UA120506C2 - Інгібітори серин/треонінкіназ - Google Patents
Інгібітори серин/треонінкіназ Download PDFInfo
- Publication number
- UA120506C2 UA120506C2 UAA201607281A UAA201607281A UA120506C2 UA 120506 C2 UA120506 C2 UA 120506C2 UA A201607281 A UAA201607281 A UA A201607281A UA A201607281 A UAA201607281 A UA A201607281A UA 120506 C2 UA120506 C2 UA 120506C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazol
- dihydro
- amine
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 title 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- -1 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 502
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 128
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 102
- 125000003324 azulen-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 78
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UEARALAFKRFGGI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=CN=C1N UEARALAFKRFGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical group CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FHHRJUAWRYSTJL-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-1h-pyrazole Chemical compound C1CC1C1=CNN=C1 FHHRJUAWRYSTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101000622004 Crotalus atrox Snake venom metalloproteinase atrolysin-C Proteins 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 claims 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 140
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 46
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 16
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(F)=C1 IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- CJGNAILMGAVHRW-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(4-chlorophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCC(C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)Cl)(C)C CJGNAILMGAVHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PZRXRMWHLUUHFB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PZRXRMWHLUUHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- WDFUURBBGZTSIA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(4-fluorophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)CC1=CC=C(F)C=C1 WDFUURBBGZTSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- BADSZRMNXWLUKO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazole Chemical compound ClC=1C=NNC=1 BADSZRMNXWLUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000181331 Saron Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ILWFNKLXPUKLEP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical group FC1=CC(CCl)=CC=C1Cl ILWFNKLXPUKLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- OEMXGYIRMFBOMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCC(C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)Cl)(C)C OEMXGYIRMFBOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100119979 Mus musculus Ferd3l gene Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 3
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- KMEJCVYIVUQTSP-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=NC(F)=C1 KMEJCVYIVUQTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYFFLNHTENBVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCC(C(=O)O)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)(C)C SYFFLNHTENBVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJWHDEFTPZOSDY-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-(3-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCC(C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)Cl)(C)C WJWHDEFTPZOSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHLPKWRVOJTTPW-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCC(C(=O)O)CC1=CC(=C(C=C1)OC)F)(C)C BHLPKWRVOJTTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQBOMOJWOYKJER-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCC(C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)OC)(C)C BQBOMOJWOYKJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPHJUHCSCJTEQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2,6-difluoropyridin-4-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=NC(=C1)F)F RPHJUHCSCJTEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FZRRWAWIWGYIRQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyoxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1OC1=CC=CC=C1 FZRRWAWIWGYIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCUKFQMRNHNNQY-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC(F)(F)F UCUKFQMRNHNNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBUSSKCXQMTKNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C1=NC(=NC=C1)SC)F XBUSSKCXQMTKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZWCMTWCDGKEC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-6-hydrazinylpyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C1=NC(=NC=C1)N)NN WAZWCMTWCDGKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1C=NNC=1 KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMCJVFYCDSYHGW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C QMCJVFYCDSYHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQZILUMBDNVFEM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-phenoxybutanoic acid Chemical compound OCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 YQZILUMBDNVFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OOHBPABVGNQGQA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]pentanoic acid Chemical group CC(C)CC(C(O)=O)NCC(=O)OC(C)(C)C OOHBPABVGNQGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1 TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 101001059443 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102100028921 Serine/threonine-protein kinase MARK1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 2
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- RCGWQZXWTNPYOI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 RCGWQZXWTNPYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDFOJRQIDXKIH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)CC1=CC=C(OC)C=C1 GXDFOJRQIDXKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 2
- 125000004461 halocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=CN(C)N=1 NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole Chemical compound CCN1C=CC=N1 FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQASUNMXKLPOOF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-ol Chemical compound CN1C=C(O)C=N1 FQASUNMXKLPOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKADFNRQQSNURC-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7-pentazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),2,4,6,8(12),9-hexaene Chemical compound N1=NC2=CC=CC(N=N3)=C2C3=N1 GKADFNRQQSNURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVXVDBZSPOJYBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(11),2,4(12),5,7,9-hexaene Chemical group N1=CC2=CC=CC(N=N3)=C2C3=N1 VVXVDBZSPOJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrazol-3-amine Chemical compound CC=1C=C(N)N(C)N=1 ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGGRIAHIVRPNM-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(F)=NC(F)=C1 FUGGRIAHIVRPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- ZUYLPFIRBGKDRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]butanedioic acid Chemical group OC(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZUYLPFIRBGKDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- RDUHFHDKXQBHMH-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RDUHFHDKXQBHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHQTIZYPWUPQR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C(O)=O)C1CC1 YKHQTIZYPWUPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyrimidine Chemical compound [2H]C1=NC=CC=N1 CZPWVGJYEJSRLH-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFFMIDNNWOQLK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=CC=C1C=O PIFFMIDNNWOQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical compound CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETBOAZCLSJOBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BETBOAZCLSJOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- JGAYZUXNCMUWER-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-N-(2-methylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C1=NC(=NC=C1)NC=1N(N=CC1)C)F JGAYZUXNCMUWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDXIKMPPCKTDA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-6-hydrazinylpyridin-4-yl)-N-(2-methylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C1=NC(=NC=C1)NC=1N(N=CC1)C)NN WBDXIKMPPCKTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- ITNWWFTZBIUOAA-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(phenylmethoxymethyl)butanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C(=O)O)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C ITNWWFTZBIUOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRYHIJAKFAKIB-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(2-chlorophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCC(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)Cl)(C)C KZRYHIJAKFAKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYQXEDERYGXNQ-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCC(C(=O)O)CC1=CC(=NO1)C)(C)C LJYQXEDERYGXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBVWBQUVQGLNW-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCC(C(=O)O)CC=1SC=C(N1)C)(C)C FIBVWBQUVQGLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRIUUDPEHQBNC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-(2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1)NC=1N(N=CC1)C PLRIUUDPEHQBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NYMCQLLAIMUVSY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CSC(C=O)=N1 NYMCQLLAIMUVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIMKSLXCPUXPD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C NPIMKSLXCPUXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKOREWJYZNXDX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CNC(=O)OC(C)(C)C WWKOREWJYZNXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJFAOXATCRIKU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAOJENGFCXIHT-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl carbamate Chemical compound CC(C)CCCOC(N)=O UYAOJENGFCXIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=N1 YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100460150 Arabidopsis thaliana NEN2 gene Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000270299 Boa Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWQRLEMWZNOQKO-UHFFFAOYSA-N Cn1nccc1Nc1nccc(Cl)n1 Chemical compound Cn1nccc1Nc1nccc(Cl)n1 WWQRLEMWZNOQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 241000350052 Daniellia ogea Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008375 Decussocarpus nagi Nutrition 0.000 description 1
- 244000309456 Decussocarpus nagi Species 0.000 description 1
- JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N Dehydronuciferine Natural products C1=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=CC(CCN4C)=C3C4=CC2=C1 JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100230891 Drosophila melanogaster Hen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000103152 Eleocharis tuberosa Species 0.000 description 1
- 235000014309 Eleocharis tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- DFMQJTXLALTNPO-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN=C=O)C=C(C1)F Chemical compound FC=1C=C(CN=C=O)C=C(C1)F DFMQJTXLALTNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000271317 Gonystylus bancanus Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000734648 Monnina Species 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 241000429017 Pectis Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 235000014030 Podocarpus spicatus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001435139 Salia Species 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical group [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUIQELNVKTIDO-UHFFFAOYSA-N [Na].O=S(=O)=O Chemical compound [Na].O=S(=O)=O MYUIQELNVKTIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical class O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002896 anal canal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003331 infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050180 kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine Chemical compound NC1COC1 OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ABYXFACYSGVHCW-UHFFFAOYSA-N pyridine-3,5-diamine Chemical compound NC1=CN=CC(N)=C1 ABYXFACYSGVHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003955 ε-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Сполуки, що мають формулу І, де R1, X1, X2, X3 і X4 визначені в даній заявці, є інгібіторами кінази ERK. Також запропоновані композиції і способи лікування гіперпроліферативних розладів.
Description
І0001| СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
І0002| Дана заявка просить пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 61/912905, поданої 6 грудня 2013 р., яка включена в дану заявку по всій повноті за допомогою посилання.
І0003| ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ 0004) Даний винахід відноситься до сполук, що інгібують серин/греонінкінази і є підходящими для застосування в лікуванні гіперпроліферативних і неопластичних захворювань за допомогою інгібування шляхів передачі сигналу, які зазвичай є надактивними або надекспресованими в ракових тканинах.
Сполуки згідно із даним винаходом являють собою селективні інгібітори ЕВК (кінази, регульованої позаклітинними сигналами). Також даний винахід відноситься до способів лікування ракових або гіперпроліферативних захворювань за допомогою сполук згідно із даним винаходом. 0005) РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІО0О6Ї Процеси, пов'язані з ростом, прогресуванням і метастазуванням пухлин, опосередковані сигнальними шляхами, активованими в ракових клітинах. Шлях ЕВК відіграє центральну роль у регуляції росту клітин ссавців, перенаправляючи позаклітинні сигнали від ліганд-зв'язаних рецепторних тирозинкіназ клітинної поверхні (АТК), таких як сімейство еВ, рецепторні тирозинкінази РОСЕ, ЕСЕ і МЕСЕ. Активація ВТК викликає каскад подій фосфорилювання, які починаються з активації На5. Активація На5 призводить до залучення і активації Наї, серин- треонінкінази. Потім активована Нагї фосфорилює і активує МЕКТ/2, яка потім фосфорилює і активує ЕНКТ/2. При активації ЕАКТ/2 фосфорилює декілька цілей, розташованих нижче по каскаду взаємодії, які беруть участь у численній кількості клітинних подій, у тому числі змінах цитоскелету і активації транскрипції. Шлях ЕНК/МАРК є одним з головних шляхів проліферації клітин, і вважається, що зазначений шлях ЕВК/МАРК часто активується при багатьох пухлинах.
Гени Вах, розташовані вище по каскаду, ніж ЕВКТ/2, що піддані мутаціям при декількох видах раку, включаючи колоректальний рак, меланому, пухлини молочної і підшлункової залоз.
Висока активність Наз5 супроводжується підвищеною активністю ЕНК при багатьох пухлинах людини. Крім того, мутації ВВАРЕ, серин-треонінкінази сімейства Наї, пов'язані з підвищеною активністю кінази. Мутації ВВАЕ були виявлені при меланомах (60 95), раку щитоподібної залози (більше 40 95) і колоректальному раку. Дані спостереження показують, що сигнальний шлях
ЕВАКТ/2 є перспективним шляхом для протиракової терапії широкого спектра пухлин людини (М.
Нонпо апа . Ропуззедитг, Ргод. іп Сеї! Сусіе Ве5. 2003 5:219).
Ї0007| Отже, низькомолекулярні інгібітори активності ЕВК (тобто активності ЕВК!І і/або ЕВКг) підходять для застосування в лікуванні широкого спектра ракових захворювань, таких як, наприклад, меланома, рак підшлункової залози, рак щитоподібної залози, колоректальний рак, рак легенів, рак молочної залози і. рак яєчника. Дане рішення запропоноване у даному винаході. (0008)| КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЇО009| Відповідно до одного аспекту даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою І, у якій:
М (І ще й У
В! ж Шк й хи 0010) Х' являє собою М або СН; 00111) Х? являє собою МН, О або 5; 0012) ХЗ являє собою (СВ"2)1-з, СН2МАЄ, С(-0О), С(-О)МА? або С(-О)0О за умови, що:
ІЇОО131| коли ХЗ являє собою СН2МНЕ, трициклічний фрагмент в (І) являє собою 6,7,8,9-тетрагідро- 1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен, 0014) коли ХЗ являє собою С(-О)МНАЄ, трициклічний фрагмент в (І) являє собою 8,9-дигідро- 1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он,
ЇОО15| коли Х? являє собою СНеС(-О), трициклічний фрагмент в (І) являє собою 8,9-дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он, і 0016) коли ХЗ являє собою С(-О0)О, трициклічний фрагмент в (І) являє собою бН-8-окса- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(9Н)-он;
Ї0017| Х" являє собою СВ2АЗ або МАЗ за умови, що коли Х" являє собою МАУ, Х? являє собою
Ма, ї ХЗ являє собою С(-0О);
ІО018) В' являє собою (ї) 4-7--ленний насичений або частково ненасичений гетероциклічний фрагмент або (ії) необов'язково заміщений 5- або б--ленний гетероарильний фрагмент; 00191 В? вибраний із групи, що складається з:
ІОО2ОЇ (а) Сі-іоалкілу, (00211 (Б) Сі-о алкенілу, 00221 (с) Сі-1о галогеналкілу, 0023) (9) Сз-7 циклоалкілу або Сз-7 циклоалкіл-С.-в алкілу, 100241 (є) Сз-7 галогенциклоалкілу або Сз-7 галогенциклоалкіл-С:-є алкілу, (00251 (Ї) Сі-логідроксіалкілу або Сі-одигідроксіалкілу, 0026) (г) Сі-з алкокси-С: в алкілу, (0027) (п) С:-з алкілтіо-С:-валкілу, (0028) (і) С:-1о ціаноалкілу, 00291 (Ї) фенілу, феніл-С.-з алкілу, фенокси або бензилокси-Сі-з алкілу,
ЇООЗО| (К) гетероарилу, гетероарил-Сі-з алкілу або гетероарилокси, де зазначений гетероарильний фрагмент вибраний із групи, що складається з піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, пірид-2(1Н)-ону їі 1-алкілпірид-2(1Н)- ону, і кожний зазначений гетероарил незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними із групи, що складається з галогену, гідроксилу, оксиду, Сі-є алкокси, С1-6 галогеналкокси, ціано, Сз-є циклоалкілу і Сі-є алкілу, причому зазначений С':-6є алкіл незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксилу або Сі-в алкокси; і, 00311 (І) фенілтіо або фенілтіо-С.-в алкілу;
І00ОЗ2) ВЗ ї В? в кожному випадку незалежно являє собою водень або С.-з алкіл;
ІООЗ3)І Ве ії Р? незалежно являють собою водень або С.-з алкіл; або (0034) фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки;
ЇООЗ5| де будь-який фенільний фрагмент необов'язково заміщений одним або більше з галогену, ціано, гідроксилу, Сі-є алкокси, С:-єв галогеналкокси або С.:-6є алкілу, причому зазначений
Сі-б алкіл незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксилу або С:-є алкокси; і
ЇООЗ6| де кожний циклоалкіл незалежно необов'язково заміщений 1-3 групами галогену, Сч1-6 галогеналкілу,С:-єв алкокси або С:-є галогеналкокси.
Ї0037| Даний винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного порушення шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з формулою І пацієнту, який має потребу в цьому.
Сполуку формули | можна вводити окремо або разом з щонайменше однією іншою антигіперпроліферативною або хіміотерапевтичною сполукою.
ЇООЗ8) Даний винахід також відноситься до способу інгібування активності протеїнкінази ЕВК в клітині, що включає вплив на клітину зі сполукою згідно з формулою І в кількості, ефективній для зменшення або усунення активності кінази ЕВНК.
ІЇ00О39| Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку згідно з формулою І і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач.
ЇО0О40| Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування ракового або гіперпроліферативного захворювання.
ІЇ0041| Даний винахід також відноситься до сполук згідно з формулою 1, причому зазначена сполука вибрана із: 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (5)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну;
З-бензил-5-метил-7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)яаміно)піримідин-4-іл)-ЗН-1,1,2а!,3,5- пентаазааценафтилен-4(5Н)-ону; 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-ону; (5)-9-(4-хлорбензил)-6б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-ілламіно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензої|сд|азулен-7(6Н)-ону; (610) (8)-9-(4-хлорбензил)-6б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)ламіно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро-
1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-ону; 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,2,2а!- триазабензої|сд|азулен-4-іл)-
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; або (5)-4-(9-(4-Хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; або фармацевтично прийнятної солі зазначених сполук.
І0042| Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з формулою 1, причому зазначена сполука вибрана із: 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (8)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|сЯа|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (5)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну;
З-бензил-5-метил-7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)яаміно)піримідин-4-іл)-ЗН-1,1,2а!,3,5- пентаазааценафтилен-4(5Н)-ону; 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-ону; (5)-9-(4-хлорбензил)-6б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-ілламіно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-ону; (8)-9-(4-хлорбензил)-6б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)ламіно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-ону; 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,2,2а!- триазабензої|сд|азулен-4-іл)-
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; або (5)-4-(9-(4-Хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; або фармацевтично прийнятної солі зазначених сполук; і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або розріджувач. (0043) ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Ї0044| Форми однини об'єкта в контексті даної заявки відносяться до одного або більше таких об'єктів; наприклад, сполука відноситься до одного або більше сполук або щонайменше однієї сполуки. Таким чином, форми однини, "один або більше" і "цонайменше один" у даний заявці можуть використовуватися взаємозамінно.
І0045| Фраза "як визначено вище в даному описі" відноситься до широкого визначення для кожної групи, наведеній в Короткому описі винаходу, або широкому пункту формули винаходу. В усіх інших варіантах реалізації, наведених нижче, замісники, які можуть бути присутніми. у кожному варіанті реалізації, і які не визначені однозначно, мають широке визначення, наведене в Короткому описі винаходу.
І0046| У контексті даного опису, як у перехідній фразі, так і у формулі винаходу, терміни "включають(включає)", "містять(містить)" і "що включає" ("що містить") слід інтерпретувати як такий, що має відкрите значення. Тобто терміни слід інтерпретувати синонімічно фразам "що мають щонайменше" або "що включають (що містять) щонайменше". При використанні в контексті способу термін "що включає" позначає, що спосіб включає щонайменше перераховані стадії, але може включати додаткові стадії. При використанні в контексті сполуки або композиції термін "що містить" означає, що зазначена сполука або композиція містить щонайменше перераховані частини або компоненти, але може також містити додаткові частини або компоненти.
І0047| Термін "незалежно" у контексті даної заявки використаний для позначення того, що змінна використовується в будь-якому конкретному випадку безвідносно до присутності або відсутності змінної, що має те саме або інше визначення в рамках тієї ж сполуки. Таким чином, у сполуці, у якій В" зустрічається двічі і визначеній як "незалежно вуглець або азот", обидва В" можуть являти собою водень, обидва В" можуть являти собою азот або один В" може являти собою водень, а інший - азот. 0048) Коли будь-яка змінна (наприклад, В", Ва, Аг, Х' або Неї) зустрічається більше одного разу в будь-якому фрагменті або формулі, що зображують і описують сполуки, використані або 10) заявлені в даному винаході, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в будь-якому іншому випадку. Також комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі сполуки призводять до утворення стабільних сполук. 0049) Символи """ наприкінці зв'язку або плн», проведена через зв'язок, відносяться до місця приєднання функціональної групи або іншого хімічного фрагмента до іншої частини молекули, частиною якої вони є. Таким чином, наприклад:
Месію ,де Кі ж -ф5 бо -- ШУМУ Месеою-
ЇООБ5ОЇ Зв'язок, зображений всередині системи кілець (на відміну від сполуки при явній вершині) позначає, що зазначений зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з підходящих атомів кільця.
Ї0О51| Термін "необов'язковий" або "необов'язково" в контексті даної заявки позначає, що описувана далі подія або обставина може, але необов'язково повинна мати місце, і що зазначений опис включає випадки, коли зазначена подія або обставина має місце, і випадки, коли воно не має місця. Наприклад, "необов'язково заміщені" означає, що зазначений необов'язково заміщений фрагмент може включати атом водню або замісник. 0052) Термін "приблизно" у контексті даної заявки позначає приблизно, порядку, орієнтовно або близько. Коли термін "приблизно" використаний разом із числовим діапазоном, він змінює такий діапазон шляхом розширення його границь вище і нижче позначених числових значень. У цілому, термін "приблизно" у контексті даної заявки використаний для зміни числового значення приблизно на 20 95 вище і нижче зазначеного значення.
ЇОО5З3| У контексті даної заявки передбачається, що вказівка числового діапазону значень змінної свідчить про можливість здійснення даного винаходу при значеннях змінної, рівних будь-якому зі значень із зазначеного діапазону.
Таким чином, для змінної, яка по суті дискретна, така змінна може дорівнювати будь-якому цілому значенню зазначеного числового діапазону, включаючи його крайні значення. Подібним чином, для змінної, яка по суті безперервна, така змінна може дорівнювати будь-якому фактичному значенню зазначеного числового діапазону, включаючи його крайні значення. В якості прикладу, змінна, яка описана як така, що має значення від 0 до 2, може дорівнювати 0, 1
Зо або 2 у випадку змінних, що є по суті дискретними, і може дорівнювати 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, або будь-якому іншому фактичному значенню у випадку змінних, що є по суті безперервними.
Ї0054| Сполуки формули | проявляють таутомерію. Таутомерні сполуки можуть існувати у вигляді двох або більше взаємоперетворюваних форм. Прототропні таутомери утворюються в результаті міграції ковалентно-зв'язаного атома водню між двома атомами. У цілому таутомери існують в рівновазі, і спроби виділити окремий таутомер зазвичай призводять до одержання суміші, хімічні і фізичні властивості якої відповідають суміші сполук. Положення рівноваги залежать від хімічних властивостей всередині молекули. Наприклад, у багатьох аліфатичних альдегідів і кетонів, таких як ацетальдегід, переважає кето-форма, у той час як у фенолів переважає енольна форма. Типові прототропні таутомери включають кето/енольні (-С(-0)-СН- до -Б(-ОН)-СН-), амідо/мідокислотні (-С(-0)-МН- ще (-ОН)-М-) і амідинові (-
С(-МА)-МН- хе МНА)-М-) таутомери. Останні дві форми особливо типові для гетероарильних і гетероциклічних кілець, і в даному винаході охоплені всі таутомерні форми сполук.
Ї0О055| Сполуки формули І можуть містити кислотний або основний центр і утворюють підходящі солі з кислот або основ, які є нетоксичними і мають подібну противірусну активність. Приклади солей неорганічних кислот включають гідрохлорид, гідробромід, йодгідрат, хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, нітрат, фосфат, кислий фосфат. Приклади солей органічних кислот включають ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бікарбонат, камсілат, 0 і 1 - лактат, О і І-тартрат, езилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсілат, тозилат, гібензат, нікотинат, ізетіонат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, езилат і памоат. Для огляду підходящих солей див. Вегає 6ї аї.,».
Ріапт. 5сі., 1977 66:1-19 і Сх. 5. Рашекинп еї аї. ). Мед. Спет. 2007 50:6665.
М (І) ах й У
В! ж Ше й
Худ
І0ОО56) В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, де В", 82, ВУ, ВУ, Х", Х2, ХЗ, Х", В і Ве такі, як визначені вище. В усіх інших варіантах реалізації, наведених нижче, замісники, які можуть бути присутніми в кожному варіанті реалізації, і які не визначені окремо, зберігають широке визначення, дане в Короткому описі винаходу.
І0057| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Хг являє собою МНВаг, ХЗ являє собою СН» і Х" являє собою СІВ2НАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН. 0058) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х? являє собою МНае, ХЗ являє собою С(-О) і Х" являє собою СВ2НАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН. 0059) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х? являє собою МН, ХЗ являє собою (СНг)» і Х" являє собою СВ2НАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН.
І0ОО60)І В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х?2 являє собою МН, ХЗ являє собою СНеМНА? і Х?" являє собою СВ2НАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою
М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х!' являє собою СН. 0061) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х?г являє собою МНе, ХУ являє собою С(-О)СН»г і Х' являє собою СВ2НЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою
М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х!' являє собою СН. 0062 В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Хг являє собою МНе, ХЗ являє собою С(-О)МА» і Х" являє собою СВ2НАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою і, в якій Х' являє собою
М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х" являє собою СН. 0063) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х? являє собою О, ХЗ являє собою СН»е і Х' являє собою СВ2НЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН. 0064) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х? являє собою 0, ХЗ являє собою (СНг)» і Х' являє собою СВ2ВАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН. 0065) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Хг являє собою МНАе, Х? являє собою С(-О) і Х" являє собою МАЗ. В одному окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х являє собою М. В іншому окремому варіанті реалізації запропонована сполука згідно з формулою І, в якій Х' являє собою СН. 0066) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій В? являє собою необов'язково заміщений феніл-С:-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В одному окремому варіанті реалізації Хг являє собою Ма, Х? являє собою СН» і Х" являє собою
СВ. В іншому окремому варіанті реалізації Хг являє собою МАг, Х? являє собою С(-О) і Х" являє собою СВ2АЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МН, ХЗ являє собою (СНег)» і Х" являє собою СВ2НВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації, де Х? являє собою
МА2, ХЗ являє собою СН2МНР і Х" являє собою СВ2НАЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МНе, Х? являє собою С(-О0)СН: і Х" являє собою СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МНе, ХЗ являє собою С(-О)МА? і Х" являє собою СВ2НЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою 0, Х? являє собою СН» і Х" являє собою
СВ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою 0, ХЗ являє собою (СНг)г і
Х" являє собою СВ2АЗ. В будь-якому з наведених вище окремих варіантів реалізації Х' може являти собою М або СН.
І0067| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій В2 являє собою необов'язково заміщений гетероарил-С:і-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В одному окремому варіанті реалізації Хг являє собою МАг, ХЗ являє собою СН»? і Х" являє собою СВ2НЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою Ма, ХЗ являє собою 15. С(-0) їі Х' являє собою СВ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МА, ХЗ являє собою (СНвг)» і Х" являє собою СВ2НЗ. В іншому окремому варіанті реалізації, де Х? являє собою МА2, ХЗ являє собою СНоМА? і Х? являє собою СВ2АЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МН, ХУ являє собою С(-О)СН» і Х" являє собою СВ2НВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МА2, ХЗ являє собою С(-О)МНА? і Х" являє собою
СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою О, ХЗ являє собою СН» і Х" являє собою СВ2НЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Хг являє собою О, Х? являє собою (СН) і
Х" являє собою СІВ2НАЗ. В будь-якому з наведених вище окремих варіантів реалізації Х' може являти собою М або СН. 0068) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій В? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В одному окремому варіанті реалізації Х? являє собою МН, Х? являє собою СНг і
Х" являє собою СВ2НЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою МА, ХЗ являє собою С(-О) і Х" являє собою СВ2НАЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Хг являє собою
МА, ХЗ являє собою (Сг) і Х" являє собою СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації, де
З0 0 Х? являє собою МНе, ХЗ являє собою СН2МА? і ХХ" являє собою СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Хг являє собою МНАе, ХУ являє собою С(-О)СН»е і Х" являє собою СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Хг являє собою МНА2г, ХЗ являє собою С(-О)МНРЕ їі Х! являє собою СВ2ВЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою О, Х? являє собою СнНб і Х" являє собою СВ2НАЗ. В іншому окремому варіанті реалізації Х? являє собою О, ХЗ являє собою (СНг)» і Х" являє собою СВ2ВАЗ. В будь-якому з наведених вище окремих варіантів реалізації Х!' може являти собою М або СН. 0069) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій СВ2АЗ знаходиться в (5)-конфігурації. В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою І, в якій СВ2АЗ знаходиться в (Н)-конфігурації. В ще одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою І, в якій присутні рівні частини (Н)- ії (5)-ізомерів (тобто рацемічна суміш). В ще одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою Іі, в якій збільшений вміст або (В)-, або (5)-ізомера. В ще одному варіанті реалізації даного винаходу замісник В? знаходиться в р-конфігурації. В ще одному варіанті реалізації даного винаходу замісник ВН знаходиться в а-конфігурації. 0070) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
Ї, в якій Х? являє собою ОО, ХЗ являє собою СНе або (СНг): і В' являє собою тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл або необов'язково заміщений піразоліл. В одному окремому варіанті реалізації. В являє собою необов'язково заміщений феніл-С:-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою заміщений гетероарилметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений фенокси, і ВЗ являє собою водень. 0071) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
Ї, в якій Х? являє собою О, ХЗ являє собою (СНг)» і В' являє собою необов'язково заміщений піразоліл. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений феніл-Сі-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє (610) собою необов'язково заміщений бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації г являє собою заміщений гетероарилметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений фенокси, і ВЗ являє собою водень.
І0072| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Хг являє собою ОО, ХЗ являє собою СіНг і В' являє собою необов'язково заміщений піразоліл. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений феніл-С:-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою заміщений гетероарилметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В2 являє собою необов'язково заміщений фенокси, і ВЗ являє собою водень. 0073) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
І, в якій Х? являє собою О, ХЗ являє собою СН»г і В' являє собою 1-метил-1Н-піразол-5-іл). В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений феніл-С.-з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою заміщений гетероарилметил, і ВУ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений фенокси, і ВЗ являє собою водень. 0074) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука згідно з формулою
Ї, в якій Хг являє собою О, Х? являє собою (СНг)» і В' являє собою 1-метил-! Н-піразол-5-іл). В одному окремому варіанті реалізації. В? являє собою необов'язково заміщений феніл-С: з алкіл, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою заміщений гетероарилметил, і ВУ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою необов'язково заміщений (1Н-піразол-1-іл)уметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? (4-трифторметил-1Н-піразол-1- ілуметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- циклопропіл-1Н-піразол-1-іл)уметил, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації Нг являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і ВЗ являє собою водень. В іншому окремому варіанті реалізації В2 являє собою необов'язково заміщений фенокси, і ВЗ являє собою водень. 0075) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука за п. 1, вибрана зі сполук І-1 - І-109 з Таблиці 1.
Ї0076| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В', Ве, ВЗ, ВУ,
Х, Хе, ХЗ, ХУ, Ве і Ве такі, як визначені вище. 0077) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука за будь-яким з пп. 1-29, в якій В", 82, ВЗ, ВУ, Х', Хг, ХЗ, Х", Ве і Ве такі, як визначені вище, для застосування в якості лікарського засобу. 0078) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука за будь-яким з пп. 1-29, в якій В', 82, ВЗ, В, Х, Х2, ХЗ, Х", Ва і Ре такі, як визначені вище, для застосування в / терапії. 0079) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція для застосування в лікуванні гіперпроліферативного захворювання, що містить сполуку згідно з формулою І, в якій В', 82, ВЗ, ВУ, Х", Х2, ХЗ, ХУ, В і Ве такі, як визначені вище, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач.
ЇОО80О| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб інгібування активності протеїнкінази ЕНК в клітині що включає вплив на клітину сполукою згідно з формулою, в якій В', 82, ВЗ, ВУ, Х, Х2, ХЗ, Х", В2г і Ре такі, як визначені вище, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач
ЇОО81| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб інгібування (610) активності протеїнкінази ЕНВК у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В", В2г, ВЗ, ВЯ, Х", Х2, ХЗ, ХУ, Ве і Ве такі, як визначені вище, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач.
І0082| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В", В, ВУ, ВУ,
ХУ, хг, ХУ, ХУ, Ве і Ве такі, як визначені вище, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач.
Ї0083| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання, вибраного із групи, що складається з аденоми, раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку товстої кишки, епідермальної карциноми, фолікулярної карциноми, раку сечостатевої системи, гліобластоми, хвороби Ходжкіна, раку органів голови і шиї, гепатоми, кератоакантоми, раку нирки, великоклітинної карциноми, лейкемією, аденокарциноми легенів, раку легенів, захворювань лімфатичної системи, меланоми і немеланоцитарного раку шкіри, мієлодиспластичного синдрому, нейробластоми, неходжкінської лімфоми, раку яєчника, папілярної карциноми, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку прямої кишки, саркоми, дрібноклітинного раку, раку яєчка, тетракарцином, раку щитовидної залози і недиференційованої карциноми, у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В', 82, ВЗ, ВУ, Х", Х2, ХЗ, ХУ, Ве і Ве такі, як визначені вище, і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, допоміжної речовини або розріджувача.
Ї0084| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання, вибраного із групи, що складається з меланоми, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози колоректального раку, раку легенів, раку молочної залози і раку яєчника у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В', В2, ВЗ, ВУ, Х", хг, ХЗ, ХУ, Ве і Ве такі, як визначені вище, і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, допоміжної речовини або розріджувача.
І0085| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання, вибраного із групи, що складається з гострого мієлобластного лейкозу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу, хронічного мієлолейкозу, множинної мієломи і мієлоїдного лейкозу у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає введення пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В', 82, ВЗ, ВУ, Х", Хе, ХЗ, ХУ, Ва ї
В? такі, як визначені вище, і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, допоміжної речовини або розріджувача.
І0086| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб лікування або полегшення важкості гіперпроліферативного захворювання у пацієнта, що має в цьому потребу, що включає спільне введення пацієнту сполуки згідно з формулою І, в якій В", В, ВУ, ВУ, Х", ХУ,
ХЗ, ХУ Ва і В? такі, як визначені вище, і щонайменше одного іншого застосовного хіміотерапевтичного агента.
