량형으로 제형화되는 경우, 한번에 투여되는 복수개(예를 들면, 2 내지 10개)의 용량형들이 평균 투여 간격을 정의하기 위한 단위 용량으로서 간주된다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 단일 요법으로, 또는 병용 요법, 예를 들면 기타 화학요법제들 또는 이온화 방사선과의 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정 이점은, 기타 경구 투여 약물로 1일 1회 용법으로 치료받고 있는 환자를 위한 편리한 용법인 1일 1회 경구 투여가 가능하다는 것이다. 경구 투여는 환자 스스로 또는 환자의 집에서 간병인에 의해 용이하게 달성되며, 이는 또한 병원이나 거주 요양 시설의 환자에게도 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로, 화합물 1의 하나 이상의 결정성 형태들(결정성 염 형태들을 포함함)을 포함하는(또는 이들을 API로서 사용하여 제조한) 조성물을, 보르테조미드, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 하이드록시독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시맙, 빈크리스틴 등 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면 CHOP(사이클로포스파미드 + 하이드록시독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시맙 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조절된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙)과 같은 다중요법제와 함께 동시에 투여함을 포함한다.
화합물 1 조성물은 혈관신생 억제제, 항증식제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성제, BiTE(bispecific T-cell engager) 항체, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD), 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP), 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 키나제 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제, 폴로-유사 키나제 억제제, bcr-abl 키나제 억제제, 성장 인자 억제제, COX-2 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항유사분열제, 알킬화제, 항대사산물, 삽입성 항생제, 백금-함유 화학요법제, 성장 인자 억제제, 이온화 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 면역제제, 항체, 호르몬 요법제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 프로테아솜 억제제, HSP-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, MEK 억제제, CDK 억제제, ErbB2 수용체 억제제, mTOR 억제제 뿐만 아니라 기타 항종양제를 제한 없이 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
혈관신생 억제제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, EGFR 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, TIE2 억제제, IGF1R 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9) 억제제 및 트롬보스폰딘 유사체가 포함된다.
EGFR 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA 항체, TP-38(IVAX), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFR 면역리포솜 및 라파티닙이 포함된다.
PDGFR 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-673451 및 CP-868596이 포함된다.
VEGFR 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, CP-547632, 악시티닙, 반데타닙, AEE788, AZD-2171, VEGF 트랩, 바탈라닙, 페갑타닙, IM862, 파조파닙, ABT-869 및 안지오자임이 포함된다.
화합물 1을 제외한 Bcl-2 부류 단백질 억제제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-263, AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TRAIL, 항체 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 기타 약제들, 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.
트롬보스폰딘 유사체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TSP-1, ABT-510, ABT-567 및 ABT-898이 포함된다.
오로라 키나제 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, VX-680, AZD-1152 및 MLN-8054가 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, BI-2536이 포함된다.
bcr-abl 키나제 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이마티닙 및 다사티닙이 포함된다.
백금-함유 약제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴이 포함된다.
mTOR 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CCI-779, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, RAD001 및 AP-23573이 포함된다.
HSP-90 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 겔다나마이신, 라디시콜, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, 에푼구맙, CNF-2024, PU3, PU24FCl, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 및 STA-9090이 포함된다.
HDAC 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), MS-275, 발프로산, TSA, LAQ-824, 트라폭신 및 뎁시펩티드가 포함된다.
MEK 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD-98059가 포함된다.
CDK 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플라보피리돌, MCS-5A, CVT-2584, 셀리시클립 ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 및 AZD-5438이 포함된다.
COX-2 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, ABT-963, 에토리콕시브, 루미라콕시브, BMS-347070, RS 57067, NS-398, 발데콕시브, 로페콕시브, SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일-페닐)-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3 및 SC-58125가 포함된다.
NSAID의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락 및 옥사프로진이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CP-724714, 카네르티닙, 트라스투주맙, 페투주맙, TAK-165, 이오나파밉, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, 항-HER/2neu 이중 특이적 항체 B7.her2IgG3 및 HER2 3관능성 이중 특이적 항체 mAB AR-209 및 mAB 2B-1이 포함된다.
알킬화제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보퀴온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, Cloretazine™(라로무스틴), AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지퀴온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 미톨락톨, 로무스틴, 트레오설판, 다카바진 및 테모졸로미드가 포함된다.
