BR112016012844B1 - Composto e composições farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, MÉTODOS DE INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DA PROTEÍNA QUINASE, MÉTODO DE TRATAMENTO E USO DE UM COMPOSTO. Compostos tendo a fórmula I em que R1, X1, X2, X3 e X4, conforme definido neste documento, são inibidores de ERK quinase. Também são divulgadas composições e métodos para tratamento de distúrbios hiperproliferativos.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisórion° U.S. 61/912.905 depositado em 6 de dezembro de 2013, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
CAMPO NA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se relaciona a compostos que inibem serina/treonina quinase e que são úteis para o tratamento de doenças hiproliferativas e neoplásticas ao inibir as passagens de transdução de sinal que normalmente são hiperativos e hiper expressivos em tecidos cancerígenos. Os presentes compostos são inibidores seletivos de ERK (quinase regulada por sinal extracelular). A presente invenção relaciona-se ainda a métodos para o tratamento de câncer ou doenças hiperproliferativas com compostos dentro do escopo da presente invenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Os processos envolvidos no crescimento, na progressão e na metastase do tumor são mediados por passagens sinalizadoras que são ativadas nas células cancerígenas. A passagem de ERK tem um papel central na regulação do crescimento da célula dos mamíferos ao relacionar sinais extracelulares de tirosina quinase receptora (RTK's) com superfície celular ligada por ligantes, como tirosina quinase receptora da família erbB, PDGF, FGF e VEGF. A ativação de um RTK induz uma cascata de eventos de fosforilação que começa com a ativação de Ras. A ativação de Ras conduz ao recrutamento e à ativação de Raf, uma quinase serina-treonina. O Raf ativado faz então a fosforilação e a ativação de MEK1/2, que então faz a fosforilação e a ativação de ERK1/2. Quando ativado, ERK1/2 faz a fosforilação de diversos alvos a jusante envolvidos em múltiplos eventos celulares, incluindo alterações citoesqueletais e ativação transcricional. A passagem de ERK/MAPK é uma das mais importantes para a proliferação celular e acredita-se que a passagem de ERK/MAPK está frequentemente ativa em muitos tumores. Os genes de Ras, que são montantes de ERK1/2, são modificados em diversos cânceres, incluindo colorretal, melanoma, de mama e tumores pancreáticos. A atividade elevada de Ras é acompanhada pela atividade elevada de ERK em vários tumores humanos. Além disso, as mutações de BRAF, a quinase serina- treonina da família Raf, são associadas com uma crescente atividade de quinase. As mutações em BRAF foram identificadas em melanomas (60%), nos cânceres de tiroides (superiores a 40%) e cânceres colorretais. Essas observações indicam que a passagem sinalizante de ERK1/2 é uma passagem atraente para terapias anticancerígenas em um amplo espectro de tumores humanos. (M. Hohno e J. Pouissegur, Prog. em Cell Cicle Res. 2003 5:219)
[004] Portanto, inibidores de pequeno peso molecular da atividade de ERK (isto é,, atividade de ERK1 e/ou ERK2) seriam úteis para o tratamento de um amplo espectro de cânceres, como, por exemplo, melanoma, câncer pancreático, câncer de tiroide, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer ovariano. Tal contribuição é proporcionada por esta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Em um aspecto da invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que:
Figure img0001
X1 é N ou CH; X2 é NRa, O ou S; X3 é (CR42)1-3, CH2NRb, C(=O), C(=O)NRb ou C(=O)O contanto que: quando X3 é CH2NRb, a fração tricíclica de (I) é um 6,7,8,9- tetrahidro-1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo[cd]azuleno, quando X3 é C(=O)NRb, a fração tricíclica de (I) é um 8,9-dihidro- 1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona, quando X3 é CH2C (= O), a fração tricíclica de (I) é um 8,9-di- hidro-1,2,2a1, 6-tetra-azabenzo [cd] azulen-7(6H)-ona, e, quando X3 é C(=O)O, a fração tricíclica de (I) é um 6H-8-oxa- 1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(9H)-ona; X4 é CR2R3 ou NR3 com a condição de que quando X4 é NR3, X2 é NRa e X3 é C (= O); R1 é (i) uma fração de heterociclil saturado ou parcialmente insaturado com 4 a 7 membros ou, (ii) uma fração de heteroaril opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de: (a) alquil C1-10, (b) alquenil C1-10, (c) haloalquil C1-10 , (d) cicloalquil C3-7 ou cicloalquil C3-7-alquil C1-6, (e) halocicloalquil C3-7 ou halocicloalquil C3-7-alquil C1-6, (f) hidroxialquil C1-10 ou dihidroxialquil C1-10 , (g) alcóxi C1-3-alquil C1-6 , (h) alquiltio C1-3-alquil C1-6 , (i) cianoalquil C1-10, (j) fenil, fenil-alquil C1-3, fenóxi ou benzilóxi-alquil C1-3, (k) heteroaril, heteroaril-alquil C1-3 ou heteroarilóxi em que a referida fração heteroaril é selecionada a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidiazolil, oxazolil, isoazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirid-2(1H)-ona e 1-alquilpirid-2(1H)-ona e cada referido heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxil, óxido, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, ciano, cicloalquil C3-6 e alquil C1-6 em que alquil C1-6 é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxil ou alcóxi C1-6; e, (l) feniltio ou feniltio-alquil C1-6; R3e R4 representa, independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio ou alquil C1-3; Ra e Rb são independentemente hidrogênios ou alquil C1-3; ou, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; - em que qualquer fração fenil é opcionalmente substituída com um ou mais dentre halogênio, ciano, hidroxil, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6 ou alquil C1-6 em que o referido alquil C1-6 é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxil ou alcóxi C1-6; e, - em que cada grupo cicloalquil é opcionalmente independentemente substituído com um a três grupos halogênio, haloalquil C16, alcóxi C1-6 ou haloalcóxi C1-6.
[006] A presente invenção também se relaciona a um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo pela administração de uma quantidade efetiva terapeuticamente de um composto de acordo com a fórmula I a um paciente carente disso. O composto da fórmula I pode ser administrado sozinho ou coadministrado com pelo menos um outro composto anti- hiperproliferativo ou quimoterapêutico.
[007] A presente invenção também se relaciona ao um método para inibir a atividade da proteína ERK quinase em uma célula, compreendendo o tratamento da célula com um composto de acordo com a fórmula I em uma quantidade eficaz para atenuar ou eliminar a atividade da ERK quinase.
[008] A presente invenção também se relaciona a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula I e pelo menos um portador, um diluente ou um excipiente aceitável farmaceuticamente.
[009] A presente invenção também se relaciona com a utilização de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer ou de uma doença hiperproliferativa.
[010] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula 1 em que o composto é selecionado de entre: 4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 3H-1,1,2a1,3,5-penta-aza-acenaftilen-4(5H)-ona; 9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; (S)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou (S)-4-(9-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011] A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula 1 em que o composto é selecionado de entre: 4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 3H-1,1,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; (S)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona; 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou (S)-4-(9-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] A frase “uma” ou "um" entidade conforme usada neste documento refere-se a um ou mais exemplares dessa entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos, ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados neste documento de forma intercambiável.
[013] A frase "conforme definido acima neste documento" refere- se à definição mais ampla para cada grupo, conforme encontrado no Sumário da Invenção ou na reivindicação mais ampla. Em todas as modalidades fornecidas abaixo, substituintes que possam estar presentes em cada modalidade e que não estejam explicitamente definidos mantêm a definição mais ampla oferecida pelo Sumário da Invenção.
[014] Conforme usados neste relatório descritivo, em uma frase de transição ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende(m)" e "compreendendo" devem ser interpretados como tendo um significado em aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinônimos das frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreende" significa que o processo inclui pelo menos uma das etapas enunciadas, mas pode não incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou de uma composição, o termo "compreende" significa que o composto ou a composição inclui pelo menos as características ou os componentes enunciados, mas pode incluir também características ou componentes adicionais.
[015] O termo "independentemente" é usado neste documento para indicar que uma variável é aplicada em qualquer instância, sem levar em conta a presença ou ausência de uma variável tendo a mesma definição ou uma definição diferente no mesmo composto. Assim, em um composto em que "R" aparece duas vezes e é definido como "carbono ou nitrogênio, independentemente", ambos os R’’s podem ser carbonos, ambos os R’’s podem ser nitrogênios ou um R’’ pode ser carbono e o outro nitrogênio.
[016] Quando qualquer variável (por exemplo, R1, R4a, Ar, X1 ou Het) ocorre mais do que uma vez em qualquer porção ou fórmula que retrata e descreve compostos utilizados ou reivindicados na presente invenção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Ademais, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se esses compostos resultarem em compostos estáveis.
[017] Os símbolos "*" no fim de uma ligação ou "^^~'~" traçado através de uma ligação referem-se a um ponto de fixação de um grupo funcional ou outra meação química para o resto da molécula da qual constitui uma parte. Assim, por exemplo:
Figure img0002
[018] Uma ligação traçada em um sistema de anel (em oposição a uma conectada a um vértice distinto) indica que a ligação pode ser fixada a qualquer um dos átomos anelares adequados.
[019] O termo “opcional” ou “opcionalmente” conforme usado neste documento significa que um evento ou circunstância descritos subsequentemente podem ocorrer, mas não necessariamente irão, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, “substituído opcionalmente” significa que a meação substituída opcionalmente pode incluir um hidrogênio ou um substituinte.
[020] O termo "próximo de" é usado neste documento para significar aproximadamente, na região de, mais ou menos ou ao redor de. Quando o termo "aproximadamente" é usado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica essa escala estendendo os limites acima ou abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "aproximadamente" é usado neste documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variação de 20%.
[021] Como usado neste documento, a enunciação de uma escala numérica para uma variável destina-se a transmitir que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer um dos valores dentro desse intervalo. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro do intervalo numérico, incluindo os pontos extremos do intervalo. De maneira semelhante, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real do intervalo numérico, incluindo os pontos extremos do intervalo. Como exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que forem inerentemente discretas, e pode ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 ou qualquer outro valor real para variáveis que forem inerentemente contínuas.
[022] Compostos de fórmula I apresentam tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Os tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio com ligação covalente entre dois átomos. Tautômeros existe geralmente em equilíbrio e as tentativas de isolar um tautômero individual costumam produzir uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com a mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente das características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, como o acetaldeído, a forma ceta predomina; enquanto em fenóis, a forma enol predomina. Tautômeros prototrópicos comuns incluem ceto/enol (-C(=O)-CH-^ -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- -C(- OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-) tautômeros. Os últimos dois são particularmente comuns no heteroaril e em anéis heterocíclicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas dos compostos.
[023] Os compostos de fórmula I podem conter um centro acídico ou básico e sais adequados são formados a partir de ácidos ou bases podem formar sais não-tóxicos, que têm uma atividade antiviral semelhante. Os exemplos de sais de ácidos inorgânicos incluem o cloridrato, o bromidrato, o hidroiodeto, o cloreto, o brometo, o iodeto, o sulfato, o bissulfato, o nitrato, o fosfato, fosfato de hidrogênio. Exemplos de sais de ácidos orgânicos incluem sais de acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, cansilato lactato-D e L, D e tartrato-D e L, esilato, mesilato, malonato, orotato, gliceptato, metilsulfato, estearato, glicuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gliconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato e sais de pamoato. Para uma revisão sobre sais apropriados, ver Berge et al, J. Farm. Sci., 1977 66:1-19 e G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665.
Figure img0003
[024] Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos anteriormente. Em todas as modalidades fornecidas abaixo, substituintes que possam estar presentes em cada modalidade e que não estejam explicitamente definidos mantêm a definição mais ampla oferecida pelo Sumário da Invenção.
[025] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[026] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é C(=O) e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[027] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[028] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é CH2NRb e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[029] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é C(=O)CH2 e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[030] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é C(=O)NRb eX4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[031] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[032] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[033] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é NRa, X3 é C(=O) e X4 é NR3. Numa submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é N. Noutra submodalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X1 é CH.
[034] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é fenil-alquil C1-3 opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Numa submodalidade X2 é NRa, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C (= O) e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade em que X2 é NRa, X3 é CH2NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C (= O) CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C (= O) NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Em quaisquer uma das submodalidades acima X1 podem ser N ou CH.
[035] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é alquil-heteroaril C1-3 opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Numa submodalidade X2 é NRa, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C(=O) e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade em que X2 é NRa, X3 é CH2NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C(=O) CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C(=O) NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Em quaisquer uma das submodalidades acima X1 podem ser N ou CH.
[036] Numa outra modalidade, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é fenoxi ou heteroariloxi opcionalmente substituo e R3 é hidrogênio. Numa submodalidade X2 é NRa, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C (=O) e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade em que X2 é NRa, X3 é CH2NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C(=O) CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é NRa, X3 é C(=O) NRb e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é CH2 e X4 é CR2R3. Noutra submodalidade X2 é O, X3 é (CH2)2 e X4 é CR2R3. Em quaisquer uma das submodalidades acima X1 podem ser N ou CH.
[037] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que CR2R3 está na configuração (S). Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que CR2R3 está na configuração (R). Em ainda outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que existem porções iguais de isômeros (R) e (S) (isto é, uma mistura racêmica). Em ainda outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que são enriquecidos em um dos isômeros (R) ou (S). Em ainda outra modalidade da presente invenção, o R2 substituinte está na configuração β. Em ainda outra modalidade da presente invenção, o R2 substituinte está na configuração α.
[038] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é CH2 ou (CH2)2 e R1 é tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, oxetanil ou pirazolil opcionalmente substituído. Numa submodalidade. R2 é fenil-alquil opcionalmente substituído C1-3 e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é substituído heteroaril-metil e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi ou heterariloxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio.
[039] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é (CH2)2e R1 é pirazolil opcionalmente substituído. Numa submodalidade. R2 é fenil-alquil opcionalmente substituído C1-3 e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é substituído heteroaril-metil e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi ou heterariloxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio.
[040] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é CH2 eR1 é pirazolil opcionalmente substituído. Numa submodalidade. R2 é fenil- alquil opcionalmente substituído C1-3 e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é heteroaril-metil substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi ou heterariloxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio.
[041] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é CH2 e R1 é 1-metil-1H-pirazol-5-il). Numa submodalidade. R2 é fenil-alquil opcionalmente substituído C1-3 e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é benzil e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é heteroaril-metil substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi ou heterariloxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio.
[042] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a fórmula I em que X2 é O, X3 é (CH2)2 e R1 é 1-metil-1H-pirazol-5-il). Numa submodalidade. R2 é fenil-alquil opcionalmente substituído C1-3 e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é benzil e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é heteroaril-metil substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é (1H-pirazol-1-il)metil opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il) metil e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il) metilo e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é (4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il) metilo e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi ou heterariloxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio. Noutra submodalidade R2 é fenoxi opcionalmente substituído e R3 é hidrogênio.
[043] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos compostos I-1 para I-109 na TABELA 1.
[044] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de tratar ou melhorar a gravidade de um distúrbio hiperproliferativo num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos anteriormente.
[045] Numa outra modalidade da presente invenção proporciona- se a um composto de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima para utilização como um medicamento.
[046] Numa outra modalidade da presente invenção proporciona- se a um composto de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima para utilização como uma terapia.
[047] Numa outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de uma doença hiperproliferativa que contém um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como acima definidos, são como aqui definidos acima e pelo menos um veículo farmaceuticamente, excipiente ou diluente aceitável ..
[048] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de inibição da atividade de proteína-quinase ERK numa célula, compreendendo o tratamento da célula com um composto de acordo com a fórmula em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como acima definidos, são como aqui definidos acima e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável
[049] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de inibição da atividade de proteína-quinase ERK num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[050] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de tratar ou melhorar a gravidade de um distúrbio hiperproliferativo num paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos anteriormente e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[051] Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um método de tratar ou atenuar a gravidade de um transtorno hiperproliferativo selecionado do grupo constituído por adenoma, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de cólon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, câncer do trato geniturinário, glioblastoma, doença de Hodgkin, cânceres de pescoço e cabeça, hepatoma, queratoacantoma, câncer renal, carcinoma de grandes células, leucemias, adenocarcinoma do pulmão, câncer de pulmão, doenças linfoides, melanoma e câncer de pele não-melanoma, síndrome mielodisplásica, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de ovário, carcinoma papilar, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer retal, sarcoma, carcinoma de pequenas células, câncer testicular, tetracarcinomas, câncer de tireoide e carcinoma indiferenciado em um paciente em necessidade seu composto por administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos acima e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[052] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de tratamento ou melhoria da gravidade de um distúrbio hiperproliferativo selecionado a partir do grupo que consiste de melanoma, câncer do pâncreas, câncer colorretal, câncer da tiroide, câncer do pulmão, câncer da mama e câncer do ovário num doente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente veículo farmaceuticamente aceitável.
[053] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de tratamento ou melhoria da gravidade de um distúrbio hiperproliferativo selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia mielogênica aguda, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, mieloma múltipla e leucemia mieloide em um paciente com necessidade compreendendo a administração ao paciente de um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente veículo farmaceuticamente aceitável.
[054] Numa outra modalidade da presente invenção, é proporcionado um método de tratar ou melhorar a gravidade de um distúrbio hiperproliferativo num paciente em necessidade do mesmo que compreende co-administração ao paciente um composto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos anteriormente e de pelo menos um agente quimioterápico usado.
[055] Outra modalidade da presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como aqui definidos acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa.
[056] Outra modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 para utilização de um composto de fórmula I em que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, Ra e Rb são como definidos anteriormente para utilização no tratamento de uma doença hiperproliferativa.
[057] Em outra modalidade R1 é selecionado a partir de alquil, heteroaril ou heteroaril C1-6 opcionalmente substituído, em que o referido heteroaril é selecionado a partir do grupo que consiste de isoxazol, piridinil, piridona, pirimidinil, pirazinil, pirazol, tiazolil, triazolil, alquil-pirazolil N-C1-6 e triazolil, alquilo ou heterociclil N-C1-6 em que o referido heterocíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidropiranil, tetra- hidrofuranil, oxetanil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil e alquil-piperidinil N-C1-6. Em uma submodalidade, R1 é selecionado de 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-metil- 1H-pirazol-3-il, 2-etil-2H-pirazol-3-il, 2-metil-2H-pirazol-3-il, 2-isopropil-2H- pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-etil-1H-pirazol-5-il, 4-metiltiazol-2-il, 1-metil- 1H-[1,2,4]triazol-3-il, 2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il, 1-metil-1H-[1,2,4]-triazol-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il, oxetan-3-il, 3-metiloxetan-3-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, tetrahidropiran-3-il, 2-metil- tetrahidropiran-4-il, 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-il, 2-hidroximetiltetrahidropiran- 4-il, 3-fluorotetrahidropiran-4-il e tetrahidrofuran-3-il. Noutra submodalidade, R1 é selecionado a partir oxetan-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-metil-2H-1,2,3-triazol 4-il e 1-metil-1H1,2,4-triazol-5-il. Ainda noutra submodalidade, R1 é selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol-5-il e 1-metil-1H-pirazol-4-il.