І0087| В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, в якій В", В2, ВАЗ, ВУ, Х', Х2, ХУ, Х", Ваг і Р: такі, як визначені вище, для отримання лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання. 0088) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполука за будь-яким з пп. 1-29, формули І, в якій В', Вг, ВЗ, ВУ, Х", Х2, ХЗ, Х", Ваг і В? такі, як визначені вище, для застосування в лікуванні гіперпроліферативного захворювання. 0089) В іншому варіанті реалізації А' вибраний з необов'язково заміщеного гетероарилу або гетероарил-Сі-є алкілу, причому зазначений гетероарил вибраний із групи, що складається з ізоксазолу, піридинілу, піридону, піримідинілу, піразинілу, піразолу, тіазолілу, триазолілу, М- Сч1-6 алкілпіразолілу і М- Сі- алкілтриазолілу або гетероциклілу, де зазначений гетероцикліл вибраний із групи, що складається з тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, оксетанілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу і М- Сі-є алкілпіперидинілу. В одному окремому варіанті реалізації В' вибраний з 1-метил-1Н-піразол-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-З-ілу, 2-етил-2Н-піразол-
З-ілу, 2-метил-2Н-піразол-З-ілу, 2-ізопропіл-2Н-піразол-З-ілу, 1-метил-1Н-піразол-5-ілу, 1-етил- 1Н-піразол-5-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 1-метил-1Н-/1,2,4|Ітриазол-З-ілу, 2-метил-2Н-ГП1,2,3|- триазол-4-ілу, 1-метил-1Н-(1,2,4|-триазол-5-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 1,3,5-триметил- 1Н-піразол-4-ілу, 1-метил-1Н-тетразол-б-ілу, 2-метил-2Н- тетразол-б5-ілу, 5-метил-1,3,4- тіадизол-2-ілу, оксетан-3-ілу, З-метилоксетан-З3-іл, тетрагідропіран-4-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4- ілу, тетрагідропіран-З-ілу, 2- метилтетрагідропіран-4-ілу, 2,2-диметилтетрагідропіран-4-ілу, 2- (610) гідроксиметилтетрагідропіран-4-ілу, З-фтортетрагідропіран-4-ілу і тетрагідрофуран-3-іл. В іншому окремому варіанті реалізації В" вибраний з оксетан-З-ілу, тетрагідропіран-4-ілу, 1-метил-1 Н- піразол-б5-ілу, 1-метил-1Н- піразол-4-ілу, 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ілу і 1-метил-1Н-1,2,4- триазол-б5-ілу. В ще одному окремому варіанті реалізації В' вибраний з 1-метил-1 Н-піразол-5- ілу і 1-метил-1Н-піразол-4-ілу. 00901 В іншому варіанті реалізації В? являє собою (а) Сі-о алкіл, наприклад, вибраний з метилу, етилу, 2-метилбутилу, 2,3-диметилбутилу, 2,2-диметилбутилу, 2-етилбутилу, З-метилпентилу, 2- метилпентилу, ізопентилу, неопентилу, ізобутилу, З,З-диметилбутилу, бутилу, пропілу, трифторметилу, 4- метилпентилу, З-метилбутан-2-ілу; (Б) Сі-о алкеніл; (с) Сі-о галогеналкіл, наприклад, 2-фторбутил, 4,4,4-трифтор-2-метилбутил, З3,3,3-трифтор-2- метилпропіл, 2,2,2- трифторетил, 3,3,3-трифторпропіл, 2-фтор-2-метилпропіл, 3,3,3-трифтор-2- (трифторметил)пропіл, 1,1-дифторпропіл, З-фтор-З-метилбутил, 2,2-дифторпропіл, -2- (трифторметил)бутил, З-фтор-2-(фторметил)пропіл; (4) Сз-7 циклоалкіл або Сз.-7 циклоалкіл-Сч-6 алкіл, наприклад, циклопропіл, циклогексил, циклогексиметил, (1-11- (трифторметил)циклопропіл)метил, (1- ізопропілциклопропіл)метил, (1-етилциклопропіл)метил, (циклопентилметил, циклогексилметил, (1-«трифторметил)циклобутил)метил, циклопропілметил, циклобутилметил і циклогексилетил; (є) Сз-; галогенциклоалкіл або Сз-7 галогенциклоалкіл-Сч1-6 алкіл, наприклад, (2,2-дифторциклопропіл)метил, (3,3- дифторциклобутил)метил, (4,4-дифторциклогексил)метил; (Її) Сі-о гідроксіалкіл або Сі-о дигідроксіалкіл, наприклад, 1-гідрокси-З-метилбутил, 1-гідрокси-2- метилпропіл, 2-гідрокси-2- метилпропіл, 2-гідроксіетил, 1-гідрокси-2- метилбутил, 2-гідрокси-З-метилбутил, /-:2- гідроксибутил, З-гідрокси-2- метилпропіл, 1-гідрокси-2-метилпропіл, 1-гідрокси-2-метилпропіл, 2- гідрокси-2-метилпропіл, 2-гідроксіетил, 1-гідрокси-2-метилбутил, 2-гідрокси-З-метилбутил, 2- гідроксибутил і 1-гідроксибутил; (г) Сі-з алкокси-С: алкіл, наприклад, 2-метокси-З-метилбутил, 2-етоксибутил, З-метокси-2-метилпропіл, 3,3,3-трифтор-2-метоксипропіл, 2-етоксіетил, трет- бутоксиметил, ізопропоксиметил, 2-метоксіетил, ізобутоксиметил, метоксиметил, 1-метокси-2- метилпропіл, 2-метоксибутил, 2-метоксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2- метокси-2- метилпропіл, 2-(2-фторетокси)пропіл, 2-(циклопропілметокси) пропіл, бензилоксиметил; (Й) Сі-з алкілтіо-С1іє алкіл, наприклад, 1, 2-(метилтіо) бутил, 2-(метилтіо)етил, 2-(метилтіо)пропіл, (ізопропілтіо)метил, (трет- бутилтіо)метил і (ізобутилтіо)метил; (|) Сі-о ціаноалкіл, наприклад,2- ціано-2- метилпропіл і 2-бутаннітрил (і) феніл, феніл-Сі-з алкіл, фенокси або бензилокси- Сч1-з алкіл, наприклад,4-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 2-хлорфеніл, 4-фторфеніл, З-фторфеніл, 2- хлорфеніл, 4-метоксифеніл, З-фтор-4-метоксифеніл; 4-хлор-3- фторфеніл,бензил, /--2- фторбензил, 2-хлорбензил, 2-метоксибензил, 2- (трифторметил)бензил, 2-метилбензил, 3- бромбензил, З-хлорбензил, 3- фторбензил, З-циклопропілбензил, З-циклобутилбензил, 3- (трифторметил)бензил, З-метоксибензил, З-(дифторметокси)бензил, 3- (трифторметокси)бензил, З-ціанобензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-(трифторметил)бензил, 4-метоксибензил, 4-(дифторметокси)бензил, /-(4- (метилтіо)бензил, 4-метилбензил, 4- (трифторметокси)бензил, 4-етоксибензил, 2,3-дифторбензил, 2,З-дихлорбензил, 2-фтор-4- метоксибензил, 2-хлор-4- фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-4- (трифторметил)бензил, 2,5-дифторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,6-дифторбензил, З-фтор-4- метоксибензил, З-фтор-4-«трифторметокси)бензил, 3,4-дифторбензил, З-хлор-4- фторбензил, 3- хлор-4-метоксибензил, З-хлор-5-фторбензил, / З-фтор-5- (трифторметил)бензил, /-/3,5- дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 4-хлор-2- фторбензил, 4-(дифторметокси)-2-фторбензил, 4- хлор-3-фторбензил, 4-фтор-3- метоксибензил, 2,3-дифтор-4-метоксибензил, 2,3,4- трифторбензил, 2,4,5- трифторбензил, З,5-дифтор-4-метоксибензил, 4-етокси-2,3- дифторбензил, фенетил, З-хлорфенетил, 4-хлорфенетил, 1-(4-хлорфеніл)етил, 1-метокси-2- фенілетил, 1-(4-хлорфеніл)-2-метилпропіл, 1-фенілетил, 2-(4-хлорфеніл)пропан- -2-іл, (4- хлорфеніл)дифторметил, 1-метокси-1-фенілетил, дифтор(З3-фтор-4- метоксифеніл)метил, 3- фтор-4-метоксифенетил, 2-хлорфенетил, 2-(4- фторфеніл)-2-метилпропіл, 2-(4-метоксифеніл)- 2-метилпропіл, 2-метокси-2-(4- метоксифеніл)етил, 3,3,3-трифтор-2-(4-метоксифеніл)пропіл, 3,3,3-трифтор-2- (4-фторфеніл)пропіл, 2-(4-хлорфеніл)-2-метоксіетил, 2-(4-хлорфеніл)-2- гідроксіетил, З3,3,3-трифтор-2-(4-метоксифеніл)пропіл, 2-гідрокси-2-(4- метоксифеніл)етил, фенокси, 2-фторфенокси, З-фторфенокси, 4-фторфенокси, З,4-дифторфенокси і ("(3- метилфенокси; (К) гетероарил, гетероарил-С:і-з алкіл або гетероарилокси 1Н-піразол-1-іл 1Н- піразол-З-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1-(С1-з алкіл)-. 1Н-піразол-З3-іл, наприклад, 1-метил-1 Н-піразол-З-іл, 1-(С1-з алкіл)-1Н-піразол-4- іл, наприклад,1-метил-1 Н-піразол-4-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-
Б-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5- (|л, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, (тіазол-2-іл)-Сі-з алкіл, (тіазол-4- іл)-С:-з алкіл, (тіазол-б5-іл)-Сі-з алкіл, (ізотіазол-З3-іл)-С1-з алкіл, (ізотіазол-4-іл)- Сі-з алкіл, (ізотіазол-5-іл)-С1-3 бО /алкіл, (оксазол-2-іл)-Сі-з алкіл, (оксазол-4-іл)-Сі-з алкіл, (оксазол-5-іл)-С:-з алкіл, (ізоксазол-З-іл)-
Сі-з алкіл, (ізоксазол-4-іл)-С1-з алкіл, (ізоксазол-5-іл)-С1-з алкіл 1Н-імідазол-2-іл, (1Н-імідазол-2- іл)-Сі-з алкіл, (1-(С1-з алкіл)-1Н-імідазол-2-іл)-Сі-з алкіл, 1Н-імідазол-б-іл, 1-(С1-з алкіл)-1Н- імідазол-б-іл і (1-(С1-з алкіл)-1 Н-імідазол-5-у)-Сі-з алкіл; тіофен-2-ілметил, тіазол-2-ілметил, (1- метилпіразол-З3-іл)метил, (1-метилпіразол-4-іл)метил, (1-метилімідазол-2-іл)уметил, (1- циклопропіл-3,5-диметилпіразол-4-іл)метил, (1,3-диметилпіразол-5-іл)метил, (3- циклопропілпіразол-1-іл)уметил, (4-метилтіазол-2-іл)уметил, (5-метилтіазол-2-іл)уметил, /((5- хлортіофен-2-ілуметил, (5- циклопропілтіофен-2-іл)метил, (5-ціанотіофен-2-іл)метил, 2-(1,2,4- триазол-5- іл)етил, 2-(4-«трифторметил)піразол-1-іл)етил, піридиніл, такий як піридин-2-іл, піридин-З-іл піридин-4-іл, 1-(піридин-2(1Н)-он), (1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4- іл)уметил,піридин-4-ілметил, 5-хлорпіридин-2-іл)метил, (2- метоксипіридин-З-іл)метил, (6- метоксипіридин-3-іл)метил, (б-метоксипіридин- 2-іл)уметил або 5-(піридин-2(1Н)-он), (5-фтор-3- піридил)окси (5-хлор-3- піридиніл)окси; і (І) фенілтіо або фенілтіо-С-в алкіл.
ЇО0О91| В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил, 2-фторбензил, 2- хлорбензил, 2-метоксибензил, 2-(трифторметил)бензил, 2- метилбензил, З-бромбензил, 3- хлорбензил, З-фторбензил, З-циклопропілбензил, З3-(трифторметил)бензил, З-метоксибензил, 3- (дифторметокси)бензил, З-(трифторметокси)бензил, З-ціанобензил, 4-хлорбензил, /-/4- фторбензил, 4-(трифторметил)бензил, 4-метоксибензил, 4-(дифторметокси)бензил, /-(4- (метилтіо)бензил, 4-метилбензил, 4-(трифторметокси)бензил, 4-етоксибензил, 2,3- дифторбензил, 2,3-дихлорбензил, 2-фтор-4-метоксибензил, 2-хлор-4- фторбензил, 2,4- дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-4-(трифторметил) бензил, 2,5-дифторбензил, 2-хлор- б-фторбензил, 2,6-дифторбензил, З-фтор-4- метоксибензил, З-фтор-4-(трифторметокси)бензил, 3,4-дифторбензил, З-хлор-4- фторбензил, З-хлор-4-метоксибензил, З-хлор-5-фторбензил, 3- фтор-5- (трифторметил)бензил, 3,5-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 4-хлор-2- фторбензил, 4-(дифторметокси)-2-фторбензил, 4-хлор-3-фторбензил, 4-фтор-3- метоксибензил, 2,3-дифтор- 4-метоксибензил, 2,3,4-трифторбензил, 2,4,5- трифторбензил, З3,5-дифтор-4-метоксибензил, 4- етокси-2,3-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації один або обидва атома водню в бензиловій метиленовій групі заміщені дейтерієм. 00921 В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил, З-фтор-4- хлорфеніл, 4- фторбензил, 4-метоксибензил, З-фтор-4-метоксибензил, 4-хлор-3- фторфеніл, 3,4- дифторбензил, 2-фтор-4-метоксибензил, 2-хлорбензил.
Ї0093| В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 1-(Сі1-з алкіл)-1Н- піразол-З-іл, наприклад, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-(С1-з алкіл)-1Н-піразол-4-іл, наприклад, 1-метил-1Н- піразол-4-іл, (тіазол-2-іл)-Сі-з алкіл, (тіазол-4-іл)-Сі-з алкіл, (тіазол-б5-іл)-Сі-з алкіл, (ізотіазол-3- іл)-Сі-з алкіл, (ізотіазол-4-іл)-Сі-з алкіл, (ізотіазол-5-іл)-Сі-з алкіл, (оксазол-2-іл)-Сі-з алкіл, (оксазол-4-іл)-С:1-з алкіл, (оксазол-5-іл)-С1-з алкіл, (ізоксазол-З-іл)-Сі-з алкіл, (ізоксазол-4-іл)-С1-з алкіл, (ізоксазол-5-іл)-Сі-з алкіл (1Н-імідазол-2-іл)-Сі-з алкіл, (1-(С1-з алкіл)-1Н- імідазол-2-іл)-С1-з алкіл, 1-(С1-з алкіл)-1Н-імідазол-б-іл, і (1-(С1-з алкіл)-1!Н- імідазол-5-у)-Сі-з алкіл, тіофен-2- ілметил, тіазол-2-ілметил, (1-метилпіразол-3- іл)метил, (1-метилпіразол-4-іл)уметил, (1- метилімідазол-2-іл)уметил, (1- циклопропіл-3,5-диметилпіразол-4-іл)метил, (1,3-диметилпіразол-
Б-іл)уметил, (3- циклопропілпіразол-1-іл)уметил, (4-метилтіазол-2-іл)метил, (5-метилтіазол-2-іл) метил, (5-хлортіофен-2-іл)метил, (5-ціанотіофен-2-іл)метил, 2-(1,2,4--триазол-5- іл)етил, 2-(4- (трифторметил)піразол-1-іл)етил, (З-метилізоксазол-5-іл)метил, (ізоксазол-5-іл)метил, (ізоксазол-4-іл)метил, (ізоксазол-З3-іл)метил, (оксазол-2- іл)метил, (оксазол-4-ілуметил, (оксазол-
Б-іл)метил. 0094) В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н- піразол-1-іл)метил, (4- трифторметил-1 Н-піразол-1-іл)метил, (4-циклопропіл-1Н- піразол-1-іл)уметил, (4-метилтіазол-2- іл)метил, (З-метилізоксазол-5-іл)метил і (1- метил-1Н-піразол-5-іл)метил.
Ї0095| В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси, 2- фторфенокси, 3- фторфенокси, 4-фторфенокси, 3,4-дифторфенокси і 3- метилфенокси, (5-хлор-3З-піридил)окси, (5-фтор-3-піридил)окси, (1- метилпіразол-4-іл)окси. 0096) В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н- піразол-1-іл)метил, (4- трифторметил-1 Н-піразол-1-іл)метил, (4-циклопропіл-1Н- піразол-1-іл)уметил.
І0097| В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-бутаннітрил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, 2-метилбутилциклопропілметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3-трифторпропіл. 0098) В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Іа
М | (Іа) ще: х й ях
Мо п (9)
М п во
ЇО0О99)| в якій Х' являє собою М, п дорівнює 1, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил.
В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В2 являє собою 2-хплорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-З-метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- хлор-1Н-піразол-1- іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації ВН являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації Ве являє собою 4- фторфенокси.
І001001|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Іа, в якій
Х' являє собою С, п дорівнює 1, і В2г являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації НВ? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4- дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (д4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В2 являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації Вг являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00101|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Іа, в якій
Х! являє собою М, п дорівнює 2, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4- фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4- дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00102|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Іа, в якій
Х! являє собою С, п дорівнює 2, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації г являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою 4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації г являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4- дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3-фтор-3-метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою (4- хлор-1Н-піразол-1-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВг являє собою (3-
метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В2 являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00103|В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Ір
МУ | (15) щи й я г они нм сне? й те в якій Х' являє собою М, п дорівнює 1, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації Ве являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В2 дорівнює 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації Вг являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-3З-метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1 Н-піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- хлор-1Н-піразол-1-іл) метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00104|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій
Х' являє собою С, п дорівнює 1, і В2г являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації г являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою 4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації г являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4- дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (д-трифторметил-1Н-піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (д4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації ВН? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації Вг являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00105|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій
Х' являє собою М, п дорівнює 2, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4- фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4- дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3З-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (д4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації г являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою 4-фторфенокси.
І00106|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій
Х! являє собою С, п дорівнює 2, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації НВ? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В?
являє собою 4- хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? дорівнює 2-хлорбензил.
В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З- фтор-З-метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- трифторметил-1Н-піразол-1-іл) метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4- хлор-1Н- піразол-1-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (3- метилізоксазол-5-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою (4- метилтіазол-2-ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2- хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00107|В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули Іс
Мт | (Іс) ща: ще са ак
М
Мет нм в? (в) в якій Х' являє собою М, і В2 являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації 82 являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації 82 являє собою 2-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В: являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-трифторметил-1 Н- піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1- ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (З-метилізоксазол-5-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-метилтіазол-2-іл)уметил.
В іншому окремому варіанті реалізації 2 являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В дорівнює 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації Ве являє собою 4- фторфенокси.
І00108|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій
Х! являє собою С, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В: являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-трифторметил-1 Н- піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1- ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (З-метилізоксазол-5-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації 2 являє собою 4- фторфенокси.
І00109|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій Х' являє собою М, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-трифторметил-1Н- піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1- іл)уметил. Віншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (З-метилізоксазол-5-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-метилтіазол-2-іл)метил.
В іншому окремому варіанті реалізації 2 являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-фторфенокси.
І00110|В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули ІБ, в якій
Х являє собою С, і В? являє собою необов'язково заміщений бензил. В одному окремому варіанті реалізації В? являє собою бензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В являє собою 4-фторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3,4-дифторбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою З3-фтор-4-хлорбензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 3-фтор-3- метоксибензил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-трифторметил-1Н- піразол-1-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1- ілуметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (З-метилізоксазол-5-іл)метил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою (4-метилтіазол-2-іл)уметил. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою фенокси. В іншому окремому варіанті реалізації В? являє собою 2-хлорфенокси. В іншому окремому варіанті реалізації НВ? являє собою 4- фторфенокси. 00111) Термін "алкіл" в контексті даної заявки сам по собі або в комбінації з іншими групами позначає насичений моновалентний вуглеводневий залишок з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" позначає вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "С:-є алкіл" в контексті даної заявки відноситься до алкілу, що складається з 1-6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, без обмеження, метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, неопентил, гексил і октил.
І00112| Термін "алкеніл" в контексті даної заявки позначає незаміщений радикал з вуглеводневим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, що має один або два олефінові подвійні зв'язки. "Сго-о алкеніл" в контексті даної заявки відноситься до алкенілу, що складається з 2-10 атомів вуглецю. Прикладами є вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл) або 2- бутеніл (кротил). 00113) Термін "циклоалкіл" позначає моновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю в кільці. Конденсовані циклоалкільні групи можуть мати один (тобто спіроциклічні), два (тобто біциклічні) або більше (тобто поліциклічні) спільних атомів вуглецю.
Деякі циклоалкільні групи є моноциклічними. "Сз; циклоалкіл" в контексті даної заявки відноситься до циклоалкілу, що складається з 3-7 атомів вуглецю в карбоциклічному кільці.
Прикладами моноциклічного циклоалкілу є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Прикладами біциклічного циклоалкілу є біцикло(|2.2.1)гептаніл або біциклої|2.2.2октаніл. 00114) Термін "циклоалкілалкіл" в контексті даної заявки відноситься до радикалу В'В"-, де В" являє собою циклоалкільний радикал, і В" являє собою алкіленовий радикал, як визначено в даній заявці, виходячи з припущення, що місцем приєднання циклоалкілалкільного фрагмента є алкіленовий радикал.
Приклади циклоалкілалкільних радикалів включають, без обмеження, циклопропілметил, циклогексилметил, циклопентилетил. Сз-7 циклоалкіл-С:і-з алкіл відноситься до радикалу В'В", в якому В" являє собою Сз-7 циклоалкіл і В" являє собою С:.-з алкілен, як визначено в даній заявці.
ЇОО115| Термін "алкілен" в контексті даної заявки позначає бівалентний насичений вуглеводневий радикал з нерозгалуженим ланцюгом, що складається з 1-10 атомів вуглецю (наприклад, (СНг)х) або насичений бівалентний вуглеводневий радикал з розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-10 атомів вуглецю (наприклад, -«СНМе- або -«СН-СН(І-Рг)СНе-), якщо не зазначене інше. "Со алкілен' відноситься до насиченого бівалентного вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4 атоми вуглецю або, у випадку Со, алкіленовий радикал пропущений. "(СНг)о«" відноситься до насиченого бівалентного вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим ланцюгом, що містить 0-4 атоми вуглецю або, у випадку Со, алкіленовий радикал пропущений. Крім випадку метилену, відкриті валентності алкіленової групи не приєднані до одного і того самого атому. Приклади алкіленових радикалів включають, без обмеження, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, 1,1- диметилетилен, бутилен, 2-етилбутилен. (610) 00116) Термін "галогеналкіл" в контексті даної заявки позначає алкільну групу, визначену вище,
в якій щонайменше один атом водню заміщений галогеном.
Прикладами є 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, 1-фторетил, 1-хлоретил, 2- фторетил, 2-хлоретил, 2-брометил, 2,2-дихлоретил, З-бромпропіл або 2,2,2- трифторетил. 00117) Термін "алкокси" в контексті даної заявки означає -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропілокси, ізо-пропілокси, н-бутилокси, ізо- бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включаючи їх ізомери. "Нижчий алкокси" в контексті даної заявки позначає алкокси-групу, де "нижчий алкіл" такий, як визначено раніше. "Сі-о алкокси" в контексті даної заявки відноситься до -О-алкілу, де алкіл являє собою Сч-19о. 00118) Термін "галогеналкокси" в контексті даної заявки відноситься до -ОВ- групи, де А являє собою галогеналкіл, визначений в даній заявці. Термін "галогеналкілтіо" в контексті даної заявки відноситься до -5В-групи, де В являє собою галогеналкіл, визначений в даній заявці. 00119) Терміни "гідроксіалкіл" і "алкоксіалкіл" в контексті даної заявки позначають алкільний радикал, визначений в даній заявці, в якій 1-3 атоми водню на різних атомах вуглецю заміщеноїс(ї) гідрокси- або алкокси-групою відповідно. Сі-зз алкокси-Сі алкільний фрагмент відноситься до Сі- алкільного замісника, в якому 1-3 атоми водню заміщені С:-з алкокси, і місцем приєднання алкокси є атом кисню.
І00120| Термін "алкілтіо" або "алкілсульфаніл" позначає -5-алкільну групу, в якій алкіл визначений вище, таку як метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізо- пропілтіо, н-бутилтіо, гексилтіо, включаючи їх ізомери. "Нижчий алкілтіо" або "нижчий тіоалкіл" в контексті даної заявки позначає алкілтіо-групу, де "нижчий алкіл" такий, як визначено раніше. "С.і-іо алкілтіо" в контексті даної заявки відноситься до -5-алкілу, де алкіл являє собою Сі-іо. "Арилтіо" позначає -5- арильну групу, де арил такий, як визначено в даній заявці. "Фенілтіо" являє собою "арилтіо" - фрагмент, де арил являє собою феніл. Термін "алкілтіоалкіл" або "фенілтіоалкіл" в контексті даної заявки позначає радикал В'В", де В'являє собою алкілтіо- або фенілтіо-радикал відповідно, і А" являє собою алкілен, визначений в даній заявці, і місцем приєднання алкілтіоалкільного радикала є алкіленовий радикал. С:-з алктіо-С1-є алкіл позначає групу, де алкільна частина складається з 1- б атомів вуглецю, і алктіо-група складається з 1-3 атомів вуглецю.
І00121| Термін "ціаноалкіл" відноситься до алкільної групи, визначеній в даній заявці, де один або більше атомів водню заміщені ціаногрупою. (001221 Термін "галоген" в контексті даної заявки означає фтор, хлор, бром або йод. Терміни "галоген" і "галогенід" використовуються взаємозамінно і позначають фтор, хлор, бром або йод. (00123) Термін "оксид" в контексті даної заявки відноситься до гетероарил-М-оксиду. 00124) Термін "галогенциклоалкіл" в контексті даної заявки позначає циклоалкільну групу, визначену вище, де щонайменше один атом водню заміщений галогеном. Прикладами є 3,3- дифторциклопентил, 4,4-дифторциклогексил.
І00125| Термін "галогенциклоалкілалкіл" в контексті даної заявки відноситься до радикалу В'Н"-, де В' являє собою галогенциклоалкільний радикал, визначений в даній заявці, і В" являє собою алкіленовий радикал, визначений в даній заявці виходячи з припущення, що місцем приєднання галогенциклоалкілалкільного фрагмента є алкіленовий радикал. Приклади циклоалкілалкільних радикалів включають, без обмеження, 2-фторциклопропіл, /-(4,4- дифторциклогексилметил. Сз-7 галогенциклоалкіл-С:-з алкіл відноситься до радикалу В'В", де В" являє собою Сз-7 галогенциклоалкіл, і В" являє собою С:-з алкілен, визначений в даній заявці. 00126) Терміни "гетероцикл" і "гетероциклічний" включають від чотирьох до семи насичених або частково ненасичених кілець, що містять один, два або три гетероатоми, вибраних із групи, що складається з О, М, 5, 5(-0О) і 5(-0)2.
Зазначений терміни включають біциклічні кільця, такі як 2-оксабіцикло|2.2.1|)гептан. В деяких випадках зазначені терміни можуть бути конкретно додатково обмежені, наприклад, "5-6- членний гетероцикл" включає тільки пяти- або шестичленні кільця.
І00127| Термін "гетероциклоалкіл" (або "гетероциклілалкіл") позначає радикал формули В'В", де
В' являє собою гетероциклічний радикал, визначений в даній заявці, і В" являє собою алкіленовий радикал, визначений в даній заявці, і місцем приєднання гетероциклоалкільного радикала є алкіленовий радикал.
Приклади гетероциклоалкільних радикалів включають, без обмеження, 1- піперазинілметил, 2- морфолінометил і подібні.
І00128| Термін "арил" в контексті даної заявки позначає моновалентний ароматичний карбоциклічний радикал, що містить від б до 15 атомів вуглецю, що складається з одного окремого кільця або одного або більше конденсованих кілець, серед яких щонайменше одне кільце є по природі ароматичним. Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або (610) більше, переважно одним- трьома замісниками. В якості альтернативи два суміжні атоми арильного кільця можуть бути заміщені метилендіокси- або етилендіокси-групою. Приклади арильних радикалів включають феніл, нафтил, інданіл, З3,4-метилендіоксифеніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін-7-іл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл і подібні. 001291) Термін "арилокси" в контексті даної заявки позначає О-арильну групу, де арил такий, як визначено вище. Арилокси-група може бути незаміщеною або заміщеною одним-трьома підходящими замісниками. Термін "фенокси" відноситься до арилокси-групи, де арильний фрагмент являє собою фенільне кільце. Термін "бензилокси" відноситься до групи РИСН2О- і "або бензилокси- Сі-з алкіл" відноситься до С1-Сз алкільної групи, в якій один атом водню заміщений бензилокси-групою. 00130) Термін гетероарилокси в контексті даної заявки позначає -О- (гетероарильну) групу, яка приєднана до залишку молекули через атом кисню. Наприклад, (піридил)окси-група може бути приєднана в положеннях 2,3 або 4 піридину. 00131) Термін "гетероарил" включає 5-6--ленні ароматичні кільця, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані із групи, що складається з О, М і 5. В конкретних випадках зазначені терміни можуть бути додатково конкретно обмежені, наприклад, 5-6-членний гетероарил, де зазначений гетероарил містить один або два гетероатоми азоту. Як добре відомо фахівцям в даній області, гетероарильні кільця є менш ароматичними, ніж їх аналоги, що складаються тільки з атомів вуглецю. Таким чином, для цілей даного винаходу гетероарильній групі потрібно бути лише в деякій мірі ароматичною. 001321 Термін "гетероарилалкіл" або "гетероаралкіл" позначає радикал формули В'В", де В' являє собою необов'язково заміщений гетероарильний радикал, визначений в даній заявці, і В" являє собою алкіленовий радикал, визначений в даній заявці, виходячи з припущення, що місцем приєднання гетероарильного радикала є алкіленовий радикал, і приєднання може бути в будь-якому місці гетероарильного кільця. Приклади гетероарилалкільних радикалів включають, без обмеження, 2-імідазолілметил, З-піролілетил, 4- піридинілметил і 5-піримідинілметил. 00133) Термін гетероарилокси в контексті даної заявки позначає -О- (гетероарильну) групу, яка приєднана до залишку молекули через атом кисню. А (піридил)окси-група являє собою гетероарилокси, де гетероарильний фрагмент являє собою 2- ,3- або 4-піридиніл.
І00134| Термін "оксо" в контексті даної заявки відноситься до кисню, зв'язаного подвійним
З0 зв'язком, наприклад, "0-0" (тобто карбонільна група, коли оксо приєднаний до вуглецю), причому потрібно розуміти, що це еквівалентно двом гідроксигрупам, приєднаних до одного і того самого атому вуглецю.
Ї00135)| Терміни "б6,7,8,9-тетрагідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|)азулен" (ї), 8,9- дигідро- 1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (ії), 6Н-8-окса-1,2,2а",6- тетраазабензо|сд|азулен- 7(9Н)-он (ії) ї З.4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен (їм) і 8,9-дигідро-1,2,2а,6- тетраазабензо|сЧ|азулен-7(6Н)-он (у) були згенеровані за допомогою СпетВіоЮгам га 12.0 і позначають наступні сполуки:
З са, З м З стай М 1 ай М, сей ем ай М с ке іш що іш ки що Хр не ОшеОошк о; о НМ мч уч у 5 й к в те о о (0 (7 (й) (й (. 00136) Терміни "лікувати" і "лікування" відносяться до терапевтичного лікування, при якому метою є вповільнення (зменшення) небажаних фізіологічних змін або порушення, наприклад, поширення ракового захворювання. Для цілей даного винаходу сприятливі або бажані клінічні ефекти включають, без обмеження, полегшення симптомів, обмеження ступеня захворювання, стабілізація (тобто відсутність погіршення) хворобливого стану, відкладання або вповільнення прогресування захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове полегшення хворобливого стану і ремісію (часткову або повну) як такі, що піддаються, так і не піддаються виявленню. "Лікування" також може означати продовження строку життя в порівнянні з очікуваним строком життя без одержання лікування.
І00137| Фраза "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка (ї) лікує конкретне захворювання, стан або порушення, (ії) послаблює, поліпшує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (її) запобігає або відкладає початок одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного в даний заявці. У випадку ракового захворювання терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшити кількість ракових клітин; зменшити розмір пухлини; інгібувати (тобто певною мірою сповільнити і переважно зупинити) інфільтрацію ракових клітин у периферичні органі; інгібувати (тобто певною мірою сповільнити і переважно зупинити) метастазування пухлини; інгібувати, певною мірою, ріст пухлини; і/або певною мірою полегшити один або більше симптомів, пов'язаних з раковим захворюванням. У тій мірі, наскільки лікарський засіб може запобігати росту і/або вбивати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним і/або цитотоксичним. В рамках протиракової терапії ефективність може бути виміряна, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (ТТР) і/або визначення частоти відповіді (АН). 00138) Терміни "ракове захворювання" і "раковий" відносяться до або описують фізіологічний стан в ссавців, який зазвичай характеризується неконтрольованим ростом клітин. "Пухлина" включає одну або більше ракових клітин. Приклади ракового захворювання включають, без обмеження, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфолейкози. Більш конкретні приклади таких ракових захворювань включають пласкоклітинний рак (наприклад, пласкоклітинний рак епітелію), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів ("НДРЛ"), аденокарциному легенів і пласкоклітинну карциному легенів, рак черева, гепатоклітинну карциному, рак шлунка, включаючи рак ШКТ, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрію або матки, карциному слинної залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному печінки, карциному анального каналу, карциному пеніса, а також рак органів голови і шиї. 00139) "Хіміотерапевтичний агент" являє собою хімічну сполуку, що підходить для застосування в лікуванні ракового захворювання. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають ерлотиніб (ТАВСЕМА? (ТАРЦЕВАЄ), Сепепівсп/ОбІ Ріапт.), бортезоміб (МЕ! САОЕ? (ВЕЛКЕЙДЗ),
МіПеппішт Рпнагт.), фулвестрант (ЕАБІ О0ЕХ? (ФАЗЛОДЕКС-), Авіга/єпеса), сунітиб. (ФОТЕМТ? (СУТЕНТУ), Ріїгег/5идеп), летрозол (РГЕЕМАНА? (ФЕМАРА?Є), Момапів), іматинібу мезилат (СІЕЕМЕС? (ГЛИВЕК?) Момапйів), фінасунат (МАТАЇ АМІВ? (ВАТАЛАНИБЄУ), Момапів), оксаліплатин (ЕГОХАТІМ? (ЕЛОКСАНТИНЕУ), бЗапоїї), 5-РО (Б5Б-фторурацил), лейковорин,
Рапаміцин (Сиролімус, ВАРАМОМЕ? (РАПАМУНЄУ), Уувїйп), Лапатиніб (ТУИКЕВВУ (ТАЙКЕРБЗ), а5зК5Ь72016, Сіахо Зтійй Кіїпе), Лонафаміб (5СН 66336), сорафеніб (МЕХАМАВ? (НЕКСАВАРУ),
Вауеєг І арх), гефитиніб (ІВЕ55А? (ИРЕССАЄ), Азіга/єпеса), АС1478, алкілуючі агенти, такі як тіотепа і СУТОХАМе (ЦИТОКСАН?У) циклофосфамід; алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридіни, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, включаючи алтретамін, тріетиленмеламін, тріетиленфосфорамід, тріетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи його синтетичний аналог топотекан); бриостатин; калістатин; СО-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелесін, карзелесін і бізелесін); криптофіцини (зокрема криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи його синтетичні аналоги, КМУ-2189 і СВ1І- ТМ'/І); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; мустаргени, такі як хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як ендиінові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, зокрема каліхеаміцин УтІ і каліхеаміцин Фі (Ападєм/ Спет. пф. Ей. ЄЕподі. 1994 33:183-186); динеміцин, включаючи динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також неокарциностатина хромофор і зв'язані хромопротеїнові ендиінові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, каміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-ЇІ- норлейцин, АОРВІАМУСІМе (доксорубіцин), морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин і деоксидоксорубіцин), епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфироміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидін, убенімекс, (610) зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-Е)); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такіяк флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксіуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолона пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, теслолактон; засоби, пригнічуючі функції надниркової залози, такі як аміноглутетімід, мітотан, трилостан; компенсатор фолієвої кислоти, такий як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бікантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфомітин; еліптинію ацетат; оепотилон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонидаїнін; майтанзиноїди, такі як майтанзин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамнол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лосоксантрон; підофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РОК? ()Н5 Машгаї! Ргодисів, Ейдепе, Огеа.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,227- трихлортріетиламін; трихотецини (зокрема Т-2 токсин, веракурин А, роридин А і ангуідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"7); циклофосфамід; тіотепу; таксоїди, наприклад, ТАХОЇ (ТАКСОЛ; паклітаксел; ВгізіоІ-Муєт5 бацірр Опсоіоду, Ріїпсеюп, М.).), АВВАХАМЕ? (АБРАКСАНЄ", без кремафорів), альбумінові нанокомпозиції паклітакселу (Атегісап РНаптасешіса! Ранйпегз,
Зспацтрего, І.) ії ТАХОТЕНЕ? (ТАКСОТЕР?У, доцетаксел, доксетаксел; бБапоїї-Амепіїв); Ххлоранамбуцил; СЕМ2АНВ? (ГЕМЗАР-, гемцитабін); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; МАМЕЇ ВІМЕ? (НАВЕЛЬБИНЄУ, винорелбін); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (ХЕГОБА?, КСЕЛОДАЗ?); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази ВЕБ 2000; дифторметилорнітин (ДМФО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вищеперерахованих агентів.
Ї00140| Також до визначення "хіміотерапевтичного агента" включені: (і) протигормональні агенти, які виступають як регулятори або інгібітори дії гормонів на пухлини, такі як анти- естрогени і селективні модулятори рецептора естрогену (ЗЕВМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи МОЇ МАОЕХУ, НОЛВАДЕКСУ; тамоксифену цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, 1М117018, онапристон і
ЕАВЕЗТОМ? (ФАРЕСТОНЯ, тореміфіну цитрат); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, що регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, такі як, наприклад, 4(5)- імідазоли, аміноглутетімід, МЕСАБЕ? (мегестролу ацетат) АВОМАБІМУ (АРОМАЗИНЄ, екземестан; Ріїгег), форместан, фадрозол, ВІМІ2ЛОВ? (ворозол) РГЕМАНА? (ФЕМАРАЄ, летрозол; Момапйів) і АВІМІОЕХ? (АРІМІДЕКСУ, анастрозол; Азіга/епеса); (ії) анти-андрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і госерелін; а також троксацитабін (цитозиновий аналог нуклеозиду 1,3-діоксолану); (ім) інгібітори протеїнкінази; (м) інгібітори ліпідкінази; (мі) антизмістовні олігонуклеотиди, зокрема ті, що інгібують експресію генів в сигнальних шляхах, залучених в аберантну проліферацію клітин, такі як, наприклад РКО-альфа, Ваї і Н-Вав; (мії) рибозими, такі як інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, АМСІО2МУМЕС) ї інгібітори експресії
НЕН2; (мії) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, АГ ОМЕСТІМЕ, І ЕОМЕСТІМЕ ї
МАХІОЄ:; РАОЇ ЄОКІМЕ, пі -2; інгібітор топоїзомерази 1, такий як | ШАТОТЕСАМе; АВАНЕЇГ ХУ "АН; (їх) антиангіогенні агенти, такі як бевацизумаб (АМА5ТІМе, АВАСТИНЄ), Сепепгеси); і (х) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вищеперерахованих агентів.
І00141| Загальновикористовувані скорочення включають: ацетил (Ас), водний (вод.), атмосфер (атм.), трет-бутоксикарбоніл (Вос), ди-трет- бутилпірокарбонат або Вос ангідрид (ВОС20О), бензил (Вп), бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (ВОР), бутил (Ви), бензоїл (В2), реєстраційний номер СА5 (САБАМ), бензилоксикарбоніл (287 або 7), карбонілдіїмідазол (СОЇ), дибензиліденацетон (ОВА), 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (0ОВИ), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), дихлорметан (ДХМ), діетилазодикарбоксилат (ОЕАБ), ді-ізо-пропілазодикарбоксилат (БІАБ), ді-ізо-бутилалюмінію гідрид (ОІВАЇ або ОІВАЇГ-Н), ді-їзо- пропілетиламін (ОІРЕА), М,М- диметилацетамід (ДМА), 4-М,М- диметиламінопіридин (ДМАР), М,М-диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1"-біс-(дифенілфосфіно)етан (арре), 1,1-біс- (дифенілфосфіно)фероцен (аррі), 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕОСІ), етил (ЕЮ), етилацетат (ЕОАс), етанол (ЕЮН), 2-етокси-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти етиловий ефір (ЕЕ0БО), дієтиловий ефір (ЕБО), 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат оцтової кислоти (НАТІ)), оцтова кислота (НОАс), 1-М- (610) гідроксибензотриазол (НОВО), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), (ізо-
пропанол(ІРА), метанол (МеОнН), температура плавлення (тп), Ме5О:»:- (мезил або МС), метил (Ме), ацетонітрил (МесСМ), м-хлорпербензойна кислота (МСРВА), мас-спектр (МС), метил-трет- бутиловий ефір (МТВЕ), М-метилморфолін (МММ), М-метилпіролідон (ММР), петролейний ефір (тобто вуглеводень), феніл (РН), пропіл (Рг), ізо-пропіл (І-Ру), фунти на кв. дюйм (рзі), бром-трис- піролідинофосфонію гексафторфосфат (РУВГОР), піридин (руг), кімнатна температура (Кк. т.), насич. (насичений), трет-бутилдиметилсиліл або ї- ВиМег25і (ТВОМ5), тріетиламін (ТЕА або
ЕВМ), трифлат або СЕз5О»- (ТІ), трифтороцтова кислота (ТФУ), О-бензотриазол-1-іл-М,М,М'М'- тетраметилуронію тетрафторборат (ТВО), тонкошарова хроматографія (ТШХ), тетрагідрофуран (ТГФ), тетраметилетилендіамін (ТМЕБА), триметилсиліл або Мез5бі (ТМ5), 2- (триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМ), п- толуолсульфонової кислоти моногідрат (Т5ОН або рРТ5ОН), 4-Ме-СеНа5О»- або тозил (Т5), М-уретан-М-карбоксіангідрид /(ОМСА).
Загальновикористовувана номенклатура, включаючи префікси нормальний (н), ізо (і-), вторинний (втор-), третинний (трет- або т-) і нео-, мають свої стандартні значення при використанні з алкільним фрагментом. (9). Відацау апа 0. Р. Кієзпеу, Мотепсіаїшге іп Огдапіс 15. Спетівігу, ІОРАС 1979 Регдатоп Ргев5, Охгога.). (00142) СПОЛУКИ І ОТРИМАННЯ 00143) Приклади типових сполук, що входять в об'єм даного винаходу, наведені в наступній
Таблиці. Зазначені приклади і отримання сполук, які випливають далі, наведені для більш точного розуміння і здійснення даного винаходу фахівцями в даній області. Їх не варто розглядати як обмеження об'єму даного винаходу, але лише як ілюстрації і приклади даного винаходу. 00144) Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не зазначені, наприклад, за допомогою жирних або пунктирних ліній, структуру або частину структури варто трактувати як таку, що включає всі свої стереоіїзомери. У даному описі використана наступна система нумерації.