항대사산물의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용물, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 페메트렉세드, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에테닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 디나트륨 페메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 미코페놀산, 옥포스페이트, 펜토스타틴, 티아조푸린, 리바비린, EICAR, 하이드록시우레아 및 데페록사민이 포함된다.
항생제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 삽입성 항생제, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신(리포솜 독소루비신을 포함함), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴 및 이들의 병용물이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 암사크린, 덱스트라족산, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl, 에도테카린, 에피루비신, 에토포사이드, 엑사테칸, 베카테카린, 지마테칸, 루르토테칸, 오라테신, BN-80915, 미톡산트론, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸이 포함된다.
항체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리툭시맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, CD40-특이적 항체 및 IGF1R-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에드레콜로맙, WX G250, 자놀리무맙, 린투주맙 및 티실리무맙이 포함된다.
호르몬 요법제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세벨라메르 카보네이트, 릴로스탄, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 모드라스탄, 엑세메스탄, 류프롤리드 아세테이트, 부세렐린, 세트로렐릭스, 데슬로렐린, 히스트렐린, 아나스트로졸, 포스렐린, 고세렐린, 데가렐릭스, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 타목시펜, 아르족시펜, 비칼루타미드, 아바렐릭스, 트립토렐린, 피나스테리드, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 트릴로스탄, 라소폭시펜, 레트로졸, 플루타미드, 메게스테롤, 미페프리스톤, 닐루타미드, 덱사메타손, 프레드니손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함된다
레티노이드 또는 델토이드의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세오칼시톨, 렉사칼시톨, 펜레티니드, 알리레티노인, 트레티노인, 벡사로텐 및 LGD-1550이 포함된다.
식물 알칼로이드의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함된다.
프로테아솜 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, MG-132, NPI-0052 및 PR-171이 포함된다.
면역제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 및 다수의 기타 면역-증진제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터페론 감마-n1 및 이들의 병용물이 포함된다. 기타 약제에는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, BCG 생백신, 우베니멕스, WF-10(테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 흑색종 백신, 몰그라모스팀, 사르가라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, Virulizin™ 면역요법제(로루스 파마슈티칼스(Lorus Pharmaceuticals)), Z-100(마루야마 특이 물질 또는 SSM), Zevalin™(90Y-이브리투모맙 티욱세탄), 에프라투주맙, 미투모맙, 에레고보맙, 펨투모맙, Provenge™(시풀류셀-T), 테셀류킨, Therocys™(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 세포독성 림프구 항원 4형(CTLA4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 약제, 예를들면, MDX-010이 포함된다.
생물학적 반응 개질제의 예는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이다. 이러한 약제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크레스틴, 렌티난, 시조푸란, 피시바닐, PF-3512676 및 우베니멕스가 포함된다.
피리미딘 유사체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 플루다라빈, 트리아세틸우리딘, 트록사시타빈 및 겜시타빈이 포함된다.
푸린 유사체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 머캅토푸린 및 티오구아닌이 포함된다.
항유사분열제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 에포틸론 D, PNU-100940, 바타불린, 익사베필론, 파투필론, XRP-9881, 빈플루닌 및 ZK-EPO(합성 에포틸론)가 포함된다.
방사선 요법의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외부 방사선 요법(XBRT), 원격 치료, 근접 치료, 밀봉 선원 방사선 요법 및 개봉 선원 방사선 요법이 포함된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 이중 특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 제한시키지 않고, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출해내는 기전 중 하나는 페르포린 및 그란자임 B를 포함하는 세포용해성 과립 성분들의 세포외 유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린과 그란자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 T-세포가 암세포를 표적화할 때 도출되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 제안한다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].
siRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파기하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 역가를 부여한다. 화학 개질물의 예에는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 병용물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps)와 다양한 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 나선, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치)를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중-나선 siRNA(dsRNA)는 각각의 나선에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있거나(무딘 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다(돌출부(overhangs)). 1개 또는 2개의 뉴클레오티드 돌출부가 센스 및/또는 안티센스 나선 뿐만 아니라 주어진 나선의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다. 예를 들면, Mcl-1을 표적화하는 siRNA는 아폽토시스-촉진제 ABT-263의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 일반적으로 천연 항체가 아니다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적일 수 있거나(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 다중 특이적일 수 있다(즉, 둘 이상의 항원에 결합할 수 있음). 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드와 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 지칭한다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위 하나당 항원 결합에 관계된 총 6개의 CDR과 함께, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
PARP 억제제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 ABT-100, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트, 아시트레틴, AE-941, 아글리콘 프로토파낙사디올, 아르글라빈, 삼산화비소, AS04 보조제-흡착된 HPV 백신, L-아스파라기나제, 아타메스탄, 아트라센탄, AVE-8062, 보센탄, 칸포스파미드, Canvaxin™, 카투막소맙, CeaVac™, 셀몰류킨, 콤브레스타틴 A4P, 콘투수게네 라데노벡, Cotara™, 시프로테론, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, N,N-디에틸-2-(4-(페닐메틸)페녹시)에탄아민, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산, 도코사헥사엔산/파클리탁셀, 디스코데르몰리드, 에파프록시랄, 엔자스타우린, 에포틸론 B, 에티닐우라실, 엑시설린드, 팔리마레브, Gastrimmune™, GMK 백신, GVAX™, 할로푸기논, 히스타민, 하이드록시카바미드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, IL-13-PE38, 이날리마레브, 인터류킨 4, KSB-311, 란레오티드, 레날리도미드, 로나파르닙, 로바스타틴, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 미파무르티드, 밀테포신, 모텍사핀, 오블리메르센, OncoVAX™, Osidem™, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페그인터페론 알파, 페가스파르가제, 페녹소디올, 폴리(I)-폴리(C12U), 프로카바진, 란피르나제, 레비마스타트, 재조합 4가 HPV 백신, 스쿠알라민, 스타우로스포린, STn-KLH 백신, T4 엔도뉴클라제 V, 타자로텐, 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-베르바만, 탈리도미드, TNFerade™, 131I-토시투모맙, 트라벡테딘, 트리아존, 종양 괴사 인자, Ukrain™, 백시니아-MUC-1 백신, L-발린-L-보로프롤린, Vitaxin™, 비테스펜, 졸레드론산 및 조루비신으로부터 선택되는 하나 이상의 항종양제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 화합물 1의 하나 이상의 결정형(결정성 염을 포함함)을 포함하는(또는 이들을 API로서 사용하여 제조한) 조성물은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-X L 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 중의 하나 이상의 과발현이 나타나는 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화합물 1의 하나 이상의 결정형(결정성 염을 포함함)을 포함하는(또는 이들을 API로서 사용하여 제조한) 조성물은 비정상적인 세포 성장 및/또는 이상조절된 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
상기 질환의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 직장결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합이 포함된다.
더욱 구체적인 양태에서, 화합물 1의 하나 이상의 결정형(결정성 염을 포함함)을 포함하는(또는 이들을 API로서 사용하여 제조한) 조성물은, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량으로 투여된다.
이들 양태 중의 어느 것에 따르면, 당해 조성물은 단일 요법으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용 요법으로 투여된다.
예를 들면, 대상에서, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합의 치료 방법은, (a) 결정성 화합물 1 유리 염기를 포함하는(또는 이를 API로서 사용하여 제조한) 조성물의 치료적 유효량 및 (b) 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉 중의 하나 이상의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여함을 포함한다.
특정 양태들에서, 결정성 화합물 1 유리 염기를 포함하는(또는 이들을 API로서 사용하여 제조한) 조성물은 B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종과 같은 림프구성 악성 종양의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 대상에게 단일 요법으로 또는 치료적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조밉과 함께 병용되어 치료적 유효량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 면역 또는 자가면역 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량으로 투여된다. 이러한 장애에는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환, 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 에디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염을 포함함), 자가면역 수포성 질환, 아베타리포프로테미아(abetalipoprotemia), 후천적 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천적 말단청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 질환, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스열, 급성 횡단성 척추염, 선암종, 동맥 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알코올성 간경변증, 알코올-유도된 간 손상, 알코올-유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식 거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축 측삭경화증, 빈혈증, 협심증, 폐 질환 관련 강직성 척추염, 척수 전각 세포 변성, 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절증, 무력증, 천식, 운동 실조, 아토피 알레르기, (지속성 또는 발작성) 심박 세동, 심박 조동, 심방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개성 저혈당, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, B-세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 폐쇄성 세기관지염, 각 차단, 화상, 악액질, 심부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 다원성 또는 다발성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 