[058] Em outra modalidade R2 é (a) alquil C1-10, por exemplo, selecionado de metil, etil, 2-metilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2-etilbutil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, isopentil, neopentil, isobutil, 3,3-dimetilbutil, butil, propil, trifluorometil, 4-metilpentil, 3-metilbutan-2-il; (b) alquenil C1-10; (c) haloalquil C1-10, por exemplo, 2-fluorobutil, 4,4,4-trifluoro-2-metilbutil, 3,3,3- trifluoro-2-metilpropil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 2-fluoro-2- metilpropil, 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil, 1,1-difluoropropil, 3-fluoro-3- metilbutil, 2,2-difluoropropil, 2-(trifluorometil)butil, 3-fluoro-2-(fluorometil)propil; (d) cicloalquil C3-7 ou cicloalquil C3-7 -alquil C1-6, por exemplo, ciclopropil, ciclohexil, cicloheximetil, (1- (1-(trifluorometil)ciclopropil)metil, (1- isopropilciclopropil)metil, (1-etilciclopropil)metil, (ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, (1-(trifluorometil)ciclobutil)metil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, e ciclohexiletil; (e) C3-7 halocicloalquil ou C3-7 halocicloalquil-C1-6 alquil, por exemplo, (2,2- difluorociclopropil) metil, (3,3-difluorociclobutil) metil, (4,4-difluorociclo-hexil) metil; (f) hidroxialquil C1-10 ou dihidroxialquil C1-10, por exemplo, 1-hidroxi-3- metilbutil, 1-hidroxi-2-metilpropil, 2-hidroxi-2-metilpropil, 2-hidroxietil, 1-hidroxi- 2-metilbutil, 2-hidroxi-3-metilbutil, 2-hidroxibutil, 3- hidroxi-2-metilpropil, 1- hidroxi-2-metilpropil, 1-hidroxi-2-metilpropil, 2-hidroxi-2-metilpropil, 2-hidroxietil, 1-hidroxi-2-metilbutil, 2-hidroxi-3-metilbutil, 2-hidroxibutil e 1-hidroxibutil; (g) alcoxi, alquil C1-3-C1-6, por exemplo, 2-metoxi-3-metilbutil, 2-etoxibutil, 3-metoxi- 2-metilpropil, 3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil, 2-etoxietil, terc-butoximetil, isopropoximetil, 2-metoxietil, isobutoximetil, metoximetil, 1-metoxi-2-metilpropil, 2-metoxibutil, 2-metoxipropil, 3-hidroxi-2-metilpropil, 2-metoxi-2-metilpropil, 2(2- fluoroetoxi) propil, 2- (ciclopropilmetoxi) propil, benziloximetil; (h) alquiltio, alquil C1-3-C1-6, por exemplo, 1,2- (metiltio)butil, 2-(metiltio) etil, 2-(metiltio) propil, (isopropiltio) metil, (terc-butiltio) metil e (isobutiltio) metil; (j) cianoalquil C1-10, por exemplo, 2-ciano-2-metilpropil e 2-butanonitril (j) fenil, alquil, fenoxi, fenil C1-3 ou alquil, benziloxi C1-3, por exemplo, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 2- clorofenil, 4-fluorofenil, 3- fluorofenil, 2-clorofenil, 4-metoxifenil, 3-fluoro-4- metoxifeni; 4-cloro-3-fluorofenil,benzil, 2-fluorobenzil, 2-clorobenzil, 2- metoxibenzil, 2-(trifluorometil)benzil, 2-metilbenzil, 3-bromobenzil, 3-clorobenzil, 3-fluorobenzil, 3-ciclopropilbenzil, 3-ciclobutilbenzil, 3-(trifluorometil)benzil, 3- metoxibenzil, 3-(difluorometoxi)benzil, 3-(trifluorometoxi)benzil, 3-cianobenzil, 4- clorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-(trifluorometil)benzil, 4-metoxibenzil, 4- (difluorometoxi)benzil, 4-(metiltio)benzil, 4-metilbenzil, 4-(trifluorometoxi)benzil, 4-etoxibenzil, 2,3-difluorobenzil, 2,3-diclorobenzil, 2-fluoro-4-metoxibenzil, 2- cloro-4-fluorobenzil, 2,4-diclorobenzil, 2,4-difluorobenzil, 2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil, 2,5-difluorobenzil, 2-cloro-6-fluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 3-fluoro-4-metoxibenzil, 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil, 3,4-difluorobenzil, 3- cloro-4-fluorobenzil, 3-cloro-4-metoxibenzil, 3-cloro-5-fluorobenzil, 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzil, 3,5-difluorobenzil, 3,5-difluorobenzil, 4-cloro-2-fluorobenzil, 4-(difluorometoxi)-2-fluorobenzil, 4-cloro-3-fluorobenzil, 4-fluoro-3-metoxibenzil, 2,3-difluoro-4-metoxibenzil, 2,3,4-trifluorobenzil, 2,4,5-trifluorobenzil, 3,5- difluoro-4-metoxibenzil, 4-etoxi-2,3-difluorobenzil, fenetil, 3-clorofenetil, 4- clorofenetil, 1-(4-clorofenil)etil, 1-metoxi-2-feniletil, 1-(4-clorofenil)-2-metilpropil, 1-feniletil, 2-(4-clorofenil)propan-2-il, (4-clorofenil)difluorometil, 1-metoxi-1- feniletil, difluoro(3-fluoro-4-metoxifenil)metil, 3-fluoro-4-metoxifenetil, 2- clorofenetil, 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil, 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropil, 2- metoxi-2-(4-metoxifenil)etil, 3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxifenil)propil, 3,3,3-trifluoro- 2-(4-fluorofenil)propil, 2-(4-clorofenil)-2-metoxietil, 2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil, 3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxifenil)propil, 2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etil, fenoxi, 2- fluoro-fenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi e 3-metilfenoxi; (k) heteroaril, heteroaril-Alquil C1-3 ou heteroariloxi, 1H-pirazol-1-il 1H-pirazol- 3-il, 1H-pirazol-4-il, 1-(Alquil C1-3)-1H-pirazol-3-il, por exemplo, 1-metil-1H- pirazol-3-il, 1- (alquil C1-3) -1H-pirazol-4-il, por exemplo, 1-metil-1H-pirazol-4-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, oxazol-2- il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, (tiazol-2-il)- Alquil C1-3, (tiazol-4-il)-Alquil C1-3, (tiazol-5-il)-Alquil C1-3, (isotiazol-3-il)-Alquil C13, (isotiazol-4-il)-Alquil C1-3, (isotiazol-5-il)-Alquil C1-3, (oxazol-2-il)-Alquil C1-3, (oxazol-4-il)-Alquil C1-3, (oxazol-5-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-3-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-4-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-5-il)-Alquil C1-3 1H-imidazol-2-il, (1H- imidazol-2-il)-Alquil C1-3, (1-(Alquil C1-3)-1H-imidazol-2-il)-Alquil C1-3, 1H- imidazol-5-il, 1-(Alquil C1-3)-1H-imidazol-5-il, e (1-(Alquil C1-3)-1H-imidazol-5-il)- Alquil C1-3; tiofen-2-ilmetil, tiazol-2-ilmetil, (1-metilpirazol-3-il)metil, (1- metilpirazol-4-il)metil, (1-metilimidazol-2-il)metil, (1-ciclopropil-3,5-dimetilpirazol- 4-il)metil, (1,3-dimetilpirazol-5-il)metil, (3-ciclopropilpirazol-1-il)metil, (4- metiltiazol-2-il)metil, (5-metiltiazol-2-il)metil, (5-clorotiofen-2-il)metil, (5- ciclopropiltiofen-2-il)metil, (5-cianotiofen-2-il)metil, 2-(1,2,4-triazol-5-il)etil, 2-(4- (trifluorometil)pirazol-1-il)etil, piridinil, tal como piridina-2-il, piridina-3-il piridina- 4-il, 1-(piridin-2(1H)-ona), (1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil,piridin-4- ilmetil, 5-cloropiridin-2-il)metil, (2-metoxipiridin-3-il)metil, (6-metoxipiridin-3- il)metil, (6-metoxipiridin-2-il)metil ou 5-(piridin-2(1H)-ona), (5-fluoro-3-piridil)oxi, (5-cloro-3-piridinil)oxi; e (l) feniltio ou feniltio-alquil C1-6.
[059] Numa submodalidade, R2 é benzil, 2-fluorobenzil, 2- clorobenzil, 2-metoxibenzil, 2-(trifluorometil)benzil, 2-metilbenzil, 3-bromobenzil, 3-clorobenzil, 3-fluorobenzil, 3-ciclopropilbenzil, 3-(trifluorometil)benzil, 3- metoxibenzil, 3-(difluorometoxi)benzil, 3-(trifluorometoxi)benzil, 3-cianobenzil, 4- clorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-(trifluorometil)benzil, 4-metoxibenzil, 4- (difluorometoxi)benzil, 4-(metiltio)benzil, 4-metilbenzil, 4-(trifluorometoxi)benzil, 4-etoxibenzil, 2,3-difluorobenzil, 2,3-diclorobenzil, 2-fluoro-4-metoxibenzil, 2- cloro-4-fluorobenzil, 2,4-diclorobenzil, 2,4-difluorobenzil, 2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil, 2,5-difluorobenzil, 2-cloro-6-fluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 3-fluoro-4-metoxibenzil, 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil, 3,4-difluorobenzil, 3- cloro-4-fluorobenzil, 3-cloro-4-metoxibenzil, 3-cloro-5-fluorobenzil, 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzil, 3,5-difluorobenzil, 3,5-difluorobenzil, 4-cloro-2-fluorobenzil, 4-(difluorometoxi)-2-fluorobenzil, 4-cloro-3-fluorobenzil, 4-fluoro-3-metoxibenzil, 2,3-difluoro-4-metoxibenzil, 2,3,4-trifluorobenzil, 2,4,5-trifluorobenzil, 3,5- difluoro-4-metoxibenzil, 4-etoxi-2,3-difluorobenzil. Noutra submodalidade um ou ambos átomos de hidrogênio no grupo metileno benzílico são substituídos por deutério.
[060] Noutra submodalidade, R2 representa um grupo benzil, 3- fluoro-4-clorofenil, 4-fluorobenzil, 4-metoxibenzil, 3-fluoro-4-metoxibenzil, 4- cloro-3-fluorofenil, 3,4-difluorobenzil, 2-fluoro-4-metoxibenzil, 2-clorobenzil.
[061] Noutra sumodalidade, R2 é 1- (alquil C1-3) -1H-pirazol-3-il, por exemplo, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 1-(alquil C1-3) -1H-pirazol-4-il, por exemplo, 1-metil-1H-pirazol-4-il, (tiazol-2-il)-Alquil C1-3, (tiazol-4-il)-Alquil C1-3, (tiazol-5-il)- Alquil C1-3, (isotiazol-3-il)-Alquil C1-3, (isotiazol-4-il)-Alquil C1-3, (isotiazol-5-il)- Alquil C1-3, (oxazol-2-il)-Alquil C1-3, (oxazol-4-il)-Alquil C1-3, (oxazol-5-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-3-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-4-il)-Alquil C1-3, (isoxazol-5-il)-Alquil C1-3 (1H-imidazol-2-il)-Alquil C1-3, (1-(Alquil C1-3 )-1H-imidazol-2-il)-Alquil C1-3, 1- (Alquil C1-3 )-1H-imidazol-5-il, e (1-(Alquil C1-3 )-1H-imidazol-5-il)-Alquil C1-3 , tiofen-2-ilmetil, tiazol-2-ilmetil, (1-metilpirazol-3-il)metil, (1-metilpirazol-4-il)metil, (1-metilimidazol-2-il)metil, (1-ciclopropil-3,5-dimetilpirazol-4-il)metil, (1,3- dimetilpirazol-5-il)metil, (3-ciclopropilpirazol-1-il)metil, (4-metiltiazol-2-il)metil, (5- metiltiazol-2-il)metil, (5-clorotiofen-2-il)metil, (5-cianotiofen-2-il)metil, 2-(1,2,4- triazol-5-il)etil, 2-(4-(trifluorometil)pirazol-1-il)etil, (3-metilisoxazol-5-il)metil, (isoxazol-5-il)metil, (isoxazol-4-il)metil, (isoxazol-3-il)metil, (oxazol-2-il)metil, (oxazol-4-il)metil, (oxazol-5-il)metil.
[062] Numa submodalidade, R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil, (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil, (4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)metil, (4- metiltiazol-2-il)metil, (3-metilisoxazol-5-il)metil e(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil.
[063] Noutra submodalidade, R2 é fenoxi, 2-fluoro-fenoxi, 3- fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi e 3-metilfenoxi, (5-cloro-3-piridil) oxi, (5-fluoro-3-piridil)oxi, ( 1-metilpirazol-4-il) oxi.
[064] Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il) metil, (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il) metil, (4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il) metil.
[065] Noutra submodalidade, R2 é 2-butanonitril, n-propil, isopropil, isobutil, 2-metilbutilciclopropilmetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3- trifluoropropil.
[066] Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula Ia
Figure img0004
[067] em que X1 é N, n é 1 e R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade R2 é fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 4-fluoro- fenoxi.
[068] Numa outra modalidade da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ia em que X1 é C, n é 1 e R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3,4-difluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3-fluoro-4- clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade R2 é (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade R2 é fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 4-fluoro-fenoxi.
[069] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ia em que X1 é N, n é 2 e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4- fluoro-fenoxi.
[070] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ia em que X1 é C, n é 2 e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4- fluoro-fenoxi.
[071] Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula Ib
Figure img0005
em que X1 é N, n é 1 e R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4- fluoro-fenoxi.
[072] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que X1 é C, n é 1 e R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4-difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4- clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluoro-fenoxi.
[073] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que X1 é N, n é 2 e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluoro-fenoxi.
[074] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que X1 é C, n é 2 e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4- fluoro-fenoxi.
[075] Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula Ic
Figure img0006
em que X1 é N e R2 representa um grupo benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4- clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4-difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3- fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4-trifluorometil-1H-pirazol-1- il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4- metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluoro- fenoxi.
[076] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que n X1 é C e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade R2 é fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade R2 é 4-fluoro- fenoxi.
[077] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que n X1 é N e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluoro-fenoxi.
[078] Numa outra modalidade, da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula Ib em que n X1 é C e R2 é benzil opcionalmente substituído. Numa submodalidade, R2 é benzil. Noutra submodalidade R2 é 4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 2-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 4-fluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3,4- difluorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-4-clorobenzil. Noutra submodalidade, R2 é 3-fluoro-3-metoxibenzil. Noutra submodalidade, R2 é (4- trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é (3-metilisoxazol-5-il)metil. Noutra submodalidade R2 é (4-metiltiazol-2-il)metil. Noutra submodalidade, R2 é fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 2-cloro-fenoxi. Noutra submodalidade, R2 é 4- fluoro-fenoxi.
[079] O termo “alquil” sozinho, como usado aqui, ou em combinação com outros grupos, denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou não-ramificada, saturado, monovalente contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo “alquil mais baixo” denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. "alquil C1-6" conforme usado aqui refere-se a um alquil composto de 1 a 6 carbonos. Os exemplos de grupos alquil incluem, mas não são limitados a, metil, etil, propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, neopentil, hexil e octil.
[080] O termo “alquenil” como usado aqui denota um radical de cadeia de hidrocarboneto não-substituído tendo de 2 a 10 átomos de carbono tendo uma ou duas ligações olefínicas duplas. “alquenil C2-10" conforme usado aqui refere-se a um alquenil composto de 2 a 10 carbonos. Os exemplos são vinil, 1 propenil, 2 propenil (alilo) ou 2-butenil (crotil).
[081] O termo “cicloalquil” denota um grupo de hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente ou bicíclico de 3 a 10 anéis de átomos de carbono. Os grupos de cicloalquil fundidos podem ter um (isto é, espirocíclico), dois (isto é, bicíclico) ou mais (isto é, policíclico) átomos de carbono em comum. Grupos particulares do cicloalquil são monocíclicos. "cicloalquil C3-7" conforme usado aqui refere-se a um cicloalquil composto de 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico. Os exemplos para o cicloalquil monocíclico são ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Os exemplos de cicloalquil bicíclico são biciclo[2.2.1]heptanil ou biciclo[2.2.2]octanil.
[082] O termo "cicloalquilalquil" conforme usado aqui refere-se ao radical R'R"- em que R' é um radical cicloalquil e R" é um radical alquileno, conforme definido aqui com o entendimento de que o ponto de fixação da meação de cicloalquilalquil será no radical alquileno. Exemplos de radicais cicloalquilalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetil, ciclohexilmetil, ciclopentiletil. Cicloalquil C3-7-alquil C1-3 refere-se ao radical R'R" em que R' é cicloalquil C3-7 e R" é alquileno C1-3, tal como aqui definido.
[083] O termo "alquileno", tal como aqui utilizado denota um radical de 1 a 10 átomos de carbono saturado divalente de hidrocarbonato linear (por exemplo, (CH2)n) ou um radical de 2 a 10 átomos de carbono de hidrocarbonato divalente saturado ramificado (por exemplo, -CHMe- ou - CH2CH(l-Pr)CH2-), exceto quando indicado. "alquileno C0-4 " refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado compreendendo 1-4 átomos de carbono ou, no caso de C0, o radical alquileno é omitido. "(CH2)0-4" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear compreendendo 0-4 átomos de carbono ou, no caso de C0, o radical alquileno é omitido. Exceto no caso do metileno, as valências abertas de um grupo alquileno não são acopladas ao mesmo átomo. Os exemplos de radicais alquilenos incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, 2- metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
[084] O termo “haloalquil” conforme usado aqui denota um grupo alquil conforme definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio. Exemplos: 1-fluorometil, 1-clorometil, 1- bromometil, 1-iodometil, difluorometil, trifluorometil, triclorometil, 1-fluoroetil, 1- cloroetil, trifluoroetil 2-fluoroetil, 2-cloroetil, 2-bromoetil, 2,2-dicloroetil, 3- bromopropil ou 2,2,2-trifluoroetil.
[085] O termo "alcóxi" conforme usado aqui significa um grupo - O-alquil, em que o alquil é como foi definido acima, como metoxi, etoxi, n- propiloxi, i-propiloxi, n-butilxi, i-butilxi, t-butilxi, pentiloxi, hexiloxi, incluindo seus isômeros. "Alcóxi mais baixo" conforme usado aqui denota um grupo alcóxi com um grupo "alquil mais baixo" como definido anteriormente. "alcoxi C1-10" tal como aqui utilizado refere-se a um -O-alquil em que alquil é C1-10.
[086] O termo "haloalcóxi" conforme usado aqui refere-se ao grupo -OR onde R é o haloalquil conforme definido aqui. O termo "haloalquiltio" conforme usado aqui refere-se a um grupo -SR onde R é um haloalquil conforme definido aqui.
[087] Os termos "hidroxialquil" e "alcoxialquil" conforme usados aqui denotam o radical alquil conforme definido aqui em que de um a três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidroxila e alcóxi, respectivamente. Uma fração de alcóxi C1-3-alquil C1-6 refere-se a um C1-6 substituinte de alquil em que 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo alcóxi C1-3 e o ponto de ligação dos grupos alcóxi é o átomo de oxigênio.
[088] O termo "alquiltio" ou "alquissulfanil" significa um grupo -S- alquil, em que alquil está conforme definido acima, como metiltio, etiltio, n- propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluindo seus isômeros. "Alquiltio reduzido" ou "tioalquil reduzido" conforme usado aqui denota um grupo alquiltio com um grupo "alquil reduzido" conforme definido anteriormente. "alquiltio C1-10 ", tal como aqui utilizado refere-se a um-S-alquilo em que alquil é C1-10. "Ariltio" significa um grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido. "Feniltio" é uma fração "ariltio" em que aril é fenil. O termo "alquiltioalquil" ou "feniltioalquil" tal como aqui utilizado denota o radical R'R" em que R' representa um radical alquiltio ou feniltio, respectivamente, e R" representa um grupo alquileno tal como definido aqui e o ponto de ligação do radical alquiltioalquil estará no alquileno radical. Alquitio C1-3-alquil C1-6 significa um grupo em que a porção alquil é constituída por 1-6 átomos de carbono e o grupo alquitio é 1-3 átomos de carbono.
[089] O termo "cianoalquil" refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo ciano.
[090] O termo "halogênio" ou "halo" conforme usado aqui significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos “halo”, “halogênio” e “haleto” são usados aqui de maneira intercambiável e denotam fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[091] O termo "óxido", tal como aqui utilizado refere-se a um N- óxido de heteroaril.
[092] O termo “halocicloalquil” conforme usado aqui denota um grupo cicloalquil conforme definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio. Exemplos são 3,3-difluorociclopentil, 4,4-difluorociclohexil.
[093] O termo "halocicloalquilalquil" conforme usado aqui refere- se ao radical R'R"- em que R' é um radical chaloicloalquil como definido aqui e R" é um radical alquileno, conforme definido aqui com o entendimento de que o ponto de fixação da meação de halocicloalquilalquil será no radical alquileno. Exemplos de radicais cicloalquilalquil incluem, mas não estão limitados a, 2- fluorociclopropil, 4,4-difluorociclohexilmetil. halogenocicloalquil C3-7 - alquil C1-3 refere-se ao radical R'R" em que R' é halocicloalquil C3-7 e R" é alquileno C1-3 , tal como aqui definido.
[094] Os termos “heterociclo” e "heterocíclico" incluem de quatro a sete anéis saturados ou parcialmente insaturados contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, N, S, S (=O) e S(=O)2. Esses termos incluem anéis bicíclicos, como 2-oxabiciclo[2.2.1]heptano. Em certos casos, esses termos podem ser limitados de maneira ainda mais específica, como "heterocíclicos com cinco a seis membros", incluindo apenas anéis com cinco e seis membros.
[095] O termo "heterocicloalquil" (ou "heterociclilalquil") denota o radical da fórmula R'R”, em que R' é um radical heterocíclico conforme definido aqui e R” é um radical alquileno conforme definido aqui, e o ponto de fixação do radical heterocicloalquil será no radical alquileno. Os exemplos de radicais heterocicloalquil incluem, mas não são limitados a 1-piperazinilmetil, 2- morfolinometil e semelhantes.
[096] O termo “aril” conforme usado aqui denota um radical carbocíclico aromático monovalente contendo de 6 a 15 átomos de carbono consistindo em um anel individual ou um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático na natureza. Um grupo aril pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes, preferencialmente de um a três. Alternativamente, dois átomos adjacentes do anel de aril podem ser substituídos por um grupo metilenodióxi ou etilenodióxi. Os exemplos de radicais aril incluem fenil, naftil, indanil, 3,4-metilenedioxifenil, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina-7-il, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-il e semelhantes.
[097] O termo "arilóxi" conforme usado aqui denota um grupo O- aril, em que a aril é definida conforme acima. Um grupo arilóxi pode ser substituído ou não-substituído com um ou três substituintes apropriados. O termo "fenóxi" refere-se a um grupo arilóxi em que a meação de aril é um anel de fenil. O termo "benziloxi" refere-se a um grupo FCH2O- e "ou benziloxi-alquil C1-3" refere-se a um grupo alquil C1 a C3 em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo benziloxi.
[098] O termo heteroariloxi como aqui utilizado, significa um grupo -O (heteroaril), que está ligado ao restante da molécula por um átomo de oxigênio. Por exemplo, um grupo (piridil)oxi podem ser ligados nas posições 2,3 ou 4 da piridina.