що "ТАБЛИЦЯ! ши ше вв?
СТРУКТУРА МЕ НАЗВА" і з ЩЕ (КМ) не Кк, плед) М-метил-1Н-піразол-3- ще сорти, 4 | | | іяу ЯЗ фенілчя.
І й Й; | : дигідпо-ЗНАТ ОЗ,
Межа с ; «З Ї в | тетраазавценафтилен-7-
М НМ и тер МО 5 ОО злупіримідин-д-амін : ше ! пр
І . Е щи Ма -метил- І Непіразолед-
В ча одоозя т ! Ж ж В і)-3-(3-феніл-Я рт і ММ м м ї дуги Е зл8515 Н. вв А и і дигідрао- ЗНА За ,8» ! і : т - і | тетраазавненафтилен-?-
Нет ЯК О05 000002 | ідпіримідин-2-амін
Ш о ШИ Й ши : 5-4-(Зізоп рота я
І Ї НЕ як
М я | і дигідро-ЗН- га 05- ! не сю «М тет до ; т й ! ло | тетраазааценафтиленя7- - Мн У76 039, и і
ІЗ мес, "о ! | о і п-М-(іхметия- І Не ! ! й ни іа | піразоле бал пірнмідин-о- амін ни пише чн ЩІ о | й «000602 Жі-метил- Н-піразоя-з-
Я | І щи ок 0 гія 3-феніл-45- : | ня : ре , і МАЙ дя, 4 ц- ! дигідро-УН-1.2.28,5-
Ме ь В, тетраазааценафтийен-? к- вмои твво 00000 ОА зпеадтиноїгамін : і ідннридинед-амін нн ! 8050 5000002. ЯЗ-хлорбензня)у 5. ї | ке ЗОВ оо фангідро-ЗНАТО а : | щи я | ; щі : я ов жк ше о ! тетравзазненафтилен-ї- ше-ним, ше ; ілі МА мети ЕН- ве Пн ки 458 Кк б обоабв віразолеулунримідиной» ! | с амів шин
! (8)-944-хпороензилі-е- !
Я метил-442-4 1 яетил ПН. нен ий В, сі | к перазозл- З аміно) оге | ну С су ЗИ 3 71 0.000023. | піримідинй-іл):8,9»
М мат, | | дигілро-1.2.28/,6.8- г. | | пен'зазабензо са азулен- ! | Ібн) он щ Що шо ше | ЩЕ -0 00002 4-(3-бензил-ї,5-дигідро- у 2515 о ЗНА ов я- їз «Ада, | (тетраазавценафтилен-ї- ще у чу в що Ма -метиля- і Н-
Маг ями снян 001 423 171 0.000707. | піразол-Зчіліпіриднн-г- мів
Н і ! 200101 «000002. 4434 хлорбензил)-4,5- я 45715, а дигійро-3Н-1,2.2а 5. 8 : ней тя Є | тетраазваценафтилен-?- і нею ве шо тя ід) МА «метил ПН. є шо» 457177 000155 піразол-5-іл)ніридинг- ! змін
ГО «дб0боз 1 Я--бензил-5-метил-Я,5- т» ЯЖКО150000000 дигідро-ЗНооза,,5- і МВ Ка я Й . (9 ! о М а я тетраазваценафтилен-ї»
І ЖІ : З - - ---- 5 й не ен у ту й іль М Т-метия- Ц-
Ме май Й снаев АЗК 077 000504. | піразол-5Ялупіримідин-2- ' | амін ! ! | і «З-ізобутиял» 4 5- «800002 4 що ізобутнл 4, щ с й дигідро-3Не2а у ї » 390 | | техрагзааненафтилен-?- оо вм Ї і ск | : ДМА -метило ІН. чек я | г піразол-з-ія)тримідин-о-
Ме НА. ем | 396. Кк | 0002747 | амін шиш
Щ «60000 4-4 метоксибензилу;
Ще 454 5 б 4.5-дигідроє ЗНА а л5- як А, сах | ! тетрааззаценафтнлен-?. ги | не» зе Ху : : : 83-МЯ еметил НІ» : і Не киикжикй В і пірізбл-з-іліпіримідин-о- 454 | ж ее жи ШИЯ і , амін н 7 Я 4 упулих й : ! і 84353 фтор-Я- ' і 00000 п а 472 8 в | | метоксибензилі-4,5- г вОчи | дигідро-3Н-1.д,0а..5- не ся : з - 13 ме ІФ; си : і тетраазааценафтиленя 7»
Ме КА Д І в | і іде І-метилоЇ Не ! 47 ОО піразол-б-іл)ніримідин-д» З : | амін , : : 4-(3-(4-хлорбензил 5» «000002 1-43 а хлорбензня) ' : 15 метил-4,5-дигідро-З Не : і М 0 пт2з8і 5 ц М сі Н зу че
А Нв Оотуй ху і : : з ме. У в о шк - тетравзааценафтилено?- чі ХХ й ' У ВИЩ НОСИ метало н- : я 1006 ОО піразолеЗ-ілупіриден-2- і амін
Ї | е : Я а Зах лано 20001 «бобод 7 Очбхюрія , й 476 5 0 фторбензих)-4,5«дигідро- ' | ве конк, ЯНА дра.
І-14 | мен А Й тов пет рентні Тетрвазваненафтялен-?- ши ни ве ро КО борода МО метил тн. 476 : піразол-З-зліпірнмідин-д» /
І І : й І
ІЙ 1 амІн чі 4-(3-бензмя-Зя-дигідро- м» 71 Ф000020. 5-окса-ї дв -
Й ще еВ У | ! триазааценафтилення чл); :
Іще; масу З що ві : : ХА -метиял- НН-піразел-ї- чит з ! ННЯ : . -
Хна : : | п лупіримідин-2-амін о - Оси чоснек 5000224 | упіримід ; ! 4252 !
ШИ і Й | 4-(3-бензил-З,а-дягідроя і ох КІ «00000. | ми !
Е і йо 4412 І знов ! не о триазнаценафтилен-7-іл)- їНгб | Я Ї ям ! утрназ внафтиленнАтьу,
Е че-н раре ! я і Ме-метил- | Н-піразол-з- ' : Меві З СНР ЖК 5 | 0.000681 овупіримідин-зсамін : ! шшши -- пн нина пора пив Ло ал дензил-я-етид-я 5 ! Й ши ї «00003. 4 З бензил З ства 4.3 ! ць 45234 5 й дигідво- ЗНА дае ще | не дек | тетраазваценафтиленя?»
С | че а | ілум-(-метнл-їН- ові ще І В ; пібазод- зл ійнримідин- шо вон аз? | 000339 почни кчрима
! а((3-(4-метоксибензилі-о- й 4672 й 0.000035 метил в -дигідро-ЗН-
Ко мех А, а) : тетравазваценафтнлен-!-
Мем ший | ІМ метил Н- авт 1 00558: піразолз-кіпіридинейе амін шин шк с г диметиле4-(2-4 1-метил- : не к Яра, | оті Пед ! і А Кай Ко т ще 9. мен як з 447 1 О09115. 1 іламно )піримідинЯя кл) ши нету Я о-дигідро-! 3,28 6,8-
Є ле ! . пентаазабензої са|азулене 7бНучон й
І Еш Га(З-ізобутил-5-метид- ве | 503,23 510,000316 4, 5-дигідро-ЗН- довів» рю Фе, ме снах понхе | тетраазааценафтилен-7- че й А, «АВ 000 ВММИ метиж ІН. м майя 03 | оо піразол-з-іл іі ридин-й- амін 44344 -фтороєнзнл)-Я5- "дибдре-ЗН-АБО а 5ю ни 4422 ж | «0002 | тетраазайценафтилен»?-
ШИ --- я ! і (о іт -метил-ї Н- н | «До М ще | | ! | піразол-5-іпшіриміжин-о- уні ТХ су | | змін
ТК
44255 0000731
ЩІ з 5 свооют хрону ма З 5 метия-4-42- мети 1 НН. ная еВ, я | | о піразол-З-іламіної ой мент й; | й : Шо піримілин-4-ілІ-4,9- !
Пий 7 | к дагідра-і ага в- ! і 502 000882 тетраазабензо сф|азулен: : | хен)ов ме Шо | ! (КО ізобутил-в-метиляї- «Але | | (Аці-метил- І Н-вірняюле З я му ши ме і лязу |В І Заліамінозпіримідин-Я- з ке 333 обоє | лвмної
Ме но. ме | 1 іл) в.У-дигідро» ! ! Кк | І22а',б.8-пентевзавензо г т о. Ї хни нт ! ! ! Їсаїазулен- оон ! шк | «000007 ! 4-8 Цб-метоксвпіридин» : 455.2 5 о | 3-л)метня мя З-дигідроає ї ЗНегора я. л-2а | "т тм ср теграазааценафтилен- 7
Тому Но лом пи ни ши и лишай т на Ж с 7 ц АМС емежиля Но. 455,1) 001847 піразол-5-ілувірнмідин-д- і | амін ! ! ! ШО! (К)-9-ізобутил-в-метиль З низ | щ 4-24 1-метил- ТН- оди ей, | | | піразол-5-іл)аміне) 1-25 ек -к ща 432,5 8 0.004298 | піридин-й-1л)-Я,9- ї мету Ме і | дигідро-!.2,2а 68. : | в | | | пентаазабензо| сфазулен ! ! Її МеНісон : | шк ! і (во. ! метоксибензил)-6- : С Ома і Е метилеа (І метил» і не З М, ки НИ і Кт пе5- укяї З і-26 | прове, ) 4962 |В (000039 С Пепіразолоіл)аміно) : ні ще і : піридин-4-і1л)-5,9- м | | о дигідро-і,2ба бд- : І : | пентвазабензої се|азулен
І -Я6н)-ов 4-3-(6- 458х ів 1 0.6000030 р метоксивіридин-2-11)
ГК. : Е | метилі-4.5-дигідро-З Не ля ! ще У рення 1 да8- й чень с | | тетрадзааценафтилен-7- й пе свт Ге | за 0 ім межийгі Не 4552 8 00023 | тил і ' у піразол-в-ілупіримідин- і | | і | щ?-амін не пи іі !
рернтнтнтнтнтнт ред дн ще | і 3-бензил-З-метил-7-(2» !
І-28 -и ва 4532 000020 | говміно упіримідни-Я-
Щ яку снив | | Щ Н і)-АН- | ов», 3,5 т ! пентаззаяценафтилен-
І ОН он шо 449-(бензилюкси) ! зу 469,9 15 1500009 | метил)8,О-дигідрояїНО по «Ал ' ! боксаі ода - мен, що ; триазабензої са азуден- ! у ; нені б. чо снв | В. д-ад- МА метил НН- род (0000109. мтвазолх-іи півимілня ши піразол-5-і11) піримідни- г-амін ; шк нт 472 | в) вою І9 ді хлорбеннилуйя» я | не Мн се, І | г ди іхро-7Н-б-окса: п-о Ї жені А, що: 7 7 Бе.да "трназабензо| сії) с Ї у є пе | « | дію : азулен-Я-їл)- МАСІ -метил- рр ; | ГН-піразол-з-їв)піридине з-амін 456. «000002 | ЯЗ фторбенвнлуя: : я З 5 в і мегил-4,5-дигідро-ЗН- промо 2оа!.5 (3 | нив ше В Й 122 2: ! нески ч че - теграазааценафтилен-/-
М нате , Га56, | | | ід) МАЯ 1-метня- | Н- 4 Ко 0ОО00135 півазаялов-іят ме з : разол-з-ілниримідни-й» і | амін нання НН МИ С ИН ЕНН НН
ОО тач3ч4-хлор-з- : І4902 | 5 | «902. кфторбензилі-З-метил-
Ї : | 4 в-днгідро-ЗН- 1-37. | не бою Щ : неон Та -х І чесну АД | хетраазайвценафтилен-7-: нн Ин і 490,55 000060 ЛИ Мсметия Н- ' піразол-б-іл)піримідине ! | а-амін 4-(3-бензил-3-метил- ве. 4392 00017 | З4-пигілро-б-окса: - ни | с | Гоа й | че У ния | триазааценафтиленя /- д- и Щ | | іл)-Ме(1-метня- Не см 439,2 | ут тиразал--іл)ніримідине ше 2гамін 9-44-хнорбензил)-Я-3- й ХА дя а 485 | 5 (метил! Неліразол-5- а | и ЩО | їпамінозпіриміднн.ї. ше щі й -- -- іл) -дигідро» й | які В СБмла б-тетраазабензо !
Г(са|взулен- ВН) ОН ит Во. фторбснзил)-о-
Мою | | метил-ч-(а-(ісметиля
І ше й 1Н-піразол-5-)аміно) 35. й І Ду 485.1 |В 16000173 піримідни-Я-іл)-я9. мому і | | дигідро-і да 68 ! 8 | пентаазабензо| са |азуле н«ецеНнУ он шу ше и НН НН
ІТ ер су пз не чийчіи Є 8 | 7000002 | 449 хлорбе ув. : КІ : Ш Мои ороєнзиліво : : М чу ША; сив Кот : І дигпіяро- 7 КОС ! ши шн шити шиши вдова і : дети 473, ї «ага -трназабен: Її ! ! Б | із спот азулен-Яя1я зог са сш ро 18 | 000069 Ін ДАМ -метил чй | | Нпіразол-б ія) щ о ши піримідня-д-амії 1-37 | ме НН та перйтй, 38. | ; я Що в, зу й й | 000537 не бенанюві метил» 4 :
М- | с. І дигідро-5-оКк лю о | шин аксаєі 28 бно ве | 7 триазааненаф --жа я ме з | 00757 (Кі мети фтиленеї іл); ке | | сіті метил. Н-піразолез- ще | п | іп)піридиноо-амін 8 | не ит н Ав, е-тх вна ек М 2 | 0.000020 А бензни А-дигія о ля і 4 З-окває Пат - яра, і І і 24 тридзачня нн зе 1; що авренайтитениїчі ї я «вдова І М(І-метил гилено/- МО» ! виш | ОО те Н-піразал я
Ме --е три разолтух
Н ! вон ї - -Н- : редив-»замів с й й ши ! 4 мн о Зльторбеняии но. що І бос | повів дей 485, | піразо лети я КК 0000215 | пір леб-іл)аміно)
ШИ | | Ка гідро-12ба 6 ; ! НН З Н : пентНЯЗ: - Й «Мах і птн | | а гаазабензої сеазу. с | Тенуон ракутю ; Н мя 499 Ено от осли аити і Ай що юю у У пимет купу ДИ і (40 | не ркцив, й з Кз і; 50002 ІС (З-хлорбензил)-в- " шк -3 ку | мотиля метил ІВ : ! -- ам ан | | піразол-5-їл)аміно) я г 99, | | піридин-Я-1Я-8:9-
ШІ 2 | до одоїз паро І2ла'в- ! | | тетравзабензо Що і Й ; : х лек у» й Тефазулев і ш-а І ще 3-бн Івзулен»
СЯ | ну тре ре» ІВ «0,00002 | 4 і Ма, і Я З ; ЯКІ ке 3. ри - Н ! | У йозі Ще | а | ник хлорбензнл) З І не А то Що |? ідро-5чокеан! озві-
ИН з 8 00007 треводена вина я
НИ й | | 007831. Чі -метня-ІН-піралоль штнлііііити їх лій Н азам
! ще | 5-94 -хлор-1Н- ! ке | р 71 0.000079 | ніразбл-ї-їл)іметил)-8,9- і Ж я ма | г | дигідро-7Н-6б-окса- ї-о | . " М ще; - А--- - 5 1,2у2аї-триазабензоїсд|Ї що, вони І | | ї азулен- лі МЯ І -метий- 46215 000013 нічпіровол-5-іл) піримідин-2-ямін
І 465, Й Й 3 (о метоксипіридине ч : 2 5 19,00133 ЗАя)метилі-5-метил-4,3- вчи т. | лигідро-ЗНе Тая і аз нен, а о в тетравзавненафтиленя?- ме мух А 459, К | 47 ПМ -метид-1 Но мей | 2 | "- | піразол-5-іл)іпірнмідинео-
Е | амін
Н : | і 1 ж аа |. | пЯ3(4-фторбензня 3,4»
Во кон | З | К | х0,00002 | дигідре-5-окса- да» !
Іі и й щк я | ! | . триазааценафтйленя 7) низ Тс 33.1. й МА -метий- І Н-піразольз- з | 5 0005 ілнеричадин-з-ймІн пря З, ов Збіюбун ! ня ( в з й (75 оо лигідро-5-окса-1,5,28- ши ек й т ї | трназазненафтиден- 7 кот ЗУ, | М-Сгеметал- І Н-тнразоліз- : М а : ; евме: | 2 | 5 | 00209 | ілдпірямідин-з-амін пиши ШЕ ши ! 473, | дядя 0 3фюр-Я- шк | р. | КО хоообоз | метоксибензил)-3,4- 46 нин ва і | дигідро-5-океаєі, дя че і «ме . триазааненафтилен-7- іл)» ще й "й 473 ! 14) м в. Е а 1000247 | МА еметил- Н-ніразоляз» ! | іпзпіримідин-й-амін і птншннтинтнчнивтТнитнтнтнннтнлнннтнтнтннтинм В йо - пініттннтттінтінн нні т нні кттіннння
ГУ | 4 | А клорій півня Ї нт | 4 що жк | 0.000602 Ї Глл)метил)-Я,бедигідро» вич ни: | | | 7Н-б-окса-і ода.
СЯ м в к-Й ет | і триазабензої сф(азулен-Я»
М й Ці ни 465, | Й | (ян і-метил-ГН- 30018 10000165 діразольб-іл)пірвдин амін
' . - : пиурут тин 458, | «0500002 4 8 (4 хлорбензику, й
Ї Ї а КЕ. о дигідро-5-оксасї в ні. З а ши ще триазанценафтилен- 7): шо С ро вт | МА. метил Н-ніразол-З- й і | «5 00133 | ілетридинеє-амін
ШИ ШИ нин -- а я
Ід, «одорюг Офторяі ! і В метоксибензил)-34»
Я т р. б г. ї у Ор шо ск Аалкоя як. | дигідроха-окоа-і 228 я (1-49 й ще Щ ! че тс - : - | тридзааценафтилен- 7:183- ро ва 472, Ма-метил- 1 Непіразоляз»
Ії. 185 ТО ния й | | пн ридинеяамія шшшшншншннлнНншишишшншш ргттчннне - і | 155, й 000070 443-(4-метоксибензилі- ї ч з | 1 ОХ0002 З а«дигідро-оЗхоксах
Ї 50 вач де ся І Коба
С не чі "див |; ! т І я й й щ ко Ї і я с. ше риазваценафтилен-/- і)» не шия | 458, ТООТИІВ МІЙ й й ОД щ 15 | но НВ Ка метиле Н-гіразод-з- ! 17 і ілинвиміжин-2-амін і «тет ж с тн ж ж ж ння ж Ж Чл ж Ж чен, Ж. ж чн, ля лен ж ення, ль ж ення ях ж - 3 ! (0-9. не | «(никлопропілметил)нв- ди дин | | | | метил-4(2-((1 метня-ТН- а мен, с (о, | 000234 піразолз-іламіно) о і | 9 І піримідин»е4-5л)-8,9-
НИ ме р-нв | дигідро-1222а",68- 2 | | пентаазабензоГ са іазунен-
Ї | І йенрон ще п в НО ПК НК о ан 1205, Її «000002 | М П-метия 1 Н-піразолн-
І ри Ї 2 0 | іпрЯ-(3-(д-метнлбутиль |! 5-5 | нутя й Бо оон а еДИгідро-в-окев- іа Ме ня ши | ! зав ше Те 405, 5 609 | зла : | Й 7 ев з | 5 009538 | триазавценафтилен-7- : п1анпримідин-»-амів
Таб, 1 ходою | 1434 дифторбензня)»
Її | 2 | К а ЗА дигідро-5-окса» ги я, | | Ід. 3 іш Ки дув щ ! : ен Г с дві : триазваценафтиленяЇ 4)» " Ша - 15 0013 | М І -метия-| Непіразолез- й | | ілпіримідин-о-амін ! 466, | Ши 44(3-(3.4-дифторбензилі- ве і і ШЕ | 000005 З д-дигідро-5-окей» кі й ІН Орола !
І-54 | фе м я | | ільеа цу
Меси пу сс пра триазайценафтилен-7-іл)- : че ше я | чо, | 5 оз | М еметил. | Н-піразблед» ! й 7 нави ям і ! і ГП лрднриднинедчамин шипшини . | 458. | «0035 | З-(3-(а-хлорбензня З Я. : св ХХ дл | В; | дигідро-5-окса-)ї да я 35 | ман их М і пет феннтнентнтіня триазваценафтиленя 7-п)-
Ме бий «а |458, В 0.000092 | М -метня- | М-піразолої- 2 | о іп)піридин-з-амін
І
469, | | Ї «000002 печі пикловромитн ! нт із ІВ а піразоляї ї)метил)-8, як Ж . ке ; | | | дигічйо-7Н-в-окса- 56 ш. й йо ех шин я шенню да -триазабензої са) ' р Сн 469, | | | азулен-Я ЇМ «метил | 5 1900139 | ІНепіразол-З-ї я) піримідин-2-амін
ШИ Я о 442, Кк Гео 4-54 фтороєнаняі ЗЕ «тр ЕІ ів дигідро-5-оксасто В ї7 і ПОД: і | | триазазценафтилено іт)» ; Ії Ма а суша Кк Ге дитин Р й
Ме АК СО, 1 | 114 МА еметн З Н-пірвзел-ї 2 | ши І іл)тридин-д-амін і 1
Зо
ЩІ ї Що Га8т, | во) 5000002 | 449-(4-фторбензнл)-8,9- і | К | | 2 Іо дигідро-7Н-б-окса- і їв | ню ана Е Іо.га "триазабензо са й ! ню гай | В) 457 | азулен-4-ія)У Мі -метиль нні. С а 018 ГФООЮВИ | 1репразолебніл) ! | І піримідин-г-мін 44(9-(3хфтор-д- 487, в | 5000002 | метоксибензил)-8,о- чт 2 | 0 | дигідро-7Н-в-окса- ве ТТ дин ам. я нен тд ! | триазабензої с! ій Я | 47, с | поїтяє | азулен-4-4л)-МІ- ' : | З | пр) метил- Н-тнразояяз- іл ніримідин-й-амів. паща 2 дня КЕНЕ ИН ОККО ПО З
І М | щ | 44942-хловбензил)-8,9- і цит» 472 | Кк | 0.002355 | лигілро-ТН-б-оковх що Ж | 12 а -триазабензогой в ша: | ' Р ор шк, стане й с | -0.00002 азулен-4-1Л)- М 1Т-метил-
Ме о | В 47 | « | щ 0 | І Н-піразол-З-пірилине ' | | | | | д-амін ! ! : Я 5 т 6, ід | 0.000073; | СД І-мети ІН. вн а й шщ піразол-з-вт)амно) не: ек зи | їі ор тнридин-Я ід)-8,9- !
Не мен. Хесцев дя | ! о дигідро-1.2.3в/ 6 і а Ї Що | 5 1 000583 | тетраазабензоЇ са взул і ен-ДвНіон пнитипнишишшшши нн пн ним по пото пи овоч зов | | задня Т 9-(4-метоксибензил): ! нив | й б, | в тової б-метил-4-(2-(1- ешч ше ще 9 | метил! Н-піразол-ї- 62 ме А, щи: ! І | | ідзаміно)піримідни-4- ! ше ши ни и и 1)-8,9-дигідро» і Ме ун | шк Що дигідро! 95. 1. Гала в- й ІВ оо пи
З ; тетраазабензої сі |взул й гнеценіон 495. | Теводо Фо 9-04 -метоксибензил). -- й В. | а беметилофн(2 і» що ск ! ! | І метна-1 Н-піразоле. ї-53 ву А, р р; ях ер іщаміно пгридн
Ме моих, ря | де шк о)-В о дигідро- а й (5 ооютіт (зва, леїтрвазабензої саЇвзул св-ЦБН угон пн ; й те метил-а-2-(1-, ---- т в З 1 0,000149 1 метил- 1 Н-піразолез» м | Як ще; | іп)амінозпівимідин-Я» 1504 | че Во мч : ! іл У-пропіл-8,9-
І МЕМ шия ІОНевеН». | Аї7, | 84 | дигідро-і а еці в 8 в ОКО ГО183 І тетраазабензоЇ сфазул ! ен дВН)-он шин ни нн нн ав, | в ео00б6 г 9-диклопроніл-6- ' х сс 9 -йОбоб метил і-метнйє не Я я сет, ШИ ! Н-тнразол-б- (не | ме А, зо й | ілдамінозпиримідни-Я. ши ше ше ВО М ен : 7 | З ІЗ | 0119 іллае- ! | | | тетраазабензо стазул ! ! | | вен- бі Дзом шщ ява. 10001 Я сфіорфеноксну в 8 ЇЇ по0002о у; (4 форфеноксн) ч т 2 85,9-дигідро-7Н-6-
Іі-о6 мч ко в оксана»
Щи мес ь т й ра! й | триззабензоЇ са азулен ре вчи 5, | 0оооо М мети Н. ! (я піразалез-ід) ! | | ! | піримідин-2-амін шк А МН ПА ПО по,
! | б-бензил-б-метил-4-00- я 466, «0ДЮро | бензнл-б-метил-ї рци | б 5 |2о (-метилеЇ Н-піразод-б» ! ни Ме Р | ! 1паміно пнримідннячід)- 6 шк ко ЩО-дигідро-1,2,28,6-
М- Мем сне і 466. | тетраазабензої са іззулене ; 3 є | п сяє й тя : К о | 0 | 5 | бювія денеон ши ши ШИ ї ! | 9.ізобутил-б-метил-Яч- : Е 432, | в | ОО метил» І Н-піразол-5- ! ме 19 | хз і іпіаміно і зиміл -й-іл) : | її, ч | ї Гіліаміно)півимідин--іл)-
І-б8 що Х. м п | ! | ЩО-дантдро-1 ов 6 р-н -Ї г ; нн тетравзабензо са іазулене ! н мас, снаснме; | ! ) І нику і : 4 і яз в | вого ГДеНіон її ах і
Пи і : і. і !
Н : д-г тія-б-метиі-4-3- 417, | од0а51 ізапрогщя-в мето! 4 с ме о ІВ. 2 ((-метиле ЕНе-піразоляд- ! ще а | І | м даміно піримідин-4-іл)- 1-89 | ек тери й шини шн 8.9-лигідро-Т,2,2а,6- : Мет Мей «сне 417, | | | тетраазабензоседазулен»
З 905 10369 | хвНуон ! сля . І- ЗБетркттвсттття і 183. содою (4 фторбензи 1)-6 в | з їх | є метил-44 2-4 1-метиль ЕН» цк Ав яр, в | | піразолив-іздаміво)
І-ї ж Х щ- ях і- ї : піридину 5.
Мне Ди | 482 | | дигідра-Тда . : Ї4В корал й Кк) | й | Ота | «б-тетраазабензої ді
І азулен- Дб чом ! р | Що 457. Ї | | 000065 | Є-метил-441-( «метил»
А і. й | 1 КЕ | І Н-піразалз-мцуаміно) нею ї ра | і | піримідицеЯя ее 32,2-
Іи! | ен і; ТТ, Щ | пт жрафторетнл)-8,9- ! ! ! ' ск; с, : шо дя
Мав мам, 157, що | й лигідро-І,2. ба вх ї- а. 5 | 059 тетрадзабензо| сфазулен-
КОонНков шиашшшннишшианишишинишшниш фр ше пе Тв, Так содою | бенвнаяметия
Се 439, | ЗЕ | «0.0000 | а(3-Бензил-4-метилез 4 ст | нічних я, З 45 | Зо | дигідро-З-окса-1.208- "Же. Ме ся утри: ; ї У " я ше | тривзваненафтилен Ма ше оси сви 04390135 75 Мч сметия- І Напіразол-3-
Ма 2 яд 0155 індпіриміднн-?-амін 4 ши ще
Тит НН | ; ще нн нт шщ- а9, в «фодрю с метня-ІНопіразоту я пеня ях Х | | (трифторметвлу 1Я- н-у не ШК щ | піразоле!-ід)метнл)у бо. у ц - ! т | | лигідрогУ Нв ока» із о 5 | ода -триазабензо сої ни
Я ! рамін ше фяіз, добою фр , / І | 20 коси мети: т Н Сай ем, ок ІН 274 | мех де о - й пізня злриміна т ше ра ! піразол-з-іл)аміно) - г гро | | піридин-4-ї1л)-8,95 20018 1000285 дигідро-!,228.6- тетраазабензо сф азуленя яр нин ШО | хен)ісон ше меч 10011001 Б Вобутисб-метия ої : І НІ М - | ША ОА ПУТ -й ж; лк я | | в 000372 П-метил- б-метия Я. яв як | і лет Н-тразол-і»
С175 ші, ши ; : іно чи й, і с. ї іпзамінозпіриди ня» ше сбутененн Я в в одикідро-ідв'в. й | ; І | 0,718 | тетраазабензо са|азулен- пиши | | ТвН)-он ж лю повен
Й | цк А, ре | то. ЗК «00000 | Я ен мети
І-76 | нею ІФ я І" що (20 |/ кнідро бала.
ПО ЛО ру тт кпмеметінніжноко
Я | м 35 дод ; З «метил: А тіразолі-
! /449-(5-хлорпіридин»3- ілдоксн) В.Я дигідро- ТИ. ще: | | 476. к | 000031 б.окса-1 дв» й щі А, пт а Ж | ! | і ! триазабензо Тефазулен-ї- 1-77 | мен ЩИ, г | : | мМ мети Не
НН; ун і | піразол-о-іл) піримідине й | | 2-амів. 476, 00000
КО" 120 1 ! ! 475, і щ І 4-49 а-хлортридин-З» це І ЖК /охоозві рійкйроцівния р7в пекти, у І б-окса»).2лв- ті му й их м З | Ш | трназабензо Гсдразулен-4- де Фе І а75, є «000002 | іде М І- метил ЦЯ п (ро у піразол-з-л)піридане- амій
І Її 484, ік | млн
Ї о І | мехиле метил ГН» ним Ко Е | | | піразол-в-іл)аміно) 79 че-ни кн) т | ТТ піримідин-Я- ілі»
Не мес дя і | 484, «оду дигідрог да, бе й о 7 | й "етраазасензо | сдіазулене
ГБ гзон (5МОЧЗ-хпорбензил)-е- т | | | метня--о «(-метнл-1Н- ше вк як й 58. «000082 піразол.з-їлІаміно) 1-40 не-ю, Оу в | я | б ЛАшЕ | піримідин-й-4л)-89- ї Мені Ме б | | й і дигідра-і ба! 6- 9 | | | тетравзабензо| содазулен- даентнон
Г З Я метоксибензняу. ї
Її Ей | | 3.4-дигідро-5-окса- о кі м Фо. | ЯМ, ов | 000002 рові. ре Ї г 9 Іо триазааненафтилене 7-іл)- сома ! | М 1 метил | Н-піразоляз й | І зл)піримідинед-амін пілтннтнн п А а ВО МИ пе
476 | | 4443-4(3-хлор-4- че а ЗА РО0006 | фторбензил)- З 4едигідро» ! : ве Й 5-акса-! 2 да»
ЕВ | нє т се . і тридзааненафтилен- 7 у)-
Мах би Ха 475. є | 8124 ро «метил: Н-піразолед» 8 р ілниримідин-2-амин ! ! | : шЩ | нище прокат
КА, | | : | фторбензнл)- Здигідрох що наль я 475, сідлі і оксаідда- о | меси усу | 9 | королю, тривзваценафтилен- 7-іл)- неї з х ! хх Т-метил І Нпіразотьо- іаніридин-з-амін ков | 9-5 хлерпіридиння-
І | в їй "ЖК 0.000102. | іїлу)метил)-б-метиле о» : «КА а | І | КТ -метил- 1 Г-тнразолп-з- п-ва | чеку берий " З ря ше нин іх)амінозпіримідин-Я- Шу»
Ме Мам й м | М | 8.о-дигідро- дае а 9 ОЗ 100527 тетравзабензої сф)азулен»
І | | 7Т6Н3-он ще ти Б 942-фторнї- : 0 | й метоксибензилі-б-метиль г, | 4-(9-(1-метил-!Н- 1 І-85 - й Щі Ффя КЗ я піразол-5-ніаміно) ж и: ії ТО й і піримідине4-1л)-8,9» ме мери з 4, « | й 0259 при у ку
І | у; в : М дигідросі, 2.2.0. : | тетраазабензо| сф |азулен- пЕНнрон
ШІ | 17.1 ооорю тика Исметия хв З | і нан | 1 -піразоля зв заміна) ! | пит с 022 - х піридиня ою
І-я6 | нео зу ИЙ ! | трифторетил)-8.9- і м «т 457 «62 | дигдро-і, за в-
М 2 | | 7 тетраазабензо|сфІазулене
ТбНу ов
Зб чинити Пр влзоцвоніп-о-метия-4-0-
ШИ ни в, в особа о ізопропіл-б-метил-я-Още в ї | (Пеметия- Н-ппіразел-я- не Шк і | ідамінозпіридинояіл):с 87 Ме, : Шк в. ме сти же Н и К | 47 | що-дигілро-і 28 6- й ме тоне; 518 І теурадзабензоі сфязулен» 9 | хвНучоя
Щ ши | БК В | 4343: хлороензнлі-34- ше і 08000636 | ее скоа ут 100 дум, | | дигіжро-5окса-і да» 1-85 | ме». а іФя й профе немиті зувици триазавценафтилен- 7-18) ша вве (458, в | «000002 | Ма-метил1 Н-піразодез- ! | 8 | | | 2 іднпиримідинез-амін "496, | «фо | М -метилх І Непіразолез» 38 , пвчечі
М щі (трифторметнлі- ТНе
Е се Щ шк й : і (89 | «КА ех Х - ШІ ! піразол- Гелметня)- 8,9»
Мезви ть і: щк І | ! дигідро-7Н-блокса» : дон 496
Ме Я а Й Ї в АЙ | Іа ба!-триазабензої| са ' | азулен-Я-П)піридинод. ( : | амін рт тт тт - т т - ---т -тт - і ! Га, ЯМ. | ЧА метил! НУ рольі- : , ! 5 р
ГО Її 2 | Іо іл)-4-(9-фенокси-8.9- їй | ни од Н дигідро-7Н-б-окев- ме А Зошит лях І 122ариазабеноорей рис зи, , ен
М б утот » К 1 0000945 | звулен-д-іл)піримідиня- амін рент ау щі тре втфторііридино ее а ІБ 0000035 ілюхси)-8,9едигідро-7Н- цк Ж тн я І" | б-океа-ї я - 9, м К 2 с : тривзабензо са |азулен-яй- і Мас ; з " : я .
У ге шк (460, | ІДНМА-метнля- Т- ! о га і | КО 00255 піразол-5-ілниримідин-г- . амін пд ї а | МА -метиля- і Нутпразолиз- 93 000 жене, | ці 000242, Ктмети М шк, под 2 : ін)-44094(01-метилеТ Не те А ше виш
: і | : : | | піразол-з-їметий )-8.9- 443 | : дигідро-7Н-б-окоа» ! : ще | 5 1 0.000083 | 1.2оа'тривзабензої са) 7 | | | азулен-і-ілупіримідин-о-
З Ї амів нин Ши МИ ОН і Ще | діяя М -метия» І Нопіразоль у» а 444 | 5 З о ід)-4-(9-43- І ; Н М й Н нище . Г
Я м ' метилізоксазол-я» ! си М МНН щ г С | | 00 ія)метилі-8,9-дигідро-7Н- н-К ще я 4 в «0.000092 / б-окса- 2» 0 і триззабензо Ге |азулен-4- іл) півимідни-Зчамін
ОВУ 4(5-хлортіридине2- - | | і)метилб-метил-я ох ! Е не «ай зе ие 499. | | (п-метил-! Напіразол-5- 1-94 | чен М-й Ка) 5 ши (598 іл)аміно ниридин-й -їл)- ве Лайт» Й Всдитідрен й : а : тетравзавевзо со азуден» : | | 7 6н-он : Ме ! ! д4чЗ-циклопропіл-яЯ.
ЇЇ. ци Ї а м, | за | | днгідро-З-оксаєї да -
Е-о5 | мок орні з з | 0000751 | триззазценафтилен-7- М)»
Мена ве | | | М-А(1-метил ГП Ні-піразодезя
Й | | | | іг)піримілин-з-амін нн пока ж а а ва Ви і рда а ! - в | 435(3-хлорбензил)-3 4
Що І, я | заз, | дигідро-З-окса-Г аа - щ
І-96. | ма рі и | | и І О.О00149. | триазааценафтилено ті»
КВ; г сх | Й ; МА 1-метил- 1 Н-піразоле5- : з | ілдридни-ае ам н
ЕНН СИН ЗНАННЯ ВЕК щ | 4-(3-(3-метоксибензил) я5к «000002 ! З ( "метокснбен мл) 9 | КЕ а З а-дигідро-З-оксах ї-97 | ни Ї у: дх - триазаявценафтилен- іл)»
Шо, в Її ДІ Як | | МА метил. НН-піразол-б- т тоне чу сх | 0.000794.) кОпіридин-2-амін
Й І | Са фехловбенлялія о ме | | метия-7-2-0 метил: 1Н- ! не к рдечяй 487 | | піразбл-з-іпаміно) 98 | мене, че ч с їх " | і Б000273 | піриміднн-я ау З Не
Ме «М ас ! Кола 3,3» Е ; | о | | | пентаазааценафтилен-
К5Н) ен ! ! | 3-(3.5-дифторсензнлоя і Же ! | метил-/ 2 і-метиної Не ние дек ен. Е «вв | | піразол-5-іл)аміно) 99 ме А сечу 91160003 піримідни-я лу ЗН- хіт к. І З г тая й
М мб Е | | | іа 3 а ! | пентайзааценафтилені бно і | | | 343-хлорбензил)-5- ЩІ ї в ! І метил-742-(І-метиай ІН. вчите гав, | «000002 | піразол-З-іл)вміко)
ГА мес, зиму с З ів ціримідин-4-)-3Н. шт: мету Ї - | І" дов 35» о ! | пентназааценафтилен-
ІЙ | щ(ЗНОгов - нич 7 Мдскетна-ІН-піразол-?-
Ж В. щ | 377 ву 005 І іянач(З-пропіл-зА-
КЕ: пон ї - дог ог, м 5. | | | дигілро-3-окса- Га.