쓸개즙 정체, 만성 알코올 중독증, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 병리, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 공통 가변성 면역부전(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 간질성 폐 질환 관련 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 쿰스(Coombs)-양성 용혈성 빈혈, 폐 심장증, 크로이츠펠트-야콥병, 잠원성 자가면역 간염, 잠원성 섬유 폐포염, 배양-음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 투사형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 경피증, 피부외과 상태, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨병증성 동맥경화성 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이체 질환, 확장성 심근증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵 장애, 파종성 혈관내 응고증, 중년의 다운 증후군, 약물-유도성 간질성 폐 질환, 약물-유도성 간염, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도성 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비 장애, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 거대세포 동맥염, 사구체성 신염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토병), 통풍성 관절염, 장기 또는 조직 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 그램-음성 패혈증, 그램-양성 패혈증, 세포내 미생물로 인한 육아종, 그룹 B 연쇄상구균(GBS) 감염, 그레이브병, 혈철소침착증 관련 폐 질환, 모세포 백혈병, 할러보든-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소침착증, 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능항진증, 저운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 에디슨병, 특발성 백혈구 감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소증, 특이체질성 간 질환, 유아성 척수 근위축증, 감염성 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채 모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류머티스 관절염, 소아 척수 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부, 레지오넬라증, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선상 IgA병, 지질혈증, 간 이식 거부, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임(특발성 또는 NOS), 악성 조직구 증식증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 신장의 미세 혈관염, 편두통, 미토콘드리아 다발 계통 장애, 혼합성 결합 조직 질환, 혼합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성(멘셀(Mencel), 데저린-토마스(Dejerine-Thomas), 샤이-드래거(Shi-Drager) 및 마카도-조셉(Machado-Joseph)), 근육통성 뇌척수염/로열 프리병(Royal Free Disease), 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 골수 이형성 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I형 근위축증, 호중구감소성 발열, 비-알코올성 지방간염, 복부 대동맥류 및 이의 분지들의 폐쇄, 폐쇄성 동맥 장애, 장기 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관수술 반전, 기관비대증, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부, 기생충성 질환, 부갑상선 이식 거부, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포 자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 기관비대증, 내분비장애, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 일차성 담즙성 간경변, 일차성 경화성 간염, 일차성 점액수종, 일차성 폐 고혈압, 일차성 경화성 담관염, 일차성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 1형 건선, 2형 건선, 건선성 관절증, 결합 조직 질환의 이차성 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 징후, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노드 현상 및 질환, 레이노드병, 레프섬병, 규칙적 협소 QRS 심박 급속증, 라이터병, 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류머티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류머티스성 척추염, 유육종증, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 경피증, 노인 무도증, 루이체형 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형들), 척수성 운동실조, 척수소뇌 변성증, 척추관절병증, 산발성 I형 다분비선 결핍증, 산발성 II형 다분비선 결핍증, 스틸병, 연쇄구균성 근육염, 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계 매독, 전신성 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 소아 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신성 경화증, 전신성 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 타카야스병/동맥염, 모세혈관 확장증, Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 폐색성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독소 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색 극세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, III형 과민 반응, IV형 과민증, 궤양성 결장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정성 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베게너 육아종증, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병, 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 예르시니아 및 살로넬라-관련 관절병 등이 포함된다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 1일 약 50 내지 약 500㎎의 화합물 1과 동등한 용량으로 약 3시간 내지 약 7일의 평균 투여 간격으로 대상에게 투여함을 포함하는, 사람 암 환자의 혈류에서 치료적 유효 혈장 농도의 화합물 1 및/또는 이의 하나 이상의 대사산물을 유지시키는 방법을 제공한다.
치료적 유효 혈장 농도는 여러 가지 중에서도 특히, 환자가 가진 특정 암, 상기 암의 단계, 중증도 및 공격성, 및 목적하는 결과(예를 들면, 안정화, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험 감소 등)에 따라 달라진다. 상기 혈장 농도는 암 치료의 측면에서 이점을 제공하기에 충분하면서도, 허용될 수 없거나 참을 수 없는 정도의 불리한 부작용을 유발할 정도로 과도하지는 않아야 하는 것이 매우 바람직하다.
일반적인 암 및 특히 비-호지킨 림프종과 같은 림프성 악성 종양의 치료를 위해, 화합물 1의 혈장 농도는 대부분의 경우 약 0.5 내지 약 10㎍/㎖ 범위 내에서 유지되어야 한다. 따라서, 화합물 1 요법 과정 중에, 정상 상태 Cmax는 일반적으로 약 10㎍/㎖를 초과하지 않아야 하며, 정상 상태 Cmin는 일반적으로 약 0.5㎍/㎖ 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 또한, 상기 제공된 범위 내에서, 정상 상태에서 약 5 이하, 예를 들면 약 3 이하의 Cmax/Cmin 비를 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 투여 간격을 선택하는 것이 바람직하다는 것을 알게 될 것이다. 투여 간격이 길어질수록 Cmax/Cmin 비가 더 커지는 경향이 있음을 이해할 것이다. 예시적으로, 본 발명의 방법은 정상 상태에서 약 3 내지 약 8㎍/㎖의 화합물 1 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/㎖의 Cmin을 목표로 할 수 있다.