[099] O termo "heteroaril" inclui anéis aromáticos de cinco a seis membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de O, N e S. Em certos casos, estes termos podem ser especificamente mais limitados, tal como, heteroaril de cinco a seis membros, em que o heteroaril contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio. Também, conforme é bem sabido por aqueles versados na técnica, os anéis de heteroaril possuem menos caráter aromático do que todas suas contrapartes com carbono. Assim, para as finalidades da invenção, um grupo heteroaril precisa ter apenas certo grau de caráter aromático.
[0100] O termo "heteroarilalquil" ou "heteroalquil" significa o radical de fórmula R'R", em que R' é um radical heteroaril opcionalmente substituído tal como aqui definido, e R" é um radical alquileno tal como definido aqui com o entendimento de que o ponto de fixação do radical heteroaril será no radical alquileno e o anexo pode ser em qualquer lugar no anel heteroaril. Exemplos de radicais heteroarilalquil incluem, mas não estão limitados a, 2- imidazolilmetil, 3-pirroliletil, 4-piridinilmetil e 5-pirimidinilmetil.
[0101] O termo heteroariloxi como aqui utilizado, significa um grupo -O (heteroaril), que está ligado ao restante da molécula por um átomo de oxigênio. Um grupo (piridil)oxi é um heteroariloxi no heteroaril 2-, 3- ou 4- piridinil.
[0102] O termo "oxo", tal como aqui utilizado refere-se a um oxigênio duplamente ligado, tal como "C=O" (isto é, um grupo carbonil, quando o oxo está ligado a um átomo de carbono), em que é entendido que isto é equivalente a dois grupos hidroxila ligados aos o mesmo carbono são equivalentes
[0103] Os termos "6,7,8,9-tetra-hidro-1,2,2a1, 6,8-penta-azabenzo [cd] azuleno "(i), 8,9-di-hidro-1,2,2a1, 6,8-penta-azabenzo [cd] azulen-7 (6H) - ona (ii), 6H-8-oxa-1,2,2a1, 6-tetra-azabenzo [cd] azulen-7 (9H) -ona (iii) e 3,4-di- hidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftileno (iv) e 8,9-di-hidro-1,2,2a1, 6-tetra- azabenzo [cd] azulen-7 (6H) -ona (v) foram gerados com ChemBioDraw Ultra 12,0 e denotam o seguinte:
Figure img0007
[0104] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se ao tratamento terapêutico em que o objeto deve desacelerar (diminuir) uma alteração ou distúrbio fisiológico indesejável, como a difusão do câncer. Para os propósitos desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, amenização dos sintomas, limitação da amplitude da doença, estado da doença estabilizado (isto é, sem pioras), retardo ou abrandamento do progresso da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectáveis ou indetectáveis. "Tratamento" pode também significar uma sobrevivência prolongada em comparação à sobrevivência esperada sem receber o tratamento.
[0105] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trate a doença, condição ou distúrbio particular, (ii) atenue, conduza à melhoria ou elimine um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular ou (iii) previna ou retarde o surgimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, abrandar até certo ponto e preferencialmente interromper) a infiltração da célula cancerígena dentro de órgãos periféricos (isto é, abrandar até certo ponto e preferencialmente interromper) a metástase do tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais sintomas associados com o câncer. Na medida em que o fármaco possa prevenir o crescimento e/ou a eliminar as células cancerosas existentes, ela pode ser citostática e/ou citotóxica. Para o tratamento do câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando-se o tempo de progressão da doença (TTP) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).
[0106] Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se à ou descrevem a condição fisiológica nos mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento desregulado de células. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Os exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou enfermidades linfoides malignas. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pequenas células do pulmão, câncer de pulmão de células não-pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, câncer endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou câncer renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, assim como câncer de cabeça e pescoço.
[0107] Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapeuticos incluem erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Farm.), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Farm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitibe (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wiet), Lapatinibe (TIKERB®, GSK572016, Glaxo Smit Kline), Lonafamibe (SCH 66336), sorafenibe (NEXAVAR®, Baier Labs), gefitinibe (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes alquilantes tais como tiotepa e CITOXAN® ciclofosfamida; sulfonatos de alquil tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo os seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodicti-ina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitrosoureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enedi-ina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina Y1I e caliqueamicina w1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bifosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos relacionados aos cromóforos antibióticos de enedi-ina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMICIN® (doxorrubicina), morfolino- doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK® complexo polissacarídeo (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Miers Squibb Oncologi, Princeton, NJ), ABRAXANE® (sem Cremofor), formulações de nanopartículas de engenharia de albumina de paclitaxel (American Farmaceutical Partners, Schaumberg, IL) e TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); cloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE®(vinorelbina); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; Inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um destes acima.
[0108] Também estão incluídos na definição de "agente quimioterápico": (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação do hormônio sobre tumores como anti-estrogênios e moduladores de receptor seletivo de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, o tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LI117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); os inibidores de aromatase (ii) que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, tais como, por exemplo, 4 5- imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis,) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos como flutamida, bicalutamida, nilutamida, leuprolida e goserelina; assim como troxacitabina (um 1,3-dioxolano análogo de nucleosídeo citosina); (iv) inibidores da quinase da proteína; (v) inibidores da quinase lipídico; (vi) oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicados na proliferação de células aberrantes, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras; (vii) ribozimas como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZIME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de genes, por exemplo, Allovectin®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN®, RIL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como lurtotecano®; abarelix® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos, tais como bevacizumab (Avastin®), Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
[0109] Abreviaturas comumente utilizadas incluem: acetil (Ac), aquoso (aq.), atmosfera (Atm), terc-butoxicarbonil (Boc), di-terc-butil pirocarbonato ou Boc anidrido (BOC2O), benzol (Bn), benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (BOP), butil (Bu), benzoil (Bz), Chemical Abstracts Registration Number (CASRN), benziloxicarbonil (CBZ ou Z), carbonil di-imidazol (CDI), dibenzilidenoacetona (DBA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N'-diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1,2- dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), dietil azodicarboxilato (DEAD), di-iso- propilazodicarboxilato (DIAD), di-iso-butilalumíniohidreto (DIBAL ou DIBAL-H), di- iso-propiletilamina (DIPEA), N,N-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N- dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida hidrocloreto (EDCI), etil (Et), etil acetato (EtOAc), etanol (EtOH), 2-etoxi-2H-ácido de quinolina-1-carboxílico de etil éster (EEDQ), ácido acético de dietil éter (Et2O), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N’N’- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N- hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), isopropanol (IPA), metanol (MeOH), ponto de fusão (mp), MeSO2- (mesil ou Ms), metil (Me), acetonitrila (MeCN), ácido de m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de massa (ms), metil terc-butil éter (MTBE), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), éter de petróleo (éter de petróleo, isto é, hidrocarbonetos), fenil (F), propil (Pr), iso-propil (i-Pr), libras por polegada quadrada (psi), bromo-tris- pirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (PiBrOP), piridina (pir), temperatura ambiente (rt ou RT), satd. (saturado), terc-butildimetilsilil ou t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA ou Et3N), triflato ou CF3SO2- (Tf), ácido trifluoroacico (TFA), O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), cromatografia de camada fina (CCF), tetra- hidrofurano (TF), tetrametiletilenodiamina (TMEDA), trimetilsilil ou Me3Si (TMS), 2- (trimetilsilil) etoximetil (SEM), ácido p-toluenossulfônico monohidratado (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- ou tosil (Ts), N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA). Nomenclatura convencional, incluindo os prefixos normal (n), Iso (i-), secundário (sec-), terciário (terc ou -t) e neo- tem o seu significado habitual quando utilizados com uma parte alquil. (J. Rigaudi e D. P. Klesnei, Nomenclature in Organic Chemistri, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
COMPOSTOS E PREPARAÇÃO
[0110] Exemplos de compostos representativos dentro do escopo da invenção são fornecidos na seguinte Tabela. Esses exemplos e preparações que seguem são fornecidos para possibilitar que aqueles versados na técnica entendam de maneira mais clara e ponham em prática a presente invenção. Não devem ser considerados como limitadores do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos desta.
[0111] Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas pontilhadas ou em negrito, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os seus estereoisômeros. O sistema de numeração a seguir é usado aqui.
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[0112] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos representados nos esquemas ilustrativos de reação sintética mostrados e descritos abaixo. As matérias primas e os reagentes utilizados na preparação destes compostos geralmente estão também disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos para aqueles qualificados na técnica seguindo procedimentos estabelecido em referências como Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Sintesis; Wilei & Sons: Nova Iork, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edição Wilei-VCH, Nova Iork 1999; Comprehensive Organic Sintesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) Vol. 19 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterociclic Chemistri, A. R. Katritzki e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterociclic Chemistri II, A. R. Katritzki e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organic Reactions, Wilei & Sons: Nova Iork, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações desses esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas àquele versado na técnica que buscar referência neste Pedido.
[0113] As matérias-primas e intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não limitados a filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Esses materiais podem ser caracterizados utilizando-se meios convencionais, incluindo dados espectrais e constantes físicas.
[0114] A não ser que se especifique o contrário, as reações aqui descritas são preferivelmente conduzidas sob uma atmosfera inerte a uma pressão atmosférica a uma escala de temperatura de reação de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, mais preferivelmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, e mais preferencialmente e mais convencionalmente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, ou, aproximadamente 20°C.
[0115] Alguns compostos nos esquemas a seguir são representados com substituintes generalizados; no entanto, alguém versado na técnica apreciará imediatamente que a natureza dos grupos R podem ser variadas para fornecer recursos aos vários compostos contemplados nesta invenção. Ademais, as condições de reação são exemplificativas e as condições alternativas são bem conhecidas. As sequências de reação nos exemplos a seguir não devem limitar o escopo da invenção conforme apresentado nas reivindicações.
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[0116] Derivados de 3,4-di-hidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftileno 3-substituídos (A-8a) e 8,9-di-hidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulenos) (A-8b) podem ser preparados por condensação de 4- (2-fluoro-6- hidrazinilpiridin-4-il) derivado de pirimidin-2-amina (A-4b) com um β- ou Y- hidroxiácido adequadamente protegido na presença de um catalisador de condensação. Enquanto HATU é conveniente, protocolos para a condensação de aminas e ácidos carboxílicos foram extensivamente optimizados para a síntese de peptídeos e outros procedimentos equivalentes seria familiar para um versado na técnica.
[0117] A síntese convencional de triazolopiridinas envolve a desidratação de uma 2-hidrazidopiridina utilizando oxicloreto de fósforo sob refluxo, HCl concentrado ou HOAc sob refluxo que são relativamente duras condições incompatíveis com muitos grupos funcionais. Condições de Mitsunobu modificadas têm sido aplicadas com sucesso para a síntese de triazolopiridinas e triazolopirimidinas (J. I. Roberge et al., Arkivoc 2007 (xii):132- 147). A ciclização com Cl2PF3 tem sido relatada para se obter [1,2,4] triazol- piridinas [4,3-a] com um bom rendimento. (H. Warmhoff e M. Zahran, Sintesis 1987 876; J.M. Cid et al., J. Med. Chem. 2012 55:8770). Aqui usamos a em situ formação de dibrometo de trifenilfosfina para conduzir a ciclização desidratante da hidrazina de acil intermediário para obter A-6. A desililação do álcool primário e o tratamento com base de resultados no deslocamento do fluoreto para proporcionar oxa-triaza-acenaftaleno A-8. ESQUEMA B
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[0118] Os hidroxiácidos são preparados como descrito no ESQUEMA B. Os ácidos β-hidroxi necessários são facilmente disponíveis por alquilação de malonato de dietil com halogenetos de benzil, halogenetos de alquil e semelhantes, para se obter diésteres de malonato substituídos. A hidrólise seletiva proporciona o semi-éster, que é reduzido com LiBH4 para obter um e-hidroxiácido -a-substituído B-3. Os Y—hidroxiácidos necessários foram preparados por alquilação de butriolactona e grupo hidroxil de saponificação subsequente e sililação libertada. Alternativamente 2- bromobutirolactona pode ser convertida para dietil (2-oxo-tetra-hidro-furano-3- il)-fosfonato e condensado com o aldeído necessário para proporcionar uma olefina, que pode ser hidrogenado para obter B-5. Ácidos 2-heteroariloxi-4- hidroxi-3-butanóico ariloxi e foram preparados por uma síntese de éter de Williamson, utilizando 2-bromobutirolactona e fenol apropriado.
[0119] Uma variação (ESQUEMA C) da ciclização intramolecular de A-7b utiliza um processo de duas etapas que compreende a conversão do álcool primário para o correspondente brometo (ou outro grupo de saída) e adicionando um nucleófilo bivalente tal como Na2S para deslocar o átomo de bromo e flúor e introduzir o novo anel.
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[0120] Um processo de duas etapas para formar tricíclicos ε- lactamas compreende a síntese de um núcleo de 5-fluorotriazolopiridina com um ácido propanoico substituído da cadeia lateral seguido por deslocação do fluoreto com amoníaco ou uma amina primária seguida por condensação da amina com o ácido carboxílico pendente ESQUEMA D. O material de partida requerido D-1 é preparado por um processo de sequência análoga descrita no ESQUEMA A em que o β- ou Y—aminoácido N-protegido é substituído por um grupo 4-terc-butil succinato de 2-substituído. O deslocamento do flúor de amoníaco ou uma amina primária origina D-2a (R'''= H ou Me, respectivamente). O terc-butil éster é hidrolisado e o aminoácido resultante D- 2b ciclizado em D-3. Um versado na técnica irá apreciar que o δ-lactam correspondente pode ser preparado de modo análogo a partir de um ácido malônico substituído. ESQUEMA D
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[0121] 3,5-Di-hidro-1,2,3,5,8b-penta-aza-acenaftilen-4-ona (E-5) e 8,9-di-hidro-6H-1,2,6,8,9b-penta-aza-benzo[cd]azulen-7-ona (E-6) são preparados como ilustrado no ESQUEMA E. As ureias de seis membros são preparadas por condensação da hidrazina A-4b com um isocianato para obter E-2 que é ciclizado tal como para obter triazolopiridina E-3 o qual é tratado com amoníaco ou uma amina primária, para obter E-4. A ciclização com carbonil di-imidazol gera a ureia. A sequência permite a introdução seletiva de substituintes em cada nitrogênio da ureia. As ureias de sete membros E-8 são preparadas por condensação com um α- aminoácido N-protegido, que é submetido a condensação com a hidrazina e a ciclização para obter E-6 a qual é convertida para a ureia pelo deslocamento do flúor como descrito acima. Quando os compostos em que R'' é metil são desejados, os aminoácidos N-Boc-α- de N-metil necessários estão comercialmente disponíveis ou prontamente preparados.
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[0122] Núcleos tricíclicos contendo oxepina são acessíveis a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos Y-hidroxi. Os compostos contendo uma ligação 1-pirazolil ou 1-imidazolil podem ser preparados por adição de Michael de um nucleófilo de 3-metilenodihidrofuran-2 (3H)-ona (ESQUEMA F, etapa 1). A alquilação de Y-butirolactona com halogenetos de alquil ou halogenetos de benzil proporciona intermediários do ácido 2-substituído-4-hiroxibutanoico úteis. Alternativamente 2-bromo-Y-butirolactona pode ser deslocado com fenóis (ESQUEMA G, etapa 1), para obter os análogos em que o substituinte em C-9 está ligado com uma ligação éter. Um versado na técnica irá apreciar rapidamente que a adição de um álcool ou fenol com 3-metilenedihidrofuran-2 (3H) -ona irá proporcionar cadeias laterais contendo éter (TABELA I, I-29) Após proteção do grupo hidroxil, com condensação a hidrazona, a ciclização para formar o [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridina núcleo, desproteção e finalmente deslocamento do flúor para introduzir a oxepina que procede como descrito acima. ESQUEMA F
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[0123] Análogos de 9-ariloxi- ou heteroariloxi-)-8,9-di-hidro- 7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il são preparados a partir de derivados de 2-ariloxi-3-hidroxibutanoico opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído derivados de 2-heteroariloxi-3- hidroxibutanoico, como descrito no ESQUEMA G. ESQUEMA G
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ATIVIDADE BIOLÓGICA
[0124] A determinação da atividade da atividade de ERK de um composto de fórmula i é possível através de um número de métodos de detecção diretos e indiretos. Determinados compostos exemplificativos descritos aqui foram analisados pelo seu ensaio de inibição de ERK (Exemplo Biológico 1). A escala de atividades de ligação de ERK foi inferior a 1 nM (nanomolar) a aproximadamente 10 μM (micromolar). Um ensaio de função de base celular (exemplo biológico 20) foi usado para determinar o efeito dos inibidores ERK na sinalização da jusante pela análise da fosforilação de P90RSK.
[0125] A atividade citotóxica ou citostática de compostos exemplificativos de fórmula i foi medida através do estabelecimento de uma linha celular de um tumor proliferativo de um mamífero em um meio de cultivo celular, adicionando um composto de fórmula i, cultivando as células por um período de aproximadamente 6 h a aproximadamente 5 d; e da medição da viabilidade celular (Exemplo Biológico 2). Nos ensaios em vitro baseados nas células foram usadas para medir a viabilidade, isto é proliferação (IC50), citotoxicidade (EC50).
DOSAGEM & ADMINISTRAÇÃO
[0126] A presente invenção fornece composições ou medicamentos farmacêuticos que contêm os compostos da invenção e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, assim como métodos de utilização dos compostos da invenção para preparar tais composições e medicamentos. Em um exemplo, os compostos de Fórmula com o grau de pureza desejado podem ser formulados misturando-os com veículoes fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículoes que sejam não-tóxicos para recipientes a dosagens e concentrações empregadas em uma forma de dosagem, temperatura ambiente e ao f apropriado. O f da formulação depende principalmente da utilização e da concentração específicas do composto, mas normalmente varia entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Em um exemplo, um composto de Fórmula I é formulado em um tampão de acetato, a um f 5. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[0127] As composições são formuladas, dosadas e administradas de uma forma consistente com boa prática médica. Os fatores a serem considerados neste contexto incluem o distúrbio específico a ser tratado, a gravidade do distúrbio, o paciente específico a ser tratado, a condição clínica do paciente específico, a causa do distúrbio, o local de liberação do agente, o método de administração, o roteiro da administração e outros fatores conhecidos pelos profissionais médicos. A “quantidade eficaz” do composto a ser administrado será governada por essas considerações, e é a quantidade mínima necessária inibir a atividade de ERK. Normalmente essa quantidade pode ser abaixo da quantidade que é tóxica às células normais, ou ao paciente como um todo.
[0128] A composição farmacêutica (ou formulação) para a aplicação pode ser empacotada em uma variedade de maneiras dependendo do método usado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para a distribuição inclui um recipiente contendo a formulação farmacêutica na forma apropriada. Os recipientes apropriados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais como garrafas (de plástico e de vidro), sachês, ampolas, sacolas plásticas, cilindros metálicos e semelhantes. O recipiente pode também incluir uma montagem com selo inviolável para evitar o acesso indiscreto do conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente contém uma etiqueta que descreve o conteúdo do recipiente. A etiqueta pode também incluir avisos apropriados.
[0129] Preparações de liberação prolongada podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto de Fórmula I, cujas matrizes encontram-se no formado de artigos moldados, por exemplo, películas e microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogeis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato) ou álcool poli(vinílico), polilactidas, copolímeros de ácido L- glutâmico e glutamato gama-etil-L, etileno-vinil acetato não degradável, copolímeros de ácido lático ácido glicólico degradável como LUPRON DEPOT® (microesferas injetáveis compostas de um copolímero de ácido lático ácido-glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
[0130] Uma dose para tratar pacientes humanos pode variar desde cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg de um composto da fórmula l. Uma dose típica pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez por dia (QD), duas vezes por dia (BID) ou com mais frequência, dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto específico. Além disso, os fatores de toxidade podem influenciar na dosagem e no regime de administração. Quando administrado oralmente, a cápsula, a pílula ou o comprimido podem ser ingeridos diariamente ou com menos frequência por um período de tempo especificado. O regime pode ser repetido por uma quantidade de ciclos da terapia.
[0131] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, incluindo administração oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutânea, intraperitonal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal e, se desejado, para tratamento local, administração intralesional. As infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitonal ou subcutânea.
[0132] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprais, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais nas preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículoes, modificadores de f, adoçantes, agentes de volume e outros agentes ativos.
[0133] Uma formulação típica é preparada misturando-se um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. Veículos e excipientes adequados são bem conhecidos aos versados na técnica e são descritos em detalhes em, por exemplo, Ansel, H. C., et al., Ansel’s Farmaceutical Dosage Forms e Drug Deliveri Sistems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: Te Science e Practice of Farmaci. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, R. C., Handbook of Farmaceutical Excipients, Chicago, Farmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais amortecedores, agentes estabilizadores, agentes de dispersão, agentes tensioativos, agentes umidificantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares do processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da droga (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
[0134] Para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, como ácido cítrico, podem ser empregados junto com vários desintegrantes, como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação, como sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, talco e lauril de sulfato de sódio são frequentemente úteis para fins de comprimido. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas em cápsulas gelatinosas moles e duras preenchidas. Os materiais preferenciais, assim, incluem lactose ou açúcar do leite e glicóis de polietileno com elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou flavorizantes, matérias corantes e tinturas e, se desejado, agentes emulsionantes ou de suspensão, juntamente com os diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina ou suas combinações.