ЩА та й Н Н
ДІ їх т пиши | тридазааценафтилен-/-МО ! | чних | 37 в | дао ЩІ піримідин-д«амін
І
00000145 я ооо | МсметилоїНоліразолев:
Ї | і)-449453- цит» Ми пк нн ВИ нан ! А й Я ї трифторпревіл)-8,9- 1102 т щу | дигідро-7Н-б-окса»
Е масу, с ой і і ї Ш . чні б йцутчсв, | 4551 5 | 0.000025 | Іза «триазабензо ей) : | | у азулен-Я іл)піримідин-?-
ВМ і т й Й | | 0001 МА -метия» ІНопіразолоз- зе 27 м ї Ж | 390 | крою і теяо пропіл.5. (лов - май а | дигідро-7Н-б-окса- шк чи зх я | Тасда -триззабензої сі)
Ме х ща 1390 151 0000056 | азулен-4-ілпіридин-й» ! амін це за ік 00023 МА -метия! Н-піразолв» в Ж р | | іа о-пропіл-в,о»
ЛОВ м ше щ їй | с-4 дигідро-7Н-б-окса- т оба
Маки Й
З Са | 391 | 8. | «0,00002 -трназабензо| сеЦазулен-я- : | | Б і л)піримідин-2-амін - | | ! | | І що | бум жетони ! Її й "о А 5 | о0002 І піразол-з-ілІіаміної 4105 й й щ С їх | | | піримідиня ія Я.
НИ шк Й Ки о дигідро-7Н-всокса-Ї а
Щі - 14165 5. 0006082. | -гтриазабензо сфівзулен-9- ілвутаннітрий ! 43115 бхюріва | метою Неіразоля- не | | іл-4-09-(2.0.2- об нене на | | | трифторетил)-8,9- і і | екз С | | що | хигіаро-ТНебчоксані аа;
Ме я Й ЯКО ОО0ВОБЕ І стриазабензоїсо)азуленнЯн іптримідин-2-8мін мин | -
405 Кк) 00185 | -ізобутия 8,5. я й: дягідро-/Н-бокоа» мб щем ак ! 4 1.2,2а «триззабензої| са чен , азулен-Я-їя)- Мч 1-метил- ї і лах о ї і ;. х кож мех о СВАСНвх 55 ! 0.060023 ІН-тнразол-о-іл) І шримідин-2-амін ! р Я арторфенокси)-й.о- пи І 4595 МК 1 000295 ШИ й Й ! Кк Ї | М дигідро-7Н-б-оксахі,2,ов! ре | нм не свв Е сонне «тривзабензої са |азулен-4- З
ОВ фе щу | й Млі-ме ІН ; тка пи о. ор кефорооз ях «41-метнл-1Н- ей і 459 5 о піразол-б-іл)піриміднн-2- : амін т ЩО М сметилеІН-піразол-» й | 460.5 000103) ілі-4-(95((4-метилтідзоя» г10о «Ал А 2-п)метнл)-8,9-дигідро- ре ве ШЕ Щи ТИ сб-океані, да -
ОО 1 я І ос«борююз | Моксатимат
Ми 01 ї хтриазабензо сффазулен-я- іліримідин-д-амін т Що , ШИ ЩЕ «0.006007 4-(9-(схлорнї Н-піразоле : | ч ех /466 Кк п Гілуметнл)-Я,О-лигідро» !
Щ не Ж ст с --- 7Нев-окса-т2 да шо
Іо У ж Й 2 і триазабензо сФіалулено- мк 4к : 4 ЛЕМ -(тетрагідро-2Н» : о, 466 5 | 00014 и й ! і, сини ; піраней-іл)піриміднниоое аМин о яоФоводз ГЯч9А-
Е пе 7 5 в дифторфенокен)-8,9- :
АХ т . - дигідро-?7Меб-оюввя
Те я ШИНИ А, ІФ: Ко їх | Гоа «тривзабензої са і тк й -Е й Я од лева М-1- ср с шешешнх 477 |В 00026 0 пуленсу Ма сметнах З і ! ІНе-піразолезілі
І : піримідинв-2-амін
М мегманг І 2. Конфігурація СТВ?
З.Аналіз інгогтора ЕК -- Біологічний приклан І !
Я. Назву згенеровано програмою Светвіоїтаху (На 12.0 00145) Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані за допомогою різних способів, зображених на ілюстративних схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче. Вихідні речовини і реагенти, використані в одержанні таких сполук, у цілому або доступні з комерційних джерел, таких як Айдіісп Спетіса! Со., або отримані за допомогою способів, відомих фахівцям в даній області, при дотриманні методик, наведених в джерелах, таких як Рієзегі Ріезег, Веадепів тог Огдапіс Зупіпевів; ММієу б БЗоп5: Мем/ МогК, Моїштев 1-21; А. б. Га НВосК, СотргеНепвіме
Огдапіс Тгапвіоптайопе, 2па еайоп УУПеу-МСН, Мем Мої 1999; Сотргепепзіме Огдапіс
Зупіпезів, В. Тгозві і І. ГІетіпод (Едв.) моІ. 1-9 Регдатоп, Охіога, 1991; СотргеНепвзіме Неїегосусіїс
Спетівігу, А. В. Каїй»Ку і Сб. МУ. Веєз (Едз) Регдатоп, Охіога 1984, мої. 1-95 ботргепепвіме
Неїегосусіїс Спетівігу ІІ, А. А. КаїпаКу і С. МУ. Веез (Ед5) Регдатоп, Охіога 1996, мої. 1-11; і
Огодапіс ВРеасіїоп5, Му 6 опе: Мем МоїК, 1991, Моїштез 1-40. Наступні схеми реакцій синтезу лише ілюструють деякі способи, за допомогою яких можна синтезувати сполуки згідно із даним винаходом, і в даній схемі реакцій синтезу можуть бути внесені різні модифікації, що буде запропоновано фахівцеві в даній області після ознайомлення з розкриттям, що міститься в даній заявці. 00146) Вихідні речовини і проміжні сполуки зі схем реакцій синтезу можуть бути виділені і очищені, якщо потрібно, за допомогою стандартних методик, включаючи, без обмеження, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і подібні. Такі речовини можуть бути охарактеризовані із застосуванням стандартних засобів, в тому числі фізичних констант і спектральних даних.
І00147| Якщо конкретно не зазначене інше, описані в даний заявці реакції переважно проводять в інертній атмосфері при атмосферному тиску з температурою реакції в межах від приблизно - 78 "б до приблизно 150 "С, більш переважно від приблизно 0 "С до приблизно 125 "С, |і найбільш переважно з метою зручності приблизно при кімнатній температурі (або температурі повітря), або приблизно 20 70. 00148) Деякі сполуки на наступних схемах зображені з генералізованими замісниками; проте, фахівцеві в даній області буде відразу ж зрозуміло, що природа В-груп може бути змінена з одержанням різних сполук, передбачуваних у даному винаході. Більше того, умови реакцій також наведені в якості прикладу, і альтернативні умови реакцій широко відомі. Послідовності реакцій у нижченаведених прикладах не передбачаються як обмежуючі об'єм даного винаходу, викладеного у формулі винаходу.
Схема А Е
М о ск
Ме "В Х М
Мастічнії й
МН, І !
М чех стадія М Ше» стаді 2 І; зе ме Е ва В і В ин й Я т н о ни мое стадія З
А Аг дз в 0) ай !
У(Навх, сон | н
М - СЯ нн лих де ве нив г "М й Ї д! Но стадія 5 в щи: у зна
КЕ стадія 4 -« Да; хх А-ва:ї х СТВОМ А-в і Сье АХ х МИМИ» АВ: Я х МБО поро івба? ще Ї Ще | 4 - те 7 стадія й ни ген саке стадія нив г се а нн оо , печнннккккннккккк ІВ 4 п с лін н З М а сно заз, (нову щи А-та: у х СТВОМ Два: 0, Х хх СН стадій 7 ; ; 2
Ськать: хом АВ: Ж г ОХ (СНО 001491 З-заміщені похідні З3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а'-триазааценафтилену (А-Ва) і 8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулени) (А-85) можуть бути отримані шляхом конденсації похідної 4-(2-фтор-6-гідразинілпіридин-4-іл)піримідин-2-аміну (А-45) з підходящим чином захищеною р- або у-гідроксикислотою в присутності каталізатора конденсації. В той час коли зручно використовувати НАТИ, протоколи конденсації амінів і карбонових кислот у значній мірі оптимізовані для пептидного синтезу, і інші еквівалентні способи будуть відомі фахівцеві в даній області. 00150) Стандартний синтез триазолопіридинів включає дегідратацію 2- гідразидопіридину за допомогою киплячого оксихлориду фосфору, концентрованою НСЇ або киплячого НОАс, що є відносно жорсткими умовами, несумісними з багатьма функціональними групами. До синтезу триазолопіридинів і триазолопіримідинів були успішно застосовані модифіковані умови реакції
Мицунобу (у). М. Вобегде єї аї., АгКкімос 2007 (хі):132-147). Повідомлялося про циклізацію з
СігРРИз з отриманням |1,2,4Ігриазоло|4,3-а| піридинів з гарним виходом. (Н. УУагптной апа М. 7антап, Зупіпезіз 1987 876; 9У.М. Сіа еї аї., 9). Мед. Спет. 2012 55:8770). В даній заявці автори використовували іп 5йи утворення диброміду трифенілфосфіну для запуску дегідративної циклізації проміжної сполуки ацилгідразину з отриманням А-6. Десилілування первинного спирту і вплив основою призводить до заміщення фтору з отриманням оксатриазааценафталену А-8.
Схема В о З Сн | о
Д Д основа т Те | сн
ЕК 57: Вика во чу ок те но и суця СТВЛН спо сн в панів Ва: вх ЕІ ва сталів 2 | Жевапен о нСНноХ це. Ге) ! зенова сне сна 0 пппнентнннофрвю» 2) нин і не ствдія 4 стадія 3 (сьо ва 8.5 стадія 6 (рве: нен ! що в-во: В х ТВОМЗ стидін о і о . КБ, й стадія 10 і во о вон о о і оснева. | ок су" шин су шоу стадій 7 стадія б сн,ьОо вт ва шк - Вже салія 9 Ї рев'вв: к « тВОМе 00151) Гідроксикислоти отримують як описано на Схемі В. Необхідні р-гідроксикислоти легко отримати шляхом алкілування дієтилмалонату бензилгалогенідами, алкілгалогенідами і подібними сполуками з отриманням заміщених складних діефірів малонату. Селективний гідроліз дозволяє отримати напівефір, який відновлюють за допомогою ГіВНа з отриманням а- заміщеної Вр-гідроксикислоти В-3. Необхідні у-гідроксикислоти отримували шляхом алкілування бутиролактону і подальшої сапоніфікації і силілування вивільненої гідроксильної групи. В якості альтернативи, 2-бромбутиролактон може бути перетворений в діетил-(2-оксотетрагідрофуран-
З-іл)уфосфонат і конденсований з необхідним альдегідом з отриманням олефіну, який може бути гідрогенизований з отриманням В-5. З-арилокси і 2-гетероарилокси-4- гідроксибутанові кислоти були отримані за допомогою синтезу простих ефірів Вільямсона із застосуванням 2- бромбутиролактону і підходящого фенолу. 001521 У варіації (Схема С) внутрішньомолекулярної циклізації А-7Ю використаний 2-стадійний спосіб, що включає перетворення первинного спирту у відповідний бромід (або іншу відхідну групу) і приєднання бівалентного нуклеофілу, такого як Маг5, для заміщення атомів брому і фтору і введення нового кільця.
Єхема Є іх Бай | ай Ї се с п чо А ; них ках с ствлін 2 ни ех -Е с попопоссовспепнагоси і». і
Я ; ' Е к зх 5 мазен» к її
Е сно 5 сн х : Са: хх СНОМ с-г стадія | | і Х
Сь. СЯ хз СНО
Ї00153| Двостадійний спосіб утворення трициклічних є-лактамів включає синтез /5- фтортриазолопіридинового ядра із заміщеним пропановокислотним бічним ланцюгом і подальше заміщення фтору аміаком або первинним аміном і подальшою конденсацією аміну з бічною групою карбонової кислоти Схеми 0. Необхідну вихідну речовину 0-1 отримують за допомогою способу, аналогічного послідовності, описаній на Схемі А, в якій М-захищену Д- або у- амінокислоту замінили 4-трет-бутил-2-заміщеним-сукцинатом. Заміщення фтору аміаком або первинним аміном дозволяє отримати ЮО-2а (8"- Н або Ме відповідно). Зазначений трет- бутиловий складний ефір гідролізують, і отриману амінокислоту 0-25 циклізують з утворенням 0-3. Фахівцю в даній області буде зрозуміло, що відповідний б-лактам може бути отриманий аналогічним чином із заміщеної малонової кислоти.
Схема В
Іа Ко
КУ. » М стадія | М стадія З р М ну Х очи чу : х ох зм | нм Х ор "М
В хе 2-Й со я Мн В! схо МЧШЙ
І сн де М снеаЄе «Я Хо сови 2 Ко ра стадія З (роза: «СО; Ви 0-3
Х «Мабе СН ав: х 5 СОН
Їх водень або нижчий вякіл 00154) 3,5-Дигідро-1,2,3,5,8р-пентаазааценафтилен-4-он (Е-5) і 8,9-дигідро-б6ІН-1,2,6,8,9р- пентаазабензо|сЯа|азулен-7-он (Е-6) отримують, як зображено на Схемі Е. Шестичленні сечовини отримують шляхом конденсації гідразину А-40. з ізоціанатом з отриманням Е-2, який циклізують з отриманням триазолопіридину Е-3, на який впливають аміаком або первинним аміном з отриманням Е-4. Циклізація з карбонілдімідазолом дозволяє отримати сечовину.
Послідовність дозволяє забезпечувати селективне введення замісників для кожного атома азоту сечовини. Семичленні сечовини Е-3 отримують шляхом конденсації з М-захищеною а- амінокислотою, яку піддають конденсації з гідразином і циклізації з отриманням Е-6, який перетворюють в сечовину шляхом заміщення фтору, описаного вище. Коли необхідні сполуки, в яких К"являє собою метил, необхідні М-метил-М-Вос-а-амінокислоти доступні з комерційних джерел або легко одержувані.
Схема Є
А ой "С ! М чн
Ж Сай й й » ня чо "мн, у х оса "ми у Ки кт " с
Кк б и МИ «тв і Я "АК «тая З - -- стадія З
Ж Е Не МНЕ" ї МНЕ
КА к- -е3
ДІ До обо ч М се В нн хх й них с дль І пососннні фр й | Щ; нен 2 о стадія З хх 1-4 стидія чна чик сне
Е-4 К-5 а
До КІ
Ух КУ стадія о " ЩІ хі Ак М нм х ех в стадя В х а
Й ШИ ння я Троян й ом
Кк 2 ше зх ще хе ще
А ї3 я » І: На
Кк сн ЯН дь сну чеки 4 2
Вас ЕхЗй о ж Щ-7 К-8 а Б-Тар г 008 Ви стадія? Ж
Сеть ще н
Ї00155)| Трициклічні остови, що містять оксепін можна отримати з відповідних у- гідроксикарбонових кислот. Сполуки, що містять 1-піразоліл або 1-імідазолільний зв'язок, можуть бути отримані шляхом приєднання по Міхаелю нуклеофілу до З-метилендигідрофуран-2(ЗН)-ону (Схема Е, стадія 1).
Алкілування у-бутиролактону алкілгалогенідами або бензилгалогенідами дозволяє отримати необхідні проміжні сполуки 2-заміщеної-4-гідроксибутанової кислоти. В якості альтернативи, 2- бром-у-бутиролактон може бути заміщений фенолами (Схема с, стадія 1) з отриманням аналогів, в яких замісник при С-9 приєднаний за допомогою простого ефірного зв'язку. Фахівцю в даній області буде відразу очевидно, що приєднання спирту або фенолу до 3- метилендигідрофуран-2(ЗН)-ону дозволить отримати простий ефір, що містить бокові ланцюги (Таблиця І, І-29) Після захисту гідроксильної групи, конденсації з гідразоном, циклізації з утворенням |1,2,4Ігтриазоло|4,3-а| піридинового остова, зняття захисту і нарешті заміщення фтору для введення оксепіну реакція продовжується, як описано вище.
Схема Є іх М щ- ГІ ві с , Нас стадія ло; І стадія 2 Ех в; з ве ок кт (СНгоВ
МН -0 в' що»
Й че Се ЕФав
Я стадія У ча ан ві ка: Ки» ТВОМУ
Ї М, '
А-45 ц 8 М В дачній -еов К сь ОХ я-в стадія З ї Ше: їй ствдія 5 А: МАМ стадію? яти (сна тВоМе Е
В ВОНО»
З ве стадія 6 Сука АК х ТЕЮМа
Ярі хх в с ке 1 зи и що . пн
Ме ВЕ х (240 -метиял- М Непіразоляз-іліаміно пірнмілинїЯл)- або (2» і метна» ГУ» піразоаве зе іл)аміно ридин- Я)»
Е-в 00156) Аналоги 9-арилокси- або гетероарилокси-)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл отримують З необов'язково заміщених 2-арилокси-3- гідроксибутанових похідних або необов'язково заміщених 2-гетероарилокси-3-гідроксибутанових похідних, як зображено на Схемі С.
Схема їх , . Ат НИ
АОН я Ві стадія Щ стадія 2 мох уснаков о б 5 о но ві Шк С» Слина стація ов не ТВОМа о стадія 4 ді ся М. ОА стадія Я ВИ де М сіздія 7 - ДТ Го о0о-
Ам (СноьотвомМе де ані
І ОАг в весно» шк -4ж В х ТВОМЕ сгалія є Гаю до: Ще Н
Хо -й М нм сх са з Ду (Геї) Арнл
Ме, рий , попа
М о В г (Ці еметиде ІНепіразол-з-ілзаміно зпірнмідиней іл). або (3-
Маск о ОА ЦІ метил Непіразолез зл )амінозпіридинй мух 3-8: Х з Мабо СН
Ї00157| БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 00158) Визначення дії сполуки формули | на активність ЕНК можливо за допомогою ряду прямих і непрямих способів виявлення. Конкретні ілюстративні сполуки, описані в даний заявці, вимірювали на предмет інгібування ними ЕВК (Біологічний приклад 1). Діапазон зв'язуючої активності щодо ЕВК складав від менше 1 нМ (наномоль) до приблизно 10 мкМ (мікромоль).
Функціональний аналіз на основі клітин (Біологічний приклад 2) використовували для визначення дії інгібіторів ЕВК на передачу сигналу нижче по каскаду взаємодій шляхом аналізу фосфорилювання РООВ5ЗК. 00159) Цитотоксичну і цитостатичну дію ілюстративних сполук формули | вимірювали шляхом розташування лінії проліферованих клітин пухлини ссавця в культуральне клітинне середовище, додавання сполуки формули !/, культурування клітин протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 5 днів; і вимірювання виживаності клітин (Біологічний приклад 2). Були використані аналізи клітин іп міо для вимірювання виживаності, тобто проліферації (ІСво), цитотоксичності (ЕСбво). 00160) ДОЗУВАННЯ І ВВЕДЕННЯ 00161) У даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки згідно із даним винаходом і щонайменше один терапевтично інертний носій, розріджувач або допоміжну речовину, а також способи застосування сполук згідно із даним винаходом для одержання таких композицій і лікарських засобів. В одному прикладі сполуки формули ! з необхідним ступенем чистоти можуть бути отримані шляхом змішання з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, нетоксичними для реципієнтів у дозуваннях і концентраціях, використовуваних у лікарській формі, при температурі повітря або при підходящому рН. рН складу залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але зазвичай варіює в межах від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку Формули | складають в ацетатному буфері при рН 5. В іншому варіанті реалізації сполуки Формули | стерильні. Сполука може зберігатися, наприклад, у формі твердої або аморфної композиції, у формі ліофілізованого складу або у формі водяного розчину.
Ї00162| Сполуки складають, дозують і вводять способом, згідним з належною медичною практикою. Фактори, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретне порушення, що зазнає лікування, важкість порушення, конкретного пацієнта, що зазнає лікування, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, розклад введення і інші фактори, відомі практикуючим лікарям. "Ефективна кількість" сполуки для введення буде визначена такими міркуваннями, і є мінімальною кількістю, необхідною для інгібування активності ЕВК. Зазвичай така кількість може бути менше кількості, що є токсичною для нормальних клітин або для пацієнта в цілому. 00163) Фармацевтична композиція (або склад) для застосування може бути впакована різним чином залежно від способу, використовуваного для введення лікарського засобу. У цілому виріб для поширення включає контейнер, у який депоновано фармацевтичний склад у підходящій формі. Підходящі контейнери добре відомі фахівцям у даній області і включають матеріали, такі як пляшки (пластикові і скляні), саше, ампули, пластикові пакети, металеві циліндри і подібні.
Контейнер також може включати комплекс контролю першого розкриття для запобігання недискретного доступу до вмісту впакування. Крім того, на контейнері є етикетка, що описує вміст контейнера. Етикетка також може містити необхідні попередження. 00164) Можуть бути приготовлені препарати з уповільненим вивільненням. Підходящі приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці із твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку формули І, причому зазначені матриці перебувають у формі формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклад матриць з уповільненим вивільненням включають поліефіри, гідрогелі (наприклад, полі(2- гідроксіетилметакрилат), або полі(вініловий спирт)), полілактиди, співполімери І -глутамінової кислоти їі гама-етил-і -глутамату, нерозкладуваний етиленвінілацетат, розкладувані співполімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, такі як ШРВОМ ОЕРОТ "М (ін'єковані мікросфери, що складаються з співполімера молочної кислоти і гліколевої кислоти і лейпроліду ацетату), і полі-ОЮ-(-)-3-гідроксимасляну кислоту. 00165) Доза для лікування пацієнтів-людей може варіювати від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг сполуки формули І. Типова доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг зазначеної сполуки. Дозу можна вводити один раз на добу (00), два рази на добу (ВІ) або більш часто, залежно від фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей, включаючи абсорбцію, розподіл, метаболізм і виведення конкретної сполуки. Крім того, фактори токсичності можуть впливати на дозування і режим введення. При пероральному введенні пігулку, капсулу або таблетку можна приймати всередину щодоби або менш часто протягом певного періоду часу. Режим може бути повторений у ряді циклів терапії. 10) 00166) Сполуки згідно із даним винаходом можна вводити будь-якими підходящими шляхами,
включаючи пероральне, місцеве (включаючи букальне і сублінгвальне), ректальне, вагінальне, крізьшкірне, парентеральне, підшкірне, інтраперитонеальне, внутрішньолегеневе, інтрадермальне, інтратекальне, епідуральне і інтраназальне, і при необхідності для місцевого впливу, внутрішньосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне і підшкірне введення.
ЇО0167| Сполуки згідно із даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі для введення, наприклад, таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т. д. Такі композиції можуть містити компоненти, звичайні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори рн, піодсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти. 00168) Звичайний склад одержують шляхом змішання сполуки згідно із даним винаходом і носія або допоміжної речовини. Підходящі носії і допоміжні речовини добре відомі фахівцям в даній області і докладно описані, наприклад, в Апзеї, Н. С., єї а)І., Апзе!5 Рнаптасешіса! Оозаде ЕБоптв апа Огпид Овіїмегу Зузіетв. РПАйааеї!рніа: Гірріпсой, УМПатв а ММіїКіп5, 2004; Сеппаго, АйМопвзо В., егїаї. Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу. РНйадеїрніа: Гірріпсой, УМПШіатв в УМїКіп5, 2000; і Воуе, В. С., Напабоок ої Рнаптасешіса! Ехсірієпі5, Спісадо, Рнаптасешіса! Ргезв, 2005.
Склади також можуть включати один або більше буферів, що стабілізують агентів, поверхнево- активних речовин, змочувальних агентів, змазувальних агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, агентів, що криють, речовин, що сковзають, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, віддушок, ароматизуючих добавок, розріджувачів і інших відомих добавок для забезпечення простоти лікарського засобу (наприклад, сполуки згідно із даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або сприяння одержанню фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Ї00169| Для перорального введення можуть застосовуватися таблетки, що містять різні допоміжні речовини, такі як лимонна кислота, а також різні дизінтегруючі агенти, такі як крохмаль, альгінова кислота і конкретні комплексні силікати і зв'язучі агенти, такі як сахароза, желатин і камедь. Крім того, для цілей таблетування підходять змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані у формі м'яких і твердих заповнених желатинових капсул. Отже, переважні речовини включають лактозу або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального введення бажані водні суспензії або еліксири активна сполука, що міститься в них, може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або ароматичними добавками, барвниками або фарбами і, при необхідності, емульгаторами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. 00170) Прикладом підходящої лікарської форми для перорального введення є таблетка, що містить приблизно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг або 500 мг сполуки згідно із даним винаходом, складеної із приблизно 90-30 мг безводної лактози, приблизно 5-40 мг кроскармелози натрію, приблизно 5-30 мг полівінілпіролідону (РУР) КЗ0 і приблизно 1-10 мг стеарату магнію.
Подрібнені в порошок інгредієнти спочатку змішують один з одним, а потім змішують із розчином РМР. Отриману композицію можна висушити, гранулювати, змішати зі стеаратом магнію і спресувати у форму таблетки за допомогою стандартного обладнання. Приклад аерозольного складу може бути отриманий шляхом розчинення сполуки згідно із даним винаходом, наприклад, 5-400 мг, у підходящому буферному розчині, наприклад, фосфатному буфері, додавання допоміжної речовини, наприклад, солі, такої як хлорид натрію, при необхідності. Розчин можна відфільтрувати, наприклад, за допомогою 0,2 мікронного фільтра, для видалення домішок і сторонніх включень. 00171) В одному варіанті реалізації фармацевтична композиція також містить щонайменше один додатковий антипроліферативний агент.
І00172| Варіант реалізації, отже, включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її стереоіїзомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль. Додатковий варіант реалізації включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули ЇЇ, або її стереоїзомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною.
ІЇ00173| Додатково в даному винаході запропоновані ветеринарні композиції, що містять щонайменше один активний інгредієнт, визначений вище, разом з його ветеринарним носієм.
Ветеринарні носії являють собою речовини, що підходять для мети введення композиції, і можуть являти собою тверді, рідкі або газоподібні речовини, які в іншому випадку інертні або прийнятні у ветеринарії, і сумісні з активним інгредієнтом. Такі ветеринарні композиції можуть бути введені парентерально, перорально або будь-яким іншим бажаним шляхом. 60 100174) Комбінована терапія
Ї00175| Сполуки формули І можна застосовувати самі по собі або в комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування захворювання або порушення, описаних у даний заявці, такого як гіперпроліферативне захворювання (наприклад, ракове захворювання). У конкретних варіантах реалізації сполука формули І об'єднана у фармацевтичний комбінований склад або схему застосування в якості комбінованої терапії з другою сполукою, що має антигіперпроліферативні властивості або підходять для застосування для лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, ракового захворювання). Зазначена друга сполука фармацевтичного комбінованого складу або схеми застосування переважно має доповнюючу сполуку формули | дією, таким чином, що вони не виявляють негативного впливу одна на одну.
Комбінована терапія може забезпечувати "синергізм" і бути "синергетичною", тобто ефект, що досягається при спільному застосуванні активних інгредієнтів, є більш сильним, ніж сума ефектів, що досягаються при роздільному застосуванні сполук. 00176) Введення комбінованої терапії можна здійснювати в одночасному або послідовному режимі. При послідовному введенні комбінацію можна вводити за два або більше введень.
Комбіноване введення включає спільне введення, із застосуванням окремих складів або одного фармацевтичного складу, і послідовне введення в будь-якому порядку, причому переважно має місце період часу, коли обидва (або всі) активні агенти одночасно виявляють свої біологічні дії.
Ї00177| Підходящими дозуваннями будь-якого з вищевказаних агентів, що спільно вводяться, є такі, які використовуються на даний час, і які можуть бути зменшені у зв'язку з комбінованою дією (синергією) нового знайденого агента і інших хіміотерапевтичних агентів або способів лікування.
Ї00178| Таким чином, комбіновані варіанти терапії згідно їз даним винаходом включають введення щонайменше однієї сполуки формули І або стереоізомера, геометричного ізомера, таутомера або фармацевтично прийнятної солі і застосування щонайменше одного способу лікування ракового захворювання. Кількості сполуки (сполук) формули І і іншого фармацевтично активного хіміотерапевтичного агента (агентів) і відносного часу введення будуть обрані для досягнення необхідного комбінованого терапевтичного ефекту. 00179) Вироби 00180) В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонований виріб, або "набір", що містить речовини, які підходять для застосування для лікування захворювань і порушень, описаних вище. В одному варіанті реалізації зазначений набір містить контейнер, що містить сполуку формули | або її стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль. Набір може додатково містити етикетку або інструкцію із застосування на контейнері або при ньому.
Термін "інструкція із застосування" застосовується відносно інструкцій, зазвичай включених у комерційні впакування терапевтичних продуктів, що містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання і/або попередження, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів. Підходящі контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, блістерні впакування і т. д. Контейнер може бути складений з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер може містити сполуку формули І або її склад, який є ефективним для лікування стану, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може являти собою пакет або флакон з розчином для внутрішньовенного введення, що має пробку з можливістю проколу голкою для підшкірних ін'єкцій).
Щонайменше один активний агент у композиції являє собою сполуку формули
І. В якості альтернативи або додатково виріб може додатково включати другий контейнер, що містить фармацевтичний розріджувач, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (ВМУРІ), фосфатно-сольовий буфер, розчин Рінгера і розчин декстрози. Також він може включати інші матеріали, що є бажаними з комерційної і користувацької точок зору, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци. 00181) В іншому варіанті реалізації набори підходять для доставки твердих пероральних форм сполуки формули І, таких як таблетки або капсули. Такий набір може включати ряд одиничних лікарських форм. Прикладом такого набору є "блістерне впакування". Блістерні впакування широко відомі в пакувальній промисловості і широко застосовуються для впакування фармацевтичних одиничних лікарських форм. 001821 Відповідно до одного варіанту реалізації набір може містити (а) перший контейнер зі сполукою формули Ї, що міститься в ньому; і додатково (б) другий контейнер із другим фармацевтичним складом, що міститься в ньому, причому зазначений другий фармацевтичний склад містить другу сполуку з антигіперпроліферативною активністю. В якості альтернативи або додатково зазначений набір також може містити третій (610) контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (ВМ/РІ), фосфатно-сольовий буфер, розчин Рінгера і розчин декстрози. Також він може включати інші матеріали, що є бажаними з комерційної і користувацької точок зору, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци. 00183) Наступні приклади ілюструють одержання і біологічну оцінку сполук у рамках об'єму даного винаходу. Приклади і склади, що випливають нижче, надані для забезпечення більш чіткого розуміння даного винаходу фахівцями в даній області і здійснення даного винаходу. Їх не варто розглядати як обмежуючі об'єм даного винаходу, але лише як такі, що ілюструють і представляють даний винахід. Наступні порівняльні приклади ілюструють способи одержання амінів, необхідних для одержання інгібіторів ЕВК, охоплених у даному винаході. 00184) Для поділу рацемічних сумішей були використані наступні протоколи хроматографічних методів. Аналітичну хроматографію проводили на ШРС2 5ЕС (БЗирегїсіййса! /Ріціа
Спготаїйодгарну, Надкритична рідинна хроматографія, НРХ) компанії У/аїег5 Іпс. Концентрації зразків зазвичай складали близько 0,2 мг/мл, і зразки в об'ємі 2 мкл вводили в колонку СпігаІрак
АБ-Н 5 мікрон (2,1 х 50 мм) компанії СТпіга! Тесппоіодієє Іпс. Зразок елюювали градієнтом СОб/Меон (з 0,1 95 вмістом вод. МНЗз) (від 5 до 60 95 МеОН протягом 2 хвилин) при лінійній швидкості потоку 4 мл/хв. Температуру колонки підтримували на 40 оС, і зворотний тиск складав 120 Бар. Піки детектували за допомогою УФ діод-матричного детектора і характеризували за допомогою детектора 5іпдіє Оцайд Мав 5рес. ЮОеїесіог (500). 00185) Препаративну СФХ проводили з використанням - Таг 350 5ЕС компанії У/аїегв Іпс.
Концентрації зразків зазвичай складали близько 30 мг/мл в Меон, і зразки в об'ємі 1500 мкл вводили в колонку - СпПігаїрак АБ-Н 5 мікрон (30 х 250 мм) компанії Спіга! Тесппоіодієв Іпс.
Зразок елюювали ізократичним елюентом, що містять градієнт 70 95 СО» і 30 95 МеОнН (з 0,195 вмістом вод. МНвз), при лінійній швидкості потоку 150 мл/хв. Температуру колонки підтримували на 20 2С, і зворотний тиск складав 100 Бар. Піки детектували за допомогою УФ детектора при 240 нм. 00186) Порівняльний Приклад 1 (001871) 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил-М-(2-метилпіразол-3-іл)піридин-2-амін
Ме о Ме Ме (ку їй ме) (ме
М т ;
КОМОР (емессов)ю че 1.19-Фенантролів у еВиОМе/нагрівзивя зі Е М ж зворотним колодильникОомМІ протягом ночі стадія |!
Б мн, Ве Й ен
Ме, у стадія З З стадія 3 « я сь р с
М тео М М М чеку с-я
Ме Кк: ох
І н стадія З не і ! чу Мн, че-ю - мех Кк зо 00188) Стадія 1:До суміші 2,6-дифторпіридину (100 г, 0,869 моль) в МТВЕ (1,0 л) додавали біс(пінаколато)дибор (250 г, 0,984 моль), біс(1,5-циклооктадієн)ди-н-метоксидіїридій(І) (5,00 г) і 1, 10-фенантролін (5,00 г). Суміш перемішували при 70 С протягом 4 год в струмі газоподібного азоту. Суміш випарювали з отриманням коричневої твердої речовини, яку розчиняли в петролейному ефірі, фільтрували, і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії, елюючи петролейним ефіром, з отриманням 2,6б-дифтор-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (80,0 г, 38,35) у вигляді твердої білої речовини. "Н ЯМР: СОСІіз 400МГц: б 7,09 (в, 2Н), 1,28 (5, 12Н).
00189) Стадія 2: Розчин 4-бром-2-фторпіридину (210 г, 1,2 моль), 1-метил-1Н-піразол-5-іламіну (140 г, 1,44 моль) і трет-бутоксиду натрію (230 г, 2,4 моль) в. ДМСО (4 Л) нагрівали до 125 70 протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушували (Ма»5Ох4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії, елюючи градієнтом ЕІАс/петролейний ефір (продукт елюювали 50 95 Е(ОАс), з отриманням 190 г 4-бром-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піридин- 2-аміну у вигляді твердої жовтої речовини. "Н ЯМР СОСІз 400МГц; б 7,90 (а, 9-5,2. Гц, 1 Н), 7,40- 7,50 (т, 1 Н), 6,87 (а9, 9У-5,2, 1,6 Гц, 1 Н), 6,56 (а, 9-0,8 Гц, 1 Н), 6,09 (а, 9У-1,6 Гц, 1 Н), 3,61 - 3,77 (т, З Н). 001901) Стадія 3: Розчин 4-бром-М-(2-метилпіразол-3-іл) піридин-2-аміну (120 г, 0,476 моль), 2,6- дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину (1,5 екв., 172 г, 0,714 моль), карбонату цезію (310 г, 0,952 моль) і (дррОРЯ(І)СІ» (0,10 екв., 172 г, 0,0476 моль) в МесмМ (1 л) і воді (500 мл) дегазовували. Реакційну суміш нагрівали при 95 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через СЕ ІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії, елюючи градієнтом Меон/ДХМ (продукт елюювали 10 95 МеОнН), з отриманням 14 г 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)піридин-2-аміну у вигляді твердої жовтої речовини). "Н ЯМР СОСІз 400МГц; б 8,30 (а, 9-5,2 Гц, 1 Н), 7,54 (й, 9-2,0 Гц, 1 Н), 6,96 (аа, 9-5,2, 2,0 Гц, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 6,94 (в, 2 Н), 6,63 (0, 9У-0,8 Гу, 1 Н), 6,20 (9, 9-2 Гц, 1 Н), 3,79 (в, З
Н).
І00191|Стадія 4: До розчину 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)піридин-2-амін (640 мг, 2,228 ммоль) в ЕЮН (2700 мг, 3,4 мл, 58 ммоль) додавали гідразин (0,196 мл, 197,7 мг, 65 90 водний розчин). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом б год. Утворившийся в результаті реакції осад фільтрували з отриманням 468 мг 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил-М-(2- метилпіразол-З-іл)піридин-2-аміну, який використовували без подальшого очищення.