본 양태에 따르면, 치료적 유효 화합물 1 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 1일 용량은 약 50 내지 약 1000㎎이다. 대부분의 경우, 적합한 1일 용량은 약 200 내지 약 400㎎이다. 예시적으로, 상기 1일 용량은 예를 들면 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 750 또는 약 1000㎎일 수 있다.
본 양태에 따르면, 치료적 유효 화합물 1 혈장 수준을 유지하기에 효과적인 평균 투여 간격은 약 3시간 내지 약 7일이다. 대부분의 경우, 적합한 평균 투여 간격은 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일이다. 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 종종 적합하다.
기타 양태들에서와 마찬가지로, 본 양태에 따른 투여는 음식물과 함께 또는 음식물 없이, 즉, 공복이 아닌 상태 또는 공복인 상태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 공복이 아닌 환자에게 투여되는 것이 바람직하다.
본 교시내용의 구성요소들 또는 이의 바람직한 양태(들)를 설명할 때, 단수 형태의 용어들은 당해 구성요소들 중의 하나 이상이 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "구성되는", "포함하는" 및 "갖는"은 포괄적이며, 열거된 구성요소들 이외에 추가의 구성요소들이 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다.
본 교시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 상기 기술된 방법들 및/또는 조성물들에서 다양한 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 기술내용에 함유되고 첨부 도면들에 도시된 모든 사안은 예시적이며 제한적 의미로 간주되는 것으로 해석되어서는 안된다.
Claims (106)
- 염 또는 결정형의, 계통명(systematic name) 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드를 갖는 화합물(화합물 1).
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 6.3, 7.1, 9.0, 9.5, 12.5, 14.5, 14.7, 15.9, 16.9 및 18.9˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 A)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 무수물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.8, 7.7, 8.3, 9.9, 13.0, 13.3, 14.2, 15.3, 16.6, 17.9, 18.3, 19.8, 20.7, 21.2, 21.9, 22.5, 23.6 및 24.1˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 B)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 무수물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.8, 7.6, 7.9, 10.7, 11.7, 14.0, 15.3, 15.8, 17.4, 18.3, 19.9, 20.4, 20.7, 22.5, 24.9, 25.8 및 26.7˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 C)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 수화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 3.3, 6.4, 7.1, 7.3, 10.1, 11.4, 13.2, 14.4, 14.6, 15.1, 15.8, 16.2, 17.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.0, 19.5, 19.8, 20.2, 20.7, 21.0, 22.5, 23.0, 26.0, 28.9 및 29.2˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 D)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 수화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.9, 7.1, 9.6, 10.0, 10.7, 11.1, 13.2, 14.8 및 18.2˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 E)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 약 (a) 13.873Å, (b) 12.349Å, (c) 29.996Å의 3개의 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 90.00°, (β) 92.259° 및 (γ) 90.00°의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 단사정계 격자 타입 및 P21/n 공간 그룹에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.8, 7.1, 9.5, 9.9, 10.6, 11.6, 13.1, 13.8, 14.8, 16.0, 17.9, 20.2, 21.2, 23.2, 24.4 및 26.4˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 F)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 3.3, 6.5, 7.0, 7.3, 9.2, 9.7, 11.2, 11.4, 11.9, 12.9, 14.4, 14.9, 15.8, 16.2, 17.2, 17.4, 17.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.1, 20.7, 20.9, 22.0, 22.7, 23.4, 23.8, 24.7, 25.9, 27.0 및 28.9˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 G)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.8, 7.4, 7.6, 10.2, 13.0, 13.6, 14.9, 16.4, 17.0, 17.5, 18.2, 19.4, 19.7, 20.4, 21.0, 21.2, 21.8, 22.4, 22.9, 24.2, 24.3, 26.1 및 29.2˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 H)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 약 (a) 12.836Å, (b) 13.144Å, (c) 15.411Å의 3개의 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 92.746°, (β) 95.941° 및 (γ) 113.833°의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 삼사정계 격자 타입 및 P1 공간 그룹에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 6.4, 6.9, 7.7, 8.8, 9.4, 11.1, 12.3, 12.8, 16.5, 17.0, 17.4, 18.3, 18.6, 19.0, 19.2, 20.3, 21.6, 22.3, 22.9 및 23.7˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 I)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 6.0, 6.8, 8.0, 9.0, 9.7, 11.2, 11.9, 12.6, 14.7, 15.0, 15.2, 15.8, 16.4, 16.6, 17.6, 17.8, 17.9, 18.7, 20.2, 20.8, 21.6, 22.2, 22.6, 23.3, 23.8, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1, 28.0 및 28.2˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 J)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 아세톤 용매화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 5.1, 5.9, 7.7, 9.9, 10.2, 10.8, 13.6, 14.0, 15.4, 15.9, 16.2, 17.6, 18.3, 18.7, 19.7, 19.9, 20.1, 20.4, 20.7, 20.9, 22.9 및 26.2˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 K)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 하이드로클로라이드인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 약 (a) 10.804Å, (b) 12.372Å, (c) 19.333Å의 3개의 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 76.540°, (β) 87.159° 및 (γ) 70.074°의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 삼사정계 격자 타입 및 P1 공간 그룹에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 하이드로클로라이드인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 4.6, 8.7, 9.6, 9.9, 12.3, 14.9, 15.7, 17.6, 18.1, 18.4, 19.3, 19.6, 21.0, 23.3, 23.9, 24.8, 26.5, 27.2, 27.4, 29.0 및 30.1˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 L)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 하이드로클로라이드 수화물인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 4.8, 7.7, 8.3, 9.7, 10.2, 12.0, 12.6, 14.5, 15.4, 17.4, 17.9, 18.4, 19.1, 19.5, 21.0, 22.4, 23.3, 23.9, 25.1 및 26.8˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 M)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 설페이트인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정형이, 4.0, 4.6, 8.0, 8.5, 9.4, 14.6, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.2, 19.5, 20.1, 20.4, 20.5 및 21.7˚ 2θ의 피크들로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(패턴 N)(각각의 피크는 약 25℃에서 1.54178Å의 Cu Kα 방사선으로 측정시 ±0.2˚ 2θ임)에 의해 확인되는 화합물 1 유리 염기 테트라하이드로푸란인, 화합물.