[0135] Um exemplo de forma de dosagem oral apropriada é um comprimido que contém cerca de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, ou 500 mg do composto da invenção composto com lactose anidra de aproximadamente 90-30 mg, croscarmelose de sódio de aproximadamente 5-40 mg, polivinilpirrolidona (PVP) K30 de aproximadamente 5-30 mg e esterato de magnésio de aproximadamente 1-10 mg. Os ingredientes em pó são misturados primeiro e depois misturados com uma solução da PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e compactada na forma de comprimido usando equipamentos convencionais. Um exemplo de uma formulação em aerossol pode ser preparada, dissolvendo-se o composto, por exemplo, 5-400 mg da invenção em uma solução de tampão adequada, por exemplo, um tampão de fosfato, adicionando-se um tonificante, por exemplo , um sal, tal como cloreto de sódio, se desejado. A solução pode ser filtrada, por exemplo, utilizando-se um filtro de 0,2 mícron para remover as impurezas e contaminantes.
[0136] Em uma modalidade, a composição farmacêutica também inclui pelo menos um agente antiproliferativo adicional.
[0137] Uma modalidade, assim, inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma outra modalidade inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0138] A invenção fornece ainda composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima, juntamente com um veículo veterinário. Os veículoes veterinários são materiais úteis para a finalidade de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra forma inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essas composições veterinárias podem ser administradas parentericamente, oralmente ou por outra via desejada.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0139] Os compostos de fórmula I podem ser empregados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descritos, como um distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer). Em determinadas modalidades, um composto de fórmula i é combinado em uma formulação farmacêutica ou em regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto que possua propriedades anti-hiperproliferativas ou que seja útil para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, câncer). O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferencialmente tem atividades complementares ao composto de fórmula i, como o fato de não afetarem uns aos outros de maneira adversa. A terapia por combinação pode fornecer "sinergia" e comprovar-se "sinérgico”, isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente.
[0140] A terapia por combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui a coadministração, usando formulações separadas ou uma única formulação farmacêutica e a administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferencialmente há um período de tempo em que ambos (ou todos) os agentes ativos exercem simultaneamente suas atividades biológicas.
[0141] As dosagens apropriadas de qualquer um dos agentes coadministrados acima são aquelas atualmente utilizadas e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificado e outros agentes e tratamentos quimioterápicos.
[0142] As terapias por combinação de acordo com a presente invenção compreendem, assim, a administração de pelo menos um composto de fórmula I,ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável e o uso de pelo menos um outro método de tratamento de câncer. As quantidades do(s) composto(s) de fórmula I e o(s) outro(s) agente(s) quimioterápico(s) ativo(s) e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado.
ARTIGOS DE MANUFATURA
[0143] Em outra modalidade da invenção, um artigo de manufatura ou "kit" contendo materiais úteis para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima é fornecido. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compreendendo um composto de fórmula I, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. O kit pode compreender ainda uma etiqueta ou uma bula no ou associado ao recipiente. O termo "bula" é usado para se referir às instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos quanto ao uso de tais produtos terapêuticos. Os recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagens alveolares, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico. O recipiente pode conter um composto de fórmula I ou uma formulação deste que é efetivo para tratar a condição e pode ter uma porta de acesso esterilizada (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que tenha uma trava perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto da fórmula l. Como alternativa, ou além disso, o artigo de fabricação pode compreender ainda um segundo recipiente, compreendendo um diluente farmaceuticamente, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode incluir ainda outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[0144] Em outra modalidade, os kits são apropriados para a liberação de formas orais sólidas de um composto de fórmula I, como comprimidos ou cápsulas. Tal kit pode incluir um número de dosagens de unidade. Um exemplo desse kit é uma "placa alveolar". As embalagens alveolares são bem conhecidas na indústria de embalagens e são amplamente utilizadas no empacotamento de formas farmacêuticas de dosagem de unidade.
[0145] De acordo com uma modalidade, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto de fórmula I contido nele; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida nele, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. De maneira alternativa, ou adicionalmente, o kit pode ainda compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina com tampão de fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode incluir ainda outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[0146] Os exemplos a seguir ilustram a preparação e a avaliação biológica dos compostos dentro do escopo da invenção. Esses exemplos e preparações que seguem são fornecidos para possibilitar que aqueles versados na técnica entendam de maneira mais clara e ponham em prática a presente invenção. Não devem ser considerados como limitadores do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos desta. Os exemplos referenciais a seguir ilustram os procedimentos que preparam as aminas requeridas para reunir os inibidores de ERK abrangidos na presente invenção.
[0147] Os seguintes protocolos de métodos de cromatografia foram usados para resolver misturas racêmicas. Cromatografia analítica foi realizada num Waters Inc. UPC2 SFC (Cromatografia de Fluido Supercrítico). As concentrações das amostras foram tipicamente ca. 0,2 mg/mL e 2 μL amostras foram injetadas numa coluna AS-H de 5 micra da Chiral Technologies Inc. (2,1 x 50 mm) coluna. A amostra foi eluída com um co2/ MeOH (contendo 0,1% aq. NH3) gradiente (5-60% de MeOH ao longo de 2 min) a um caudal de 4 mL/min. A temperatura da coluna foi mantida a 40 oC e a pressão de retorno foi de 120 Bar. Os picos foram detectados com um detector de díodos UV e caracterizados com um Detector de Espectrometria de Massa Quad (SQD).
[0148] Preparativo SCF foi levado a cabo com um Waters Inc. - Tar 350 SFC. As concentrações das amostras foram tipicamente ca. 30 mg/mL em MeOH e amostras 1500 μL foram injetadas num - Chiral Technologies Inc. Chiralpak AS-H 5 micra (30 x 250 mm). A amostra foi eluída com eluente isocrático contendo 70% de CO2 e 30% de MeOH (contendo 0,1% aq. NH3) gradiente uma taxa de fluxo de 150 mL/min. A temperatura da coluna foi mantida a 40 oC e a pressão de retorno foi de 100 Bar. Os picos foram detectados com um detector de UV a 240 nm.
EXEMPLO REFERENCIAL 1
[0149] 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil-N-(2-metilpirazol-3- il)piridina-2-amina
Figure img0031
[0150] Etapa 1: A mistura de 2,6-difluoropiridina (100 g, 0,869 mol) em MTBE (1,0 L) foi adicionado bis (pinacolato) diboro (250 g, 0,984 mol), bis(1,5- ciclo-octadieno)di-μ-metoxidi-iridio (I) (5,00 g) e 1,10-fenantrolina (5,00 g). A mistura foi agitada a 70 oC durante 4 h, sob nitrogênio gasoso. A mistura foi evaporada para dar um sólido castanho que foi dissolvido em éter de petróleo, filtrado e o solvente foi evaporado. O produto em bruto o qual foi purificado por SiO2 eluição de cromatografia com éter animal de estimação para gerar 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (80.0 g, 38.3%) como um sólido branco. 1H NMR: CDCl3 400MHz: δ 7.09 (s, 2H), 1.28 (s, 12H).
[0151] etapa 2: Uma solução de 4-bromo-2-fluoropiridina (210 g, 1,2 mol), 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina (140 g, 1,44 mol) e terc-butóxido de sódio (230 g, 2,4 mol) em DMSO (4 L) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia eluindo com um gradiente de éter de petróleo/EtOAc (o produto foi eluído com 50% de EtOAc) para obter 190 g de 4-bromo-N-(1-metil-1H-pirazol-5- il) piridin-2-amina como um sólido amarelo. 1H NMR CDCl3 400MHz; δ7.90 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.61 - 3.77 (m, 3 H).
[0152] etapa 3: Uma solução de 4-bromo-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin- 2-amina (120 g, 0,476 mol), 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (1,5 equiv, 172 g, 0,714 mol), carbonato de césio (310 g, 0,952 mol) e (dppf) Pd (II) Cl2 (0,10 equiv, 172 g, 0,0476 mol) em MeCN (1 L) e água (500 mL) foi desgaseificada. A mistura de reação foi aquecida a 95 ° C durante 4 h. A reação foi filtrada através de CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2 eluição com um gradiente de cromatografia de MeOH/DCM (o produto foi eluído com 10% de MeOH) para obter 74 g de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2- amina na forma de um sólido amarelo). 1H NMR CDCl3 400MHz; δ 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 6.63 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
[0153] etapa 4: A uma solução de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2- metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (640 mg, 2,228 mmol) em EtOH (2700 mg, 3,4 mL, 58 mmol) adicionou-se hidrazina (0,196 mL, 197,7 mg, 65% de solução aquosa). A reação foi aquecida a 70 °C durante 6 h. O precipitado da reação foi filtrado para dar 468 mg de 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil-N- (2-metilpirazol-3-il)piridina-2-amina, que foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO REFERENCIAL 2
[0154] 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il) pirimidin-2- amina
Figure img0032
MÉTODO B
[0155] etapa 1: Um frasco foi carregado com 2,4-dicloropirimidina (1,4 equiv, 1312,6 mg, 8,8106 mmol), ácido (2,6-difluoro-4-piridil)borônico (1 g, 6,29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,07 equiv, 325,60 mg, 0,44053 mmol), e Cs2CO3 (1,4 equiv, 2870,7 mg, 0,697 mL, 8,81 mmol) em MeCN (14 mL) e H2O (6 mL), desgaseificado com N2, selado e aquecido a 95 °C durante 3 h. A solução foi arrefecida, diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto foi purificado por SiO2 de eluição por cromatografia (24 g coluna de ISCO) com um gradiente de EtOAc/heptano (0-30% de EtOAc) para obter 905 mg de 2-cloro-4-(2,6-difluoropiridin-4-il)pirimidina como um sólido esbranquiçado.
[0156] etapa 2: Um frasco foi carregado com 2-cloro-4- (2,6- difluoro-4-piridil) pirimidina (905 mg, 3,9763 mmol), 2-metilpirazol-3-amina (1,1 equiv, 424,8 mg, 4,3739 mmol), Cs2CO3 (1,5 equiv, 1943,4 mg, 5,9644 mmol), Xantfos (0,20 eq, 460,16 mg, 0,79525 mmol), e Pd2(Dba)3 (0,10 equiv, 364,12 mg, 0,39763 mmol) em dioxano (12 mL), desgaseificado com N2, vedado e aquecido a °C durante 2 h. Pd2(dba)3 adicional (180 mg) e Xantfos (230 mg) foram adicionados e o aquecimento continuou durante 2 h. A solução foi filtrada através CELITE, repartida entre água (100 mL) e EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2 de eluição por cromatografia (24 g coluna de ISCO) com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 50% de EtOAc) para obter 455 mg de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2-metilpirazol- 3-il)pirimidin-2-amina na forma de um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0157] etapa 3: A uma suspensão de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (455 mg, 1,263 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionada hidrazina gota a gota (3,0 eq, 0,123 ml, 3,788 mmol). A mistura escura resultante foi aquecida a 70 °C durante 8 h. A solução foi arrefecida e concentrada in vácuo. O sólido resultante foi triturado com H2O e seco para ter 254 mg de 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il) pirimidin- 2-amina.
MÉTODO B
[0158] etapa 1: 2-metilsulfanil-1H-pirimidin-6-ona (143 mg, 1,0058 mmol) e 2-metilpirazol-3-amina (2,0 eq, 2,0115 mmol) foi puro a 150 °C durante 24 h. A massa fundida foi dissolvida em DCM e carregado numa coluna de SiO2 (12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 8% de MeOH) para obter 100 mg de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-3H-pirimidin-4-ona.
[0159] etapa 2: Uma mistura de 2-[(2-metilpirazol-3-il) amino]-1H- pirimidin-6-ona (1 g, 5,2304 mmol) e POCl3 (10 mL, 106,2 mmol) em MeCN (10 mL) foi aquecida num frasco aberto com um condensador a 100 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo, o resíduo foi partilhado entre EtOAc e NaHCO3 sat. aq.. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado numa coluna de SiO2 (24 g) eluindo com um gradiente de heptano/EtOAc (0 a 50% de EtOAc) para obter 720 mg de (4-cloro-pirimidin-2-il)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- amina. 1H NMR: CDCl3 400MHz; δ 8.28 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.10 (brs, 1 H), 6.82 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
[0160] etapa 3: Um frasco foi carregado com ácido (2,6-difluoro-4- piridil)borônico (1,20 equiv, 9,16 mmol), 4-cloro-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin- 2-amina (1,60 g, 7,63 mmol), (dppf) PdCl2 (0,08 equiv, 0,611 mmol) e 1 M aq. Cs2CO3 (1,50 equiv, 11,4 mmol, 1,0 mol/L) em MeCN (22 mL), desgaseificada, selada e aquecida a 95 °C durante 1,5 h. A mistura foi repartida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi seco carregado numa coluna de 40 g SiO2 e eluída com 0-100% de EtOAc em heptano para proporcionar 1,742 g de 4- (2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina. 1H NMR: CDCl3 400MHz; δ 8.62 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 755 (d, J=1.6 Hz, 1 H),. 7.43 (s, 2 H), 7.23 (d, J=5.6Hz, 1 H), 6.95 (brs, 1 H), 6.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 289.0
[0161] etapa 4: A uma suspensão de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (455 mg, 455 mg, 1,263 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionada hidrazina gota a gota (3,0 eq, 123.9 mg, 0,123 ml, 3,788 mmol). A mistura escura resultante foi aquecida a 70 °C durante 8 h. A mistura de reação foi arrefecida, concentrada in vácuo e triturada com água. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de EtOH, seco, para obter 254 mg de 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5- il)pirimidin-2-amina.
EXEMPLO REFERENCIAL 3
[0162] ácido 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((3-metilisoxazol-5- il)metil) propanoico
Figure img0033
[0163] etapa 1: À solução agitada de 4-metil-tiazol-2-carbaldeído 1,8 g, 14,2 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 3- (trifenilfosforanilideno) di- hidrofuran-2(3H)-ona (9,8 g, 28,4 mmol, CASRN 34372-07 -5). A mistura foi agitada a cerca de 26 oC durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por SiO2 eluição de cromatografia com éter de petróleo/gradiente EtOAc (5-13% de EtOAc) para obter (Z)-3-((4-metiltiazol-2-il)metileno)di- hidrofuran-2(3H)-ona (1,35 g, rendimento de 50%) como um sólido branco.
[0164] etapa 2: A uma solução do composto (Z)-3-((4-metiltiazol- 2-il) metileno)di-hidrofuran-2(3H) -ona (1,35 g, 6,9 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C ( 10%, 100 mg). A mistura foi agitada sob H2 (30 psi) a cerca de 26 oC durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto 3-((4-metiltiazol-2-il)metil)di-hidrofurano- 2(3H)-ona (1,3 g, rendimento 95%) como um óleo amarelado.
[0165] O anel de lactona pode ser hidrolisado sob condições básicas e o grupo hidroxil do ácido hidroxil resultante pode ser sililado com terc-butildimetilclorosilano como descrito no experimento 1.
EXEMPLO 1
[0166] (R)-4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen- 7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-15)
Figure img0034
[0167] ácido 2-Benzil-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanoico-terc- Butildimetilclorossilano (4,4 g, 2,5 equiv, 28,5 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de ácido 2-benzil-3-hidroxi-propanoico (2,419 g, 11,41 mmol, CASRN 6811-98-9) e imidazol (9,0 g, 57,05 mmol, 5,0 equiv) em DMF (25 mL), arrefecido para 0 a 5 °C. A mistura foi agitada durante 24 h, concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e Et2O. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso a 1%, água, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo para obter 4,09 g de resíduo oleoso que foi utilizado no procedimento seguinte sem purificação.
[0168] O resíduo foi adicionado a uma mistura de K2CO3 (3,5 g, 2,5 equiv, 25 mmol) em água (50 mL) e MeOH (100 mL). A mistura foi agitada durante 24 h, concentrada in vácuo, diluída com água (120 mL) e extraída duas vezes com Et2O. Os extratos orgânicos foram rejeitados e a solução aquosa foi acidificada a f 4 com ácido cítrico. A mistura foi, em seguida, extraída com Et2O, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo para obter 10,23 g de ácido 2-benzil-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propanoico. MS: m/z 295
[0169] Etapa 5 (ESQUEMA A): HATU (224 mg, 1,15 equiv, 0,5783 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona-hidrazona (151 mg, 0,5028 mmol), ácido 2-benzil-3- [terc-butil(dimetil)silil] oxi-propanoico (163 mg, 1,10 eq, 0,5531 mmol) e TEA (0,21 mL, 3,0 equiv, 1,508 mmol) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada durante 1 h. A mistura da reação foi concentrada in vácuo, o resíduo dividido entre a água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, ácido cítrico aquoso a 1%, aq. NaHCO3, salmoura, seca (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter cloreto de 2-benzil-3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-N'-(6-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ilideno)propanohidrazida (329 mg, 96%) o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 577.
[0170] etapa 6 - Dibrometo de trifenilfosfina (460 mg, 1,055 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a uma mistura de 2-benzil-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N'- (6-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)- ilideno)propanohidrazida (242 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (0,46 mL, 2,635 mmol, 6,25 eq) em MeCN (6 mL) e a solução foi aquecida a 60-80 °C num frasco vedado durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à RT e depois agitada com água (5 mL) durante 20 min. A mistura foi concentrada até um pequeno volume e dividida entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com ácido cítrico aquoso a 1%, água, salmoura, em seguida seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma 12 g SiO 122 coluna eluindo com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 100% de EtOAc) para obter 212 mg (90%) de 4-(3-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 3-fenilpropan-2-il)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)pirimidin-2-amina. MS: m/z 559.
[0171] etapa 7: BF3.Et2O (0,18 mL, 1,43 mmol, 8,0 eq) foi adicionado a uma solução de 4-(3-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-fenilpropan-2- il)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina (100 mg, 0,18 mmol) em DCM (6 mL). A mistura foi agitada durante 4 h, concentrada in vácuo e o resíduo foi repartido entre aq. NaHCO3 e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foi triturado com mistura de hexano/Et2O (2: 1) e filtrado para obter 64 mg (80%) de 2-(5-fluoro-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-fenilpropan-1-ol. MS: m/z 445.
[0172] etapa 8: Método A: Hidreto de sódio (288 mg, 7,2 mmol, 20 eq, dispersão em óleo mineral 60%) foi adicionado em porções a uma solução de 2-(5-fluoro-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-fenilpropan-1-ol (160 mg, 0,36 mmol) em TF (20 mL). A mistura foi agitada durante 20 min à RT e, em seguida, aquecida num frasco selado a 85 0C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à RT, extinguida com solução sat. aq. NH4Cl e extraída com MeTF. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado sobre um coluna de 12 g de SiO2 eluindo o gradiente MeOH/DCM (0 a 8% de MeOH) para obter 40 mg (26%) de 4-(3-benzil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen-7-il) -N-(1- metil-1H-pirazol-5-il) pirimidin-2-amina racêmica (I-17).
[0173] etapa 8: Método B_ bis-(trimetilsilil)amida de sódio em TF (1 M, 0,11 mL, 0,11 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução vigorosamente agitada de 2-(5-fluoro-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-fenilpropan-1-ol (22 mg, 0,05 mmol) em DMF (1,0 mL) a 80 °C. Imediatamente após a adição, a mistura foi extinta com aq. KHSO4 5% em seguida repartida entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de 4 g de SiO2 eluindo o gradiente MeOH/DCM (0 a 8% de MeOH) para obter 9.3 mg (44%) de racêmico 4- (3-benzil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen- 7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il) pirimidin-2-amina. MS: m/z 425
[0174] 40 mg da mistura racêmica foi resolvida por cromatografia SFC num suporte quiral.
[0175] (R)-4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen- 7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina ((R)-I-15: 8,3 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m,, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H); MS: m/z 425; e,
[0176] (S)-4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen- 7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina ((S)-I-15): 8.7 mg 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 -7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J =1.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.71 (s,3H), 3.35 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H); MS: m/z 425.
[0177] 4-(3-Benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen-7- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-38) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 5, (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituída [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0178] 4-(3-(4-clorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-41) pode ser preparada analogamente exceto na etapa do ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)-propionico substituído de ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico.
[0179] 4-(3-(4-Fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-44) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-fluoro-benzil)-propionico substituído de ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico.
[0180] 4-(3-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-46) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-fluoro-4-metoxi-benzil)-propionico substituído de ácido 2-benzil- 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-propanoico.
[0181] 4-(3-(4-clorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-48) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituído por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0182] 4-(3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-49) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-fluoro-4-metoxi-benzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil- 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2- il)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituído por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin- 4-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0183] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-(2-metilbutil)-3,4-dihidro-5- oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina (I-52) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4- metilhexanoico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi- propanoico.
[0184] 4-(3-(4-clorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-55) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi) 2-(4-clorobenzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
[0185] 4-(3-(3-Metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-81) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-metoxibenzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico.
[0186] 4-(3-(3-cloro-4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-82) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-cloro-4-fluorobenzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-propanoico.