І00192|Порівняльний Приклад 2
І0019314-(2-фтор-6б-гідразинілпіридин-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)піримідин-2-амін
Вон)» х дх нн, ; сире сі стадія 1 анг | й й стадія 2 ние ! хх Кк - шк рії
КЕ Ме дя І КЕ стад я Сь- М: МНН. зо І00194|Спосіб А 00195) Стадія 1: У флакон поміщали 2,4-дихлорпіримідин (1,4 екв., 1312,6 мг, 8,8106 ммоль), (2,6-дифтор-4-піридил)боронову кислоту (1 г, 6,29 ммоль), Ра(аррі)Сіг (0,07 екв., 325,60 мг, 0,44053 ммоль) і С52СОз (1,4 екв., 2870,7 мг, 0,697 мл, 8,81 ммоль) в МесСМ (14 мл) і НО (6 мл), дегазовували Ме, герметично закривали і нагрівали при 95 "С протягом З год. Розчин охолоджували, розбавляли водою і екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг25О:), фільтрували і концентрували на СЕЇІТЕ. Продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (ІЗСО 24 г колонка), елюючи градієнтом ЕІОАс/гептан (від 0 до
ЗО до ЕІЮАсС), з отриманням 905 мг 2-хлор-4-(2,6-дифторпіридин-4-іл)піримідину у вигляді брудно- білої твердої речовини. 00196) Стадія 2: У флакон поміщали 2-хлор-4-(2,6-дифтор-4-піридил)піримідин (905 мг, 3,9763 ммоль), 2-метилпіразол-3З-амін (1,1 екв., 424,8 мг, 4,3739 ммоль), Св2бОз (1,5 екв., 19434 мг, 5,9644 ммоль), ксантфос (0,20 екв., 460,16 мг, 0,79525 ммоль) і Раз(ава)з (0,10 екв., 364,12 мг, 0,39763 ммоль) в діоксані (12 мл), дегазовували М», герметично закривали і нагрівали при "С протягом 2 год. Додатково додавали Раз(ара)З (180 мг) і ксантфос (230 мг), і продовжували нагрівання протягом 2 год. Розчин фільтрували через СЕГПІТЕ, розділяли між водою (100 мл) і
ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма?50О»4), фільтрували, концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (ІБСО 24 г колонка), елюючи градієнтом ЕІОАс/гептан (від 0 до 50 95 ЕОАс), з отриманням 455 мг 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3-іл)/піримідин-2-аміну у вигляді твердої жовтої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
ІЇ00197| Стадія 3: До суспензії 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)піримідин-2- аміну (455 мг, 1,263 ммоль) в ЕЮН (10 мл) по краплях додавали гідразин (3,0 екв., 0,123 мл, 3,788 ммоль). Отриману темну суміш нагрівали при 70 "С протягом 8 год. Розчин охолоджували і концентрували під вакуумом.
Отриману тверду речовину розтирали з НгО і висушували з отриманням 254 мг 4-(2-фтор-6- гідразинілпіридин-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2- аміну.
І00198|Спосіб В
І00199|Стадія 1: 2-Метилсульфаніл-1 Н-піримідин-6-он (143 мг, 1,0058 ммоль) і 1-метилпіразол-3-амін (2,0 екв., 2,0115 ммоль) нагрівали при 150 "С протягом 24 год. Розплав розчиняли в ДХМ і вводили в 5іО»2 колонку (12 г), елюючи градієнтом МеоОн/ДХМ (від 0 до 8 95
Меон), з отриманням 100 мг 2-(2-метил- 2Н-піразол-3-іламіно)-ЗН-піримідин-4-ону.
І0О0200| Стадія 2: Суміш 2-(2-метилпіразол-З-іл)аміно|-1 Н-піримідин-б-ону (1 г, 5,2304 ммоль) і
РОСІ» (10 мл, 106,2 ммоль) в МесСМ (10 мл) нагрівали у відкритій колбі з конденсатором при 100 "б протягом 2 год. Суміш концентрували під вакуумом, осад розділяли між ЕІОбАс і насич. вод.
Ммансоз. Органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували (Мд5бох), фільтрували і концентрували. Осад очищували на 5іО2 колонці (24 г), елюючи градієнтом
ЕЮдАс/гептан (від 0 до 5095 ЕОАс), з отриманням 720 мг (4-хлорпіримідин-2-іл)-(2-метил-2Н- піразол-3-іл)-аміну. "Н ЯМР: СОСІзЗ40ОМГц; 6 8,28 (а, 9-5,2 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-1,6 Гц, 1 Н), 7,10 (ргв, 1 Н), 6,682 (9, 9-5,2 Гц, 1 Н), 6,30 (9, 9-1,2 Гц, 1 Н), 3,79 (5, З Н). 00201) Стадія 3: У флакон поміщали (2,6-дифтор-4-піридил/боронову кислоту (1,20 екв., 9,16 ммоль), 4-хлор-М-(2-метилпіразол-З3-іл/упіримідин-2-амін (1,60 г, 7,63 ммоль), (дррпРасі» (0,08 екв., 0,611 ммоль) і 1 М вод. Сб520Оз (1,50 екв., 11,4 ммоль, 1,0 моль/Л) в МесМ (22 мл), дегазовували, герметично закривали і нагрівали при 95 "С протягом 1,5 год. Суміш розділяли між ЕІЮАс і Нг2О. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували (М9505), фільтрували і концентрували. Осад вводили методом сухого введення в 40 г 5іОг2 колонка і елюювали 0-10095 Ес в гептані з отриманням 1,742 г 4- (2,6-дифтор-4-піридил)-М- (2-метилпіразол-3-іл)піримідин-2-аміну. "Н ЯМР: СОсСіз 400МГц; б 8,62 (й, 9У-5,6 Гц, 1 Н), 755 (а, 09-1,6 Гц, 1 Н).. 7,43 (5, 2 Н), 7,23 (0, 9-5.6Гц, 1 Н), 6,95 (Бргв, 1 Н), 6,36 (й, 9-2,0 Гц, 1 Н), 3,84 (5, З
НИ СМ: (МАНУ): 289,0
І00202| Стадія 4: До суспензії 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З-іл) піримідин-2- аміну (455 мг, 455 мг, 1,263 ммоль) в ЕЮН (10 мл) по краплях додавали гідразин (3,0 екв., 123,9 мг, 0,123 мл, 3,788 ммоль). Отриману темну суміш нагрівали при 70 "С протягом 8 год.
Реакційну суміш охолоджували, концентрували під вакуумом і розтирали з водою. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю ЕН, висушували з отриманням 254 мг 4-(2-фтор-б6-гідразинілпіридин-4-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол- 5-іл)/піримідин-2- аміну.
І0020оЗ|Порівняльний Приклад З
І0020413-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(З-метилізоксазол-о- іл)уметил)/пропанова кислота
Ме, Ме 8 Фі ще
Ме 00откОБ. хх, и не Со дж онс а 07 стадія 2 стадія ЗИ
ША ото оо
Ме Мо стадія З вч пам яв «ОН
Сь. пк: ОТВОМ5 п со, 00205) Стадія 1: До розчину 4-метилтіазол-2-карбальдегіду 1,8 г, 14,2 ммоль) в ДХМ (50 мл) при перемішуванні додавали 3- (трифенілфосфораніліден)дигідрофуран-2(ЗН)-он (9,8 г, 28,4 ммоль,
САБАМ 34372-07-5). Суміш перемішували при приблизно 26 20 протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували і очищували за допомогою 5іО2 хроматографії, елюючи градієнтом петролейний ефір/ЕІЮАс (від 5 до 13 95 ЕОАс), з отриманням (2)-3-((4-метилтіазол- 2-ілуметилен)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (1,35 г, вихід 50 95) у вигляді твердої білої речовини. 00206) Стадія 2: До розчину сполуки (72)-3-(4-метилтіазол-2-іл)уметилен) дигідрофуран-2(ЗН)- ону (1,35 г, 6,9 ммоль) в МеОнН (15 мл) додавали Ра/сС (10 95, 100 мг). Суміш перемішували в атмосфері Не (30 рві, 2,04 атм.) при приблизно 26 2б протягом 16 год. Каталізатор відфільтровували, і фільтрат концентрували з отриманням сполуки 3-((4-метилтіазол-2- іл)метил) дигідрофуран-2(ЗН)-ону (1,3 г, вихід 95 95) у вигляді жовтуватого масла.
І00207| Лактонове кільце може бути дегідролізоване в основних умовах, і гідроксильна група отриманої гідроксикислоти може бути силілована трет- бутилдиметилхлорсиланом, як описано в досліді 1. (002081) Приклад 1 (оо2о09| (8)-4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-15)
Щи І
Н Ар есе не м (5 ) Ин їн ! (оо210) 2-Бензил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропанова кислота - трет-
Бутилдиметилхлорсилан (4,4 г, 2,5 екв., 28,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) по краплях додавали до суміші 2-бензил-3-гідроксипропанової кислоти (2,419 г, 11,41 ммоль, САБАМ 6811-98-9) і імідазолу (9,0 г, 57,05 ммоль, 5,0 екв.) в ДМФА (25 мл) і охолоджували до 0-5 "б. Суміш перемішували протягом 24 год., концентрували під вакуумом, і осад розділяли між водою і ЕБО.
Органічні екстракти послідовно промивали водою, 1 95 водною лимонною кислотою, водою, висушували (Маг25О:), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 4,09 г масляного осаду, який використовували в наступній операції без очищення.
І00211|Осад додавали до суміші Кг2СОз (3,5 г, 2,5 екв., 25 ммоль) у воді (50 мл) і МеОнН (100 мл).
Суміш перемішували протягом 24 год, концентрували під вакуумом, розбавляли водою (120 мл) і двічі екстрагували ЕБО. Органічні екстракти відкидали, і водний розчин підкислювали до рН 4 за допомогою лимонної кислоти. Потім суміш екстрагували ЕСО, органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 10,23 г 2-бензил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси) пропанової кислоти. МС: т/2 295. (00212 Стадія 5 (Схема А): НАТИи (224 мг, 1,15 екв., 0,5783 ммоль) по порціях додавали до суміші 6б-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-АН- піридин-2-ону гідразону (151 мг, 0,5028 ммоль), 2-бензил-3-Ітрет-бутил (диметил)силіл|оксипропанової кислоти (163 мг, 1,10 екв., 0,5531 ммоль) і ТЕА (0,21 мл, 3,0 екв., 1,508 ммоль) в ДМФА (3 мл). Суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, осад розділяли між водою і
ЕАс. Органічні екстракти промивали водою, 195 вод. лимонною кислотою, вод. МанНсо»з, сольовим розчином, висушували (Ма5О4), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням неочищенного 2-бензил-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-М'-(б-фтор-4-(2-((1- метил-1Н-піразол-5-іл)яаміно) піримідин-4-іл)/піридин-2(1Н)-іліден)пропанегідразиду (329 мг, 96
Фо), який. використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 577. 00213) Стадія 6 - Трифенілфосфіну дибромід (460 мг, 1,055 ммоль, 2,5 єд) додавали до суміші 2-бензил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М'-(б-фтор-4- (2-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)яаміно)піримідин-4-іл)піридин-2(1Н)-іліден) пропанегідразиду (242 мг, 0,42 ммоль) і ОІРЕА (0,46 мл, 2,635 ммоль, 6,25 екв.) в МесмМ (6 мл), і розчин нагрівали при 60-80 9 в герметично закритому флаконі протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували з водою (5 мл) протягом 20 хвилин. Суміш концентрували до невеликого об'єму і розділяли між водою і ЕЮАс. Органічні екстракти послідовно промивали 1 95 вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, потім висушували (Маг250»), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 12 г 5іОг колонці, елюючи градієнтом Е(ОАс/гептан (від 0 до
100 95 БОАс), з отриманням 212 мг (9090) 4-(3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3- фенілпропан-2-іл)-5-фтор-/1,2,4)гриазолої|4,3-а) піридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)піримідин-2-аміну. МС: т/2 559. 00214) Стадія 7: ВЕзЕБО (0,18 мл, 1,43 ммоль, 8,0 екв.) додавали до розчину 4- (3-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-3-фенілпропан-2-іл)-5-фтор-(1,2.,4) триазолої|4,3-а|піридин- 7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)упіримідин-2-аміну (100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (б мл). Суміш перемішували протягом 4 год., концентрували під вакуумом, і осад розділяли між вод. МанНСоОз і
Ес. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О»4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад розтирали з сумішшю гексан/ЕБоО (2:71) і фільтрували з отриманням 6б4 мг (80 96) 2-(5-фтор-7-(2-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3- іл)-3-фенілпропан-1-олу. МС: т/2 445.
І0ОО215) Стадія 8: Спосіб А: Гідрид натрію (288 мг, 7,2 ммоль, 20 екв., 60 95 дисперсія в мінеральному маслі) по порціях додавали до розчину 2-(5-фтор-7-(2- (1-метил-1Н-піразол-5- іл)аміно)піримідин-4-іл)-1,2,4|Ітриазоло|4,З-а|піридин- З-іл)-3-фенілпропан-1-олу (160 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (20 мл). Суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі і потім нагрівали в герметично закритому флаконі при 85 С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насич. вод. МНАСІ і екстрагували МеТГФ. Органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували (Ма5О5), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 12 г 5іОг колонці, елюючи градієнтом МеОН/ДХМ (від 0 до 8 95
Меон), з отриманням 40 мг (26 95) рацемічного 4-(3-бензил-3,4-дигідро-5- окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2- аміну (1-17). 00216) Стадія 8: Спосіб В: біс-«(триметилсиліл)амід натрію в ТГФ (1 М, 0,11 мл, 0,11 ммоль) додавали однією порцією до ретельно перемішуваного розчину 2- (5-фтор-7-(2-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-(1,2,4| триазолої|4,3-а|піридин-3-іл)-3-фенілпропан-1-олу (22 мг, 0,05 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) при 80 "С. Відразу після додавання суміш гасили 5 95 вод.
КНБО»Х потім розділяли між водою і ЕІАс. Органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували (М950:), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували на 4 г 5іО2 колонці, елюючи градієнтом Меон/дхмМ (0-8 95 Меон), з отриманням 9,3 мг (44 95) рацемічного 4-(3-бензил- 3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл) піримідин-2-аміну. МС: т/2 425 (00217140 мг рацемічної суміші розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральному носії.
ІрО2181| (8)-4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін ((Р)-І-15: 8,3 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,54 (в, 1Н), 8,59 (4,9 -5,2 Гц, 1Н), 8,17 (94,9) -1,1 Гу, 1Н), 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,40 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,33-7,30 (т,, 4Н),7,27- 7,21 (т, 1Н),6,95(а4,9 -1,1 Гц, 1Н), 6,29 (4,9 -2,0 Гц, 1Н), 4,56 (ай, У - 11,0, 4,4 Гу, 1Н), 4,42 (да, 24. -11,0,6,2 Гц, 1Н), 4,08 - 3,99 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,35 (аа, У - 14,0,61 Гц, 1Н), 3,03 (ад, У - 14,0, 8,3 Гц, 1Н); МС: т/ 425; і (002191 (5)-4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін ( (5)-І-15): 8,7 мг "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,54 (5, 1Н), 8,59 (4,9 -5,2 Гц, 1Н), 8,17 (94,94 -1,2 Гц, 1Н), 7,66 -7,60 (т, 1Н), 7,40 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т,
АН), 7,28 - 7,22 (т, 1Н), 6,95(а,9 -1,1 Гц, 1Н), 6,29 (а, 94 -1,9 Гу, 1Н), 4,56 (да, У - 11,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,42 (ад, 9 - 11,0, 6,1 Гу, 1Н), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,71 (5,3Н), 3,35 (0494, У - 141,62 Гц, 1Н), 3,03 (ад, У - 14,0, 8,3 Гц, 1Н); МС: т/2 425. 002201 4-(3-Бензил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-
Б-іл)упіридин-2-амін (І-38) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (6б'-фтор-2'-гідразино-(4,4Дбіпіридиніл-2- іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-амін замінив (|4-(2- фтор-6-гідразинопіридин-4-іл)- піримідин-2-ілІ|-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-амін. (002211 4-(3-(4-Хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-41) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксипропанову кислоту. (002221 4-(3-(4-Фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)- - М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-44) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 З-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-фторбензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксипропанову кислоту. 002231 4-(3-(3-Фтор-4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-46) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-4-метоксибензил)- пропіонова кислота замінила 2-бензил-3-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту. (610) (00224) 4-(3-(4-хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1 Н-
піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-48) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-Ітрет-бутилідиметил)силіл|!іоксипропанову кислоту і (6-фтор-2- тгідразино-
І4,Абіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив (4-(2- фтор-б6-гідразинопіридин-4- іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. (002251 4-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-493у може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-4-метоксибензил)- пропіонова кислота замінила 2-бензил-3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксипропанову кислоту і (6'- фтор-2-гідразино-І4 4Дбіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив І4-(2-фтор-6- гідразинопіридин-4-іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)- амін. (00226) М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-(2-метилбутил)-3,4-дигідро-5-окса- 1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)/піримідин-2-амін (1-52) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-метилгексанова кислота замінила 2-бензил-3- Ігрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксипропанову кислоту. (002271 4-(3-(4-хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)- - М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-55) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси) 2-(4-хлорбензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-(трет-бутилідиметил)силіл|!оксипропанову кислоту і (6-фтор-2- гідразино-
І4,Абіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив (4-(2- фтор-б6-гідразинопіридин-4- іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. (002281 4-(3-(3-Метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а"-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-81) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-метоксибензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту. (002291 4-(3-(З-хлор-4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-1- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-82) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-хлор-4-фторбензил)- пропіонова кислота замінила 2-бензил-3-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту. (002301 4-(3-(3-Хлор-4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а"- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-43) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 З-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-хлор-4-фторбензил)- пропіонова кислота замінила 2-бензил-3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксипропанову кислоту і (6'- фтор-2-гідразино-І4 4Дбіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив І4-(2-фтор-6- гідразинопіридин-4-іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. 002311 4-(3-(3-Хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-88) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(З-хлорбензил)-пропіонова кислота замінила 3- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-фенілпропіонову кислоту. (002321 4-(3-Циклопропіл-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-95) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-циклопропілпропанова кислота замінила 2- бензил- 3-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропанову кислоту. 002331 4-(3-(3-Хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-96) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(З-хлорбензил)-пропіонова кислота замінила 2- бензил-3-І(Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту, і (6-фтор-2- гідразино-
І4,Абіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив (4-(2- фтор-б6-гідразинопіридин-4- іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. (00234 4-(3-(3-Метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-97) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 3-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(З-метоксибензил)-пропіонова кислота замінила -2- бензил-3-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту, і (6-фтор-2'- гідразино-|4 4|біпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін замінив І4-(2- фтор-6- гідразинопіридин-4-іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. (00235). М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(З-пропіл-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен- 7-іл)піримідин-2-амін (І-101) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-пентанова кислота замінила 2-бензил-3-
Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксипропанову кислоту. бо І00236|Приклад 2
(002371 4-(3-(4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а -триазааценафтилен-7-іл)- / М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-44) -о М нм М чих "М Е
О.М г,
Ме--к Ше
Ме о
І0ОО2381| Стадія 1: До розчину диметил-2-(4-фторбензил)малонату (1 г, 4,037 ммоль) в ТГФ (10 мл) і воді (10 мл) додавали ГГ ЇОН (106,36 мг 4,44 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розбавляли водою і промивали ЕЮАс (30 мл).
Водну фазу підкислювали 1 н. НСІ, екстрагували ЕЮОАс (2 х 30 мл). Об'єднані екстракти висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 818 мг (89,5 95) моноефіру у вигляді прозорого масла, яке використовували без додаткового очищення: МС Іп/2 226. 00239) Стадія 2: До льодяного розчину 2-((4-фторфеніл)метил|-З-метокси-3- оксопропанової кислоти (818 мг, 3,61 ммоль) в ІРА (10 мл) в атмосфері М2 по краплях додавали ГІВНа в ТГФ (2М, 3,61 мл, 7,23 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 0 "С протягом 5 год. Його гасили додаванням 1 н. НОСІ по краплях, з охолодженням (виділення газу!), поки розчин не ставав кислим.
Органічний розчинник видаляли під вакуумом . Водний залишок екстрагували ЕЮАс (З х 30 мл).
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма5О»4), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 740 мг (100965) 2-К4-фторфеніл)метил|-3- гідроксипропанової кислоти у вигляді прозорої смоли, яку використовували без подальшого очищення: МС т/аг 198. 00240) Стадія 3: Суміш 2-МК4-фторфеніл)метил|-З-гідроксипропанової кислоти (748 мг, 3,77 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилану (3,41 г, 22,64 ммоль) і імідазолу (3,08 г, 45,29 ммоль) в
ДМФА (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Її розбавляли водою і екстрагували ЕЮОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти висушували (Ма?5О»4), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (24 г колонка ІЗСО), елюючи градієнтом ЕІЮАс/гептан (від О до 5095 ЕОАс), з отриманням 516 мг (43,7 Зв) 2-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-3-(4-фторфеніл)пропанової кислоти у вигляді прозорого сиропу МС т/2 312.
І00241| Опосредованну НАТО конденсацію 2-Цтрет-бутилідиметил)силіл| оксиметил|-3-(4- фторфеніл)пропанової кислоти і б-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3-іл)аміно|Іпіримідин-4-іл|-1 Н- піридин-2-ону гідразину (стадія 4), опосередковану РІзР.-Ві» циклізацію ацилгідразину (стадія 5) і
ВЕзОЕ десилілування спирту (стадія б) проводили у відповідності зі стадіями 5, 6 і 7
Прикладу 1. її ч нм 0-7 ак А и
Щ і Ще - Тїс ї їх
ВН М (9) (00242| Стадія 7: До розчину 2-|(5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З-іллуаміно| піримідин-4-іл|- 1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З3-іл|-3-(4-фторфеніл)пропан-1- олу (93 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали ОВО (0,45 мл, 3,01 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім нагрівали при 75 "С протягом 4 год. Додатково додавали рви (0,45 мл), і розчин нагрівали при 65 "С протягом ночі. Розчин концентрували на СЕ ІТЕ.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО» хроматографії (ІЗСО, колонка 12 г), елюючи градієнтом МеоОн/ДХМ (від 0 до 8 95 МеОнН), з отриманням 32,5 мг (36,5 95) І-44 у вигляді твердої жовтої речовини.
І00243| Рацемічний продукт розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральній колонці з отриманням: (002441 (8)-4-(3-(4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (й, у - 5,2 Гц, 1Н), 8,17 (4,94 -1,1 Гу, 1Н), 7,63 (9, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,43 - 7,29 (т, ЗН), 7,19 - 7,08 (т, 2Н), 6,95 (й,
У -1,2 Гу, 1Н), 6,29 (а, 9. -1,9 Гц, 1Н), 4,58 (ай, У - 11,0, 4,4 Гу, 1Н), 4,43 (да, 9 - 11,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,08 - 3,97 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,36 - 3,21 (т, 1Н), 3,05 (ад, У - 14,0, 7,9 Гу, 1Н); МС: т/2 442. 002451 (5)-4-(3-(4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,55 (в, 1Н), 8,59 (а, У - 5,2 Гц, 1н), 8,17 (4,9 -1,1 Гц, 1Н), 7,63 (9,9) - 5,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,29 (т, ЗН), 7,19 - 7,08 (т, 2Н), 6,95 (4,9-1,2 Гц, 1Н), 6,29 (9,9) -1,9 Гу, 1Н), 4,58 (а9, У - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,43 (да, о) -11,0,61 Гу, 1Н), 4,08 - 3,97 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,36 - 3,25 (т, 1Н), 3,05 (ад, У - 14,1, 7,9 Гц, 1Н); МС: т/2 юЮщ 442. (002461 4-(3-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а"-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-50) отримували аналогічним чином, за винятком того, що диметил-2-(4-метоксибензил)малонат замінив диметил-2-(4-фторбензил)малонат. (002471 (8)-4-(3-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (й, 9 - 5,1 Гц, 1), 8,17 (4,9 -1,2 Гу, 1Н), 7,63 (4,9) -5,2 Гц, 1Н), 7,40 (0,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (т, 2Н), 6,954а4,9 -1,1 Гц, 1Н), 6,92 - 6,84 (т, 2Н), 6,29 (й, У - 1,9 Гу, 1Н), 4,55 (09,7 - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,40 (а9, У - 11,0,6,1 Гц, 1Н), 4,03 - 3,92 (т, 1Н), 3,72 (й, У - 11,5 Гц, 6Н), 3,34 - 3,23 (т, 1Н), 2,97 (дай, У - 14,1, 8,4 Гц, 1Н); МС: т/2 454. 00248) (5)-4-(3--(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (й, 9 - 5,2 Гц, 1), 8,17 (4,9 -1,1 Гу, 1Н), 7,63 (4,0) -5,2 Гц, 1Н), 7,40 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (т, 2Н), 6,954а4,9 -1,1 Гц, 1Н), 6,92 - 6,84 (т, 2Н), 6,29 (й, У - 1,9 Гу, 1Н), 4,55 (09,7 - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,40 (а9, У - 11,0,6,1 Гц, 1Н), 4,03 - 3,92 (т, 1Н), 3,72 (й, У - 11,5 Гц, 6Н), 3,35 - 3,23 (т, зо 1Н), 2,97 (дай, У - 14,1, 8,4 Гц, 1Н); МС: т/2 454. (002491) 4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-53) отримували аналогічним чином, за винятком того, що диметил-2-(3,4-дифторбензил)малонат замінив диметил-2-(4-фторбензил)малонат. 002501 (8)-4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,55 (в, 1Н), 8,59 (й, 9 - 5,2 Гц, 1), 8,17 (4,9 -1,1 Гу, 1Н), 7,64 (а, 7 - 5,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,30 (т, ЗН), 7,18 - 7,11 (т, 1Н), 6,97 (а,9 -1,2 Гц, 1Н), 6,29 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 4,61 (аа, У - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,45 (да, У -11,0, 6,0
Гц, 1Н), 4,12 -4,00 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,27 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 3,08 (ад, У - 141, 7,4 Гц, 1);
МС: т/2 460. (002511 (5)-4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (й, 9 - 5,2 Гц, 1), 8,17 (4,9 -1,2 Гу, 1Н), 7,64 (а,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,30 (т, ЗН), 7,19 - 7,10 (т, 1Н), 6,97 (а,9 -1,2 Гц, 1Н), 6,29 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 4,61 (аа, У - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,45 (да, У -11,0, 6,0
Гу, 1), 4,12 - 4,00 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,27 (д, у - 13,4, 9,1 Гц, ЗН), 3,08 (аа, У - 141, 7,4 Гц, 1Н); МС: т/2 460. (002521) 4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-54) отримували аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 диметил-2-(4-фторбензил)малонат замінили диметил-2-(3,4- дифторбензил)малонатом і на стадії 4 б-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|- 1Н-піридин-2-онгідразин замінили 2- фтор-6'-гідразиніл-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-(4,2- біпіридин|-2-аміном. (002531 (Н)-4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а"- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (0,9 - 5,2
Гц, 1), 8,17 (4,94 -1,1 Гу, 1Н), 7,64 (4,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,30 (т, ЗН), 7,18 - 7,11 (т, 1Н), 6,97(а9,9-1,2 Гц, 1Н), 6,29 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 4,61 (аа, У - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,45 (да, -11,0, 6,0
Гц, 1Н), 4,12 -4,00 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,27 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 3,08 (ад, 9У - 14,1, 7,4 Гц, 1Н);
МС: т/2 459. (002541) (5)-4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а1- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (в, 1Н), 8,59 (а, - 5,2 (610) Гу, 1), 8,17 (9,94. - 1,2 Гу, 1Н), 7,64 (4,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,30 (т, ЗН), 7,19 - 7,10 (т, 1Н),
6,97 (а,9 -1,2 Гц, 1Н), 6,29 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 4,61 (аа, У - 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,45 (да, У -11,0, 6,0
Гу, 1), 4,12 - 4,00 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,27 (д, у - 13,4, 9,1 Гц, ЗН), 3,08 (аа, У - 141, 7,4 Гц, 1Н); МС: т/2 459. (002551 4-(3-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а"-триазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін отримували аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 диметил-2-(4-фторбензил)малонат замінили диметил-2-(4-метоксибензил)малонатом і на стадії 4 б-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1Н-піридин-2-онгідразин замінили 2'- фтор-6-гідразиніл-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-(4,4-біпіридин|-2-аміном. (002561) (8)-4-(3-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,87 (5, 1Н), 8,21 (а, 9 - 5,3
Гу, 1Н), 7,66 (9, 9 - 1,2 Гу, 1Н), 7,35 (4, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,26 - 7,13 (т, ЗН), 7,09 - 7,03 (т, 1Н), 6,93 - 6,84 (т, 2Н), 6,59 (а, У -1,2 Гу, 1Н), 6,28 (9, У - 1,9 Гц, 1Н), 4,55 (да, У -11,0,44 Гу, 1Н), 4,40 (94,9 - 11,0, 6,2 Гц, 1Н), 4,02 - 3,91 (т, 1Н), 3,71 (9, У - 18,6 Гц, 6Н), 3,35 - 3,22 (т, 1Н), 2,97 (аа, У - 14,1, 8,4 Гц, 1Н); МС: т/г 453. (00257) (5)-4-(3-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,87 (5, 1Н), 8,21 (д,9 - 5,4
Гу, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,23 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,17 (0,94. - 5,3 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,88 (4,9 - 8,0 Гц, 2Н), 6,59 (5, 1Н), 6,28 (5,1Н), 4,54 (04,9 -4,4 Гц, 1Н),4,40 1,9 -54 Гц, 1Н), 3,96 (5, 1Н), 3,71 (а, У - 18,7 Гу, 6Н), 3,01 - 2,93 (т, 1Н); МС: т/2 453. 100258|Приклад З (00259) 4-(3-ізобутил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-10) ее
Хі чем ні: ми са сах ви
Ме-м Х
М: НМ сн.сНнМе, 00260) Стадія 5 (Схема А): НАТИи (338 мг, 0,88 ммоль) додавали до суміші 6- фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2- онгідразону (218 мг, 0,72 ммоль,,), 2- ізобутил-3-(Вос-аміно)пропанової кислоти (218 мг, 0,88 ммоль) і ТЕА (0,36 мл, 2,54 ммоль) в
ДМФА (б мл). Суміш перемішували протягом 2 год., концентрували під вакуумом, і осад розділяли між водою і ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали водою, 1 905 вод. лимонною кислотою, насич. вод. МаНСОз, водою, сольовим розчином, потім висушували (М9505), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 12 г 510» колонці, елюючи градієнтом ЕЮАс/гептан (від О до 90 95 ЕОАс), з отриманням 217 мг (52 95) трет-бутил-
М- 2-ІК2-(6-фтор-4--2-(2-метилпіразол-з-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин- 2- іліденіаміно|карбамоїл|-4-метил-пентилікарбамату. МС: т/г 577. (00261) Стадія 6: Суміш трет-бутил-М-(2-((2)-(б-фтор-4-2-(2-метилпіразол- З-іл)аміно|піримідин- 4-іл|А1 Н-піридин-2-іліден|іаміно|їкарбамоїл|4-метил- пентилікарбамату (217 мг, 0,38 ммоль),
СІРЕА (0,57 мл, 3,26 ммоль) і РІзР.Ві2г (611мг, 1,45 ммоль) в МесСМ (5 мл) нагрівали в герметично закритому флаконі при 80 "С протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, змішували з водою (5 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Потім суміш розділяли між Е(ОАс і водою. Органічні екстракти промивали насич. вод.
Мансо», 195 вод. лимонною кислотою, сольовим розчином, висушували (Маг505), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 12 г 5іО» колонці, елюючи градієнтом
Меон/дхмМ (від 0 до 7 96 МеонН), з отриманням 130 мг (70 Фо) трет-бутил-(2-(5-фтор-7-(2-((1- метил-1Н-піразол-5- іл)аміно)піримідин-4-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-3-іл)-4-метилпентил) карбамату. МС: т/ 510. (002621 Стадія 7: Суміш трет-бутил-М-(2-(5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-3- іл)аміно|піримідин-4- ілІ-І1,2,4)гриазолої4,3-а|Іпіридин-3-іл|-4-метил-пентил| карбамату (130 мг, 0,26 ммоль) в ТФУ (З мл, 39,68 ммоль) і ДХМ (З мл) перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували під вакуумом, осад розтирали з ЕБО, і Е2О зливали. Напівтвердий осад 4-(3-(1-аміно-4- метилпентан-2-іл)-5- фтор-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну біс- трифторацетату (168 мг) використовували без подальшого очищення. МС: т/л 410. 00263) Стадія 8: Суміш 4-(3-(1-аміно-4-метилпентан-2-іл)-5-фтор-(11,2,4| триазоло|4,3-а|піридин- 7-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну біс-трифторацетату (168 мг, 0,26 ммоль) в піридині (8 мл) нагрівали при 110 "С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували під вакуумом, і осад перекристалізовували з суміші ЕЮАсС/Меон з отриманням 86 мг (87 95) рацемічного 4-(3-
ізобутил-4,5-дигідро-ЗІН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7 -іл)- М-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)піримідин-2-аміну (І-10). МС: т/2 390. (00264) Рацемічну суміш розділяли за допомогою хіральної хроматографії з отриманням:
Ло У ще 4 2 ние 4 2 ме-ни т зи МИ рі ме-нит зи М щ-
Ма нм і Ме НМ мини (5) І-1О (К) 1-10 (002651 (5)-4-(3-ізобутил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (5)-І-10, 34 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,49 (5, 1Н), 8,55 (а, у) -5,2 Гц, 1Н), 7,83(4,9-21 Гу, 1Н), 7,66 (494,9 -1,2 Гц, 1Н), 7,48 (9,9 - 5,3 Гу, 1Н), 7,38 (9, у - 1,9 Гц, 1Н), 6,53 (й, У - 1,2 Гц, 1Н), 6,30 (а, 9- 1,9 Гу, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,62 (ааа, 9 - 11,68, 5,0, 24
Гу, 1Н), 3,49 (аа, 9 - 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,22 (даа, У - 11,9, 6,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,95 (ад, У - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 1,81 (1, 9) - 14,2, 7,2 Гц, 1Н), 1,49 (дї, 9) - 13,6, 7,2 Гц, 1Н), 1,02 (а, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,96 (й, у - 6,6 Гц, ЗН). МС: т/г 390. (002661) (В)-4-(3-ізобутил-4, 5-дигідро-ЗН-1,2,2а! 5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (А)-І-10: 34 мг. МС: т/2 390. (002671 М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-феніл-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а",5- тетраазааценафтилен- 7-іл)піримідин-2-амін (І-4-) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (8,5)-2-ізобутил-3-(Вос-аміно)пропанова кислота замінила З-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2- фенілпропанову кислоту (СА5АМ 67098-56-0). (оо268) (8)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-феніл-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)піримідин-2-амін ((А) І-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 9,51 (5, 1Н),
Ж Щ 8,57(4,9-5,2ГцЦ,1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,74 (90,94 -1.2Гц, 1Н), 7,52 (9,9 - 5,3 Гу, 1Н), 7,38 - 7,23 (т, 6Н), 6,61 (й0,94) -1,2 Гц, 1Н), 6,31 (9,9 -2,0 Гц, 1Н), 4,84 (да, 9 -6,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,81 (да, -10,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,59 - 3,49 (т, 1Н). МС: т/2 410 (оо269) (5)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-феніл-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)піримідин-2-амін ((5) І-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 9,51 (в, 1Н), 8,57 (94,9 -5,1 Гу, 1Н), 7,99 (9,9 -2,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, -1,2 Гц, 1Н), 7,52(а9,9-5,3 Гц, 1Н), 7,39 - 7,25 (т, 6Н), 6,61 (а, у) - 1,3 Гц, 1Н), 6,31 (а, У -1,9 Гц, 1Н), 4,84 (аа, 9) - 6,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,81 (ад, У -10,4, 5,2, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,59 - 3,50 (т, 1Н). МС: т/2 410. (002701 4-(З-бензил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)упіримідин-2-амін (І-2) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-ізобутил-3-(Вос- амінодупропанова кислота замінила М-Вос-3-аміно-2-бензилпропіонову кислоту (САБАМ 67098-56-0). 00271) (8)-4-(3-бензил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а! 5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін ((В) І - 2). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 9,49 (в, 1Н), 8,55 (й, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,78(а,9 -21 Гу, 1Н), 7,70(4,9 -1,2 Гц, 1), 7,50(4,9-5,2 Гц, 1Н), 7,38 (94,9 -1,9
Гу, 1Н), 7,36 - 7,31 (т, 4Н), 7,29 - 7,22 (т, 1Н), 6,54 (0,9 -1,2 Гц, 1Н), 6,30 (ад, 7 -1,9 Гц, 1), 3,77 (ада, У - 9,6, 4,9, 2,0 Гу, 1Н), 3,71 (5, 2Н), 3,46 - 3,35 (т, 2Н), 3,24 - 3,16 (т, 1Н), 2,91 (ад, - 13,8, 9,5 Гц, 1Н). МС: 424. (002721 (5)-4-(3-бензил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а! 5-тетраазааценафтилен-7 -іл)-М-(1- метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін ((5) І-2). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,49 (5, 1Н), 8,55(4,9-5,2
Гу, 1Н), 7,78 (4,9 -2,4 Гц, 1), 7,70(а4,9 -1,2 Гц, 1Н), 7,50(а9,9 -5,2 Гу, 1Н), 7,38 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,34 (9, У - 4,4 Гц, ЗН), 7,28-7,22 (т, 1Н), 6,54 (а, -1,2 Гц, 1Н), 6,30 (а, У -1,9 Гц, 1Н), 3,77 (даа9, 9 - 9,5, 4,68, 2,0 Гц, 1Н), 3,71 (в5, ЗН), 3,47 - 3,35 (т, 2Н), 3,24 - 3,16 (т, 1Н), 2,91 (ад, у - 13,8, 9,5 Гц, 1Н). МС: т/ 424. 002731) (5)-4-(3-ізопропіл-4 5-дигідро-ЗН-1,2,2а! 5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-3) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-ізобутил-3-(Вос-амінодупропанову кислоту замінили (25)-2-(((1,1- диметилетокси)карбоніл| аміно|метил|-3-метилбутановою кислотою, (САБАМ 1233517-91-3).Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) б 9,58 (5, 1Н), 8,61 (0,94 - 5,1 Гц, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 7,65(4,9-1,2 Гц, 1Н), 7,53 (9,9 - 5,2 Гу, 1Н), 7,39 (а,9У -2,0 Гц, 1н), 6,76 (9,9) -1,1 Гц, 1Н), 6,30 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,64 (дай, У - 12,3, 5,3, 2,3 Гц, 1Н), 2,21 (дд, У - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 1,11 - 1,03 (т, 6Н).