- 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제2항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제3항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제5항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제6항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제8항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제10항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제12항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제13항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제16항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제18항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제2항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제3항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제4항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제5항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제6항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제7항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제8항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제9항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제10항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제11항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제12항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제13항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제14항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제15항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제16항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제17항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 제18항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함하는 화합물 1의 약제학적 용액의 제조 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제1항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제2항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제2항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제3항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제3항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제4항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제4항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제5항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제5항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제6항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제6항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제7항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제7항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제8항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제8항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제9항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제9항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제10항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제10항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제11항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제11항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제12항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제12항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제13항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제13항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제14항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제14항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제15항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제15항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제16항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제16항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제17항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제17항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 (a) 제18항의 화합물의 치료적 유효량 또는 (b) 제18항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 설하, 협측, 비강내, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 관절내 경로에 의해 투여되는, 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환인, 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 직장결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프성 악성 종양인, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 림프성 악성 종양이 비-호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 3시간 내지 약 7일의 평균 치료 간격으로 1일 약 50 내지 약 1000㎎의 화합물 1의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 약 200 내지 약 400㎎의 화합물 1 유리 염기 당량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게 제1항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제2항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제3항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제4항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
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- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제6항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제7항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
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- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제16항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제17항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 갖는 대상에게, 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 제18항의 화합물의 용액 또는 분산액을 투여함을 포함하는, 아폽토시스 기능이상 및/또는 항-아폽토시스 Bcl-2 부류 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 용액이 경구, 비경구, 설하, 협측, 비강내, 폐, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀, 직장, 질, 위내, 두개내, 활액내 및 관절내 경로에 의해 투여되는, 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환인, 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장(위, 직장결장 및/또는 십이지장)암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및/또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제99항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프성 악성 종양인, 방법.
- 제101항에 있어서, 상기 림프성 악성 종양이 비-호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 용액이 약 3시간 내지 약 7일의 평균 치료 간격으로 1일 약 50 내지 약 1000㎎의 화합물 1의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 용액이 1일 약 200 내지 약 400㎎의 화합물 1 유리 염기 당량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
- 화합물 1 하이드로클로라이드.
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