[0187] 4-(3-(3-cloro-4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-83) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-cloro-4-fluorobenzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)- (2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4- il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0188] 4-(3-(3-clorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-88) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-cloro-benzil)-propionico substituído por ácido 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-fenil-propionico.
[0189] 4-(3-Ciclopropil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza-acenaftilen- 7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-95) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- ciclopropilpropanoico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi- propanoico.
[0190] 4-(3-(3-clorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-96) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-cloro-benzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0191] 4-(3-(3-Metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-97) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(3-metoxibenzil)-propionico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-propanoico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0192] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-propil-3,4-dihidro-5-oxa- 1,2,2a1-triaza-acenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina (I-101) pode ser preparada analogamente exceto na etapa do ácido 5,2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- pentanoico substituído por ácido 2-benzil-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi- propanoico.
EXEMPLO 2
[0193] 4-(3-(4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-44)
Figure img0035
[0194] etapa 1: A uma solução de dimetil-2-(4- fluorobenzil)malonato (1 g, 4,037 mmol) dentro TF (10 mL) e água (10 ml) foi adicionado LiOH (106,36 mg 4,44 mmol) e a solução resultante foi agitada a RT durante a noite. A solução foi diluída com água e lavada com EtOAc (30 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCl 1N, extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter 818 mg (89,5%) do monoéster de um óleo limpido o qual foi utilizado sem purificação adicional: MS m/z 226.
[0195] etapa 2: A uma solução gelada de ácido 2-[(4- fluorofenil)metil] -3-metoxi-3-oxo-propanoico (818 mg, 3,61 mmol) dentro IPA (10 ml) sob N2 foi adicionado gota a gota LiBH4 em TF (2M, 3,61 mL, 7,23 mmol) e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 5 h. Extinguiu-se por adição gota a gota de HCl 1N, com arrefecimento (emissão de gás!) até a solução se tornar ácida. O solvente orgânico foi removido in vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados in vácuo , para obter 740 mg (100%) de ácido 2-[(4-fluorofenil)metil]-3-hidroxi-propanoico, como goma clara, que foi utilizado com purificação adicional: MS m/z 198.
[0196] etapa 3: Uma mistura de ácido 2-[(4-fluorofenil)metil]-3- hidroxi-propanoico (748 mg, 3,77 mmol), terc -butil-cloro-dimetil-silano (3,41 g, 22,64 mmol)e imidazol (3,08 g, 45,29 mmol) dentro DMF (10 mL) agitada à RT durante a noite. Foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 cromatografia (coluna de ISCO 24 g ) eluindo com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 50% de EtOAc) para obter 516 mg (43,7%) de ácido 2 -[[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-3-(4-fluorofenil)propanoico como um xarope claro: MS m/z 312.
[0197] Condensação mediada por HATU de ácido 2 - [[terc- butil(dimetil)silil]oximetil]-3-(4-fluorofenil)propanoico e de 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina (etapa 4), a ciclização mediada por f3P.Br2 da acil hidrazina (etapa 5) e BF3.OEt2 desililação do álcool (etapa 6) foram realizadas de acordo com a etapa 5,6 e 7 do Exemplo 1.
Figure img0036
[0198] etapa 7: A uma solução de 2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol- 3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-3-(4-fluorofenil)propan- 1-ol (93 mg, 0,20 mmol) dentro TF (20 mL) foi adicionado DBU (0,45 mL, 3,01 mmol) e a solução resultante foi agitada à RT durante 15 min, em seguida aquecida a 75 °C durante 4 h. Adicional DBU (0,45 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 65 ° C durante a noite. A solução foi concentrada em CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2cromatografia (coluna ISCO de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 32,5 mg (36,5%) de I-44 como um sólido amarelo.
[0199] O produto racêmico foi resolvido por cromatografia SFC numa coluna quiral, para obter:
[0200] (R)-4-(3-(4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H); MS: m/z 442.
[0201] (S)-4-(3-(4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H); MS: m/z 442.
[0202] 4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-50) foi preparada analogamente exceto dimetil 2-(4-metoxibenzil)malonato substituído dimetil 2- (4-fluorobenzil)malonato
[0203] (R)-4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 6H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H); MS: m/z 454.
[0204] (S)-4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 6H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H); MS: m/z 454.
[0205] 4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-53) foi preparada analogamente exceto dimetil 2-(3,4-difluorobenzil)malonato substituídodimetil 2-(4-fluorobenzil)malonato.
[0206] (R)-4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H); MS: m/z 460.
[0207] (S)-4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (q, J = 13.4, 9.1 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H); MS: m/z 460.
[0208] 4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-54) foi preparada analogamente exceto na etapa 1, dimetil 2-(4-fluorobenzil)malonato foi substituído com dimetil 2-(3,4-difluorobenzil)malonato e na etapa 4, 6-fluoro-4- [2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 2'-fluoro-6'-hidrazinil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[4,4'-bipiridin]-2- amina.
[0209] (R)-4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H); MS: m/z 459.
[0210] (S)-4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triaza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (q, J = 13.4, 9.1 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H); MS: m/z 459.
[0211] 4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina foi preparada analogamente exceto na etapa 1, dimetil 2-(4-fluorobenzil) foi substituído por dimetil 2-(4-metoxibenzil)malonato e na etapa 4, 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 2'-fluoro-6'- hidrazinil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[4,4'-bipiridin]-2-amina.
[0212] (R)-4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (d, J = 18.6 Hz, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H); MS: m/z 453.
[0213] (S)-4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triaza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.71 (d, J = 18.7 Hz, 6H), 3.01 - 2.93 (m, 1H); MS: m/z 453.
EXEMPLO 3
[0214] 4-(3-isobutil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen- 7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-10)
Figure img0037
[0215] Etapa 5 (ESQUEMA A): HATU (338 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazona (218 mg, 0,72 mmol,), 2- isobutil-3- (Boc-amino) propanoico (218 mg, 0,88 mmol) e TEA (0,36 mL, 2,54 mmol) em DMF (6 mL). A mistura foi agitada durante 2 h, concentrada in vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso a 1%, sat. aq. NaHCO3, água, salmoura, depois seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado sobre um 12 g de SiO2 coluna eluindo com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 90% de EtOAc) para obter 217 mg (52%) de terc-butil N- [2 - [[(Z)-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ilideno]amino]carbamoil]-4-metil- pentil]carbamato. MS: m/z 577.
[0216] etapa 6: Uma mistura de N-[2-[[(Z)-[6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ilideno]amino]carbamoil]-4- metil-pentil]carbamato de terc-butil (217 mg, 0,38 mmol), DIPEA (0.57 mL, 3.26 mmol) e F3P.Br2 (611mg, 1.45 mmol) em MeCN (5 mL) foi aquecida num recipiente vedado, a 80 °C por 30 min. A mistura foi arrefecida até à RT, misturada com água (5 mL) e agitada durante 20 min. A mistura foi em seguida repartida entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos foram lavados com solução sat. aq. NaHCO3, ácido cítrico aquoso a 1%, salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de 12 g de SiO2 eluindo-se com gradiente MeOH/DCM (0 a 7% de MeOH) para obter 130 mg (70%) de (2-(5-fluoro-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-metilpentil)carbamato de terc-butil. MS: m/z 510.
[0217] etapa 7: Uma mistura de N-[2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol- 3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-4-metil-pentil]carbamato de terc-butil (130 mg, 0.26 mmol) em TFA (3 mL, 39.68 mmol) e DCM (3 mL) foi agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada in vácuo, o resíduo foi triturado com Et2O e o Et2O decantado. O resíduo semissólido de 4-(3-(1-amino-4- metilpentan-2-il)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)pirimidin-2-amina bis-trifluoroacetato (168 mg) foi utilizado sem purificação adicional. MS: m/z 410.
[0218] etapa 8: Uma mistura de 4-(3-(1-amino-4-metilpentan-2-il)- 5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina bis-trifluoroacetato (168 mg, 0.26 mmol) em piridina (8 mL) foi aquecida a 110 °C durante 30 min. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo recristalizado a partir de mistura EtOAc/MeOH para obter 86 mg (87%) de 4- (3-isobutil-4,5-di-hidro-3H-1,2,2a1, 5-tetra-aza-acenaftilen-7-il) -N- (1-metil-1H- pirazol-5-il) pirimidin-2-amina racêmica (I-10). MS: m/z 390.
[0219] A mistura racêmica foi dissolvida por cromatografia quiral
Figure img0038
[0220] (S)-4-(3-isobutil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (S)-I-10, 34 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (ddd, J = 11.8, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 11.9, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 1.95 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS: m/z 390.
[0221] (R)-4-(3-isobutil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (R)-I-10: 34 mg. MS: m/z 390.
[0222] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H- 1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina (I-1) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, (R,S)-2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- fenilpropanoico (CASRN 67098-56-0).
[0223] (R)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H- 1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina ((R) I-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 6H), 6.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 1H). MS: m/z 410.
[0224] (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H- 1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina ((S) I-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 6H), 6.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J =1.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.4, 5.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H). MS: m/z 410.
[0225] 4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-2) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-isobutil-3-(Boc-amino)propanoico foi substituído por ácido N-Boc 3-amino-2-benzilpropionico (CASRN 67098-560).
[0226] (R)-4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina ((R) I-2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 9.6, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H). MS: 424
[0227] (S)-4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina ((S) I-2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 9.5, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H). MS: m/z 424.
[0228] (S)-4-(3-isopropil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-3) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido (2S)-2-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] amino]metil]-3-metil-butanoico, (CASRN 1233517-91-3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 12.3, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 6H). MS: m/z 376.
[0229] 4-(3-(4-clorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-5) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,(R,S)-2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido 2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]- 3-(4-cloro-fenil)propanoico.
[0230] 4-(3-(4-metoxibenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-11) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,(R,S)-2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido 2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]- 3-(4-metoxifenil)propanoico (CASRN 683218-95-3).
[0231] 4-(3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetra-aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-12) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,(R,S)-2-isobutil- 3-(Boc-amino)propanoico foi substituído por ácido 2-[(terc- butoxicarbonilamino)metil]-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoico.
[0232] 4-(3-(4-cloro-3-fluorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra- aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-14) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,(R,S)-2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido 2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]- 3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico (CASRN 1001179-21-0).
[0233] 4-(3-(4-fluorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-21) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,(R,S)-2-isobutil-3-(Boc- amino)propanoico foi substituído por ácido 2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]- 3-(4-fluoro-fenil)propanoico (CASRN 1255099-58-1).
EXEMPLO 4
[0234] 4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-tia-1,1,2a1-triaza-acenaftilen-7-il)-
Figure img0039
[0235] (ESQUEMA C) etapa 1: Uma mistura de 2-[5-fluoro-7-[2- [(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-3-fenil- propan-1-ol (85 mg, 0.1912 mmol), F3P.Br2 (282.5 mg, 3.5 equiv, 0.6693 mmol) e DIPEA (0.267 mL, 8.0 equiv, 1.530 mmol) em MeCN (15 mL) foi aquecida num recipiente vedado, a 80 °C por 3 h. A mistura foi particionada entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso, água e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado sobre uma 12 g de SiO2 coluna eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-7% de MeOH) para obter 62 mg de 4-[3-(1-benzil-2-bromo-etil)- 5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina
[0236] etapa 2: Uma mistura de 4-[3-(1-benzil-2-bromo-etil)-5- fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (62 mg, 0.1222 mmol) e hidrato de sulfanilsódio (45.7 mg, 5.0 equiv, 0.6110 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada in vácuo o resíduo foi repartido entre uma solução saturada. NaHCO3 e MeTF. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, salmoura, secos (MgSO4) filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado sobre uma 4 g de SiO2 coluna eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 7% de MeOH) para obter 40 mg de I-16. O produto racêmico foi resolvido por cromatografia SFC numa coluna quiral.
[0237] Ciclização intramolecular de derivados bromoetil com uma amina secundária também proporciona um procedimento para preparar os análogos com uma amina terciária no triciclo.
[0238] 4-(3-benzil-5-etil-4,5-dihidro-3H-1,1,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina racêmica (I-17)
[0239] Uma mistura de 4-[3-(1-benzil-2-bromo-etil)-5-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (47 mg, 0.093 mmol) e EtNH2 (0.12 mL, 1.86 mmol) em TF foi aquecida num recipiente vedado, a 75 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo purificado numa coluna 4 g SiO2 eluindo-se com um gradiente MeOH/DCM (0 a 8% MeOH) para gerar 28 mg de 4-(3-benzil-5-etil-4,5-dihidro-3H-1,1,2a1,5-tetra- aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina racêmica como uma espuma amarela. MS: m/z 452. O produto racêmico foi resolvido por cromatografia SFC quiral.
[0240] (S)-4-(3-benzil-5-etil-4,5-dihidro-3H-1,1,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (11 mg) ((S) I-17): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 5H), 2.93 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: m/z 452.
[0241] (R)-4-(3-benzil-5-etil-4,5-dihidro-3H-1,1,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (11 mg) ((R) I-17): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.59 (d, J = 1.1Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 5H), 2.93 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: m/z 452.
EXEMPLO 5
[0242] 4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-36)
Figure img0040
[0243] Uma solução de 2-[(4-clorofenil)metil]butanodioato de O4- terc-butil O1-metil (330 mg, 1.055 mmol) em DCM (4.0 mL) e TFA (2.0 mL) foi agitada durante uma RT durante 18 h. A reação foi concentrada e diluída em água e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (Na2SO4), filtradas e concentradas in vácuo. O bruto 3-[(4- clorofenil) metil]-4-metoxi-4-oxo-butanoico foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0244] etapa 2: A uma solução de ácido 3-[(4-clorofenil)metil]-4- metoxi-4-oxo-butanoico (270 mg, 1.0519 mmol) em TF (9.0 mL) a 0 °C foi adicionada BH3.SMe2 (1400 mg, 1.6 mL, 3.165 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT durante 18 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter 2-[(4-clorofenil)metil]-4-hidroxi-butanoato de metil. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0245] etapa 3: Uma solução de 2-[(4-clorofenil)metil]-4-hidroxi- butanoato de metil (256 mg, 1.0548 mmol), terc-butil-dimetilclorossilano (655.7 mg, 4.220 mmol) e imidazol (574.6 mg, 0.558 mL, 8.440 mmol) em DMF (5.0 mL) foi agitada durante uma RT durante 18 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE in vácuo. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia eluindo-se com um gradiente de EtOAc/heptano (o produto foi eluído com 10% de EtOAc).
[0246] etapa 4: A uma solução de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4- clorofenil)metil]butanoato de metil (376 mg, 1.053 mmol) em TF (4.0 mL) e água (4.0 mL) foi adicionada LiOH.H2O (86 mg, 2.0 mmol). A mistura da reação foi agitada em RT durante a noite. A reação foi concentrada, em seguida, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0247] etapa 5: A uma solução de 4-( terc -butil-dimetil-silaniloxi)-2- (4-cloro-benzil)-butírico (1.2 equiv, 313.5 mg, 0.9990 mmol), HATU (1.2 equiv, 387.6 mg, 0.9990 mmol) e DIPEA (2 equiv, 215.2 mg, 0.290 mL, 1.665 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (250 mg, 0.8325 mmol). A mistura escura resultante foi agitada em RT por 3h. A reação foi extinta com NaHCO3 1N, diluída com mais água e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE in vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 cromatografia (ISCO, coluna de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 283 mg de 4- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-clorofenil)metil]-N'-[6- fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]hidrazida butano como um sólido amarelo.
[0248] etapa 6: A uma solução de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4- clorofenil)metil]-N'-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2- piridil]hidrazida butano (198 mg, 0.3167 mmol) em MeCN (12.0 mL) foi adicionada DIPEA (372.1 mg, 0.501 mL, 2.850 mmol) e F3P.Cl2 (323.0 mg, 0.9501 mmol). A reação foi agitada à RT durante 1 h. A reação foi extinta com água e então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (o produto foi eluído com 5% de MeOH).
[0249] etapa 7: A uma solução de 4-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi- 1-[(4-clorofenil)metil]propil]-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (110 mg, 0.1812 mmol) em DCM (10.0 mL) foi adicionada BF3.OEt2 (123.6 mg, 0.1102 mL, 0.8709 mmol). A reação foi agitada à RT por 18 h. O produto em bruto foi purificado e concentrado porSiO2 cromatografia eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (o produto foi eluído com 10% de MeOH).
[0250] etapa 8: A uma solução de 4-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-7-[2- [(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butan-1- ol (70 mg, 0.1420 mmol) em TF (15.0 mL) foi adicionada NaH (34.08 mg, 0.8521 mmol, dispersão de óleo mineral a 60%). A reação foi agitada à RT durante 20 min e depois aquecida a 60 ° C durante 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (o produto foi eluído com MeOH a 5%) e finalmente resolvida por SFC quiral.
[0251] (S) I-36: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 - 9.47 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.07 - 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.34 - 6.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (ddd, J = 12.2, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (ddd, J = 12.1, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (tt, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (dt, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.95 (ddd, J = 18.9, 9.4, 4.3 Hz, 1H).
[0252] (R) I-36: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 - 9.46 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.05 - 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 - 6.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (ddd, J = 12.4, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (ddd, J = 12.0, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (tt, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 1H).
[0253] 4-(9-(4-Fluorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,1,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-58) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, O1-metil 2-[(4- clorofenil)metil]butanodioato de O4-terc-butil foi substituído com 2-[(4- fluorofenil)metil]butanodioato de O4-terc-butil O1-metil.
[0254] 4-(9-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,1,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-59) pode ser preparada analogamente exceto na etapa1, 2-[(4- clorofenil)metil]butanodioato de O4-terc-butil O1-metil foi substituído com O1- metil 2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]butanodioato de O4-terc-butil.
[0255] 4-(9-((Benziloxi)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-29) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 2-[(4- clorofenil)metil]butanodioato de O4-terc-butil O1-metil foi substituído por ácido 2- benziloximetil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butírico.
[0256] 4-(9-(2-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-30) pode ser preparado analogamente exceto na etapa 5, 4-( terc -butil-dimetil-silaniloxi)- 2-(4-cloro-benzil)-butírico foi substituído por ácido 4-( terc -butil-dimetil-silaniloxi)- 2-(2-cloro-benzil)-butírico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2-metil- 2H-pirazol-3-il)-amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0257] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-(3,3,3-trifluoropropil)-8,9- dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-102) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 2-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-5,5,5-trifluoro-pentanoico substituído por 4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)-butírico.
[0258] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-propil-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina (I-103) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- pentanoico substituído por 4-( terc -butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)- butírico e (6'-fluoro-2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- amina substituída por [4-(2-fluoro-6-hidrazino-piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil- 2H-pirazol-3-il)-amina.
[0259] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-propil-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-104) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- pentanoico substituído por 4-( terc -butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)- butírico.
[0260] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-(2,2,2-trifluoroetil)-8,9- dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-106) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5,2-[2-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-etil]-4,4,4-trifluoro-butírico substituído por 4-( terc -butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)-butírico.
[0261] 4-(9-Isobutil-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-107) pode ser preparada analogamente exceto na etapa de ácido 5, 2-[2-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-etil]-4-metil-pentanoico substituído por 4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-cloro-benzil)-butírico.
EXEMPLO 6
[0262] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H- 1,1,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)piridin-2-amina (I-4)
Figure img0041
[0263] etapa 1: Para uma solução de 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4- piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (exemplo de referência 1, 128 mg, 0.4277 mmol) em DMF (6.0 mL) foi adicionada DIPEA (111.7 mg, 0.150 mL, 0.8553 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil propiônico (151 mg, 0.5560 mmol) e HATU (234.7 mg, 0.5987 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (Na2SO4), filtradas e concentradas in vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 cromatografia eluindo com um gradiente MeON/DCM (o produto foi eluído com MeOH a 10%) para obter 203 mg de N-[3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]-4-piridil]-2-piridil]hidrazino]-3-oxo-2-fenil-propil]carbamato de terc-butil.
[0264] etapa 2: Para uma mistura de N-[3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-2-piridil]hidrazino]-3-oxo-2-fenil- propil]carbamato de terc-butil (203 mg, 0.3714 mmol), F3P (147.6 mg, 0.5571 mmol) e TMSN3 (45.04 mg, 0.0521 mL, 0.3714 mmol) em TF (3.5 mL) foi adicionada DEAD (114.1 mg, 0.10 mL, 0.5571 mmol). A reação foi agitada durante 15 min e depois concentrada. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (eluição com 7% de MeOH) para obter 87 mg de N-[2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4- piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-2-fenil-etil]carbamato de terc-butil.
[0265] etapa 3: A uma solução de N-[2-[5-fluoro-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-2-fenil- etil]carbamato de terc-butil (86 mg, 0.1627 mmol) em DCM (1.5 mL) foi adicionada TFA (0.3 mL). A reação foi agitada por 30 minutos. A reação foi concentrada e lavada com éter. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0266] etapa 4: Uma solução de 4-[3-(2-amino-1-fenil-etil)-5- fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (70 mg, 0.1634 mmol) em piridina (6.0 mL) foi aquecida a 100 °C por 30 min. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase inversa e a mistura racêmica resolvida por meio de cromatografia quiral.
[0267] Pico 1 (S) I-4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.85 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 7.15 - 7.10 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (ddd, J = 11.8, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (ddd, J = 12.0, 6.7, 2.0 Hz, 1H).