МС: т/2 376. (002741) 4-(3-(4-хлорбензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-5) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (Н,5)-2-ізобутил-3-(Вос-амінодупропанову кислоту замінили 2-Ктрет- бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(4-хлорфеніл)упропановою кислотою. (00275) 4-(3-(4-метоксибензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а! 5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-141) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (Н,5)-2-ізобутил-3-(Вос-аміно)упропанову кислоту замінили 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)метилі|-3-(4-метоксифеніл)упропановою кислотою (СА5БАМ 683218-95-3). (002761) 4-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-12) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (В,5)-2-ізобутил-3-(Вос-аміно)пропанову кислоту замінили 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(3-фтор-4-метоксифеніл)упропановою кислотою. 00277) 4-(3-(4-хлор-3-фторбензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-14) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (В,5)-2-ізобутил-3-(Вос-аміно)пропанову кислоту замінили 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)метилі|-3-(4-хлор-3-фторфеніл)упропановою кислотою (САБАМ 1001179- 21-0). (0027814-(3-(4-фторбензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)- М-(1-метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-21) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 (Н,5)-2-ізобутил-3-(Вос-амінодупропанову кислоту замінили 2-Ктрет- бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(4-фторфеніл)/упропановою кислотою (САБАМ 1255099-58-1). (00279| Приклад 4 002801 4-(3З-бензил-3,4-дигідро-о-тіа-1,1,2а!-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5- ілупіримідин-2-амін (І-16) у | в их я а М ня М сій г НМ "М С шк хе шк ре
М шк і х сн.Ре Ме , СНР талі ХхОН 146 стадія | Свех- в; (00281) (Схема С) стадія 1: Суміш 2-(5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З-іл)аміно| піримідин-4-іл|-
П,2,4Агриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-3-фенілпропан-1-олу (85 мг, 0,1912 ммоль), РЕзР.Віг» (282,5 мг, 3,5 екв., 0,6693 ммоль) і СІРЕА (0,267 мл, 8,0 екв., 1,530 ммоль) в МесМ (15 мл) нагрівали в герметично закритому флаконі при 80 "С протягом З год. Суміш розділяли між водою і ЕІЮАс.
Органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, висушували (Мо950О5) і концентрували. Осад очищували на 12 г 5іО: колонці, елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 795 МеОонН), з отриманням 62 мг 4-І3-(1-бензил-2-брометил)-5- фтор-11,2,4| триазоло|4,3-а| піридин-7-іл|-М-(2-метилпіразол-3-іл)піримідин-2-аміну. (оо2821|Стадія 2: Суміш 4-(3-(1-бензил-2-брометил)-5-фтор-(1,2,Агриазоло|4,3-а| піридин-7-іл|-М- (2-метилпіразол-3-іл)піримідин-2-аміну (62 мг, 0,1222 ммоль) і гідрату сульфонілнатрію (45,7 мг, 5,0 екв., 0,6110 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували під вакуумом, осад розділяли між насич. МанНСОз і МетТГФ. Органічні екстракти послідовно промивали водою, сольовим розчином, висушували (Ма950О»:), фільтрували і концентрували.
Осад очищували на 4 г 5і0О» колонці, елюючи градієнтом МеонН/ДхХМ (від 0 до 7 95 МеОнН), з отриманням 40 мг І-16. Рацемічний продукт розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральній колонці. (00283) Внутрішньомолекулярна циклізація похідних брометилу з вторинним аміном також забезпечує спосіб отримання аналогів третинного аміну в трициклі. (002841 Рацемічний 4-(3-бензил-5-етил-4,5-дигідро-ЗН-1,1,2а",5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-17) (00285) Суміш 4-Ї3-(1-бензил-2-брометил)-5-фтор-(1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-7-іл|-М-(2- метилпіразол-З3-іл)/піримідин-2-аміну (47 мг, 0,093 ммоль) і ЕІМН»: (0,12 мл, 1,86 ммоль) в ТГФ нагрівали в герметично закритому флаконі при 75 "С протягом З год. Суміш концентрували під вакуумом, і осад очищували на 4 г 510» колонці, елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 8 95 бо
Меон), з отриманням 28 мг рацемічного 4-(3-бензил-5-етил-4,5-дигідро-ЗН-1,1,2а!,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну у вигляді жовтої піни.
МС: т/2 452. Рацемічний продукт розділяли за допомогою НРХ хроматографії. (002861 (5)-4-(3З-бензил-5-етил-4,5-дигідро-ЗН-1,1,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (11 мг) (5) І-17): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,52 (5, 1Н), 8,57 (0,94 -51 Гу, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,63 (а, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,38 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,29 - 7,22 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 6,91 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 3,87 (да, У - 10,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,58 - 3,30 (т, 5Н), 2,93 (ад, У - 13,9, 951 Гу, 1Н), 1,18 (її, У - 7,0 Гц, ЗН); МС: т/2 452. 002871 (2)-4-(3-бензил-5-етил-4,5-дигідро-ЗН-1,1,2а! 5-тетраазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (11 мг) (А) І-17): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,52 (в, 1Н), 8,57 (4,9 -5,2 Гц, 1Н), 7,76(а4,9-1,1 Гу, 1Н), 7,63 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,38 (й, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,35 - 7,30 (т, 4Н), 7,28 - 7,21 (т, 1Н), 6,59 (й, 9 - 1.1Гу, 1Н), 6,31 (9,9 - 1,9 Гу, 1Н), 3,67 (а4, у - 10,8, 5,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,58 - 3,30 (т, 5Н), 2,93 (ад, У -13,9,951 Гу, 1Н), 1,181, 7 - 7,0 Гц,
ЗН); МС: т/2 452 100288|Приклад 5 (002891 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-36) м'я І-36 й ще ден, щі ми ем - У й 9 (00290|Розчин О"-трет-бутил-О'-метил 2-(4-хлорфеніл)метилібутандіоату (330 мг, 1,055 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) і ТФУ (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Реакційну суміш концентрували і розбавляли у воді, потім екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищенну 3- (4-хлорфеніл)метил|-4-метокси-4-оксобутанову кислоту використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
І00291| Стадія 2: До розчину 3-(4-хлорфеніл)метил|-4-метокси-4-оксобутанової кислоти (270 мг, 1,0519 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) при 0 "С додавали ВНзЗМег (1400 мг, 1,6 мл, 3,165 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані екстракти висушували (Маг250»), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням метил-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-гідроксибутаноату.
Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. 002921) Стадія 3: Розчин метил-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-гідроксибутаноату (256 мг, 1,0548 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилану (655,7 мг, 4,220 ммоль) і імідазолу (574,6 мг, 0,558 мл, 8,440 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували ЕІОАс. Об'єднані екстракти висушували (Ма?5О), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою
ЗО» хроматографії, елюючи градієнтом ЕІЮАс/гептан (продукт елюювали 1095 ЕЮАсС). (00293) Стадія 4: До розчину метил-4-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-((4- хлорфеніл)метил|бутаноату (376 мг, 1,053 ммоль) в ТГфФ (4,0 мл) і воді (4,0 мл) додавали
ПОН'НгО (86 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, потім розбавляли водою і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг25О4), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. 00294) Стадія 5: До розчину 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4- хлорбензил)-масляної (1,2 екв., 313,5 мг, 0,9990 ммоль), НАТИ (1,2 екв., 387,6 мг, 0,9990 ммоль) і ОІРЕА (2 екв., 215,2 мг, 0,290 мл, 1,665 ммоль) в ДМФА (З мл) додавали 4-(2-фтор-б-гідразино-4-піридил)-М-(2- метилпіразол-З-іл) піримідин-2-амін (250 мг, 0,8325 ммоль). Отриману темну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили 1 н.
Мансоз, розбавляли великою кількістю води і екстрагували ЕЮАс (3 х 10 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг25О4), фільтрували і концентрували на СЕ ТЕ під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (І5СО, колонка 12 г), елюючи градієнтом МеОнН/дхХМ (від 0 до 5 95 МеоОН) з отриманням 283 мг 4-І(Ітрет-бутил
(диметил)силіл|окси-2-|(4- хлорфеніл)метил|-М'-Їб-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3- іл)аміно|Іпіримідин-4-іл|- 2-піридилібутангідразиду у вигляді твердої жовтої речовини. 00295) Стадія 6: До розчину 4-І(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-((4- хлорфеніл)метил|-М'-(6б- фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3-іл)аміно|Іпіримідин-4-іл|- 2-піридиліІбутангідразиду (198 мг, 0,3167 ммоль) в МесмМ (12,0 мл) додавали ПІРЕА (372,1 мг, 0,501 мл, 2,850 ммоль) і РезР-Сі» (323,0 мг, 0,9501 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою, потім екстрагували Е(ОАс. Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма»5Ох), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії, елюючи градієнтом мМеон/дхм (продукт елюювали 5 55 Меон). (оО296) Стадія 7. До розчину 4-(3-ІЗ-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-((4- хлорфеніл)метилі|пропіл|-5-фтор-І1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин- 7-іл|-М-(2- метилпіразол-3- іл)упіримідин-2-аміну (110 мг, 0,1812 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали ВЕз ОЇ (123,6 мг, 001102 мл, 0,8709 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Неочищений продукт концентрували і очищували за допомогою 5іО2 хроматографії, елюючи градієнтом МеОНнН/ДХМ (продукт елюювали 10 55 Меон). (00297) Стадія 8: До розчину 4-(4-хлорфеніл)-3-(5-фтор-7-(2-К2-метилпіразол-3- ілламіно|Іпіримідин-4-ілІ|-1,2,4)гриазоло(|4,3-а|піридин-З-іл|рсутан-1-олу (70 мг, 0,1420 ммоль) в
ТГФ (15,0 мл) додавали Ман (34,08 мг, 0,8521 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім нагрівали до 60 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг2504), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою 510»: хроматографії, елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (продукт елюювали 5 95 МеОН), і нарешті розділяли за допомогою хіральної СЕХ. (002981(5) І-36: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,58 - 9,47 (5, 1Н), 8,63 - 8,53 (0, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,29 - 8,19 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,69 - 7,59 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, 5Н), 7,07 --6,98(а0,9 -1,5
Гу, 1Н), 6,34 - 6,23 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 4,67 - 4,56 (дай, у - 12,2,6,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,53 - 4,39 (ааа, 300-121, 7,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,95 - 3,80 (Н, ) - 9,9, 5,3 Гц, 1Н), 3,74 - 3,67 (5, ЗН), 3,66 - 3,57 (ай, у - 13,7, 5,2 Гц, 1Н), 3,19 - 3,07 (да, У - 13,8, 8,9 Гу, 1), 2,28- 2,14 (аї,9У - 15,6, 5,3 Гц, 1Н), 2,12 - 1,95 (ада, У - 18,9, 9,4, 4,3 Гц, 1Н). 002991 (РЕ) І-36: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,59 - 9,46 (5, 1Н), 8,62 - 8,54 (а, 9 -5,2 Гц, 1Н), 8,28 -8,19а4,9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,60 (а, - 5,2 Гц, 1Н), 7,43 -7,26 (т, 5Н), 7,05 -6,96 (9,9 -1,5
Гу, 1Н), 6,33 - 6,20 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 4,67 - 4,56 (дай, у - 12,4,6,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,52 - 4,41 (аада,
У - 12,0, 7,8, 3,68 Гу, 1Н), 3,95 - 3,81 (ЧУ - 9,7, 5,3 Гц, 1Н), 3,75 - 3,67 (5, ЗН), 3,66 - 3,57 (ай, у - 13,8, 5,3 Гц, 1Н), 3,17 - 3,08 (ай, у - 13,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,28 - 2,14 (т, 1Н), 2,13 -1,95 (т, 1Н).
ІООЗО0| /4-(9-(4-Фторбензил)-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,1,да!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-58) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 0и- трет-бутил-О'-метил. 2-(4-хлорфеніл)метилібутандіоат замінили О"-трет- бутил-О!-метил 2-(4-фторфеніл)метилібутандіоатом. (003011 4-(9-(3-Фтор-4-метоксибензил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,1,2а- триазабензо (сЧ|азулен-4- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (1-59) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 0-- трет-бутил-О'-метил 2-(4-хлорфеніл)метиліІбутандіоат замінили О--трет- бутил-О!-метил 2-|((3-фтор-4-метоксифеніл)метиліІбутандіоатом. 003021) 4-(9-((Бензилокси)метил)-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|сЯа| азулен-4-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-29) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1, Об-трет-бутил О'-метил 2-(4-хлорфеніл)метил|бутандіоату замінили 2-бензилоксиметил-4- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-масляною кислотою.
І0ОЗО3| /4-(9-(2-Хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (1-30) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 4- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну замінили 4-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(2-хлорбензил)-масляною кислотою і (6'-фтор-2'- гідразино-|4 4|біпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін замінив І4-(2- фтор-6- гідразинопіридин-4-іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін. 00304) М-(1-Метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-(3,3,3-трифторпропіл)-8,9-дигідро-7Н- б-окса-1,2,2а- триазабензої|сд|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (І-102) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-5,5,5-трифторпентанова кислота замінила 4- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну. (610) І0ОЗО5) М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-пропіл-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а-
триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)піридин-2-амін (І-103) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-пентанова кислота замінила 4-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну і (6'-фтор-2'-гідразино-
І4,Абіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)у-амін замінив (4-(2-фтор-6- гідразинопіридин-4- іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)-амін.
ІО0ОЗзОб) М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-пропіл-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сд|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (І-104) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-пентанова кислота замінила 4-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну.
І00307| /М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(2,2,2-трифторетил)-8,9-дигідро- 7 Н-6- окса-1,2,2а- триазабензої|сд|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (І-106) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(2-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-етил)|-4,4 4-трифтормасляна кислота замінила 4- (трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну. 00308) 4-(9-Ізобутил-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1 2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)- М-(1-метил-1Н- піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-107) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 5 2-(2-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-етил|-4-метилпентанова кислота замінила 4-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-хлорбензил)-масляну.
І00З09| Приклад 6 003101 Мм-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-феніл-4,5-дигідро-ЗН-1,1,2а,5- тетраазааценафтилен- 7-іл)піридин-2-амін (1-4) г | І-4
А,
НИ М - о
М- нм РА
І00311|Стадія 1: До розчину 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2- метилпіразол-З3-іл)піридин-2- аміну (Порівняльний Приклад 1, 128 мг, 0,4277 ммоль) в ДМФА (6,0 мл) додавали ОІРЕА (111,7 мг, 0,150 мл, 0,8553 ммоль), З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-фенілпропіонову кислоту (151 мг, 0,5560 ммоль) іНАТИ (234,7 мг, 0,5987 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 год. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари висушували (Маг50О5), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії, елюючи градієнтом меом/дхмМ (продукт елюювали 10 95 МеОнН), з отриманням 203 мг трет-бутил-М-І(3-(2-(Іб-фтор-4- 2-(2- метилпіразол-3-іл)аміно|-4-піридил|-2-піридилігідразино|-3-оксо-2- фенілпропілІікарбамату.
І00312| Стадія 2: До суміші трет-бутил-М-І(3-(2-(б-фтор-4-(2-К2-метилпіразол-3- іл)аміно|-4- піридил|-2-піридилігідразино|-3-оксо-2-фенілпропіл|карбамату (203 мг, 0,3714 ммоль), РиИзР (147,6 мг, 0,5571 ммоль) і ТМ5Мз (45,04 мг, 0,0521 мл, 0,3714 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) додавали
РЕАО (114,1 мг, 0,10 мл, 0,5571 ммоль). Реакційну суміш перемішували 15 хвилин, потім концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2, елюючи градієнтом
Меон/дхХмМ (елюювали 7 95 МеоН), з отриманням 87 мг трет-бутил-М-(2-(5-фтор-7-(2-К(2- метилпіразол-З-іл)аміно|-4-піридилі-П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-2- фенілетилікарбамату.
ЇООЗ13| Стадія 3: До розчину трет-бутил-М-(2-(5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-3- іл)аміно!|-4- піридилі-П1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|І-2-фенілетилІікарбамату (86 мг, 0,1627 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали ТФУ (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і промивали складним ефіром. Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. 00314) Стадія 4: Розчин 4-(3-(2-аміно-1-фенілетил)-5-фтор-І(1,2,4|Ігриазоло|4,3- а|піридин-7-іл|-
М-(2-метилпіразол-З3-іл)піридин-2-аміну (70 мг, 0,1634 ммоль) в піридині (6,0 мл) нагрівали при 100 "Сб протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і очищували за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, і рацемічну суміш розділяли за допомогою хіральної хроматографії.
І003151|Пік 1 (5) І-4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 - 8,85 (5, 1Н), 8,23 - 8,18 (й, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,96 - 7,89 1,94 -2,1 Гц, 1Н), 7,39 - 7,24 (т, 6Н), 7,15 - 7,10 (ай9, У - 5,4, 1,6 Гу, 1Н), 7,04 - 6,99 (9, 9 - 1,4 Гц, 1н), 6,30 -6,25 (4,9 -1,9 Гц, 1Н), 6,16 - 6,11 (а, 0) - 1,3 Гц, 1Н), 4,87 - 4,79 (а9, 9 - 6,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,85 - 3,77 (ада, У - 11,8, 5,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,73 - 3,67 (в, ЗН), 3,60 - 3,52 (аад, 9 - 12,0, 6,7, 2,0 Гц, 1Н).
І003161|Пік 2 (В8)-І-4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 8,90 - 8,86 (в, 1Н), 8,22 - 8,18 (а, - 5,4 Гц, 1Н), 7,95-7,89411,9 -2,2 Гц, 1Н), 7,39 - 7,23 (т, 6Н), 7,14 - 7,11 (аа, 9) - 5,3, 1,6 Гу, 1Н), 7,04 - 7,00 (а,94 - 1,5 Гц, 1н), 6,29-6,254(а4,9 -1,9 Гц, 1Н), 6,15 -6,11 (а, 0) - 1,3 Гц, 1Н), 4,86 - 4,80 (а9, 9 - 6,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,85 - 3,78 (ада, У - 12,0, 5,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,73 - 3,67 (в, ЗН), 3,60 - 3,52 (аад, 9 - 12,0, 6,7, 2,0 Гц, 1Н). 003171 4-(3-бензил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-
Б-іл)упіридин-2-амін (І-7) З-трет-бутоксикарбоніламіно-2- фенілпропіонової кислоти може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 З-трет-бутоксикарбоніламіно-2- фенілпропіонову кислоту замінили «а-Ц(1,1-диметилетокси)карбоніліаміно|метил|-бензил-3- пропановою кислотою (САБАМ 26250-90-8).
І0ОЗ18)| 4-(3-(4-хлорбензил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-8) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 З-трет- бутоксикарбоніламіно-2-фенілпропіонову кислоту замінили 2-(Вос- амінометил)-3-(4-хлорфеніл)-пропановою кислотою (САБАМ 626220-65-3)
І00319| Приклад 7 (0оз2о) 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-42) м» І-42 сі не лме 47 ки 7»
Що - з ТІ
Мах б,
І0оз21| Стадія 1 (Схема ЕЕ): Суміш 4-хлорпіразолу (2,66 г, 24,6 ммоль), 3- метилендигідро-2(ЗН)- фуранону (2,16 г, 22 ммоль) і 1,8-діазабіцикло|5,4.0| ундец-7-ену (335 мг, 2,2 ммоль) в МесСМ (30 мл) перемішували протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом. Осад розділяли між складним ефіром і 1 95 вод. лимонною кислотою. Органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували (М950:), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 4,9 г неочищенного 3-((4-хлор-1 Н-піразол-1-іл)уметил) дигідрофуран-2(ЗН)-ону, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 201 (0оз22| Стадія 2: Суміш 3-(4-хлорпіразол-1-іл)уметилітетрагідрофуран-2-ону (4,9. г, 22 ммоль) і вод. ГІОН (1,0 М, 44 мл, 44 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемішували в герметично закритому флаконі при 50 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували 4 н. вод. НОЇ (11 мл, 44 ммоль), доводили рН до 4 і концентрували досуха під високим вакуумом з отриманням суміші 2-((4-хлор-1Н-піразол-1-ілуметил)-4-гідроксибутанової кислоти і хлориду літію, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/: 219.
І0ОЗ23| Стадія 3: трет-Бутилхлордиметилсилан (11,61 г, 77 ммоль) в ДХМ (20 мл) по краплях додавали до неочищеної суміші 2-(4-хлорпіразол-1-іл)уметил|-4- гідроксибутанової кислоти і іс з стадії 2 і потім додавали імідазол (13,480 г, 198 ммоль) в ДМФА (30 мл). Суміш перемішували протягом 36 год., потім концентрували під вакуумом. Осад розділяли між сумішшю ЕЮАСсС/ЕСО і водою. Органічні екстракти послідовно промивали 1 95 вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, висушували (М9504), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)бутанової кислоти у вигляді маслянистого осаду (5,01 г, 6895), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 333.
Ї0О324| Стадія 4: НАТО (2,52 г, 649 ммоль) додавали до суміші 4-(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(4-хлорпіразол-1-іл)уметилі|бутанової кислоти (2,0 г,5,41 ммоль), |4- (2-гідразинопіридин-4-іл)-піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-аміну (1,52 г, 5,41 ммоль) і
ТЕА (1,13 мл, 8,11 ммоль) в ДМФА (20 мл). Суміш перемішували протягом З0 хвилин, концентрували під вакуумом, і осад розділяли між ЕОАс і водою. Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. МаНСОз, 1 95 вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, висушували (Ма5О5), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Осад очищували на 40 г 5іО: колонці, елюючи градієнтом ЕІОАс/гептан (від 0 до 70 95 ЕІЮАСсС), з отриманням 2,457 г (74 95) 4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-.- 2-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-
М'-(6-фтор-2"-((1-метил-1 Н-піразол-б-іл) аміно)-(4,4"-біпіридинІ-2(1Н)-іліден)бутангідразиду. МС: т/2 614
І0ОЗ25)| Стадія 5: РІзР-Ві2 (5,07 г, 12 ммоль) по порціях додавали до суміші 4- (трет-
бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(4-хлорпіразол-1-ілуметилі|-п-((2)-(б-фтор- / 4-(-2-К2-метилпіразол-3- ілламіно|-4-піридил|-1Н-піридин-2-іліден|іаміно|бутанаміду (2457 мг, 4 ммоль) і ОІРЕА (5,60 мл, 32 ммоль) в МесММ (20 мл) в інертній атмосфері. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До зазначеної суміші додавали воду (5 мл), і після перемішування протягом 20 хвилин суміш концентрували під вакуумом. Осад розділяли між водою і ЕАс. Органічні екстракти послідовно промивали водою, 1 95 вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, висушували (Ма5О5), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням суміші 4-(3-(4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-хлор-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)-5-фтор-(1,2 4) триазоло|4,3-а|піридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піридин-2-аміну і оксиду трифенілфосфіну, яку використовували на наступній стадії без розділення. МС: т/2 596 (00326) Стадія 6 а 7: ТВАЕ в ТГФ (1М, 10 мл, 10 ммоль) додавали до розчину 4- (3-(4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-хлор-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)-5-фтор-П1,2,4)гриазолої|4,3- а|Іпіридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піридин-2-аміну (4,0 ммоль) в ТГФ (30 мл). Суміш перемішували протягом З год., концентрували, і осад розділяли між МеТГФ і водою. Органічні екстракти тричі промивали водою, сольовим розчином, висушували (М95054), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 80 г 5іО» колонці, елюючи градієнтом
Меон/дхм (від 0 до 8 95 МеОнН), з отриманням 1,40 г (7695) рацемічного 4-(9-((4-хлор-1 Н- піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-аміну (І-42) у вигляді жовтої піни. МС: т/2 462 Рацемічний продукт розділяли за допомогою НРХ хроматографії. (ооЗ27| (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (Р) І-42): 35 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) 56 9,53 (5, 1Н), 8,59 (а, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,25 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,654(9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,40 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,03 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (й, 9) - 1,9
Гу, 1Н), 4,91 (аа, У - 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,69 - 4,58 (т, 2Н), 4,50 (да, у - 12,0, 8,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,12 (Н.У - 8,4, 5,5 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 2,25 - 2,03 (т, 2Н). МС: т/г 463. (0оз28) (5)-4-(9-((4-Хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін ((5) І- 42): 39 мг. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,59 (0,94 -5,2 Гу, 1Н), 8,26 (0, У - 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,65 (й, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,40(а4,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,03 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (а, 9 - 1,8 Гц, 1), 4,91 (да, 9) - 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,69 - 4,56 (т, 2Н), 4,50 (ааа, 9 - 12,1, 8,0, 3,5 Гу, 1Н), 4,12 (Н, У - 8,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,24 -2,02 (т, 2Н). МС: т/2 463. оОоз29) (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін, (В) 1-47) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4 (4-(2-гідразинопіридин-4-іл)- піримідин-2-іл|-(2-метил-2Н-піразол-З-ілу-амін замінили (2'-гідразино-|4,4біпіридиніл-2-іл)-(2- метил-2Н-піразол-3-іл)у-аміном. Рацемічну суміш можна розділити за допомогою НРХ хроматографії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,86 (5, 1Н), 8,21 (й, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (4,9 -0,7
Гу, 1), 7,79 (а, у) - 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (4,9 -.0,7 Гц, 1Н), 7,35 (9, 9) -1,68 Гц, 1Н), 7,21 (аа, 9 - 5,4, 16 Гц, 1н), 7,10(а4,9-21 Гу, 1Н), 6,66 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 6,29 (4,9 -1,9 Гу, 1Н), 4,91 (ад, у - 13,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,63 (ас, 9 - 9,6, 8,3, 4,1 Гу, 2Н), 4,50 (йда, У -12,1,851,3,5 Гц, 1), 4,11 (Н.У - 8,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,24 - 2,03 (т, 2Н); МС: т/2 462.
І00З30| М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(4-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (І-73) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 використовували 4-трифторметилпіразол замість 4-хлорпіразолу з отриманням рацемічної І-73, яку розділяли за допомогою хроматографії на хіральному носії.
І0ОЗЗ31| (5)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-((4--трифторметил)-1Н-піразол-1-іл) метил)-8,9- дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а -триазабензої|са|азулен-4-іл)піримідин-2- амін ((5) І-73). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-абв) 6 9,54 (5, 1Н), 8,59 (а, 9) - 5,2 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,26 (й, У - 1.4Гц, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,65 (9,9 - 5,2 Гу, 1Н), 7,40 (а, У -1,9 Гц, 1Н), 7,03 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (9,9 -1,9 Гц, 1Н), 5,01 (аа, У - 13,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,76 - 4,60 (т, 2Н), 4,51 (дад, у - 12,0, 7,8, 3,8 Гц, 1Н),418(Н, У - 8,5, 5,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН, 2,26 - 2,08 (т, 2Н). МС: т/2 497.
І0оз32| (А)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-(4-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл) метил)-8,9- дигідро-7/Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)піридин-2-амін, (В) І-73). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 5 9,54 (5, 1Н), 8,59 (а, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,26 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,65 (9,9 - 5,2 Гу, 1Н), 7,40(а9,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,03 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (90,9 -1,9 Гц, 1Н), 5,01 (аа, у - 13,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,75 - 4,60 (т, 2Н), 4,51 (даа, о -121, 7,8,3,8 Гу, 1Н),419(Н,У - 8,5, 5,6 ГЦ, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,25 - 2,08 (т, 2Н). МС: т/2 497. (610) (00333) М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(4-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл) метил)-8,9-дигідро-
7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)піридин-2-амін (І-49у може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 використовували 4-трифторметилпіразол замість 4-хлорпіразолу і на стадії 4 використовували 4-(2-фтор-б-гідразино-4-піридил-М-(2- метилпіразол-З-іл) піридин-2-амін замість 4-(2-фтор-6-гідразинілпіридин-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піримідин-2-аміну. 00334) (А)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(4-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл) метил)-8,9- дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а -триазабензої|са|азулен-4-іл)піридин-2-амін ((В) І-89) "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,85 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,21 (а, - 5,3 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,79 (а, 9 -1,5 Гц, 1Н), 7,351а9,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,21 (ад, У - 5,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,09 (а, У) - 1,6 Гц, 1Н), 6,66 (а, У - 1,5 Гу, 1Н), 6,28 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 5,01 (ад, У - 13,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,76 - 4,60 (т, 2Н), 4,52 (даа, У - 121, 7,9, 3,8 Гц, 1Н), 4,23 -4,11 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,28 - 2,04 (т, 2Н). МС: т/2 496 00335) (5)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(4-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл) метил)-8,9- дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензої|сд|азулен-4-іл)піридин-2-амін (5) І-89) "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО дв) 5 8,84 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,21 (9, 9) - 5,3 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,79 (а,9У -1,5 Гц, 1Н), 7,35(а,9-1,9 Гу, 1Н), 7,21 (да, 9 - 5,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,09 (а,.9 - 1,6 Гу, 1Н), 6,66 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 6,28 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 5,01 (ад, У - 13,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,78 - 4,59 (т, 2Н), 4,52 (даа, У - 121, 7,9, 3,8 Гц, 1Н), 4,17 (Ну - 8,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,28-205 (т, 2Н). МС: т/2 496
І0ОЗЗ6) 4-(9-(4-циклопропіл-1 Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)упіримідин-2- амін (І-56) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 використовували 4- циклопропілпіразол замість 4-хлорпіразолу, з отриманням рацемічної І-56, яку розділяли за допомогою хроматографії на хіральному носії. 00337) (8)-4-(9-(4-циклопропіл-1 Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2- амін (В) І-56) "Н ЯМР (400
МГц, ДМОО-а6) 5 9,55 (5, 1Н), 8,59 (а, 9) - 5,2 Гц, 1Н), 8,26 (а, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,65(494,9-5,2 Гц, 1Н), 7,51 1,9 -0,6 Гц, 1Н), 7,40 (а, -1,9 Гу, 1), 7,24 (а,94-0,8 Гу, 1), 7,02 (а, 9- 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 4,85 (ад, У - 13,8, 4,9 Гу, 1Н), 4,68 - 4,41 (т, ЗН), 4,07 (Н, У -8,8, 5,3 Гу, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,22 - 1,96 (т, 2Н), 1,66 (Ну - 8,4, 5,1 Гц, 1Н), 0,86 - 0,71 (т, 2Н), 0,50- 0,36 (т, 2Н).. МС: т/2 496 МС: т/2 469
І00ОЗзЗ8) (5)-4-(9-(4-циклопропіл-1 Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2- амін ((5) І-56) "Н ЯМР (400
МГц, ДМОО-а6) 5 9,55 (5, 1Н), 8,59 (а, 9) - 5,2 Гц, 1Н), 8,26 (а, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,65(494,9-5,2 Гц, 1Н), 7,51 1,9 -0,6 Гц, 1Н), 7,40 (а,9 -1,9 Гу, 1Н), 7,24 (а,94-0,8 Гу, 1), 7,02 (а, 9- 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (а, 9 - 1,9Гц, 1Н), 4,85 (ай, у) - 13,8, 4,9 Гц, 1Н), 4,68 - 4,41 (т, ЗН), 4,07 (н, У -8,8, 5,3 Гу, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,22 - 1,96 (т, 2Н), 1,66 (Ну - 8,4, 5,1 Гц, 1Н), 0,86 - 0,71 (т, 2Н), 0,50- 0,36 (т, 2Н). МС: т/ 469.
І00339| /М-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(1-метил-1 Н-піразол-5-ілуметил)-8,9- дигідро-7Н-6- окса-1,2,2а'-триазабензої|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (1-92) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4 4- Ігрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-|(4- хлорпіразол-1-іл)уметил|брутанову кислоту замінили 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3- метил-ізоксазол-5- ілметил)-масляною кислотою. 00340) М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-(З-метилізоксазол-5-іл)метил)-8,9- дигідро-7Н-6-окса- 1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (1-93) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4 4- (Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(4-хлорпіразол-1- іл)уметил|бутанову кислоту замінили 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3З-метил-ізоксазол-5- ілметил)-масляною кислотою.
І00341| /М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-((4-метилтіазол-2-ілуметил)-8,9- дигідро-7Н-6-окса- 1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (І-1409) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4 4- (Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(4-хлорпіразол-1- іл)уметил|бутанову кислоту замінили 4-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-метилтіазол-2- ілметил)-масляною кислотою.
І00342| Приклад 8 (003431 4-(3-(4-хлор-3-фторбензил)-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а",5- тетраазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-32)
ч- | І-32 що м що ! М
М. пошеоОва
М нтх М
М Ме" Е (0Ооз44) Стадія 1 до розчину 2-Ктрет-бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(4-хлор-3- фторфеніл)пропанової кислоти (268 мг, 0,8077 ммоль) в ТГФ (6 мл), охолоджуваної на льодяній бані, додавали Меї (10 екв., 1,146 г, 0,5030 мл, 8,077 ммоль) і потім по порціях додавали Ман (4 екв., 129,2 мг, 3,231 ммоль, бО 95 дисперсія в мінеральному маслі). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насич. МанНСоО»з, розбавляли водою (10 мл) і промивали ЕІОАс. Водний шар підкислювали ін. НС, екстрагували
ЕОдс (З х 10 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг50О»4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували без подальшого очищення.
Ї0О345| Стадія 2: До розчину 2-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4- хлор-3- фторфеніл)пропанової кислоти (1,3 екв., 149,7 мг, 0,4329 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали НАТО (1,5 екв., 193,8 мг, 0,4995 ммоль) і 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)піримідин-2-амін (100 мг, 0,3330 ммоль) і потім ОІРЕА (2 екв., 86,08 мг, 0,116 мл, 0,6660 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Зазначений розчин розбавляли водою, екстрагували ЕІОАс ( 2 х 15 мл), висушували (Ма»5Ох), фільтрували, концентрували на СЕ ІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (І5СО, колонка 12г), елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 595 Меон), з отриманням 194 мг трет-бутил- М-(2-К4-хлор-3-фторфеніл)метилі|-3-(2-(6-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З-іл) аміно|піримідин-4-іл|-2-піридилігідразино|-З-оксопропіл|-М-метилкарбамату у вигляді твердої жовтої речовини, яку використовували без подальшого очищення.
І0ОЗ346| Стадія 3: До розчину трет-бутил-М-(2-(4-хлор-3-фторфеніл)метилі-3-(2- (б-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З-іл)іаміно|піримідин-4-іл|-2-піридилігідразино|-3-оксопропіл|-М-метилкарбамату (190 мг, 0,3025 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали Риз'Віг (З екв., 390,9 мг, 0,9075 ммоль) і потім
ПІРЕА (5 екв., 0,264 мл, 1,512 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували Е(ОАс (З х 10 мл). Об'єднані екстракти ЕЮАсС промивали 0,5 95 лимонною кислотою, висушували (Маг50О54), фільтрували і концентрували на
СЕТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (І5СО, колонка 12 г), елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 5 95 МеОнН), з отриманням 200 мг трет-бутил-М-|3-(4- хлор-3-фторфеніл)-2-І|5- фтор-7-(2-К2-метилпіразол-3-іл)іаміно|піримідин-4-іл|-
П1,2,4)триазоло|4,3-а| піридин-З3-іл|Іпропіл|-М-метилкарбамату у вигляді жовтого масла.
Ї00347| Стадія 4: До розчину трет-бутил-М-ІЗ-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-(5-фтор-7- (2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-ілІ-1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-3- іл|пропіл|-М- метилкарбамату (200 мг, 200 мг, 0,3278 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ТФУ (0,8 мл), ії розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і використовували без подальшого очищення.
Ї00348| Стадія 5: Розчин 4-(3-(1-К(4-хлор-3-фторфеніл)метил|-2-(метиламіно) етил|-5-фтор-
П1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-7-іл|-М-(2-метилпіразол-З-іл) піримідин-2-аміну (170 мг, 0,3334 ммоль) в піридині (4 мл) нагрівали при 100 "С протягом 1 год., охолоджували і концентрували під вакуумом з отриманням І-32. Продукт очищували за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою і розділяли на хіральній колонці для НРХ. (003491) 4-(3-бензил-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)- / М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (І-93У може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що стадію 1 пропустили, і на стадії 2 2- (трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4- хлор-3-фторфеніл)упропанову кислоту замінили М-Вос-М-метилфенілаланіном (САЗАМ 64623- 83-8). 003501. 4-(3-(4-хлорбензил)-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін, (І-143) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 2- Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4-хлор-3- фторфеніл)упропанову кислоту замінили 2-Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4- хлорфеніл)пропановою кислотою.
І003511|Пік 1 (ВЕ) І-13 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,89 - 8,82 (5, 1Н), 8,23 - 8,14 (а, - 5,3 Гу, 1Н), 7,42 - 7,31 (т, 5Н), 7,27 - 7,23 (5, 1Н), 7,19 - 7,14 (да, У - 5,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,12 - 7,07 (5, 1Н), 6,31 -6,24(а,9 - 1,68 Гу, 1Н), 6,14 - 6,07 (5, 1Н), 3,94 - 3,83 (т, 1Н), 3,73 - 3,66 (5, ЗН), 3,51 -
3,44 (аа, ) - 11,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,43 - 3,33 (ай, У - 13,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,11 - 3,04 (в, ЗН), 3,02 - 2,93 (аа, У - 13,9, 8,6 Гц, 1Н).
І003521|Пік 2 (5) І-13 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,89 - 8,82 (5, 1Н), 8,23 - 8,16 (аа, у -5,2,0,7
Гц, 1), 7,42 - 7,31 (т, 5Н), 7,28-7,23(а,9 -1,1 Гц, 1Н), 7,20 - 7,13 (да, У - 5,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,13 - 7,07 (аа, У -1,6, 0,68 Гц, 1Н), 6,30 - 6,25 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,14 - 6,06 (а, У - 1,2 Гц, 1Н), 3,93 - 3,83 (й, 9 - 7,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,72 - 3,67 (в, ЗН), 3,51 - 3,44 (ад, У - 11,9, 5,1 Гу, 1Н), 3,42 - 3,35 (а9, У - 13,9, 5,6 Гц, 1Н), 3,10 - 3,03 (5, ЗН), 3,02 - 2,93 (ай, У - 13,9, 8,6 Гц, 1Н). (003531 4-(3-(4-метоксибензил)-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)упіридин-2-амін (І-148) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 2- Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4-хлор-3- фторфеніл)упропанову кислоту замінили 2-Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4- метоксифенілупропановою кислотою, і на стадії 2 4-(2-фтор-б-гідразино-4- піридил)-М-(2- метилпіразол-З-іл)іпіримідин-2-амін замінили (2-гідразино- Ц|4,4Абіпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н- піразол-З3-іл)-аміном. (003541 4-(3-ізобутил-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін (І-д0) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що стадію 1 пропускали, і на стадії 2 2- Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4- хлор-3-фторфеніл)пропанову кислоту замінили М-Вос-М-метиллейцином (САБАМ 13734-32-2). (003551. 4-(3-(4-фторбензил)-5-метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- метил-1Н-І-42піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-31)) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком отого, що на стадії 1 2-Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3-(4-хлор-3- фторфеніл) пропанову кислоту замінили 2-Цтрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|метил|-3- (4- фторфеніл)пропановою кислотою.