[0268] Pico 2 (R) -I-4: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.90 - 8.86 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 7.14 - 7.11 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.29 - 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.80 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (ddd, J = 12.0, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (ddd, J = 12.0, 6.7, 2.0 Hz, 1H).
[0269] 4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-7), ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-2-fenil propionico podem ser preparados analogamente exceto na etapa ácido 1, 3-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil propiônico foi substituído por ácido α-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-benzil-3- propanoico (CASRN 26250-90-8).
[0270] 4-(3-(4-clorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-8) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- 2-fenilpropionico foi substituído por ácido 2-(B0c-aminometil)-3-(4-clorofenil)- propanoico (CASRN 626220-65-3)
EXEMPLO 7
[0271] 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-42)
Figure img0042
[0272] etapa 1 (ESQUEMA F): Uma mistura de 4-cloropirazol (2.66 g, 24.6 mmol), 3-metilenodihidro-2(3H)-furanona (2.16 g, 22 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (335 mg, 2.2 mmol) em MeCN (30 mL) foi agitado durante a noite. A mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foi repartido entre éter e uma solução aquosa a 1%. ácido cítrico. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter 4,9 g de um produto impuro 3-(metil(4-cloro- 1H-pirazol-1-il))di-hidrofuran-2(3H)-ona que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 201
[0273] etapa 2: Uma mistura de 3-[(4-cloropirazol-1- il)metil]tetrahidrofuran-2-ona (4.9 g, 22 mmol) e aq. LiOH (1.0 M, 44 mL, 44 mmol) em TF (10 mL) foi agitado num recipiente selado a 50 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à RT, neutralizada com 4 N aq. HCl (11 mL, 44 mmol), ajustado para f 4 e concentrado até à secura em alto vácuo para obter uma mistura de 2-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-4-hidroxibutanoico e cloreto de lítio, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 219
[0274] Etapa 3: terc-butil-cloro-dimetil-silano (11,61 g, 77 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura em bruto de ácido 2-[(1-il-4-cloropirazol)metil]-4-hidroxi-butanoico e LiCl a partir da etapa 2, seguido por imidazol (13,480 g, 198 mmol) em DMF (30 mL). A mistura foi agitada durante 36 h e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi repartido entre uma mistura EtOAc/Et2O e água. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com ácido cítrico aquoso a 1%, água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para obter ácido 4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)butanoico como um resíduo oleoso (5,01 g, 68%) o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 333.
[0275] etapa 4: HATU (2,52 g, 6,49 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 4- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-cloropirazol-1-il) metil]butanoico (2,0 g, 5,41 mmol), [4-(2-hidrazino-piridin-4-il)-pirimidin- 2-il]-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina (1,52 g, 5,41 mmol) e TEA (1,13 mL, 8,11 mmol) em DMF (20 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, concentrada in vácuo e o resíduo foi repartido entre água e EtOAc . Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com água, uma solução aquosa. NaHCO3, ácido cítrico aquoso a 1%, água e salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de 40 g de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 70% de EtOAc) para obter 2,457 g (74%) de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((4-cloro-1H-pirazol-1- il)metil)-N'-(6-fluoro-2'-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-[4,4'-bipiridin]-2(1H)- ilideno)butano-hidrazida. MS: m/z 614
[0276] etapa 5: f3P.Br2 (5,07 g, 12 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de 4- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-cloropirazol-1- il)metil]-n-[(z)-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-1h-piridin-2- ilideno]amino]butanamida (2457 mg, 4 mmol) e DIPEA (5,60 mL, 32 mmol) em MeCN (20 mL) sob atmosfera inerte. A mistura foi agitada em RT por 2h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura anterior e depois de se agitar durante 20 min, a mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo aquoso foi dividido entre a água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso a 1%, água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter uma mistura de 4- (3-(4 -((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4- cloro-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina e óxido de trifenilfosfina que foi utilizada na etapa seguinte sem separação. MS: m/z 596
[0277] etapa 6 & 7: TBAF em TF (1M, 10 mL, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-1H- pirazol-1-il)butan-2-il)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-2-amina (4,0 mmol) em TF (30 mL). A mistura foi agitada durante 3 h, concentrada e o resíduo foi repartido entre água e MeTF. Os extratos orgânicos foram lavados 3 vezes com água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de 80 g de SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 8% de MeOH) para obter 1,40 g (76%) de 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd] azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il) piridin-2-amina racêmica (I-42) como uma espuma amarela. MS: m/z 462 O produto racêmico foi dissolvido por cromatografia SFC quiral.
[0278] (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina ((R) I-42): 35 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.0, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.25 - 2.03 (m, 2H). MS: m/z 463.
[0279] (S)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina ((S) I-42): 39 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.1, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H). MS: m/z 463.
[0280] (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina ((R) I-47) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 4, [4-(2-hidrazino- piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina foi substituída por (2'- hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina. A mistura racêmica pode ser resolvida por cromatografia SFC quiral. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 4.63 (ddt, J = 9.6, 8.3, 4.1 Hz, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.1, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 2H); MS: m/z 462.
[0281] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4- il)pirimidin-2-amina (I-73) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 4-trifluorometilpirazol foi usado no lugar de 4-cloropirazol para gerar I-73 racêmico que foi dissolvido pela cromatografia num suporte quiral.
[0282] (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4- il)pirimidin-2-amina ((S) I-73). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (ddd, J = 12.0, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.18 (tt, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H, 2.26 - 2.08 (m, 2H). MS: m/z 497.
[0283] (R)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin- 2-amina ((R) I-73). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (ddd, J = 12.1, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H). MS: m/z 497.
[0284] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin- 2-amina (I-89) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 4- trifluorometilpirazol foi usado no lugar de 4-cloropirazol e na etapa 4 4-(2-fluoro- 6-hidrazino-4-piridil-N-(2-metilpirazol-3-il)piridina-2-amina foi usada no lugar de 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina.
[0285] (R)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin- 2-amina ((R) I-89) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.52 (ddd, J = 12.1, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 2H). MS: m/z 496
[0286] (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin- 2-amina ((S) I-89) 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (ddd, J = 12.1, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.28-205 (m, 2H). MS: m/z 496
[0287] 4-(9-((4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina (I-56) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 4- ciclopropil-pirazol foi usado no lugar de 4-cloropirazol para gerar I-56 racêmico que foi dissolvido pela cromatografia num suporte quiral.
[0288] (R)-4-(9-((4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H- 6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina ((R) I-56) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.41 (m, 3H), 4.07 (tt, J =8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.86 - 0.71 (m, 2H), 0.50- 0.36 (m, 2H).. MS: m/z 496 MS: m/z 469
[0289] (S)-4-(9-((4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H- 6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina ((S) I-56) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.41 (m, 3H), 4.07 (tt, J =8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.86 - 0.71 (m, 2H), 0.50- 0.36 (m, 2H). MS: m/z 469.
[0290] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2- amina (I-92) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 4, ácido 4- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-cloropirazol-1-il)metil]butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-butírico.
[0291] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((3-metilisoxazol-5-il)metil)- 8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-93) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 4, ácido 4-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-cloropirazol-1-il)metil]butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-butírico.
[0292] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-metiltiazol-2-il)metil)-8,9- dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-109) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 4, ácido 4-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4-cloropirazol-1-il)metil]butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-butírico.
EXEMPLO 8
[0293] 4-(3-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H- 1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-32)
Figure img0043
[0294] etapa 1. A uma solução de ácido 2 - [(terc- butoxicarbonilamino) metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil) propanoico (268 mg, 0,8077 mmol) em TF (6 mL), arrefecida em banho de gelo, adicionou-se MeI (10 eq, 1,146 g, 0,5030 ml , 8,077 mmol) seguido por adição em gota da porção de NaH (4 equiv, 129,2 mg, 3,231 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura resultante foi agitada durante a noite à RT. A reação foi temperada com NaHCO3 saturada, diluída com água (10 mL) e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com 1 N HCl, extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE in vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0295] etapa 2: A uma solução de ácido 2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico (1.3 equiv, 149.7 mg, 0.4329 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (1.5 equiv, 193.8 mg, 0.4995 mmol) e 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3- il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0.3330 mmol) seguido por DIPEA (2 equiv, 86.08 mg, 0.116 mL, 0.6660 mmol) e a solução resultante foi agitada à RT durante 2 h. A solução foi diluída com água, extraída com EtOAc (2 x 15 mL), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada em CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia (ISCO, coluna de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 194 mg de N-[2-[(4-cloro-3-fluoro- fenil)metil]-3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2- piridil]hidrazino]-3-oxo-propil]-N-metil-carbamato de terc-butil como um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0296] etapa 3: A uma solução de N-[2-[(4-cloro-3-fluoro- fenil)metil]-3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2- piridil]hidrazino]-3-oxo-propil]-N-metil-carbamato de terc-butil (190 mg, 0.3025 mmol) em TF (5 mL) foi adicionado F3.Br2 (3 equiv, 390.9 mg, 0.9075 mmol) seguido por DIPEA (5 equiv, 0.264 mL, 1.512 mmol) e a reação aquecida a 70 °C durante 2 h. A reação da mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x 10 mL). Os extratos EtOAc combinados foram lavados com ácido cítrico a 0.5%, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2 cromatografia (ISCO, coluna de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 200 mg de N-[3-(4- cloro-3-fluoro-fenil)-2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]propil]-N-metil-carbamato de terc-butil como um óleo amarelo.
[0297] etapa 4: A uma solução de N-[3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[5- fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il]propil]-N-metil-carbamato de terc-butil (200 mg, 200 mg, 0,3278 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,8 mL) e a solução foi agitada à RT durante 45 min. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e utilizada sem purificação adicional.
[0298] etapa 5: Uma solução de 4-[3-[1-[(4-cloro-3-fluoro- fenil)metil]-2-(metilamino)etil]-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (170 mg, 0,3334 mmol) em piridina (4 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 h, arrefecida e concentrada in vácuo para obter I32. O produto foi purificado por rHPLC e resolvido sobre uma coluna quiral SFC.
[0299] 4-(3-benzil-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-9) pode ser preparada analogamente exceto a etapa 1 foi omitida e na etapa o ácido 2, 2- [[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico foi substituído por N-Boc-N-metil-fenilalanina (CASRN 64623-83-8).
[0300] 4-(3-(4-clorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra- aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-13) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico foi substituído por ácido 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro- fenil)propanoico.
[0301] Pico 1 (R) I-13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.82 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.07 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H).
[0302] Pico 2 (S) I-13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.82 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.28 - 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (tt, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H).
[0303] 4-(3-(4-metoxibenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra- aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-18) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico foi substituído por ácido 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-metoxi- fenil)propanoico e na etapa 2, 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol- 3-il)pirimidin-2-amina foi substituída por (2'-hidrazino-[4,4']bipiridinil-2-il)-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
[0304] 4-(3-isobutil-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra-aza- acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-20) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, que foi omitido, e na etapa 2, ácido 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro- fenil)propanoico foi substituído por N-Boc-N-metil leucina (CASRN 1373432-2).
[0305] 4-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetra- aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-I-42pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-31) ) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)propanoico foi substituído por ácido 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-(4-fluoro- fenil)propanoico.
EXEMPLO 9
[0306] 4-(9-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-91)
Figure img0044
[0307] (ESQUEMA G) etapa 1: A uma solução de 5-fluoropiridin- 3-ol (1,02 g, 9,00 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se K2CO3 (1,25 equiv) e a solução foi agitada à RT durante 5 min. α-bromo-Y-lactona (1,35 g, 1,350 mg, 0,775 mL, 8,18 mmol) foi adicionado gota a gota e agitou-se à RT ao longo do fim da semana. A solução foi diluída com água (100 mL), extraída com EtOAc (3 x 80 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 cromatografia sobre uma coluna de 40 g de ISCO eluindo com um gradiente de EtOAc/DCM (0 a 20% de EtOAc) para obter 0,795 g de 3-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]tetra-hidrofuran-2-ona como um sólido branco.
[0308] etapa 2: A uma solução de 3-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]tetra- hidrofuran-2-ona (795 mg, 4,0323 mmol) em MeOH (12 mL) e TF (4 mL) foi adicionado LiOH a 1 M (1,2 equiv , 4,84 mL, 4,8387 mmol, 1,00 M) e a solução foi agitada durante a noite à RT. A solução foi concentrada in vácuo, diluída com água, acidificada com 1N HCl e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) foi adicionado sal à fase aquosa e a solução de salmoura foi extraída com 10% de MeOH/EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados dentro para obter 0,47 g de ácido 2-[(5- fluoro-3-piridil)oxi]-4-hidroxi-butanoico como um sólido esbranquiçado.
[0309] etapa 3. A uma solução de ácido 2-foi adicionado[oxi (5- fluoro-3-piridil)]-4-hidroxi-butanoico (0,47 g, 470 mg, 2,2 mmol) em DMF (8 ml,) terc-butilclorodimetilsilano (3 equiv, 1,000 mg, 6,6 mmol) e imidazol em H2O (5 eq, 760 mg, 11 mmol) e a solução foi agitada à RT durante a noite. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo para obter 1,04 g de ácido 4-[terc-butil (dimetil)silil]oxi-2-[(5-cloro-3- piridil)oxi]butanoico como um xarope transparente que foi utilizado sem purificação adicional.
[0310] etapa 4: A uma solução de ácido 4- [terc-butil (dimetil)silil]oxi-2-[HATU (5-cloro-3-piridil)oxi]butanoico (1,5 equiv, 863,9 mg, 2,498 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada (1,5 equiv, 969.0 mg , 2,498 mmol), 4- (4-hidrazino-2-piridil-fluoro-6)-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 1,665 mmol) e DIPEA (2 equivalentes; 0,581 mL, 3,330 mmol) nessa sequência e a solução resultante foi agitada à RT durante 2 h. A solução foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado em uma coluna de ISCO g de SiO 242 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 637 mg de 4-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-N'-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2- piridil]-2-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]butano-hidrazida como um sólido amarelo claro.
[0311] etapa 5: A uma solução de 4- [terc-butil(dimetil)silil]oxi-N'- [6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]-2-[(5-fluoro-3- piridil)oxi]butano-hidrazida (444 mg, 0,7258 mmol) em MeCN (12 mL) adicionou-se F3P.Br2 (3 equiv, 937,9 mg, 2,178 mmol) e DIPEA (4 eq, 0,506 ml, 2,903 mmol). A solução resultante foi agitada à RT durante 1,5 h. Foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, secos (Na2SO4), filtrados, concentrados em CELITE e purificados em uma coluna de ISCO g de SiO 242 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM, para obter 311 mg de 3-[5-fluoro-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-3-[(5-fluoro- 3-piridil)oxi]propan-1-ol sólido amarelo.
[0312] etapa 6: A uma suspensão de 4- [3- [3- [terc- butil(dimetil)silil]oxi-1-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]propil]-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (310 mg, 0,5221 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se BF3.et2O (6 equiv, 444,6 mg, 0,3963 mL, 3,133 mmol) e a solução resultante foi agitada a RT durante a noite. A reação foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3, a separação de fases, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos, filtrados, concentrados em vácuo para obter 198 mg de sólido amarelo de 3-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-3-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]propan-1-ol
[0313] etapa 7: A uma mistura de 3-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol- 3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-3-[(5-fluoro-3- piridil)oxi]propan-1-ol (198 mg, 0,4130 mmol) em TF (20 mL) foi adicionado NaH (8 equiv, 132,2 mg, 3,304 mmol, dispersão em óleo mineral 60%) e a solução resultante foi agitada à RT durante 15 min e depois aquecida a 65 °C durante 1 h. Dois equivalentes de NaH adicional foram adicionados e aquecidos a 70 °C durante 1 h, o que resultou numa conversão completa. A reação foi temperada com algumas gotas de água, concentrada em CELITE e purificada numa coluna de 12 g de ISCO eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 68 mg de sólido amarelo o qual foi dissolvido numa coluna SFC quiral para obter 26,8 mg (S) I-91 e 25,6 mg de (R) I-91.
[0314] (S) I-91:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 3H), 7.76 (dt, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.50 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 12.6, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.6, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (qdt, J = 11.6, 7.1, 4.1 Hz, 2H); MS: m/z 459.
[0315] (R) I-91: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.21 (m, 3H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 12.3, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.6, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (dddd, J = 22.4, 18.3, 9.0, 4.9 Hz, 2H); MS: m/z 459.
[0316] 4-(9-(4-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-66) pode ser preparado analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído com 4-fluoro-fenol.
[0317] 4-(9-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,1,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-77) pode ser preparado analogamente exceto na etapa 1,5-fluoropiridin-3-ol foi substituído com 3-cloro-5-hidroxipiridina.
[0318] (S) I-77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 3H), 7.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 12.6, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.6, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (dtdt, J = 19.6, 11.6, 7.3, 3.9 Hz, 2H); MS: m/z 475.
[0319] (R) I-77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 3H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 12.7, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.7, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (qdt, J = 15.8, 7.9, 4.1 Hz, 2H); MS: m/z 475.
[0320] 4-(9-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,1,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (I-78) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído com 3-cloro-5-hidroxipiridina e na etapa 4, e (6'-fluoro-2'-hidrazino- [4,4']bipiridinil-2-il)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina substituído4-(2-fluoro-6- hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina.
[0321] 4-(9-(4-Fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-108) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído por 4-fluorofenol.
[0322] -4-(9-(3-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído por 3-fluorofenol.
[0323] (S)-4-(9-(3-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 12.6, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.7, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (tdd, J = 15.3, 7.8, 4.1 Hz, 2H); MS: m/z 458.
[0324] (R)-4-(9-(3-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 12.6, 6.7, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.5, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.74 (dqt, J = 15.0, 7.4, 3.6 Hz, 2H); MS: m/z 458.
[0325] 4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3,4- difluorofenoxi)propil)-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído por 3,4-difluorofenol e na etapa final de desililação foi realizado com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), que resultou em ciclização espontânea do álcool.
Figure img0045
[0326] etapa alternativa 6: A uma solução de 4-[3-[3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-1-(3,4-difluorofenoxi)propil]-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il]-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (250 mg, 0,40 mmol) dentro TF (4 mL) foi adicionado) gota a gota, fluoreto de tetrametilamônio em TF (1,0 M, 1,0 mL, 1,02 mmol e a reação foi agitada à RT durante 2 h. Foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 x 30 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em CELITE. O produto foi purificado por cromatografia SiO2 (coluna ISCO de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 60 mg (31%) de 4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3,4-difluorofenoxi)propil)-5- fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina como sólido castanho claro.
[0327] (S)-4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-112a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (24.5 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dtd, J = 8.8, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 2H), 4.85 (ddd, J = 12.6, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.5, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (dddd, J = 15.7, 13.4, 7.7, 4.3 Hz, 2H); MS: m/z 476.
[0328] (R)-4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (24.0 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dtd, J = 8.8, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 2H), 4.85 (ddd, J = 12.4, 6.7, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.5, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H); MS: m/z 476.
[0329] 4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina pode ser preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina foi substituída por 2'-fluoro-6'- hidrazinil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[4,4'-bipiridin]-2-amina. O produto racêmico foi purificado por cromatografia SFC numa coluna quiral.
[0330] (S)-4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 6.95 (dtd, J = 9.2, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 2H), 4.85 (ddd, J = 12.5, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.5, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 11.5, 7.3, 4.2 Hz, 2H); MS: m/z 475.
[0331] (R)-4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 2H), 4.85 (ddd, J = 12.5, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.5, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H); MS: m/z 475.
[0332] (S)-4-(9-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, 5-fluoropiridin-3-ol foi substituído por 1-metil-1H-pirazol-4-ol.
[0333] (S)-4-(9-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 12.5, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 12.5, 7.1, 4.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.77 - 2.61 (m, 2H); MS: m/z 444.
[0334] (R)-4-(9-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 12.5, 6.6, 4.3 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 12.5, 7.1, 4.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.79 - 2.58 (m, 2H); MS: m/z 444.
EXEMPLO 10
[0335] 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-3H-1,1,2a1,3,5-penta-aza-acenaftilen-4(5H)-ona (I-28)
Figure img0046
[0336] (ESQUEMA E) etapa 1: A uma solução de 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona-hidrazona (500 mg, 1,665 mmol) em DMF ( 12 mL) foi adicionado isocianato de benzil (0,0268 ml, 1,00 eq, 1,665 mmol) em duas porções. A mistura foi agitada durante 30 min, em seguida concentrada in vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O e o resultante sólido de 1-benzil-3-[(Z)-[6-fluoro-4- [2-[(2-metilpirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il]- 1H-piridin-2-ilideno]amino]ureia foi usado na etapa seguinte sem mais purificação.
[0337] etapa 2: A uma solução de 1-benzil-3-[(Z)-[6-fluoro-4- [2- [(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ilideno]amino]ureia (701 mg, 1,617 mmol) e DIPEA (2,82 mL, 16,17 mmol, 10,0 equiv) em MeCN (30 mL) adicionou-se PF3.Br2 (3,483 g, 8,087 mmol, 5,0 equiv). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida, diluída com água, agitada durante 30 min, em seguida concentrada in vácuo. O resíduo foi extraído com MeTF e os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso a 1% e água. A solução resultante foi seca ((MgSO4), filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por meio de SiO2 cromatografia eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-9% de MeOH) para obter 522 mg de N-benzil-5-fluoro-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina.