І00356| Приклад 9 003571). 4-(9-((5-фторпіридин-3З-іл)окси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|сЯ|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-91) ме І-91
АХ - і мо сан .
Ме й с, УМ у Ма;
В ех поз
Ме ве о зо 00358) (Схема С) Стадія 1: До розчину 5-фторпіридин-3-олу (1,02 г, 9,00 ммоль) в ДМФА (30 мл) додавали К»бОз (1,25 екв.), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. По краплях додавали а-бром-у- лактон (1,35 г, 1350 мг, 0,775 мл, 8,18 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Розчин розбавляли водою (100 мл), екстрагували ЕЮОАс (3 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували (Маг50О»), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 510»: хроматографії на 40 г колонці ІБСО, елюючи градієнтом ЕІАСсС/ДХМ (від 0 до 20 95 ЕІЮОАс), з отриманням 0,795 г 3-(5-фтор-З-піридил)окси|гетрагідрофуран-2-ону у вигляді твердої білої речовини. 00359) Стадія 2: До розчину 3-(5-фтор-З-піридил)окси|тетрагідрофуран-2-ону (795 мг, 4,0323 ммоль) в Мен (12 мл) і ТГФ (4 мл) додавали 1 М ІОН (1,2. екв., 4,84 мл, 4,8387 ммоль, 1,00
М), і розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували під вакуумом, розбавляли водою, підкислювали 1 н. НС і екстрагували ЕІЮАс (З х 30 мл). До водної фази додавали сіль, і сольовой розчин екстрагували 10 95 МеОН/ЕІЮАс (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували з отриманням 0,47 г 2-(5-фтор-З-піридил)окси|-4- гідроксибутанової кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини.
І0ООЗБОЇ| Стадія 3. До розчину 2-((5-фтор-З-піридил)окси)|-4-гідроксибутанової кислоти (0,47 г, 470 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (8 мл,) додавали трет-бутилхлордиметилсилан (З екв., 1000 мг, 6,6 ммоль) і імідазол в Н2О (5 екв., 760 мг, 11 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували (Ма?5О4), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 1,04 г 4-(трет-бутил(ідиметил) силіл|окси-2-(5-хлор-3- піридил)окси|Їбутанової кислоти у вигляді прозорого сиропу, який використовували без подальшого очищення.
00361) Стадія 4: До розчину 4-І(трет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(5-хлор-3- піридил)окси|бутанової кислоти (1,5 екв., 863,9 мг, 2,498 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали
НАТИ (1,5 екв., 969,0 мг, 2,498 ммоль), 4-(2-фтор-6-гідразино-4- піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)піримідин-2-амін (500 мг, 1,665 ммоль) і ОІРЕА (2 екв., 0,581 мл, 3,330 ммоль) в зазначеній послідовності, і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розчин розбавляли водою, екстрагували ЕАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували на 24 г 5іО2 колонці ІБСО, елюючи градієнтом МеОНн/ДХМ (від 0 до 5 95 МеОН), з отриманням 637 мг 4-(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси- М'-(б-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-З3-іл)іаміно|піримідин-4-іл|-2-піридил/- 2-І(5- фтор-З-піридил)окси|бутангідразиду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І0ОЗ62| Стадія 5: До розчину 4-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-М'-Іб-фтор-4-(2- (2-метилпіразол-
З-іл)ламіно|піримідин-4-іл|-2-піридил|-2-((5-фтор-З-піридил) окси|бутангідразиду (444 мг,0,7258 ммоль) в МесмМ (12 мл) додавали РизР-ВІ» (З екв., 937,9 мг, 2,178 ммоль) і ОІРЕА (4 екв., 0,506 мл, 2,903 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год.
Його розбавляли водою, екстрагували ЕОАс (З х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, висушували (Маг50.4), фільтрували, концентрували на СЕГІТЕ і очищували на 24 г 5іО:г колонці І5СО, елюючи градієнтом МеОН/ДХМ, з отриманням 311 мг 3-(5-фтор-7-(2-
К2-метилпіразол- З-іл)аміно|піримідин-4-ілІ|-П1,2,4Згриазоло|4,3-а|піридин-3-іл|-3-(5-фтор-3- піридил)окси|пропан-1-олу у вигляді твердої жовтої речовини.
ЇООЗ6З| Стадія 6: До суспензії /4-І3-ІЗ-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-((5- фтор-3- піридил)окси|пропіл|-5-фтор-(П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-7-іл|-М-(2- метилпіразол-3- іл)упіримідин-2-аміну (310 мг, 0,5221 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ВЕз'ЕСгО (6 екв., 444,6 мг, 0,3963 мл, 3,133 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насич. МанСОз, фази розділяли, і водний розчин екстрагували
Ес (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти висушували, фільтрували, концентрували під вакуумом
З отриманням 198 МГ 3-(5-фтор-7-(2-К(2-метилпіразол-3-іл)аміно| піримідин-4-іл|-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-3-К5-фтор-З-піридил)окси| пропан-1-олу у вигляді твердої жовтої речовини.
Ї0ОЗ364| Стадія 7: До суміші 3-(5-фтор-7-(2-К2-метилпіразол-З-іл)яаміно| піримідин-4-іл|-
П1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-3-К5-фтор-З-піридил)окси| пропан-і-олу (198 мг, 0,4130 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали Ман (8 екв., 132,2 мг, 3,304 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім нагрівали при 65 "С протягом 1 год. Додавали ще два екв. Ман і нагрівали при 70 "б протягом 1 год., що призводило до повного перетворення. Реакційну суміш гасили декількома краплями води, концентрували на СЕ ІТЕ і очищували на 12 г колонці ІЗСО, елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від О до 8 95 МеонН), з отриманням 68 мг у вигляді твердої жовтої речовини, яку розділяли на хіральній колонці для НРХ з отриманням 26,8 мг (5) І-91 ії 25,6 мг (А) 1-91.
І003651(5) І-91"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,56 (й, У - 4,0 Гц, 1Н), 8,61 (а, у - 5,2 Гц, 1Н), 8,34 -8,21 (т, ЗН), 7,76 (1, -11,0,2,0 Гц, 1Н), 7,68 (а, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,40 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,50, У - 4,3 Гц, 1Н), 6,29 (0, У - 1,9 Гу, 1Н), 4,88 (ада, У - 12,6, 6,9, 3,68 Гц, 1Н), 4,65 (аа, У - 12,6,6,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,78 (даї, у - 11,6, 7,1, 41 Гу, 2Н); МС: т/2 459.
І0ОЗ66) (Р) І-91: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,57 (в, 1Н), 8,61 (а, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,35 - 8,21 (т,
ЗН), 7,682 - 7,73 (т, 1Н), 7,68 (9,94 -5,2 Гц, 1Н), 7,40(а,9-1,9 Гц, 1Н), 7,17 (5,1Н),6,51(11,9-43
Гу, 1Н), 6,29 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 4,88 (ада, У - 12,3, 6,9, 3,8 Гц, 1Н), 4,65 (ааа, у - 12,6, 7,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,78 (дааа, у - 22,4, 18,3, 9,0, 4,9 Гц, 2Н); МС: т/ 459.
І00З367| 4-(9-(4-фторфенокси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|сЯа| /азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-66) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5-фторпіридин- 3-ол замінили 4-фторфенолом. (003681 4-(9-((5-хлорпіридин-3-іл)окси)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,1,2а- триазабензо (сЧ|азулен-4- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (1-77) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5- фторпіридин-3-ол замінили З-хлор-5-гідроксипіридином.
І00ОЗ691 (5) І-77 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,56 (5, 1Н), 8,61 (й, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,38 - 8,24 (т,
ЗН), 7,94 1,9 -2,2 Гу, 1Н), 7,68 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,40(а,9 -1,9 Гу, 1Н), 7,16 (4,9 -1,5 Гц, 1Н), 65211, -4,3 Гц, 1Н), 6,29 (а, 7 - 1,9 Гу, 1Н), 4,88 (ааа, 9 - 12,6, 7,1, 3,7 Гц, 1Н), 4,65 (ааа, у - 12,6, 7,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,78 (аа, У - 19,6, 11,6, 7,3, 3,9 Гц, 2Н); МС: т/г2 475. 003701 (Р) І-77 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,56 (5, 1Н), 8,61 (9, У - 5,1 Гц, 1Н), 8,38 - 8,24 (т,
ЗН), 7,941, у) -2,3 Гу, 1Н), 7,68 (9,94 -5,1 Гц, 1Н), 7,40(а,9 -1,9 Гу, 1Н), 7,16 (4,9 -1,5 Гц, 1Н), 6,521, 9 - 4,3 Гц, 1Н), 6,29 (9, У - 1,9 Гу, 1Н), 4,88 (ааа, У - 12,7, 7,1, 3,9 Гц, 1Н), 4,65 (аа, У - (610) 12,7, 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,77 (да, у - 15,8, 7,9, 41 Гу, 2Н); МС: т/2 475.
003711 4-(9-(5-хлорпіридин-3-іл)окси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,1,2а- триазабензо (сд|Іазулен-4- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піридин-2-амін (І-78). може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5- фторпіридин-3-ол замінили З-хлор-5-гідроксипіридином, і на стадії 4 (6б-фтор- 2г'-гідразино-І4 4біпіридиніл-2-іл)-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-амін замінив 4-(2- фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)піримідин-2-амін. (003721 4-(9-(4-Фторфенокси)-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензоїЇса| /азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-108) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5-фторпіридин- 3-ол замінили 4-фторфенолом. 003731. -4-(9-(3-фторфенокси)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а1-триазабензоїЇса| азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5-фторпіридин-3-ол замінили З-фторфенолом. 00374) (5)-4-(9-(3-фторфенокси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а-триазабензоїЇса| азулен-4-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,57 (в, 1Н), 8,61 (а, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,32 (а, У - 1,5 Гу, 1Н), 7,68 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, 2Н), 7,18 - 7,05 (т, 2Н), юю 6,97 (аа, -8,3,2,3 Гц, 1Н), 6,82 (194,9 -8,5,2,4 Гц, 1Н), 6,391, -4,2 Гц, 1Н), 6,30 (а, У -1,9 Гц, 1Н), 4,85 (ада, У - 12,6,6,7, 4,2 Гу, 1Н), 4,63 (да, У - 12,7, 6,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,74 (да,
У - 15,3, 7,8, 41 Гу, 2Н); МС: т/2 458. 003751 (2)-4-(9-(3-фторфенокси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а1-триазабензої|са| азулен-4-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,57 (5, 1Н), 8,61 (а, у 20-52 Гц, 1Н), 8,32 (4,9 -1,5 Гц, 1Н), 7,68 (90,94 - 5,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, 2Н), 7,18 - 7,05 (т, 2Н), 6,97 (ад, у - 8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (4, У -8,5,2,4 Гц, 1), 6,391,9У -4,2 Гц, 1Н), 6,30 (й, у - 1,9 Гц, 1Н), 4,85 (даа, 9 - 12,6,6,7, 4,1 Гу, 1Н), 4,63 (ааа, У - 12,5, 7,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,28 (9,9 - 1,4 Гу, 1Н), 2,74 (да, У - 15,0, 7,4, 3,6 Гц, 2Н); МС: т/ 458. 00376) 4-(3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(3,4-дифторфенокси)пропіл)- Б-фтор-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл) піримідин-2-амін може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1, 5-фторпіридин-3-ол замінили 3,4-дифторфенолом, і на фінальній стадії десилілування здійснювали за допомогою фториду тетрабутиламонію (ТВАБЕ), що призводило до спонтанної циклізації спирту.
КІ М є ! Е :
А тв Е А. Ж нам й й. ик ко Ж нм Як Щі Хм 7 ме- зи кни м-н и Я М,
Ме Е йо ЩЕ 9 ит
Ме-й, и
Ї00377| Альтернативна стадія 6: До розчину 4-І3-ІЗ-(трет-бутилідиметил)силіл| окси-1-(3,4- дифторфенокси)пропіл|-5-фтор-1П1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин- 7 -іл|- М-(2-метилпіразол-3- іл)піримідин-2-аміну (250 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях додавали фторид тетрабутиламонію в ТГФ (1,0 М, 1,0 мл, 1,02 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Її розбавляли водою, екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл), висушували (Маг25О:), фільтрували і концентрували на СЕЇІТЕ. Продукт очищували за допомогою 510» хроматографії (колонка ІЗСО 12 г), елюючи градієнтом МеОНн/ДХМ (від 0 до 8
Фо МеоОон), з отриманням 60 мг (31 905) 4-(3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл) окси)-1-(3,4- дифторфенокси)пропіл)-5-фтор-(1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-7- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)упіримідин-2-аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 003781 (5)-4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-112а1-триазабензо (сдФ|азулен-4-іл)-
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (24,5 му): "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,57 (в, 1Н), 8,61 (4,94 - 5,1 Гц, 1Н), 8,91 (9, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, ЗН), 7,15:5а,9 - 1,5 Гц, 1Н), 6,95 (аю, у - 8,8, 3,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,36 - 6,27 (т, 2Н), 4,85 (ада, У - 12,6, 6,8, 4,1 Гц, 1Н), 4,63 (дас, у - 12,5, 6,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,74 (дааса, у - 15,7, 13,4, 7,7, 4,3
Гу, 2Н); МС: т/2 476. 003791 (8)-4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а"-триазабензо (|сф|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (24,0 мг): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,57 (5, 1Н), 8,61 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,91 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, ЗН), 7,15:5а,9 - 1,6 Гц, 1Н), 6,95 (аю, у - 8,8, 3,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,36 - 6,27 (т, 2Н), 4,85 (ада, У - 124, 6,7,41 Гц, 1Н), 4,63 (да, У - 12,5, 6,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,35 - 3,25 (т, 1Н), 2,81 - 2,65 (т, 2Н); МС: тп/2 476. 003801 4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо |са| азулен-4-іл)-М-
(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/упіридин-2-амін може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4 4-(2-фтор-6- гідразинілпіридин-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2- амін замінили 2'"-фтор-6'-гідразиніл-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-(4, 4 -біпіридин|-2-аміном.
Рацемічний продукт очищували за допомогою НРХ хроматографії на хіральній колонці. 1003811(5)-4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо (сд|азулен-4-іл)-
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,87 (5, 1Н), 8,22 (аа, у) -5,3,0,7 Гц, 1Н), 7,86 (а, У - 1,5 Гу, 1Н), 7,42 - 7,15 (т, 4Н), 7,11 (аа, -1,6, 0,7 Гц, 1Н), 6,95 (а, 9 - 9,2, 3,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (а, У - 1,5 Гу, 1Н), 6,36 - 6,26 (т, 2Н), 4,85 (ада, У - 12,5, 6,7, 4,2 Гц, 1Н), 4,63 (аада, 9 - 12,5, 6,8, 4,0 Гу, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,73 (дай, 9 - 11,5, 7,3, 4,2 Гц, 2Н);
МС: т/2 475. 003821 (2)-4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо (|сд|азулен-4-іл)-
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)упіридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,88 (5, 1Н), 8,22 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,85 (й, у - 1,5 Гц, 1Н), 7,42 - 7,26 (т, ЗН), 7,23 (а49, 9 - 5,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,14 - 7,08 (т, 1Н), 7,00 - 6,91 (т, 1Н), 6,680 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 6,36 - 6,26 (т, 2Н), 4,85 (ада, 9 - 12,5, 6,7, 15. 452 Гц, НН), 4,63 (да, 9 - 12,5, 6,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,39 - 3,24 (т, 2Н), 2,81 - 2,65 (т, 2Н); МС: т/2 475.
І0ОЗ83) (5)-4-(9-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)окси)-8,9-дигідро- 7/Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 5- фторпіридин-3-ол замінили 1-метил-1 Н- піразол-4-олом.
І0Ооз84) (5)-4-(9-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)окси)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-аб) б 9,57 (5, 1Н), 8,61 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,91 (9,9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,53(а,9-0,9 Гц, 1Н), 7,40(а4,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,20(а,94-0,9 Гц, 1Н), 7,14 (9,94 -1,5 Гц, 1Н), 6,29 (94,9 - 1,9 Гу, 1Н), 5,81 (, У - 4,0 Гу, 1Н), 4,81 (ада, 9 - 12,5, 6,5, 4,2 Гу, 1Н), 4,60 (ааа, 9 - 12,5, 7,1,41 Гц, тн), 3,72 (9,9 - 4,8 Гу, 6Н), 2,77 - 2,61 (т, 2Н); МС: т/ 444.
І0Ооз85) (п)-4-(9-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)окси)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)упіримідин-2-амін: "НН ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-аб) б 9,57 (5, 1Н), 8,61 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,91 (9,9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (9,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,53(а,9-0,9 Гц, 1Н), 7,40(а4,9 -1,9 Гц, 1Н), 7,20(а,9-0,9 Гц, 1Н), 7,14 (9,94 -1,4 Гц, 1Н), 6,29 (94,9 - 1,9 Гу, 1Н), 5,81 (, У - 4,0 Гу, 1Н), 4,81 (ада, 9 - 12,5, 6,6, 4,3 Гц, 1Н), 4,60 (ааа, 9 - 12,5, 7,1,41 Гц, тн), 3,72 (9, У - 4,8 Гу, 6Н), 2,79 - 2,58 (т, 2Н); МС: т/ 444. (00386) Приклад 10
І00387| З3-бензил-5-метил-7-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-іл)ламіно)піримідин-4-іл)- ЗН-1,1,2а,3,5- пентаазааценафтилен-4(5Н)-он (І-28)
М- | (І-28) нн дн, мой -- М
МЕ ше «с (є) 00388) (Схема Е) стадія 1: До розчину 6б-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-З-іл) аміно|піримідин-4-іл|- 1Н-піридин-2-онгідразону (500 мг, 1,665 ммоль) в ДМФА (12 мл) додавали бензилу ізоціанат ( 0,0268 мл, 1,00 екв., 1,665 ммоль) двома порціями. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім концентрували під вакуумом. Осад розтирали з ЕСО, і отриману тверду 1-бензил-3-|(2)-(6- фтор-4- (2-К2-метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-іліден|аміно) сечовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 003891 Стадія 2: До розчину 1-бензил-3-|((2)-(б-фтор-4-(2-К2-метилпіразол-З-іл) аміно|піримідин- 4-ілІ-. Н-піридин-2-іліден|іаміно|сечовини (701 мг, 1,617 ммоль) і СІРЕА (2,82 мл,16,17 ммоль, 10,0 екв.) в МесСМ (30 мл) додавали РРиз'Віг: (3,483 г, 8,087 ммоль, 5,0 екв.). Суміш нагрівали при 70 "Сб протягом 2 год. Суміш охолоджували, розбавляли водою, перемішували протягом 30 хвилин, потім концентрували під вакуумом. Осад екстрагували МетТГФ, і об'єднані органічні екстракти послідовно промивали водою, 195 вод. лимонною кислотою і водою. Отриманий розчин висушували ((М9505), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 9 95 Меон), з отриманням 522 мг М-бензил-5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З3-іл)аміно) піримідин-4-іл|-
П1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-3-аміну.
ЇООЗ90| Стадія З: Суміш М-бензил-5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З-ілламіно| піримідин-4-іл|-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-З-аміну (132 мг, 0,3178 ммоль) і 8М спиртового розчину метиламіну (8 моль/Л)У в ЕЮН (5 мл, 40 ммоль) перемішували протягом 2 год при кімнатній температурі. Суміш концентрували під вакуумом, і осад розділяли між МетТГФ і водою. рн водної фази доводили до приблизно 5 обережним додаванням 195 вод. лимонної кислоти.
Водну фазу екстрагували Мет" Ф, і об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували. Осад використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 00391) Стадія 4: Суміш МЗ-бензил-М»-метил-7-(2-(2-метилпіразол-З-іл)ламіно| піримідин-4-іл|-
П1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-3,5-діаміну (130 мг, 0,3048 ммоль) і 1,1-карбонілдімідазолу (0,2471 г, 1,524 ммоль) нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували і розділяли між водою і МеТтГФф. Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали 1 95 вод. лимонною кислотою, водою, сольовим розчином, висушували (Ма5О»4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Після відстоювання протягом 2 днів збирали отриманий осад, промивали холодним МеоОН. Неочищений продукт (72 мг) розчиняли в ДМФА і піддавали очищенню за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, що дозволило отримати 42 мг І-28. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав) 6 9,54 (5, 1Н), 8,58 (9,94 - 5,2 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,56 (а, у) - 5,3 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,40 - 7,25 (т, 4Н), 6,36 (5, 1Н), 6,27 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,20 (5, ЗН). 00392) / 3-(4-хлорбензил)-5-метил-7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)ламіно) піримідин-4-іл)-ЗН- 1,2,2а!,3,5-пентаазааценафтилен-4(5Н)-он (І-98) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- хлорбензилізоціанат замінив бензилізоціанат. 00393) 3-(3,5-дифторбензил)-5-метил-7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-ілламіно) піримідин-4-іл)-ЗН- 1,2,2а!,3,5-пентаазааценафтилен-4(5Н)-он (І-99) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 3,5- дифторбензилізоціанат замінив бензилізоціанат.
І00394| 3-(З-хлорбензил)-5-метил-7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)ламіно) піримідин-4-іл)-ЗН- 1,2,2а,3,5-пентаазааценафтилен-4(5Н)-он (І-100) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- хлорбензилізоціанат замінив бензилізоціанат. зо 00395) Приклад 11 003961) (5)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-22)
М І--2 не ДМ, а
М Й м-н Ж
М-- Ме--М 9)
Ї00397| Стадія 1: До суміші 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|4- оксобутанової кислоти (165,3 мг, 0,5531 ммоль), б-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3- іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2- онгідразону (151 мг, 0,5028 ммоль) і
ТЕА (0,168 мл,2,4 екв., 1,207 ммоль) в ДМФА (З мл) додавали НАТИ (2,10 мг, 0,5531 ммоль).
Суміш перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували під вакуумом, і осад розділяли між
КОАс і водою. Органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, висушували (Маг5О»4), фільтрували і концентрували з отриманням 338 МГ трет- бутил-3-((4-хлорфеніл)метилі|-4-(22)-2-(Іб-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-З-іл) аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-іліденігідразино|-4-оксобутаноату, який використовували без подальшого очищення.
Ї0О398| Стадія 2: До суміші трет-бутил-3-(4-хлорфеніл)метил/|-4-(22)-2-І6- фтор-4-(2-К(2- метилпіразол-З-іл)іаміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-іліден| гідразино|-4-оксобутаноату (338 мг, 0,4945 ммоль) і ОІРЕА (9,0 екв., 4450 ммоль) в МесСМ по порціях додавали РЕзР-Вгг (4,0 екв., 1,978 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 год., що дозволило отримати суміш двох нових сполук. Додавали воду, і суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім екстрагували
ЕОАс. Органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, висушували (Ма50О) і концентрували. Осад очищували на 40 г 5іО:» колонці,
елюючи градієнтом ЕАс/гептан (від 0 до 100 95 ЕІОАс), з отриманням 177 мг трет-бутил-4-(4- хлорфеніл)-3-(5-фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З3-іл)іаміно|піримідин-4-іл|- П1,2,4гриазолої4,3- а|піридин-З3-іл|бутаноату. 003991 Стадія З (стадії 3-5 відповідають стадіям 1-3, зображених на Схемі О0.: Суміш трет-бутил- 4-(4-хлорфеніл)-3-(5-фтор-7-(2-К2-метилпіразол-з-іл) аміно|піримідин-4-ілІ|-П1,2,4А|гриазолої|4,3- а|піридин-З-іл|брсутаноату і МеМНео в ТГФф (2М, З мл, 6 ммоль) нагрівали в герметично закритому флаконі при 80 "С протягом 4 год. Суміш концентрували, осад розділяли між ЕІЮАс і 5 95 вод. лимонною кислотою. Органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином, висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували з отриманням 138 мг трет-бутил-4-(4-хлорфеніл)-3-(5- (метиламіно)-7-(2-(2-метилпіразол-3- іл)аміно|Іпіримідин-4-ілІ|-11,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-3- іл|ІСсутаноату, який використовували без додаткового очищення. 00400) Стадія 4: Розчин трет-бутил-4-(4-хлорфеніл)-3-(5-(метиламіно)-7-(2-(2- метилпіразол-3- ілламіно|піримідин-4-ілІ|-1,2,4)гриазоло(|4,3-а|піридин-З-іл| бутаноату (138 мг, 0,2404 ммоль),
ДХМ (2 мл) і ТФУ (8 мл) перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували під вакуумом, осад розчиняли в МесСМ і знову концентрували. Отримана піразол-3-іл)аміно|піримідин-4-ілІ-(1,2,41 триазоло|4,3-а|піридин-З-іл|бутанова кислота представляла собою червоне масло, яку використовували без подальшої обробки. 00401) Стадія 5: До розчину неочищенного продукту стадії 4 ( 0,24 ммоль), ТЕА ії ДМФА (4 мл) додавали НАТИ (110 мг, 0,2893 ммоль) однією порцією, і суміш перемішували протягом 1 год.
Суміш концентрували під вакуумом, і осад розділяли між ЕІОАс і водою. Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, висушували (М9505), фільтрували і концентрували. Осад очищували на 4 г 5іО2 колонці, елюючи градієнтом МеОн/ДХМ (від 0 до 8 95 МеОнН), з отриманням 84 мг 1-22, яку розділяли на хіральній колонці для НРХ з отриманням 30 мг (5)-І- 22 і 30 мг (Н)-І-22. (004 ог) 9-(4-Хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піридин- 4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (1-40) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 б-фтор-4-(2-К2- метилпіразол-3-іл)аміно|піримідин-4-іл|- 1Н-піридин-2-онгідразин замінили //4- (2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)упіридин-2-аміном. 00403) 9-Бензил-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)іаміно)піридин-4-іл)-8,9- дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-61) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-((4- хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-трет-бутокси-2- |(феніл)метил|-4-оксобутановою кислотою (і б-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З-іл) аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили //4-(2-фтор-6- гідразино- 4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)піридин-2-аміном. (00404) 9-(4-Метоксибензил)-6-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-іллуаміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|Іазулен-7(6Н)-он (І-62) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-трет-бутокси-2-(4-метоксифеніл)метил)|-4-оксобутановою кислотою. 00405) 9-(4-Метоксибензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно) піридин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-63) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4- трет-бутокси-2-(4-метоксифеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою і 6- фтор- 4-(2-К(2-метилпіразол-з3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1Н-піридин-2-онгідразин замінили 4-(2- фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)піридин-2- аміном.
І00406| /6-Метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-9-пропіл- 8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-он (І-64) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що /-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2- онгідразин замінили 2- (2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)упентановою кислотою. 00407) 9-Циклопропіл-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин- 4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-65) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-трет- бутокси-2-(циклопропіл)-4-оксобутановою кислотою.
І00408| /9-Бензил-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)- 8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-он (І-67) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-трет- бутокси-2-Кфеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою. 00409) 9-Ізобутил-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4- іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-68) може бути отриманий аналогічним чином, за (610) винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-((4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили 2-(2-(трет- бутокси)-2-оксоетил)-4-метилпентановою кислотою. 00410) 9-Ізопропіл-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)яаміно)піримідин-4- іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-69) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-(трет- бутокси)-2-ізопропіл-4-оксобутановою кислотою. 004111 (5)-9-(4-Фторбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно) піридин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (1-70) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4- трет-бутокси-2-((4-фторфеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою і б-фтор-4- (2-К2-метилпіразол-3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили /4-(2-фтор-6- гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-з-іл)упіридин-2- аміном. (00412) 6-Метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-9-(-2,2,2- трифторетил)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|Іазулен-7(6Н)-он (І-71) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифторбутановою кислотою. 00413) 9-(2-Фтор-4-метоксибензил)-6-метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол-б-іл) аміно)піридин-4-іл)- 8,9-дигідро-1 2,2а",6-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-74) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4- трет-бутокси-2-(2-фтор-4-метоксифеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою і 6б-фтор-4--2-К(2-метилпіразол-3-іл)/аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2- онгідразин замінили 4- (2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3- іл)піридин-2-аміном. (О0414) 9-Ізобутил-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен-7(6Н)-он (І-75) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили /2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-4--метиллентановою кислотою і / б-фтор-4-(2-((2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили 4-(2-фтор-б-гідразино- 4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3-іл)піридин-2-аміном. 00415) 9-(4-Фторбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (1-79) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-трет-бутокси-2-К4-фторфеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою.
І00416| 9-(3-Хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-80) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 4- трет-бутокси-2-((З-хлорфеніл)метил|-4-оксобутановою кислотою.
І0041719-(5-Хлорпіридин-2-іл)метил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-б-іл) аміно)піримідин-4- іл)-8,9-дигідро-1,2,2а! б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-84) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4- оксобутанову кислоту замінили 4- (трет-бутокси)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)метил)-4-оксобутановою кислотою. (004181) 9-(2-Фтор-4-метоксибензил)-6-метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол-б5-іл) аміно)піримідин-4- іл)-8,9-дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (1-85) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4- оксобутанову кислоту замінили 4- трет-бутокси-2-(2-фтор4-метоксифеніл)метил|-4- оксобутановою кислотою.
І00419| 6-Метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)-9-(2,2,2- трифторетил)-8,9- дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-86) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4- трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-оксобутанову кислоту замінили 2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифторбутановою кислотою і б-фтор- 4- 12-К2-метилпіразол-з3-іл)іаміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили 4-(2-фтор-6- гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-з-іл)упіридин-2- аміном.
І00420| 9-Ізопропіл-б-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)- 8,9-дигідро- 1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-87) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет- бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил)|-4-оксобутанову кислоту замінили 4-(трет- бутокси)-2-ізопропіл-4-оксобутановою кислотою і /0/ б-фтор-4-(2-К2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили 4-(2-фтор-б-гідразино- 4-піридил)-М-(2-метилпіразол-3-іл)піридин-2-аміном. (00421| 9-(б-хлорпіридин-2-іл)метил)-б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-б5-іл) аміно)піридин-4- іл)-8,9-дигідро-1,2,2а! б-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (1-94) може бути отриманий (610) аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 4-трет-бутокси-2-(4-хлорфеніл)метил|-4-
оксобутанову кислоту замінили 4- (трет-бутокси)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)метил)-4-оксобутановою кислотою і 6- / фтор-4-(2-(2-метилпіразол-3-іл)ламіно|піримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразин замінили 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)/піридин-2- (00422| Приклад 12 (00423) 9-(4-хлорбензил)-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)- 8,9-дигідро- 1,2,2а",6-тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-34) ме І-34 ще сс а и да шк ж / -
Ме НМ о
І00424| Стадія 1: Аміак пропускали через розчин біс-ТФУсолі 4-(4-хлорфеніл)-3- (Б-фтор-7-(2-(2- метилпіразол-З-іл)іаміно|піримідин-4-ілІ-(1,2,4Ігриазоло|4,3-а| піридин-З3-іл|брутанової кислоти (90 мг, 01224 ммоль) в ДМСО (2 мл) протягом 30 хвилин. Флакон герметично закривали і залишали відстоюватися протягом ночі. Суміш змішували з водою і концентрували для видалення аміаку.
Залишковий розчин розбавляли водою і підкислювали до рН 4 за допомогою 1 н. НС. Осад збирали, промивали водою і висушували під високим вакуумом з отриманням 45 мг 3-(5-аміно-7- (2-К2-метилпіразол-3-іл)аміно|піримідин-4-іл|- П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-4-(4- хлорфеніл)бутанової кислоти.
І00425| Стадія 2: До суміші 3-(5-аміно-7-(2-(2-метилпіразол-З-іл)яаміно| піримідин-4-іл|-
П1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-3-іл|-4--4-хлорфеніл)бутанової кислоти (45 мг, 0,08930 ммоль) і
ПІРЕА (2,0 екв., 0,1786 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали НАТИ (33,65 мг, 1,05 екв., 0,09377 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, концентрували під вакуумом, і осад розділяли між водою і МеТГФ. Органічні екстракти послідовно промивали водою, насич. вод.
МансСоО»з, вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, висушували (Маг?5Ох), фільтрували і концентрували. Осад вводили методом сухого введення в 4 г 5іО» колонку, елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 8 95 Мен), з отриманням 33 мг речовини, що містить домішку. Продукт вторинно очищували на обернено-фазовій колонці ВЕРХ з отриманням 13,5 мг продукту, який розділяли на хіральній колонці для НРХ. (00426| Приклад 13 00427) 4-(3-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5-дигідро-ЗІН-1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7- іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін (1-24) 7 Ї І-24
Хе са нм м М ОМе пом ак ме- ОЗ
М
Ї00428| Стадія 1: До розчину б-метоксипіридин-З-карбальдегіду (1 г, 7,28 ммоль) і метилціаноацетату (1,2 екв., 867 мг, 8,75 ммоль) в МеОнН по краплях додавали піперидин (1,08 мл, 931 мг, 1,5 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад фільтрували, промивали невеликою кількістю ЕЮАс/гептану (155) і висушували з отриманням 1,54 г метил-(2)-2-ціано-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-акрилату у вигляді білої кристалічної твердої речовини. 00429) Стадія 2: До розчину (Е)-2-ціано-3-(б-метокси-2-піридил)про-2-еноату (710 мг, 3,254 ммоль) в МеонН (20 мл) і ТГФ (10 мл) додавали Со(ІІ)Сі»2 (871,1 мг, 6,507 ммоль, 2 екв.),, і отриманий розчин перемішували протягом декількох хвилин. Розчин охолоджували на льодяній бані і по порціях додавали МавВна (738,6 мг 19,522 ммоль, 6 екв.). Суміш перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі, потім підкислювали 1 н. НС. Леткі розчинники видаляли під вакуумом, і водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс. Водну фазу робили основною шляхом впливу насич. вод. МанНсСо», додавали сіль Масі і концентрували під вакуумом з отриманням метил-2- (амінометил)-3-(б-метокси- 2-піридил)упропаноату у вигляді твердої сірої речовини, яку використовували без додаткового очищення. 00430 Стадія 3: До розчину метил-2-(амінометил)-3-(б-метокси-2-піридил) пропаноату (287 мг, 1,28 ммоль) в ТГФ (8 мл) і воді (2 мл) додавали МансСоОз (169,75 мг 1,92 ммоль, 1,5 екв.) і потім трет-бутоксикарбоніла трет- бутилкарбонат (279,31 мг, 1,28 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Розчин розбавляли ЕЮАс (20 мл), і органічну фазу промивали насич. МНАСІ, висушували (Маг5054), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 408 мг метил-2-((трет-бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(б-метокси-3- піридил)пропаноату, який використовували без додаткового очищення.
Ї00431| Стадія 4: До розчину метил-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(6- метокси-3- піридил)пропаноату (406 мг, 1,258 ммоль) в ТГФ (7 мл) і води (2 мл) додавали ГІОН (1,3 екв. 0,282 мл, 0,635 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали додатково 20 мг ГІОН і продовжували перемішування протягом ще 4 год.
Розчинники видаляли під вакуумом, і отриману 2-Ктрет-бутоксикарбоніламіно)метил|-3- (6- метокси-З-піридил)іпропанову кислоту використовували без додаткового очищення.
Ї00432| Стадія 5: До суміші 2-Ктрет-бутоксикарбоніламіно)метил|-3-(б-метокси- 3- піридил)пропанової кислоти (310 мг, 0-999 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали НАТИ 387,6 мг 0,999 ммоль) ії 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2- метилпіразол-з-іл)піримідин-2-амін (200 мг, 0,666 ммоль) і потім ОІРЕА (172,2 мг 0,232 мл, 1,332 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Розчин розбавляли водою і екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг250О54), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою 51іО2 хроматографії, елюючи градієнтом Меон/ДХМ (від 0 до 5 95 МеОнН), з отриманням 137 мг трет- бутил-М-І(3-(2-(б-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-З3-іл)аміно|піримідин-4-іл|-2-піридилігідразино|-2-((6- метокси-3- піридил)метил|-З-оксопропілІкарбамату у вигляді твердої жовтої речовини.
Ї00433| Стадія 6: До розчину / трет-бутил-М-ІЗ-(2-(б-фтор-4--2-К2-метилпіразол- 3- іл)аміно|Іпіримідин-4-іл|-2-піридилігідразино|-2-К(б-метокси-3З-піридил) метилі)-3- оксопропілІікарбамату (135 мг, 0,2278 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали РЕзР'-Ві: (294.4 мг, 0,6834 ммоль) і потім повільно додавали ОІРЕА (0,199 мл, 147,2 мг, 1,139 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 70 С протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (2 х 15 мл). Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, висушували (Ма?5Ох), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 51О2 хроматографії (ІЗСО колонка 12 г), елюючи градієнтом МеоОнН/ДХМ (від 0 до 5 95 Меон), з отриманням 83 мг трет-бутил-М-(2-(5- фтор-7-(2-(2-метилпіразол-З3-іл)ламіно|піримідин-4-іл|-
П1,2,4)триазоло|4,3- а|піридин-3-іл|-3-(б-метокси-З-піридил)пропілІікарбамату.
І00434| Титульна сполука може бути отримана з трет-бутил-М-(2-(5-фтор-7-(2- К2-метилпіразол-
З-іл)ламіно|піримідин-4-ілІ|-П1,2,4Ігтриазоло|4,3-а|піридин-З-іл|- 3-(6-метокси-3- піридил)пропілІкарбамату із застосуванням способу з стадій З і 4 Прикладу 3. 004351) 4-(3-(б-метоксипіридин-2-іл)метил)-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2аї,5- тетраазааценафтилен-7- іл)-ІМ-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін (І-27) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком отого, що 6- метоксипіридин-2-карбальдегід замінив б-метоксипіридин-3- карбальдегід на стадії 1. (00436) (5)-4-(3-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-5-метил-4,5-дигідро-ЗІН- 1,2,2а,5- тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-ілупіримідин-2- амін (І-43) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що 2- метоксипіридин-3-карбальдегід замінив б-метоксипіридин-3-карбальдегід на стадії 1.
І00437| Приклад 14 004381) (А)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іллуаміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-6) ех
Ж - М Сі нм М пак "и іч .