[0338] etapa 3: Uma mistura de N-benzil-5-fluoro-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (132 mg, 0,3178 mmol) e uma solução etanólica de metilamina 8M de (8 mol / L) em EtOH (5 mL, 40 mmol) foi agitada durante 2 h à RT. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e MeTF. O f da fase aquosa foi ajustado a ca. 5 por adição cuidadosa de ácido cítrico aquoso a 1%. A fase aquosa foi extraída com MeTF e os extratos combinados lavados com água e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0339] etapa 4: Uma mistura de N3-benzil-N5-metil-7- [2 - [(2- metilpirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il] - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridina-3,5- diamina ( 130 mg, 0,3048 mmol) e 1,1'-carbonildi-imidazol (0,2471 g, 1,524 mmol) foi aquecida a 80 °C durante 4 h. A reação foi arrefecida e dividida entre água e MeTF. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com ácido cítrico aquoso a 1%, água, salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo. Depois de repousar durante 2 d o precipitado resultante foi recolhido, lavado com MeOH frio. O produto em bruto (72 mg) foi dissolvido em DMF e submetido a purificação por RP HPLC o que proporcionou 42 mg de I-28. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
[0340] 3-(4-clorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-3H-1,2,2a1,3,5-penta-aza-acenaftilen-4(5H)-ona (I-98) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, 4-clorobenzil isocianato substituído de isocianato de benzil.
[0341] 3-(3,5-difluorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-3H-1,2,2a1,3,5-penta-aza-acenaftilen-4(5H)-ona (I-99) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, isocianato de 3,5- difluorobenzil substituído por isocianato de benzil.
[0342] 3-(3-clorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-3H-1,2,2a1,3,5-penta-aza-acenaftilen-4(5H)-ona (I-100) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, isocianato de 4- clorobenzil substituído por isocianato de benzil.
EXEMPLO 11
[0343] (S)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-22)
Figure img0047
[0344] etapa 1: A uma mistura de ácido 4-terc-butoxi-2-[(4- clorofenil) metil]-4-oxo-butanoico (165,3 mg, 0,5531 mmol), 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona-hidrazona (151 mg, 0,5028 mmol) e TEA (0,168 mL, 2,4 equiv, 1,207 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (2,10 mg, 0,5531 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi repartido entre água e EtOAc . Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso, água e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para obter 338 mg de 3-[(4-clorofenil)metil]-4 - [(2Z)-2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ilideno]hidrazino]-4-oxo-butanoato de terc- butil o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0345] etapa 2: A uma mistura de 3 - [(4-clorofenil) metil] -4 - [(2Z)- 2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2- ilideno]hidrazino]-4-oxo-butanoato de terc-butil (338 mg, 0,4945 mmol) e DIPEA (9,0 eq, 4,450 mmol) em MeCN foi adicionado em porções F3P.Br2 (4,0 equiv, 1,978 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h, o que originou uma mistura de dois novos compostos. Foi adicionada água e a mistura foi agitada durante 15 min, em seguida foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso, água e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado sobre um 40 g de SiO2 coluna eluindo com um gradiente de EtOAc/heptano (0 a 100% de EtOAc) para obter 177 mg de 4-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butanoato de terc-butil.
[0346] etapa 3 (etapa 3 a 5 correspondem às etapas 1 a 3 descrita no ESQUEMA D: Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butanoato de terc-butil e MeNH2 em TF (2 M, 3 mL, 6 mmol) foi aquecida num frasco selado a 80 °C durante 4 h. A mistura foi concentrada, o resíduo foi particionado entre EtOAc e ácido cítrico aquoso a 5%. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrados e concentrados para obter 138 mg de 4-(4-clorofenil)-3-[5-(metilamino)-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butanoato de terc-butil o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0347] etapa 4: Uma solução de 4-(4-clorofenil)-3-[5-(metilamino)- 7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il]butanoato de terc-butil (138 mg, 0,2404 mmol), DCM (2 mL) e TFA (8 mL) foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeCN e concentrada novamente. O ácido pirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butanoico resultante era um óleo vermelho que foi utilizado sem mais acompanhamento.
[0348] etapa 5: A uma solução do produto em bruto da etapa 4 (0,24 mmol), TEA e DMF (4 mL) foi adicionado em uma porção de HATU (110 mg, 0,2893 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi repartido entre água e EtOAc . Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com água, ácido cítrico aquoso, água e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado sobre um 4 g de SiO2 coluna eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 84 mg de I-22 que foi dissolvido em uma coluna de SFC quiral, para obter 30 mg de (S) -I-22 e 30 mg de (R) -I-22.
[0349] 9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-40) pode ser preparado analogamente exceto na etapa1, 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituído com 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0350] 9-Benzil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin- 4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-61) pode ser preparada analogamente exceto na etapa o ácido 1,4-terc-butoxi-2-[(4- clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(fenil)metil]-4-oxo-butanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin- 4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituído por 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4- piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0351] 9-(4-Metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-62) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-butanoico.
[0352] 9-(4-Metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-63) pode ser preparada analogamente exceto na etapa ácido 1,4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-butanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro- 6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0353] 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-9- propil-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-64) pode ser preparada analogamente exceto -fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por ácido 2-(2- (terc-butoxi)-2-oxoetil)pentanoico.
[0354] 9-Ciclopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-65) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- (ciclopropil)-4-oxo-butanoico.
[0355] 9-Benzil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-67) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(fenil)metil]-4-oxo-butanoico.
[0356] 9-Isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-68) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 2-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-4-metilpentanoico.
[0357] 9-Isopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-69) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butoxi)-2- isopropil-4-oxobutanoico.
[0358] (S)-9-(4-Fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-70) pode ser preparada analogamente exceto na etapa ácido 1,4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-butanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro- 6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0359] 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-9- (2,2,2-trifluoroetil)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I 71) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoico.
[0360] 9-(2-Fluoro-4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H- pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen- 7(6H)-ona (I-74) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4- terc-butoxi-2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4- terc-butoxi-2-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-oxo-butanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0361] 9-Isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin- 4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-75) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi-2-[(4- clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)-4-metilpentanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4- il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)- N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0362] 9-(4-Fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-79) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-butanoico.
[0363] 9-(3-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-80) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-terc-butoxi-2- [(3-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico.
[0364] 9-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol- 5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona (I-84) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc- butoxi-2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-(terc- butoxi)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-oxobutanoico.
[0365] 9-(2-Fluoro-4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H- pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen- 7(6H)-ona (I-85) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4- terc-butoxi-2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4- terc-butoxi-2-[(2-fluoro4-metoxifenil)metil]-4-oxo-butanoico.
[0366] 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-9- (2,2,2-trifluoroetil)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I 86) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi-2- [(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro- 6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0367] 9-Isopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-87) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butoxi)-2- isopropil-4-oxobutanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- 1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituído por 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N- (2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
[0368] 9-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol- 5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-94) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido 4-terc-butoxi- 2-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-butanoico foi substituído por ácido 4-(terc-butoxi)-2- ((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-oxobutanoico e 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona hidrazina foi substituída por 4-(2-fluoro- 6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina.
EXEMPLO 12
[0369] 9-(4-clorobenzil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetra-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-34)
Figure img0048
[0370] etapa 1: Amônia foi passada através de uma solução de sal bis-TFA de ácido 4-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3- il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butanoico (90 mg, 0.1224 mmol) em DMSO (2 mL) for 30 min. O frasco foi vedado e mantido durante a noite. A mistura foi misturada com água e concentrada para remover a amônia. A solução residual foi diluída com água e acidificada a f 4 com HCl 1N. Um precipitado foi coletado, lavado com água e seco em alto vácuo para obter 45 mg de ácido 3-[5-amino-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-4-(4-clorofenil)butanoico.
[0371] etapa 2: A uma mistura de ácido 3-[5-amino-7-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-4-(4- clorofenil)butanoico (45 mg, 0.08930 mmol) e DIPEA (2.0 equiv, 0.1786 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada HATU (33.65 mg, 1.05 equiv, 0.09377 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, concentrada in vácuo e o resíduo foi repartido entre água e MeTF. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, uma solução saturada. Ácido cítrico aquoso NaHCO3, água e salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi seco carregado com uma coluna de 4 g de SiO2 eluindo-se com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 33 mg de material que continha uma impureza,. O produto foi purificado de novo numa coluna de HPLC de fase inversa para obter 13,5 mg de produto que foi dissolvido sobre uma coluna quiral SFC.
EXEMPLO 13
[0372] 4-(3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetra-aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-24)
Figure img0049
[0373] etapa 1: A uma solução de 6-metoxipiridina-3-carbaldeído (1 g, 7,28 mmol) e cianoacetato de metil (1,2 equiv, 867 mg, 8,75 mmol) em MeOH foi adicionado gota a gota, piperidina (1,08 mL, 931 mg, 1,5 equiv). A reação resultante foi agitada durante a noite à RT. O precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de EtOAc/heptano (ca. 1: 5) e seco para obter 1,54 g de (Z)-2-ciano-3- (6-metoxi-piridin-3-il) -acrilato de metil como um sólido cristalino branco.
[0374] etapa 2: A uma solução de (E)-2-ciano-3- (6-metoxi-2- piridil) prop-2-enoato de metil (710 mg, 3,254 mmol) em MeOH (20 mL) e TF (10 mL) foi adicionado Co(II)Cl2 (871,1 mg, 6,507 mmol, 2 equiv) e a solução resultante foi agitada durante vários minutos. A solução foi arrefecida num banho de gelo e NaBH4 (738,6 mg 19,522 mmol, 6 equiv.) foi adicionada em porções. A mistura foi agitada durante 4 h à RT, em seguida, acidificada com HCl 1N. Os solventes voláteis foram removidos em vácuo e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi tornada básica com uma solução saturada. aq. NaHCO3, salgado com NaCl e concentrada in vácuo para obter o 2-(aminometil)-3-(6-metoxi-2-piridil)propanoato de metil como um sólido cinza que foi usado sem purificação adicional.
[0375] etapa 3: A uma solução de 2-(aminometil)-3-(6-metoxi-2- piridil)propanoato de metil (287 mg, 1,28 mmol) em TF (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado NaHCO3 (169,75 mg 1,92 mmol, 1,5 equiv) seguido por terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonil (279,31 mg, 1,28 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h em RT. A solução foi diluída com EtOAc (20 mL) e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada. NH4Cl, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo para obter 408 mg de 2-[(terc- butoxicarbonilamino)metil]-3-(6-metoxi-3-piridil)propanoato de metil o qual usado sem purificação adicional.
[0376] etapa 4: A uma solução de 2-[(terc-butoxicarbonilamino) metil]-3-(6-metoxi-3-piridil)propanoato de metil (406 mg, 1,258 mmol) em TF (7 mL) e água (2 mL) foi adicionada LiOH (1,3 equiv. 0,282 mL, 0,635 mmol) e a reação foi agitada durante a noite à RT. Foi adicionado um adicional de 20 mg de LiOH e a agitação continua durante mais 4 horas. Os solventes foram removidos in vácuo e o resultante ácido 2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-3- (6-metoxi-3-piridil)propanoico foi utilizado sem purificação adicional.
[0377] etapa 5: A uma mistura de ácido 2-[(terc- butoxicarbonilamino) metil]-3-(6-metoxi-3-piridil)propanoico (310 mg, 0-999 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU 387,6 mg 0,999 mmol) e 4-(2- fluoro- 6-hidrazino-4-piridil)-N-(2-metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,666 mmol) seguida de DIPEA (172,2 mg 0,232 mL, 1,332 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada à RT durante 2,5 h. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE in vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia com SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 137 mg de N- [3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]hidrazino]-2- [(6-metoxi-3-piridil)metil]-3-oxo-propil]carbamato de terc-butil como um sólido amarelo.
[0378] etapa 6: A uma solução de N-[3-[2-[6-fluoro-4-[2-[(2- metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]hidrazino]-2-[(6-metoxi-3- piridil)metil]-3-oxo-propil]carbamato de terc-butil (135 mg, 0,2278 mmol) em TF (3 mL) foi adicionado F3P.Br2 (294,4 mg, 0,6834 mmol), seguido pela adição lenta de DIPEA (0,199 mL, 147,2 mg, 1,139 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 oC durante 1,5 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia com SiO2 (coluna ISCO de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 83 mg de N-[2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3-il]-3-(6-metoxi-3-piridil)propil]carbamato de terc-butil.
[0379] O composto do título pode ser preparado a partir de N-[2- [5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3-il]-3-(6-metoxi-3-piridil)propil]carbamato de terc-butil utilizando o procedimento nas etapas 3 e 4 do Exemplo 3.
[0380] 4-(3-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-1,2,2a1, 5- tetra-aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-27) pode ser preparada analogamente, exceto 6-metoxipiridina-2-carbaldeído substituído por 6-metoxipiridina-3-carbaldeído na etapa 1.
[0381] (S)-4-(3-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-3H- 1,2,2a1,5-tetra-aza-acenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (I-43) pode ser preparada analogamente exceto 2-metoxipiridina-3-carbaldeído substituído por 6-metoxipiridina-3-carbaldeído na etapa 1.
EXEMPLO 14
[0382] (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona (I-6)
Figure img0050
[0383] etapa 1: HATU (153 mg, 0,40 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2- ona hidrazona (104 mg, 0,33 mmol), ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- (4-clorofenil)propanoico (125 mg, 0,4 mmol) e TEA (0,138 mL, 1,0 mmol) em DMF (1,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 h e partilhada entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, uma solução aquosa. NaHCO3, ácido cítrico aquoso a 1%, água e salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo para obter 195 mg (89%) de (3-(4- clorofenil)-1-(2-(6-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin- 2(1H)-ilideno)hidrazinil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butil o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 582.
[0384] etapa 2: Uma mistura de (2-(4-chorofenil)-1-(5-fluoro-7-(2- ((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)etil)carbamato de (R) -terc-butil (195 mg, 0,3 mmol), F3P.Br2 (506 mg 1,2 mmol) e DIPEA (0,46 mL, 2,644 mmol) em MeCN (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 40 min num recipiente vedado. A mistura foi arrefecida até à RT, misturada com água (1 mL) e agitada durante 20 min. A mistura foi repartida entre EtOAc e H2O, os extratos orgânicos foram lavados sequencialmente com aq. NaHCO3, ácido cítrico aquoso a 1%, água e salmoura, em seguida seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado sobre 12 g de uma coluna de SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-7% de MeOH) para obter 120 mg (72%) de (2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-7-(2-((1-metil- 1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-il)etil)carbamato de (R)-terc-butil como uma espuma amarela. MS: m/z 564.
[0385] etapa 6 (ESQUEMA E): Uma mistura de N - [(2S)-3-(4- clorofenil)-2-[5-fluoro-7-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]propil]carbamato de terc-butil (44 mg, 0,078 mmol) e MeNH2 (2 M, 3,0 mL, 66,0 mmol) em TF foi agitada à RT durante 30 min. A mistura foi concentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido em TEA contendo MeOH e concentrado. O resíduo foi triturado com uma mistura de hexano e Et2O (2:1) e filtrado para obter 43 mg (99%) de (2-(4-clorofenil)-1-(7- (2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-5-(metilamino)-[1,2,4]triazol[4,3- a]piridin-3-il)etil)carbamato de (R)-terc-butil. MS: m/z 575
[0386] etapa 7: A uma solução de HCl em dioxano (4 mL) foi adicionada a uma solução de (2-(4-clorofenil)-1-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-5-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)etil)carbamato de (R)-terc-butil (43 mg, 0,075 mmol) em DCM (6 mL). A mistura foi agitada durante 4 h e concentrada in vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O e filtrado para obter de tetracloridrato de (R)-3-(1-amino-2-(4- clorofenil)etil)-N-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-amina o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 475.
[0387] etapa 8: 1,1'-Carbonildi-imidazol (65 mg, 0.4 mmol) foi adicionado ao tetracloridrato de 3-[(1R)-1-amino-2-(4-clorofenil)etil]-N-metil-7- [2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-amina (46 mg, 0.074 mmol) em MeCN (3 mL). A mistura foi irradiada em um micro-ondas, a 140 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada arrefecida e concentrada in vácuo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de 4 g SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 7% de MeOH) para obter 12 mg de (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4- il)-8,9-dihidro-1,2,2a1, 6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-6) como uma espuma amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 — 7.33 (m, 5H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J =1.9 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). MS: m/z 501.
[0388] (R)-9-Isobutil-6,8-dimetil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino) pirimidin-4-il)-8,9-di-hidro-1,2, 2a1, 6,8-penta-azabenzo[cd]azulen- 7(6H)-ona (I-19) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido 2- (terc-butoxicarbonil-metil-amino) -4-metil-pentanoico substituído por ácido (2R)- 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico. MS: m/z 447.
[0389] (R)-9-Isobutil-8-dimetil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino) pirimidin-4-il)-8,9-di-hidro-1,2, 2a1, 6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H) -ona (I-23) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido 2-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-4-metil-pentanoico substituído por ácido (2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico e na etapa 5 metilamina foi substituída por amônia. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz,1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 1.83 (ddd,J = 13.4, 9.2, 5.8 Hz, 1H), 1.41 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz,3H). MS: m/z 433
[0390] 9-isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin- 4-il) -8,9-di-hidro-1,2,2a1, 6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona (I-25) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido (2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico foi substituído por ácido 2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico.
[0391] (R)-9-(4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo [cd] azulen-7 (6H)- ona (I-26) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido (2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico foi substituído por ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propanoico e 6-fluoro-4- [2 - [(2-metilpirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il] -1H-piridin-2-ona hidrazona foi substituída por 4- (2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N- (2-metilpirazol-3-il) piridin-2- amina.
[0392] (R)-9-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona (I-35) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido (2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico foi substituído por ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoico.
[0393] (R)-9-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1, 6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7 (6H)-ona (I-39) pode ser preparada analogamente, exceto na etapa 1, ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico foi substituído por ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluorofenil)propanoico.
[0394] (R)-9-(ciclopropilmetil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-penta-azabenzo[cd]azulen-7(6H)- ona (I-51) pode ser preparada analogamente exceto na etapa 1, ácido (2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico foi substituído por ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanoico.
EXEMPLO 15
[0395] 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd] azulen-4-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2- amina (I-110)
Figure img0051
[0396] etapa 1: Uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina (2 g, 12,45 mmol), ácido (2,6-difluoro-4-piridil)borônico (3,95 g, 24,90 mmol) , CS2CO3 (8,11 g, 24,90 mmol) e (dppf) PdCl2-DCM (1,07 g, 1,24 mmol) dentro água (15 ml) e MeCN (45 mL) foi desgaseificada com N2, tampada num tubo de reação de vidro (150 ml), aquecida a 95 °C durante 2,5 h. Depois de arrefecida, foi filtrada através de uma almofada curta de CELITE, diluída com água, extraída com EtOAc (2 x 80 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO 40 g) e eluído com um gradiente de EtOAc/heptano (EtOAc 0 a 15%) para obter 2,66 g (89%) de 4-(2,6-difluoropiridin-4-il)-2-(metiltio)pirimidina como um sólido branco. MS: m/z 239.
[0397] etapa 2: A uma suspensão de 4-(2,6-difluoro-4-piridil)-2- metilsulfanil-pirimidina (2,66 g, 11,1 mmol) dentro EtOH (70 mL) foi adicionada hidrazina (1,11 mL, 33,4 mmol) e aquecida a 70 °C durante 5,5 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada in vácuo e triturada com água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água, seco sob alto vácuo para obter 2,69 g (96%) de 4-(2-fluoro-6-hidrazinilpiridin-4-il)-2-(metiltio)pirimidina (15-1b) como sólido esbranquiçado. MS: m/z 251.
[0398] etapa 3: A uma solução de ácido 4-[ terc - butil(dimetil)silil]oxi-2 -[(4-cloropirazol-1-il)metil]butanoico (1,34 g, 4,04 mmol) dentro DMF (20 mL) foi adicionado HATU (1,70 g, 4,37 mmol), [6-fluoro-4- (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]hidrazina (0,845 g, 3,36 mmol) e DIPEA (0,88 mL, 5,04 mmol) nesta ordem e a mistura resultante foi agitada à RT durante 2,5 h. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, salmoura, em seguida secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 ((coluna de ISCO 24 g) e eluída com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 5%) para obter 1,37 g (72%) de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-N'-(6-fluoro-4-(2- (metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)butano-hidrazida (15-2) como um sólido castanho. MS: m/z 566.
[0399] etapa 4: A uma solução de 4-[ terc -butil(dimetil)silil]oxi-2-[(4- cloropirazol-1-il)metil]-N'-[6-fluoro-4-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]butano- hidrazida (2,04 g, 3,60 mmol) dentro MeCN (30 mL) e DIPEA (3,14 mL, 18,0 mmol) foi adicionado FaP-Br2 (4,56 g, 10,8 mmol) em porções e a solução foi agitada à RT durante 1 h. A solução foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 x 80 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, salmoura, em seguida secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO de 40 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 1,38 g (70%) de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)butan-2- il)-5-fluoro-7-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (15-3) como uma goma castanho-avermelhada. MS: m/z 548.
[0400] etapa 5: A uma solução de terc -butil-[4-(4-cloropirazol-1-il)- 3-[5-fluoro-7-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]butoxi]- dimetil-silano (658 mg, 1,20 mmol) dentro TF (15 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio em TF ((1,0 M, 3 mL, 2,96 mmol). A solução resultante foi agitada à RT durante 1,5 h, diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmora, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 5%) para obter 278 mg (56%) de 15-4a como um sólido amarelo. MS: m/z 413.
[0401] etapa 6: A uma solução de 9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)- 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1 - triazabenzo[cd]azuleno (278 mg, 0,67 mmol) dentro DCM (7 mL) arrefecida em banho de gelo, foi adicionado mCPBA (451,6 mg, 2,01 mmol) em porções e agitado à RT durante 1,5 h. Lavou-se com solução saturada aquosa. Na2S2O3, sat, NaHCO3, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vácuo para obter 279 mg (93%) de 15-4b como um sólido castanho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 445.
[0402] etapa 7: A uma solução de 9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)- 4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azuleno (279 mg, 0,62 mmol) dentro DMSO (2,5 ml) foi adicionado 4-aminotetra-hidropirano (0,40 mL, 3,75 mmol) e DIPEA (0,65 mL, 3,75 mmol). A solução foi aquecida a 80 °C durante 1 h, diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, secos (Na2SO4),, filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (ISCO, coluna de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0-8% de MeOH) para obter 187 mg (64%) de racêmico I-110 como um sólido amarelo. MS: m/z 466.
[0403] A mistura racêmica foi resolvida por cromatografia SFC num suporte quiral:
[0404] (R) I-110 (38.7 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.1, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 (qd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H); MS: m/z 466.
[0405] (S) I-110 (38.2 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.1, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H); MS: m/z 466.
[0406] 4- (9 - ((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo [cd] azulen-4-il) -N-(oxetan-3-il)pirimidin-2-amina foi preparada analogamente, exceto na etapa 7, tetra-hidropirano 4-amino foi substituído por 3-amino-oxetano. A mistura racêmica foi dissolvida por cromatografia SFC numa coluna quiral, para obter:
[0407] (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(oxetan-3-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.44 (m, 5H), 4.12 (tt, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 2H); MS: m/z 438.
[0408] (S)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(oxetan-3-il)pirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.44 (m, 5H), 4.12 (tt, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 2H); MS: m/z 438.
[0409] 4- (9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-isopropilpirimidin-2-amina foi preparada analogamente, exceto na etapa 7, 4-amino tetra-hidropirano foi substituído por iso-propilamina. A mistura racêmica foi dissolvida por cromatografia SFC numa coluna quiral, para obter:
[0410] (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-isopropilpirimidin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H) 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 12.1, 8.0, 3.7 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H; MS: m/z 424
[0411] (S)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-isopropilpirimidin-2-amina : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 12.1, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.5, 6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS: m/z 424.
EXEMPLO 16
[0412] 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina
Figure img0052
[0413] A uma solução de 9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-4-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azuleno (15-4b, 200 mg, 0,44 mmol), 2,5-dimetilpirazol-3-amina (149,5 mg, 1,34 mmol) dentro DMSO (2 mL) foi adicionada NaH (35,80 mg, 28 mmol, 60% de dispersão de óleo mineral). A reação foi agitada à RT durante 45 min, extinta com água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, salmoura, seca (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO de 12 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 8%) para obter 95 mg (88,5%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0414] A mistura racêmica foi dissolvida por cromatografia SFC numa coluna quiral, para obter:
[0415] (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1 triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.1, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 5H); MS: m/z 476.
[0416] (S)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 6H); MS: m/z 476.
EXEMPLO 17
[0417] N- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -4- (9-fenoxi-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (I-90)
Figure img0053
[0418] etapa 1: A uma solução de fenol (1,25 g, 13,33 mmol) dentro DMF (35 mL) foi adicionado K2CO3 (2,09 g, 15,15 mmol), agitada durante 10 min, em seguida, α-bromo-Y-butirolactona (1,14 mL, 12,12 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada à RT durante 18 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x 80 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO 40 g) e eluído com um gradiente de EtOAc/heptano (EtOAc 0 a 20%) para obter 1,03 g (47,7%) de 3-fenoxitetrahidrofuran-2-ona como líquido claro. MS: m/z 178
[0419] etapa 2: A uma solução de 3-fenoxitetrahidrofuran-2-ona (1,03 g, 5,78 mmol) dentro TF (20 mL) e água (10 ml) foi adicionado LiOH (208 mg, 8,67 mmol) e a solução resultante foi agitada à RT durante 18 h. Foi acidificada com 1N HCl, extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo, para obter 1,05 g (92,6%) de ácido 4-hidroxi-2-fenoxi-butanoico como um xarope claro que foi utilizado sem purificação adicional: MS m/z 196.
[0420] etapa 3: A uma solução de ácido 4-hidroxi-2-fenoxi- butanoico (1,0 g, 5,1 mmol) dentro DMF (20 mL) foi adicionado terc -butil-cloro- dimetil-silano (2,30 g, 15 mmol) e imidazol (1,40 g, 20 mmol). A solução foi agitada à RT durante 18 h, depois diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vácuo, e secos sob alto vácuo para dar 1,38 g (87%) de ácido 4-[ terc -butil(dimetil)silil]oxi-2-fenoxi-butanoico como xarope claro. MS: m/z 310,
[0421] etapa 4 (ESQUEMA G): A uma solução de 4-[terc- butil(dimetil) silil]oxi-2-fenoxi-butanoico (672,1 mg, 2,16 mmol) dentro DMF (8 mL) foi adicionado HATU (969,0 mg, 2,49 mmol), 4- (2-fluoro-6-hidrazino-4- piridil) -N- (2-metilpirazol-3-il) pirimidin-2-amina (500 mg, 1,66 mmol) e DIPEA (0,58 mL, 3,33 mmol) nesta ordem, e a reação foi agitada à RT durante 2 h. Foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna de ISCO de 24 g) eluindo dentro de um gradiente de MeOH/DCM (0 a 5% de MeOH) para obter 763 mg (77,3%) de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N'-(6-fluoro-4-(2-((1- metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-2-fenoxibutanohidrazida como um sólido amarelo. MS: m/z 592
[0422] etapa 5: A uma solução de 4- [ terc -butil(dimetil)silil]ox-N'- [6-fluoro-4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]piirimidin-4-il]-2-piridil]-2-fenoxi- butanohidrazida (763 mg, 1,28 mmol) dentro MeCN (15 mL) foi adicionado DIPEA (0,89 mL, 5,14 mmol), seguido por FaP-Br2 (1,63 g, 3,86 mmol) em pequenas porções, e a solução foi agitada à RT durante 2 h. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna de ISCO 24 g) eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 5%) para obter 470 mg (63,5%) de 4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-fenoxipropil)-5-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piimidin-2-amina composto como um sólido amarelo. MS: m/z 574
[0423] etapa 6: A uma suspensão de 4- [3- [3- [terc- butil(dimetil)silil]oxi-1-fenoxi-propil]-5-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-aminia(470 mg, 0,61 mmol) dentro DCM (15 mL) foi adicionado BF3-OEt2 (0,46 mL, 3,68 mmol) e a solução resultante foi agitada à RT durante 18 h. A reação foi temperada com NaHCO3 saturada, diluída com água, extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em CELITE. O produto em bruto foi purificado por SiO2 (coluna ISCO de 12 g) e eludido com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 8%) para obter 130 mg (46%) 3-(5-fluoro-7-(2-((1-metil- 1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3- fenoxipropan-1-ol.
[0424] etapa 7: A uma mistura de 3-(5-fluoro-7-(2-((1-metil-1H- pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-fenoxipropan- 1-ol (130 mg, 0,28 mmol) dentro TF (10 mL) foi adicionado NaH (90,33 mg, 2,25 mmol, 60% dispersão em óleo mineral)), agitada durante 15 min e depois aquecida em banho de óleo a 65 °C durante 60 min. A reação foi temperada com algumas gotas de água, concentrada em CELITE. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com SiO2 (coluna ISCO de 4 g) e eluído com um gradiente de MeOH/DCM (MeOH 0 a 8%) para obter 61 mg (49%) de N- (1- metil-1H-pirazol-5-il) -4- (9-fenoxi-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il) pirimidin-2-amina na forma de um sólido amarelo. MS: m/z 440
[0425] A mistura racêmica foi resolvida por cromatografia SFC num suporte quiral:
[0426] (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-fenoxi-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (S) I-90: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 2H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.7, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 2.4 Hz, 12H), 2.73 (dq, J = 6.7, 4.4 Hz, 2H); MS: m/z 440.
[0427] (R)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-fenoxi-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina (S) I-90: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 2H), 4.86 (ddd, J = 11.6, 6.5, 4.5 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 12.0, 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.73 (dq, J = 9.1, 4.8 Hz, 2H); MS: m/z 440.
[0428] N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4- (9-fenoxi-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina foi preparada analogamente, exceto na etapa 4-(2-fluoro-6-hidrazino-4-piridil)-N-(2- metilpirazol-3-il)pirimidin-2-amina foi substituída por 2'-fluoro-6'-hidrazinil-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)-[4,4'-bipiridin]-2-amina e o produto racêmico resolvido por SFC numa coluna quiral pela separação quiral.
[0429] (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-fenoxi-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 2H), 4.86 (dt, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.73 (dt, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H); MS: m/z 439.
[0430] (R)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-fenoxi-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 2H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.69 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H): MS m/z 439.
EXEMPLO BIOLÓGICO 1 ENSAIO ENZIMÁTICO ERK-2
[0431] Os compostos foram testados em um ensaio enzimático usando ERK-2 humana (Quinase Ativada por Mitogênio 1), expressa de forma recombinante como uma proteína de fusão 6-His n-terminal em E. coli e corresponde a aa 8-360. O substrato usado foi o peptídeo fluorescente Omnia S/T17 (Invitrogen de Carlsbad, CA; Cat. KNZ1171C). Os compostos dos ensaios foram diluídos em DMSO em diluições em série triplicadas em concentrações finais de 100x. Além do composto, o ensaio continha 50 mM de HEPES [f 7.3], MgCl210mM, 2mM de DTT, 0,005% de Triton-X100, 5nM da enzima ERK-2, substrato de peptídeo 6,25 μM do S/T17 e ATP 25 μM (correspondendo ao observado em Km) a um volume total da reação de 25 μL. O ensaio foi executado em temperatura ambiente em uma placa branca de polipropileno de 384 poços (Nunc, Inc of Naperville, IL; Cat. 267462) coletando dados a cada 50 segundo por aproximadamente 30 minutes em um leitor de placas da Envision (PerkinElmer, Inc. of Waltam, MA); Excitação de 340 nm/Emissão 495 nm. Os dados coletados de cada poço foram ajustados a uma linha estreita e as taxas resultantes foram usadas para calcular o percentual de controle. O percentual de controle foi representado em relação a concentração do composto e os valores de IC50 foram determinados usando um ajuste de quatro parâmetros. A Tabela 1 contém dados representativos para compostos divulgados neste documento. O dado representativo é apresentado na TABELA 1 (supra ).
EXEMPLO BIOLÓGICO 2 ENSAIO DE FOSFORILAÇÃO CELULAR P90RSK(SER380)
[0432] A inibição de fosforilação P90RSK(Ser380) estimulada por PMA foi determinada pelo seguinte ensaio mecanístico celular in vitro que compreende a incubação de células com um composto por 1,5 horas e quantificação do sinal de pP90RSK(Ser380) fluorescente em células fixas e normalização para o sinal de GAPDH.
[0433] Materiais e Métodos: As células HepG2 forem obtidas de ATCC e cultivadas em DMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal. As células foram colocadas em placas com 96 poços em 35.000 células/poço e ligadas durante a noite em 37°C/5% CO2. Os compostos diluídos foram então adicionados em uma concentração final de 0,5% de DMSO. Após 1,5 de incubação do composto, as células foram estimuladas com a adição de PMA (forbol 12-miristato 13-acetato) em uma concentração final de 100 ng/mL; a estimulação de PMA foi uma incubação de 30 minutos a 37°C/5% CO2. Após uma estimulação com PMA de 30 minutos as células foram lavadas com PBS e fixadas com 3,7% de formaldeído em PBS a uma temperatura ambiente por 15-20 minutos. Isto foi seguido por outra lavagem em PBS e, então, permeabilização em 100% de MeOH em temperatura ambiente por 10-15 minutos. Após a incubação e permeabilização, as células foram lavadas em PBS/0,05% de Tween-20 seguida por um bloco em tampão de bloqueio Odissei (LI-COR Biosciences) por pelo menos 1 hora. Os anticorpos para P90RSK fosforilado (Ser380) (Células sinalizadoras # 9335, monoclonal de coelho) e GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de camundongo) foram adicionados às células e incubadas durante a noite a 4 °C. Anticorpo pP90RSK (Ser380) foi utilizado a uma diluição de 1: 250; GAPDH foi utilizado a uma diluição de 1: 10.000. Após lavagem com PBS/0,05% Tween-20, as células foram incubadas com anticorpos secundários marcados de maneira fluorescente (Anti-rabbit-Alexa Flour680, Invitrogen Cat#A21109; Anti-mouse- IRDie800CW, Rockland Inc. Cat # 610-131-121) durante 1 hora. Ambos os anticorpos secundários foram usados em uma diluição de 1:1000. As células foram então lavadas e analisadas por fluorescência em ambos os comprimentos de onda usando o Sistema de Imagens Infravermelho Odissei (LI-COR Biosciences). O sinal de P90RSK(Ser380) fosforilado foi normalizado para o sinal GAPDH. Os dados representativos estão na TABELA II (infra).
Figure img0054
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1
[0434] As composições farmacêuticas dos compostos da invenção para administração através de várias rotas foram preparadas como descrito neste Exemplo. COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL (A)
Figure img0055
[0435] Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada uma. COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL (B)
Figure img0056
[0436] Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A fórmula é então seca e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma encapsuladora adequada.
Figure img0057
[0437] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.
Figure img0058
[0438] O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção de água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionada com agitação para formar a solução isotônica. A solução é constituída para intensificar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membranas de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Figure img0059
[0439] Os ingredientes são dissolvidos juntos e misturados em um banho de vapor e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Figure img0060
[0440] Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecido em cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em cerca de 60°C é então adicionada com agitação intensa para emulsificar os ingrediente e a água então adicionada em quantidade suficiente em cerca de 100g.
[0441] As características divulgadas na descrição anterior ou nas reivindicações a seguir, expressas em formas específicas ou em termos de um meio para realizar a função divulgada, ou um método ou processo para atingir o resultado divulgado, conforme apropriado, pode, separadamente, ou em qualquer combinação de tais características, serem usada para realizar a invenção nas diversas formas deste.
[0442] A invenção precedente foi descrita em detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. Será óbvio para um versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas no âmbito das reivindicações anexas. Portanto, é preciso entender que a descrição acima tem finalidade ilustrativa, e não restritiva. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas, em vez disso, deve ser determinado com referência às reivindicações anexas a seguir, juntamente com o escopo completo de equivalentes a que têm direito essas reivindicações.
[0443] As patentes, pedidos publicados e literatura científica mencionada neste documento estabelecem o conhecimento daqueles versados na técnica e estão plenamente incorporadas no presente documento por referência na mesma medida em que cada uma delas estivesse especificamente ou individualmente descritas.

Claims (16)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula I, em que:
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X1 é N ou CH; X2 é NRa, O ou S; X3 é C(=O)CH2, (CR42)1-3, CH2NRb, C(=O), C(=O)NRb ou C(=O)O, X4 é CR2R3 ou NR3 contanto que quando X4 é NR3, X2 é NRa e X3 é C(=O); R1 é (i) um heterociclil saturado ou parcialmente insaturado com 4 a 7 membros ou, (ii) um heteroaril opcionalmente substituído com 5 a 6 membros; com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, hidróxi e fluor; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) alquil C1-10, (b) haloalquil C1-10, (c) cicloalquil C3-7 ou cicloalquil C3-7-alquil C1-6, (d) cianoalquil C1-10, (e) fenil, fenil-alquil C1-3, fenóxi ou benzilóxi-alquil C1-3, (f) heteroaril, heteroaril-alquil C1-3 ou heteroarilóxi em que a referida fração heteroaril é selecionada a partir do grupo que consiste em pirazolil, imidiazolil, oxazolil, isoazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirid-2(1H)-ona e 1-alquilpirid-2(1H)-ona e cada referido heteroaril é substituído com um ou mais grupos independemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6, cicloalquil C3-6 e alquil C1-6 substituído com um ou mais grupos independentemente selecionado de hidrogênio e halogênio; R3e R4 são independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou alquil C1-3; Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alquil C1-3; ou, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que qualquer fração fenil é substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alcóxi C1-6.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X2 ser NRa, X3 ser selecionado de CH2, C(=O), (CH2)2, CH2NRb, C(=O)CH2 e C(=O)NRb; e X4 ser CR2R3.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo X2 ser O, X3 ser CH2 ou (CH2)2 e X4 é CR2R3.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo X2 ser NRa, X3 ser C(=O) e X4 ser NR3.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo R2 ser selecionado de fenil-alquil C1-3, heteroaril-alquil C1-3, fenóxi, heteroarilóxi e R3 ser hidrogênio.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo CR2R3 estar na configuração (S).
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo CR2R3 estar na configuração (R).
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo: X2 ser O, X3 ser CH2 ou (CH2)2, e, R1 ser tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, oxetanil ou pirazolil.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo X3 ser (CH2)2 e R1 ser pirazolil.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo R2 ser benzil, heteroaril-metil, fenóxi e heterarilóxi.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo R1 ser 1-metil-1H-pirazol-5-il) e R2 ser benzil.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo R2 ser selecionado de (1H-pirazol-1-il)metil, (4-cloro-1H- pirazol-1-il)metil, (4-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)metil e (4-ciclopropil-1H-pirazol- 1-il)metil.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir da lista que consiste em: N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetraazaacenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; S-4-(3-isopropil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-fenil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetraazaacenaftilen-7-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-chlorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-9-(4-chlorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-benzil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-chlorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-benzil-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-isobutil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-metoxibenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-chlorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-chloro-3-fluorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-tia-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-5-etil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-metoxibenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; (R)-9-isobutil-6,8-dimetil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-isobutil-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-fluorobenzil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 9-(4-chlorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (R)-9-isobutil-8-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona 4-(3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-9-isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (R)-9-(4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-3H- 1,2,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 4-(9-((benziloxi)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-(2-chlorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5-tetraazaacenaftilen-7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-chloro-3-fluorobenzil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-3-metil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 9-(4-chlorobenzil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (R)-9-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(9-(4-chlorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-benzil-3-metil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-benzil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-2-amina; (R)-9-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-(4-chlorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-(4-chlorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; S-4-(9-((4-chloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-3H-1,2,2a1,5- tetraazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-isobutil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-((4-chloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-chlorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-9-(ciclopropilmetil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6,8-pentaazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-(2-metilbutil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triazaacenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1- metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(4-chlorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(9-((4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(9-(4-fluorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-(2-chlorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 9-benzil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-(4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-(4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-9-propil-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona ; 9-ciclopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(9-(4-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 9-benzil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-isopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1 ,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-benzil-4-metil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9- dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; 9-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4- il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-isobutil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-benzil-4-metil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-((5-chloropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-((5-chloropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 9-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (S)-9-(3-chlorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3-chloro-4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3-chloro-4-fluorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 9-((5-chloropiridin-2-il)metil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin- 4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-8,9- dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 9-isopropil-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro- 1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-(3-chlorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9- dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-fenoxi-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6- oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; (R)-9-((5-chloropiridin-2-il)metil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)piridin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(3-ciclopropil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-(3-chlorobenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina; 4-(3-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1-triazaacenaftilen-7-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina;3-(4-chlorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H- pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-3H-1,2,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 3-(3,5-difluorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 3H-1,2,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 3-(3-chlorobenzil)-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)-3H- 1,2,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-propil-3,4-dihidro-5-oxa-1,2,2a1- triazaacenaftilen-7-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-(3,3,3-trifluoropropil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-propil-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)piridin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-propil-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1 - triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; (S)-2-[4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)]-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1 -triazabenzo[cd]azulen-9-il)butanenitrila; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-(2,2,2-trifluoroetil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1 - triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-isobutil-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-(4-fluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1 -triazabenzo[cd]azulen-4-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(9-((4-metiltiazol-2-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)pirimidin-2-amina; 4-(9-((4-chloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina; and 4-(9-(3,4-difluorofenoxi)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4- il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e, pelo menos, um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir de: 4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 3H-1,1,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (S)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou (S)-4-(9-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir de: 4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(9-(4-clorobenzil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; 3-benzil-5-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)- 3H-1,1,2a1,3,5-pentaazaacenaftilen-4(5H)-ona; 9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (S)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; (R)-9-(4-clorobenzil)-6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)-8,9-dihidro-1,2,2a1,6-tetraazabenzo[cd]azulen-7(6H)-ona; 4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa-1,2,2a1- triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; (R)-4-(9-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou (S)-4-(9-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)-8,9-dihidro-7H-6-oxa- 1,2,2a1-triazabenzo[cd]azulen-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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