М Мен о
І00439|Стадія 1: НАТИ (153 мг, 0,40 ммоль) додавали до суміші 6-фтор-4-(2-(2- метилпіразол-3- іл)яаміно|Іпіримідин-4-іл|-1 Н-піридин-2-онгідразону (104 мг, 0,33 ммоль), (2Н)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти (125 мг, 0,4 ммоль) і ТЕА (0,138 мл, 1,0 ммоль) в ДМФА (1,5 мл).
Суміш перемішували протягом 2 год і розділяли між водою і ЕІЮАс. Органічні екстракти послідовно промивали водою, вод. МаНСоОЗз, 1 95 вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, висушували (М95054), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 195 мг (89. боб) (В)-трет-бутил-(3-(4- хлорфеніл)-1-(2-(6-фтор-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5- іл)яаміно)піримідин-4-іл) піридин-2(1Н)-іліден)гідразиніл)-1-оксопропан-2-іл)укарбамату, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 582. 00440) Стадія 2: Суміш (А)-трет-бутил-(2-(4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-7-(2-(1- метил-1Н-піразол-5- ілламіно)піримідин-4-іл)-(1,2,АІтриазолої|4,3-а|піридин-З-іл) етил)карбамату (195 мг, 0,3 ммоль),
РзР.Ві» (506 мг 1,2 ммоль) і СІРЕА (0,46 мл, 2,644 ммоль) в МесмМ (5 мл) нагрівали при 80 "С протягом 40 хвилин в герметично закритому флаконі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, змішували з водою (1 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Суміш розділяли між ЕІЮАс і НО, органічні екстракти послідовно промивали вод. МаНСоОз, 1 95 вод. лимонною кислотою, водою і сольовим розчином, потім висушували (М950О»4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 12 г 5іО» колонці, елюючи градієнтом МеОНн/ДХМ (від 0 до 7 95 МеонН), з отриманням 120 мг (7290) (А)-трет-бутил-(2-(4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-7-(2-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З-іл) етил)карбамату у вигляді жовтої піни. МС: т/2 564.
І00441| Стадія 6 (Схема Є): Суміш трет-бутил-М-(25)-3-(4-хлорфеніл)-2-(5- фтор-7-(2-К(2- метилпіразол-З-іл)іаміно|піримідин-4-ілІ-(1,2,4|гриазоло|4,3-а| піридин-З3-іл|Іпропіл|карбамату (44 мг, 0,078 ммоль) і МемМНеа (2 М, 3,0 мл, 66,0 ммоль) в ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували під вакуумом, осад розчиняли в ТЕА з вмістом Мебон і концентрували. Осад розтирали з сумішшю гексану і ЕРО (271) і фільтрували з отриманням 43 мг (99 95) (НА)-трет-бутил-(2-(4-хлорфеніл)-1-(7-(2-(1-метил-1Н- піразол-5- ілламіно)піримідин-4-іл)-5-(метиламіно)-(1,2,4)гриазоло|4,3- а|піридин-З-іл)/етил)укарбамату. МС: зо т/2 575 (00442) Стадія 7: До розчину НСЇ в діоксані (4 мл) додавали до розчину (Н)-трет-бутил-(2-(4- хлорфеніл)-1-(7-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-5-(метиламіно)-
П1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З-іл)уетилу карбамату (43 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (6 мл). Суміш перемішували протягом 4 год. і концентрували під вакуумом. Осад розтирали з ЕСО і фільтрували з отриманням /(Н)-3-(1-аміно-2-(4-хлорфеніл)етил)-М-метил-7-(2-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазоло(4,3-а|Іпіридин-5-аміну тетрагідрохлориду, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 475. 00443) Стадія 8: 1,1-Карбонілдіїмідазол (65 мг, 0,4 ммоль) додавали до 3-К1Н)-1- аміно-2-(4- хлорфеніл)етил|-М-метил-7-(2-(2-метилпіразол-З3-іл)аміно) піримідин-4-ілІ-(1,2,4гриазолої|4,3- а|піридин-5-аміну тетрагідрохлориду (46 мг, 0,074 ммоль) в МесСМ (3 мл). Суміш піддавали опроміненню в мікрохвильовому реакторі при 140 "С протягом 2 год. Суміш концентрували, охолоджували і концентрували під вакуумом. Осад очищували на 4 г 5іОг колонці, елюючи градієнтом МеОНн/ДХМ (від 0 до 7 95 МеОнН), з отриманням 12 мг (Н)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4- (2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а,6,8- пентаазабензої|са|азулен-7(6Н)-ону (1-6) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) б 9,59 (5, 1Н), 8,62 (а,94 -5,2 Гц, 1Н), 8,38 (9,9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,21 (4,9 -1,2 Гц, 1), 7,71(4,9-5,2
Гу, 1Н), 7,44 - 7,33 (т, 5Н), 7,06 (а, ) -1,2 Гц, 1Н), 6,31 (а,9У -1,9 Гц, 1Н), 5,22 (дФї.94 -9,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,51 - 3,45 (т, 2Н), 3,21 (5, ЗН). МС: т/2 501. (00444) (В8)-9-ізобутил-6,8-диметил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-149)У може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 2- (трет-бутоксикарбонілметиламіно)-4-метилпентанову кислоту замінила (28)-2- (трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4-хлорфеніл)упропанова кислота. МС: т/2 447. (004451) (А)-9-ізобутил-8-метил-4-(2-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин- 4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-23) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 2-(трет- бутоксикарбонілметиламіно)-4-метилпентанову кислоту замінила (28)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-(4-хлорфеніл)пропанова кислота, і на стадії 5 метиламін замінили аміаком. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,36 (5, 1Н), 9,54 (в, 1Н), 8,60 (й, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9 - 1.3Гу, 1Н), 7,47 (а,9-5,2 Гц, 1Н), 7,39 (а, у - 1,9 Гц, 1Н), 7,04 (4,9 -1,4 (610) Гц, 1Н), 6,35 (9, У - 1,9 Гц.1Н), 5,01 (а9, 9 - 9,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,06 (5, ЗН), 1,96 (41, У -
13,4, 7,3 Гц, 1Н), 1,683 (дад9,9У - 13,4, 9,2, 5,8 Гц, 1Н), 1,41 (901,9 - 13,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,01 (а, 9 - 6,6
Гу, ЗН), 0,85 (й, У - 6,6 Гц,ЗН). МС: т/2 433
І00446| 9-ізобутил-б-метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-ілламіно)піридин-4-іл)- 8,9-дигідро- 1,2,2а!,6,8-пентаазабензої|са|азулен-7(6Н)-он (І-25) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 (28)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-(4-хлорфеніл)/пропанову кислоту замінили 2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпентановою кислотою. (00447) (8)-9-(4-метоксибензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно) піридин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-26) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком отого, що на стадії 1 (28)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- хлорфеніл)пропанову кислоту замінили (28)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- метоксифеніл)/пропановою кислотою і 6-фтор-4-(2-(2-метилпіразол-з-іл)аміно|піримідин-4-іл|-1 Н- піридин-2- онгідразон замінили /4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З-іл) піридин-2-аміном. (004481 (В)-9-(4-фторбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)яаміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-45) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком отого, що на стадії 1 (28)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- хлорфеніл)пропанову кислоту замінили (28)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- фторфеніл)пропановою кислотою. (004491 (В)-9-(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)яаміно) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-49) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком отого, що на стадії 1 (28)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- хлорфеніл)пропанову кислоту замінили (28)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(3- фторфеніл)пропановою кислотою. 004501 (А)-9-(циклопропілметил)-6б-метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-ілламіно) піримідин-4-іл)- 8,9-дигідро-1,2,2а!,6,8-пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он (І-51) може бути отриманий аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 1 (28)-. 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(4- хлорфеніл)пропанову кислоту замінили (8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклопропілпропановою кислотою.
І00451| Приклад 15 (00452) 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піримідин-2-амін (І-110) н м'я (Ов ле 0 битих вовни мус
А А Фени ЩА Шон Ме мав'смо сої о Стадія | Сталі» З
КЕ Е іа хе е сотвормМ5 дя а: Я
Стадія 2. зе 45-1Ь: « МУМНа ка рі ся М х 2-метипсульфанілнримідинЯня
У щ СЕ стадія7
Кит, ба т ре дном, Сталів 7 нт СОЛО Шатия фе -е
Стадія 4 реж Стадія З ун
Є о, (снаьОотноМе ву і5ваа Кк х ЗМе ще 35.3 стадія 6Ї в ар: в «БОМе сі за нем ас 25, 2 с щи ес 15-2а ин Ме
С мч отвором 00453) Стадія 1: Суміш 4-хлор-2-(метилсульфаніл)піримідину (2 г, 12,45 ммоль), (2,6-дифтор-4- піридил)боронової кислоти (3,95 г, 24,90 ммоль), Сб520Оз (8,11 г, 24,90 ммоль) і (аррі) РаСІ»-ДХМ (1,07 г, 1,24 ммоль) у воді (15 мл) і МесМ (45 мл) дегазовували Ме, запечатували в скляній реакційній трубці (150 мл), нагрівали при 95 "С протягом 2,5 год. після охолодження суміш фільтрували через короткий шар СЕГІТЕ, розбавляли водою, екстрагували Е(ОАс (2 х 80 мл),
висушували (Маг50»5), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (ІЗСО 40 г колонка) і елюювали Е(Ас/гептаном (від О до 15
Чо ЕОАс) з отриманням 2,66 г (89 95) 4-(2,6-дифторпіридин-4-іл)-2-(метилтіо)піримідину у вигляді твердої білої речовини. МС: т/2 239. (00454) Стадія 2: До суспензії 4-(2,6-дифтор-4-піридил)-2- метилсульфанілпіримідину (2,66 г, 11,1 ммоль) в ЕЮН (70 мл) додавали гідразин (1,11 мл, 33,4 ммоль) і нагрівали при 70 "С протягом 5,5 год. Після охолодження розчин концентрували під вакуумом і розтирали з водою.
Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою, висушували у високому вакуумі з отриманням 2,69 г (96 95) 4-(2-фтор-б-гідразинілпіридин-4- іл)-2-(метилтіо)піримідину (15-16) у вигляді брудно-білої твердої речовини. МС: т/2 251.
Ї00455| Стадія 3: До розчину 4-І(Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(4- хлорпіразол-1- ілуметилі|бутанової кислоти (1,34 г, 4,04 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали НАТИ (1,70 г, 4,37 ммоль), Іб-фтор-4--2-метилсульфанілпіримідин-4- іл)-2-піридилігідразин (0,845 г, 3,36 ммоль) і
РІРЕА (0,88 мл, 5,04 ммоль) в зазначеному порядку, і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Розчини розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (Зх 50 мл). Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, сольовим розчином, потім висушували (Ма»5О4), фільтрували і концентрували на СЕЇІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії (ІЗСО 24 г колонка) і елюювали градієнтом
Меон/ДХМ (від 0 до 5 95 МеОнН) з отриманням 1,37 г (72 95) 4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- ((4-хлор-1Н-піразол-1-іл) метил)-М'-(6-фтор-4-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)піридин-2- іл)/бутангідразиду (15-2) у вигляді коричневої твердої речовини. МС: т/ 566. 00456) Стадія 4: До розчину 4-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-2-(4- хлорпіразол-1-іл)уметил|-М'-
Іб-фтор-4-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-2- піридил|бутангідразиду (2,04 г, 3,60 ммоль) в
Месм (30 мл) і ПІРЕА (3,14 мл, 18,0 ммоль) по порціях додавали РЕзР.Вг: (4,56 г, 10,8 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин розбавляли водою, екстрагували ЕОАс (3 х 80 мл). Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, сольовим розчином, висушували (Ма»5О4), фільтрували і концентрували на СЕТЕ.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (40 г колонка ІЗСО), елюючи градієнтом МеоОН/ДХМ (від 0 до 5 95 МеоОнН), з отриманням 1,38 г (70 95) 3-(4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1- (4-хлор-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)-5-фтор-7-(2-(метилтіо)піримідин- 4-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридину (15-3) у вигляді червоно-коричневої смоли. МС: т/2 548. (00457) Стадія 5: До розчину трет-бутил-І(4-(4-хлорпіразол-1-іл)-3-(5-фтор-7-(2- метилсульфанілпіримідин-4-іл)-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-З-іл|брутокси|- диметилсилану (658 мг, 1,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали фторид тетрабутиламонію в ТГФ ((1,0 М, З мл, 2,96 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год, розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О»4), фільтрували і концентрували на СЕ ІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії (колонка І5СО 12 г), елюючи градієнтом
Меон/ДХмМ (від 0 до 5 95 МеонН), з отриманням 278 мг (56 95) 15-4а у вигляді твердої жовтої речовини. МС: т/2 413. 00458) Стадія 6: До розчину 9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-4-(2-(метилтіо) піримідин-4-іл)- 8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а1-триазабензо|са|азулену (278 мг, 0,67 ммоль) в ДХМ (7 мл ) при охолодженні на льодяній бані по порціях додавали тСРВА (451,6 мг, 2,01 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Його промивали насич. вод. Маг52Оз, насич. МаНсСоО»з, висушували (Маг2505), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 279 мг (93 9Ув) 15-40 у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: т/2 445.
І00459| Стадія 7: До розчину 9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-4--2- (метилсульфоніл)піримідин- 4-іл)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2аї-триазабензо (сдФ|азулену (279 мг, 0,62 ммоль ) в ДМСО (2,5 мл) додавали 4-амінотетрагідропіран (0,40 мл, 3,75 ммоль) і ОІРЕА (0,65 мл, 3,75 ммоль).
Розчин нагрівали при 80 "С протягом 1 год., розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл).
Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, висушували (Маг250»4), фільтрували і концентрували на СЕГІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 51О2 хроматографії (ІБСО, колонка 12 г), елюючи градієнтом МеОнН/ДХМ (від 0 до 8 95 МеОнН), з отриманням 187 мг (64 Фо) рацемічного І-110 у вигляді твердої жовтої речовини. МС: т/аг 466.
І0046О|Рацемічну суміш розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральному носії: 00461) (Р) І - 110 (38,7 мг) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,41 (а,9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,22 (а,94-14
Гц, 1), 8,04 (40,94. -0,68 Гц, 1Н), 7,56 (4,9 -1,0 Гц, 1Н), 7,32(1,9 -6,4 Гц, 2Н), 7,05 (0, у - 1,5 Гц, 1Н), 4,91 (ад, У - 13,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,69 - 4,57 (т, 2Н), 4,50 (даса, у - 12,1, 8,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,12 (й, бо у -8,6,5,6 Гц, 1Н), 4,03 (5, 1Н), 3,89 (аї, у - 11,3, 3,4 Гц, 2Н), 3,43 (Ї, 9 - 11,4 Гц, 2), 225-202
(т, 2Н), 1,88 (9, У - 12,5 Гц, 2Н), 1,55 (да, У - 11,6, 4,3 Гц, 2Н); МС: т/г 466. 004621 (5) І - 110 (38,2 мг) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,41 (аю -51 Гц, 1), 8,22(а9,9-1,4
Гу, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 7,38 - 7,28 (т, 2Н), 7,05 (0, У - 1,5 Гц, 1Н), 4,91 (да, У - 13,8, 54
Гу, 1), 4,69 - 4,57 (т, 2Н), 4,50 (даа, У - 12,1, 8,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,12 (Ну) - 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 4,03 (5, 1Н), 3,89 (аї, У - 11,3, 3,4 Гц, 2Н), 3,43 (І, 9) - 11,3 Гц, 2Н), 2,25 - 2,02 (т, 2Н), 1,88 (9, 9 - 12,3
Гу, 2Н), 1,63 - 1,48 (т, 2Н); МС: т/зг 466. 00463) 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(оксетан-3-іл)/піримідин-2-амін отримували аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 7 4-амінотетрагідропіран замінили З-амінооксетаном. Рацемічну суміш розділяли за допомогою НРХ- хроматографії на хіральній кдяйці з отриманням: (00464) (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(оксетан-3-іл)упіримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,44(а,94- 5,1 Гц, 1Н), 8,24 (а, 9) - 1,4 Гу, 1Н), 8,10 - 8,01 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,41 (4,9 -5,2 Гу, 1Н), 7,06 (а, У - 1,4 Гу, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,91 (аа, У - 13,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,821, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 4,69 15. -444(т,5Н), 412(Н,9У -8,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,31 (й, У - 19,9 Гц, 1Н), 2,25 - 2,03 (т, 2Н); МС: т/2 438. (00465) (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-ілуметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(оксетан-3-іл)/піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,44(а,94- 5,1 Гц, 1Н), 8,24 (а, 9) - 1,4 Гу, 1Н), 8,10 - 8,01 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,41 (4,9 -5,2 Гу, 1Н), 7,06 (а, У - 1,4 Гу, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,91 (да, У - 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,821, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 4,69 - 4,44 (т, 5Н), 4,12 (Ну - 8,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,91 (й, У - 19,9 Гу, 1Н), 2,25 - 2,03 (т, 2Н); МС: т/2 438. (00466) 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса-1 2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-ізопропілпіримідин-2-амін отримували аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 7 4-амінотетрагідропіран замінили ізо-пропіламіном. Рацемічну суміш розділяли за допомогою НРХ- хроматографії на хіральній колонці з отриманням: (00467) (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-ізопропілпіримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,40 (а, 9-51 Гц, 1Н), 8,21 (9,7 -1,4 Гц, 1Н), 8,04 (0,9 -0,7 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н) 7,30 (94,94 -5,2 Гц, 1Н), 7л14ца,- 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (а, 2 - 1,4 Гу, 1Н), 4,91 (ай, У - 13,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,68 - 4,58 (т, 2Н), 4,49 (даа, у -12,1,8,0, 3,7 Гц, 1Н), 4,12 (НК, У) - 8,6, 5,9 Гц, 2Н), 2,23 - 2,04 (т, 2Н), 1,20 (90,9 - 6,5
Гц, бН; МС: т/2 424 00468) (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-ізопропілпіримідин-2-амін :"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,40 (а, 09-51 Гц,1Н), 8,22 (9, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (0,9 - 0,7 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,30 (4,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,15:(а,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 4,91 (ай, У - 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,70 - 4,57 (т, 2Н), 4,49 (ада, 9 - 12,1, 8,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,12 (КН, ) - 8,5, 6,1 Гц, 2Н), 2,25 - 2,02 (т, 2Н), 1,20 (90,9 - 6,5
Гу, 6Н); МС: т/2 424.
І00469| Приклад 16 00470) 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін ай ме. Ли мот 5 М ла 2 сь М 2
Фе МАЙ /
М-М їз 00471) До розчину 9-((4-хлор-1Н-піразол-1-ілуметил)-4-(2--(метилсульфоніл) піримідин-4-іл)-8,9- дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а1-триазабензо|са|азулену (15-40, 200 мг, 0,44 ммоль), 2,5- диметилпіразол-3-аміну (149,5 мг, 1,34 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали Ман (35,80 мг, 28 ммоль, 60 9 дисперсія в мінеральному маслі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, гасили водою і екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали 5 95 лимонною кислотою, сольовим розчином, висушували (Ма»5Ох),
фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою 51О2 хроматографії (ІЗСО колонка 12 г), елюючи градієнтом Меон/лдхмМ (від 0 до 8 95 Меон), з отриманням 95 мг (88,5 95) титульної сполуки у вигляді твердої жовтої речовини.
І00472| Рацемічну суміш розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральній колонці з отриманням: 00473) (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,га! триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, дмМсо-аб) б 9,51 (5, 1Н), 8,58(9,9 -5,2 Гц, 1), 827(д4,9-1,4 Гц, 1), 8,05(4,9 -0,7 Гц, 1Н), 7 65х3а4,9-5,2 Гц, 1Н), 7,57 (9,9 -0,7 Гу, 1Н), 7,05а,9 -1,2 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 4,91 (ай, 9 - 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,68 - 4,59 (т, 2Н), 4,50 (даад, У - 121,81, 36 Гц, 1), 412(Н59 - 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 2,22 - 2,06 (т, 5Н); МС: т/2 476. (00474) (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, дмМсо-аб) 6 9,51 (5, 1Н), 8,58 (94,9) - 5,2 Гц, 1Н), 8,27 (0,9). -1,5 Гу, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,65 (й, у - 15. 52 Гу,1Н), 7,04 (4,9 -1,6 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 4,91 (ад, У - 13,8, 5,4 Гу, 1Н), 4,68 - 4,59 (т, 2Н), 4,50 (ада, о -12,0,85,1, 3,6 Гц, 1), 4,12 (НУ - 8,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 2,21 - 2,07 (т, 6Н);
МС: т/2 476.
І00475| Приклад 17 (00476) М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а/- триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (1-90) ч "Ху нен с ки чек Зою М
Ме о ОоРА
І00477| Стадія 1: До розчину фенолу (1,25 г, 13,33 ммоль) в ДМФА (35 мл) додавали К»СОз (2,09 г, 15,15 ммоль), перемішували протягом 10 хвилин, потім по краплях додавали а-бром-у- бутиролактон (1,14 мл, 12,12 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІЮОАс (3 х 80 мл).
Об'єднані екстракти промивали водою, висушували (Маг5054), фільтрували і концентрували на
СЕПТЕ. Продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (ІЗСО 40 г колонка) і елюювали
ЕЮОАс/гептаном (від 0 до 20 95 ЕОАс) з отриманням 1,03 г (47,7 Ус) З-фенокситетрагідрофуран- 2-ону у вигляді прозорої рідини. МС: т/2 178
І00478|Стадія 2: До розчину З-фенокситетрагідрофуран-2-ону (1,03 г, 5,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) і воді (10 мл) додавали ГІОН (208 мг, 8,67 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. його підкислювали 1 н. НСІ, екстрагували ЕЮАс (З х 50 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг25О54), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 1,05 г (92,6 95) 4-гідрокси-2-феноксибутанової кислоти у вигляді прозорого сиропу, який використовували без додаткового очищення: МС т/2 196. 004791 Стадія 3: До розчину 4-гідрокси-2-феноксибутанової кислоти (1,0 г, 5,1 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали трет-бутилхлордиметилсилан (2,30 г, 15 ммоль) і імідазол (1,40 г, 20 ммоль).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., потім розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (З х 80 мл). Об'єднані екстракти промивали водою, висушували (Ма»5Ох), фільтрували і концентрували під вакуумом, і висушували під високим вакуумом з отриманням 1,38 г (87 Фе) 4-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-2- феноксибутанової кислоти у вигляді прозорого сиропу. МС: т/2 310, 004801) Стадія 4 (Схема С): До розчину 4-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси-2- фенокси-бутанової кислоти (672,1 мг, 2,16 ммоль) в ДМФА (8 мл) додавали НАТИ (969,0 мг, 2,49 ммоль), 4-(2-фтор- б-гідразино-4-піридил)-М-(2-метилпіразол-З3-іл)/піримідин-2-амін (500 мг, 1,66 ммоль) і ОІРЕА (0,58 мл, 3,33 ммоль) в зазначеному порядку, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Її розбавляли водою, екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали водою, висушували (Маг250О4), фільтрували і концентрували на СЕП ІТЕ.
Неочищений продукт очищували за допомогою 5102 хроматографії (24 г колонка ІЗСО), елюючи градієнтом МеонН/дхХМ (від 0 до 595 МеоОоН), з отриманням 763 мг (77,3 95) 4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-ІМ'- (6-фтор-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-
іл)упіридин-2-іл)-2- феноксибутангідразиду у вигляді твердої жовтої речовини. МС: т/2 592
І00481| Стадія 5: До розчину 4-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-М'-Іб-фтор-4-(2- (2-метилпіразол-
З-іл)ламіно|піримідин-4-іл|-2-піридил|-2-фенокси- бутангідразиду (763 мг, 1,28 ммоль) в МеСМ (15 мл) додавали ОІРЕА (0,89 мл, 5,14 ммоль) і потім невеликими порціями РЕзР.-Вг» (1,63 г, 3,86 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчин розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою, висушували (Маг25О5), фільтрували і концентрували на СЕ ІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 510» хроматографії (ІЗСО 24 г колонка), елюючи градієнтом МеОНн/ДХМ (від 0 до 5 95
Меон), з отриманням 470 мг (63,5 95) сполуки 4-(3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1- феноксипропіл)-5- фтор-І1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)піримідин- 2-аміну у вигляді твердої жовтої речовини. МС: т/2 574 004821 Стадія 6: До суспензії 4-І3-ІЗ-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-1- феноксипропіл|-5-фтор-
П1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-7-іл|-М-(2-метилпіразол- З-іл)піримідин-2-аміну (470 мг, 0,61 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали ВЕзОЕБЕїЇ (0,46 мл, 3,68 ммоль), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили насич.
Мансо», розбавляли водою, екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти висушували (Маг25О5), фільтрували і концентрували на СЕ ІТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 510» (ІЗСО, колонка 12 г) іелюювали градієнтом МеОн/ДХМ (від 0 до 8 95 МеОнН) з отриманням 130 мг (46 96) З3-(5- фтор-7-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-
П1,2,4гриазолої|4,3-а| піридин-3-іл)-3-феноксипропан-1-олу.
І00483| Стадія 7: До суміші 3-(5-фтор-7-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)аміно) піримідин-4-іл)-
П1,2,4гриазолої|4,3-а|піридин-3-іл)-3-феноксипропан-1-олу (130 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали Ман (90,33 мг, 2,25 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі)), перемішували протягом 15 хвилин, потім нагрівали на масляній бані при 65 "С протягом 60 хвилин. Реакційну суміш гасили декількома краплями води, концентрували на СЕ ТЕ. Неочищений продукт очищували за допомогою 5іО2 хроматографії (4 г колонка ІЗСО) і елюювали градієнтом
МеонН/ДХМ (від 0 до 8 95 МеонН) з отриманням 61 мг (49 95) М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-аміну у вигляді твердої жовтої речовини. МС: т/2 440 (00484|Рацемічну суміш розділяли за допомогою НРХ-хроматографії на хіральному носії: (00485) (5)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (5) І-90: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (в, 1Н), 8,61 (4,94 -5,2 Гц, 1Н), 8,30 (а, 9) - 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (94,9 -5,2 Гц, 1Н), 7,40 (9,9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,35 -7,25 (т, 2Н), 7,17 - 7,10 (т, ЗН), 7,03 - 6,94 (т, 1Н), 6,36 - 6,27 (т, 2Н), 4,91 - 4,81 (т, 1Н), 4,63 (да, 9 - 12,7, 7,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,71 (а, 9 - 1,3 Гу, 4Н), 3,28 (0, 9 - 2,4 Гц, 12Н), 2,73 (да4, 9 - 6,7, 4,4 Гц, 2Н); МС: т/ 440. (00486) (2К)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензо|са|азулен-4-іл)піримідин-2-амін (А) І-90: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,55 (5, 1Н), 8,60 (а,9 -5,2 Гц, 1Н), 8,30 (а, У -1,5 Гц, 1Н), 7,67 (9,94 -5,3 Гц, 1Н), 7,40 (9,94 -2,0 Гц, 1Н), 7,35 40. -7,26 (т, 2Н), 7,13 (9,9 - 8,6 Гц, ЗН), 6,98 (І, У - 7,4 Гц, 1Н), 6,35 - 6,26 (т, 2Н), 4,86 (ада, у - 11,6, 6,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,63 (дай, 9 - 12,0,6,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,73 (дд, У - 9,1, 4,68 Гц, 2Н);
МС: т/2 440. (00487) М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензо|сЧ|азулен-4-іл)піридин-2-амін отримували аналогічним чином, за винятком того, що на стадії 4-(2-фтор-6-гідразино-4-піридил)-М-(2- метилпіразол-3-іл)піримідин-2-амін замінили 2'-фтор-6-гідразиніл-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)-(4,4-біпіридин|-2-аміном і рацемічний продукт розділяли за допомогою НРХ на хіральній колонці шляхом хірального розділення. (00488) (5)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса- 1,2,га- триазабензо|са|азулен-4-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,86 (5, 1Н), 8,22 (й, 9 -5,3 Гц, 1Н), 7,84 (Ї, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,38 - 7,19 (т, 4Н), 7,17 - 7,08 (т, ЗН), 6,98 (Її, У - 7,3 Гц, 1Н), 6,78 (1, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,35 - 6,26 (т, 2Н), 4,86 (й, У - 11,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,63 (1, 9 - 11,7, 5,5
Гу, ТН), 3,69 (а, У - 1,6 Гу, ЗН), 2,73 (а, У - 6,9, 4,3 Гц, 2Н); МС: т/2 439. 00489) (2К)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-фенокси-8,9-дигідро-7/Н-6-окса- 1,2,2а- триазабензо|са|азулен-4-іл)піридин-2-амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 8,86 (5, 1Н), 8,22 (аа, 4У-5,3,1,6 Гц, 1Н), 7,84 (1, У - 1,7 Гц, 1Н), 7,38 - 7,19 (т, 4Н), 7,17 - 7,08 (т, ЗН), 6,981, 9 - 7,3
Гу, 1Н), 6,78 (Ї, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,35 - 6,26 (т, 2Н), 4,92 - 4,81 (т, 1Н), 4,69 - 4,58 (т, 1Н), 3,69 (а,
У - 1,6 Гу, ЗН), 2,680 - 2,68 (т, 2Н): МС т/ 439.
І00490|Біологічний приклад 1
І00491|Ферментний аналіз ЕНК-2 (610) І00492| Сполуки тестували у ферментному аналізі з використанням ЕНК-2 людини
(мітогенактивована кіназа 1), рекомбінантно експресованою в якості п-кінцевого складового білка 6-Нів у Е. соїї і відповідного аа 8-360. В якості субстрату використовували флуоресцентний пептид Отпіа 5/117 (Іпийгодеп ої Сапізрай, СА; Саї. КМ21171С). Тестовані сполуки розбавляли в ДМСО в трьохкратних серійних розведеннях при кінцевих концентраціях 100х. На додаток до сполуки зразок для аналізу включав 50 мМ НЕРЕЗ |рН 7,3), 10мМ Масіг, 2мМ ОТТ, 0,005 95
Тийоп-Х100, 5нМ фермента ЕВК-2, 6,25мМкМ 5/117 білкового субстрату і 25мкМ АТФ (у відповідності до спостережуваного Кт) із загальним об'ємом реакційної суміші 25 мкл. Аналіз проводили при температурі повітря в білому поліпропіленовому 384-лунковому планшеті (Мипс,
Іпс ої МарегміПе, ІІ; Саї. 267462), збираючи дані кожні 50 секунд протягом приблизно 30 хвилин на планшет-ридері Епмівзіоп (РегкіпЕІтег", Іпс. ої Майат, МА); збудження 340 нм/емісія 495 нм.
Дані, отримані з кожної лунки, співвідносили з прямою лінією, і отримані величини використовували для обчислення відсотка контролю. Відсоток контролю зображували залежно від концентрації сполуки, і визначали значення ІСво з використанням чотирьохпараметричної кривої. У таблиці 1 містяться репрезентативні дані про сполуки, запропоновані в даній заявці.
Репрезентативні дані представлені у Таблиці 1 (вище). 00493) Біологічний Приклад 2 (00494|Аналіз клітинного фосфорилювання РООНЗК(Зег380) 00495) Інгібування РМА-стимульованого фосфорилювання РООНОК(Зег380) визначали за допомогою наступного аналізу механізму в клітинах іп міт, який включає інкубацію клітин зі сполукою протягом 1,5 годин і підрахунок флуоресцентного сигналу рРРООВЗК(Зег380).Ч у фіксованих клітинах і нормалізацію щодо сигналу САРОН. 00496) Матеріали і методи: Клітини НерсСа отримували з АТОСС і вирощували на середовищі
ОМЕМ, що збагачене 10 95 фетальною бичачою сироваткою.
Клітини висівали на 96б-лункові планшети при клітинній щільності 35000 клітин/лунку і залишали для зв'язування протягом ночі при 37 "Сб/595 СО». Потім додавали розведені сполуки при кінцевій концентрації 0,5 95 ДМСО. Після 1,5 годин інкубації зі сполукою клітини стимулювали шляхом додавання РМА (форбол 12-міристат 13-ацетат) при кінцевій концентрації 100 нг/мл; стимуляція РМА являла собою З30-хвилинну інкубацію при 37 "С/595 СО». Після З30-хвилинної стимуляції РМА клітини промивали РВ5 і фіксували в 3,7 95 формальдегіді в РВ5 при кімнатній температурі протягом 15-20 хвилин. Після цього йшло ще одне промивання в РВ5 і наступна пермеабілізація в 100 95 МеОнН при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Після інкубації для пермеабілізації клітини промивали в РВБ/0,05 95 ПГиееп-20 з подальшим блокуванням в блокуючому буфері Одуззеу (ГІ-СОВ Віозсієпсез) протягом щонайменше 1 години. До клітин додавали антитіла до фосфорильованих РООН5К(Зег380) (Сеї! 5ідпаїпу 29335, моноклональні антитіла кролика) і САРОН (Рїйгаєгаій 108-СсС109а, моноклональні антитіла мишії), і їх інкубували протягом ночі при 4 "б. Антитіло РРООАЗК(5ег380) використовували в розведенні 1:250; САРОН використовували в розведенні 1:10000. Після промивання РВБ/0,0595 Тмееп-20 клітини інкубували з флуоресцентно-міченими вторинними антитілами (Апіїі-тарбі-АІеха Ріошигб80,
Іпмийгодеп СатАг1109; Апіі-тоизе-ІНОСуеєвО0ОСМуУ, ВосКіапа Іпс. Саійб10-131-121) протягом 1 години. Обидва вторинних антитіла використовували в розведенні 1:1000.
Потім клітини промивали і аналізували на предмет флуоресценції в обох довжинах хвилі за допомогою інфрачервоної системи формування зображень Одуззеу Іптагед Ітадіпд Зузієт (ГІ-
СОВА Віозсіепсез5). Сигнал фосфорильованої РООВН5ОК(бег380) нормалізовували відносно сигналу САРОН. Репрезентативні дані знаходяться в Таблиці ІІ (нижче).
ТАБЛИЦЯ ІІ
Сполука Р-РЗОВОК Сполука Р-РЗОВОК (5380) ІСво (5380) ІСво (мкм) (мкм)
І00497|Приклад складу 1 00498) Фармацевтичні композиції сполук, що є предметом даного винаходу, для введення різними шляхами отримували як описано в даному прикладі. 00499) Композиція для перорального введення (А)
Інгредієнт то мас./мас.
Активний інгредієнт 20090
Лактоза 79,59
Стеарат магнію 0,59 00500) Інгредієнти змішували і розподіляли по капсулах, що містять приблизно 100 мг кожна. 00501) Композиція для перорального введення (В)
Інгредієнт то мас./мас.
Активний інгредієнт 20090
Стеарат магнію 0,59
Кроскармелоза натрію 2,090
Лактоза 76,59
ПВП (полівінілпіролідин) 1,095 00502 Інгредієнти об'єднували і гранулювали із застосуванням розчинника, такого як метанол. Потім склад висушували і поміщали в форму таблеток (що містять приблизно 20 мг активної сполуки) з використанням підходящої машини для таблетування.
І0О503) Композиція для перорального введення (С)
Інгредієнт то мас./мас.
Активна сполука 1,0 г
Фумарова кислота 0,5 г
Хлорид натрію 2,0г
Метилпарабен 015 г
Пропілпарабен 0,05 г
Кристалічний цукор 25,5г
Сорбітол (7095 розчин) 12,85 г
Меедит К (Мапаєтій Со.) 1,0 г
Ароматизатор 0,035 мл
Барвники 0,5 мг
Дистильована вода в достатній кількості до 100 мл
І00504)Інгредієнти змішують для утворення суспензії для перорального введення.
І0О505) Парентеральний склад (0)
Інгредієнт то мас./мас.
Активний інгредієнт 0,25 г
Хлорид натрію в достатній кількості для досягнення ізотонічності
Вода для ін'єкцій 100 мл 00506) Активний інгредієнт розчиняли в порції води для ін'єкцій. Потім при перемішуванні додавали достатню кількість хлориду натрію для того, щоб зробити розчин ізотонічним. Розчин доводили до потрібного об'єму за допомогою залишку води для ін'єкцій, фільтрували через мембранний фільтр товщиною 0,2 мікрон і впаковували в стерильних умовах. 00507)
Склад для супозиторіїв (Б) о" Інгредієнт | оо мас. мас,
Активний інгредієнт 1,096
Поліетиленгліколь 1000 74,59
Поліетиленгліколь 4000 24590 00508) Інгредієнти сплавляли і перемішували на паровій бані, і вливали в форми, які містили 2,5 г загальної маси.
І0О509) Склад для місцевого застосування (Е)
Інгредієнти грами
Активна сполука 0,2-2
Зрап 60 2
Тмееп 60 2
Мінеральне масло 5
Вазелін 10
Метилпарабен 0,15
Пропілпарабен 0,05
ВНА (бутильований 0,01 гідроксіанізол)
Вода в достатній кількості до 100 00510) Всі інгредієнти, за винятком води, поєднували і нагрівали до приблизно 60 "С при перемішуванні. Потім додавали достатню кількість води при приблизно 60 "С при ретельному перемішуванні для емульгації інгредієнтів, і потім додавали воду в достатній кількості, приблизно 100 г.
00511) Ознаки, розкриті в вищенаведеному описі або нижченаведеній формулі винаходу, виражені в їх конкретних формах або в тому, що стосується засобів для здійснення розкритої функції, або способу досягнення розкритого результату, відповідно, можуть окремо або в будь- який комбінаціях таких ознак, бути використані для здійснення даного винаходу в його різноманітних формах.
І00512| Вищевикладений винахід був описаний з певною мірою деталізації за допомогою ілюстративних варіантів і прикладів для забезпечення ясності і кращого розуміння. Фахівцю в даній області буде очевидно, що в рамках прикладеної формули винаходу можливі зміни і модифікації. Відповідно, потрібно розуміти, що наведений вище опис передбачається як ілюстративний, але не обмежуючий. Відповідно, об'єм даного винаходу повинен бути визначений не відповідно до наведеного вище опису, а відповідно до нижченаведеної формули винаходу, а також повним об'ємом еквівалентів винаходу.
І00513| Патенти, опубліковані заявки і наукова література, посилання на які наведені в даній заявці, ілюструють рівень знань фахівців у даній області техніки і включені за допомогою посилання у всій повноті тією самою мірою, як якби вони були включені конкретно і окремо.
Claims (42)
1. Сполука формули І, в якій: щи Ї АХ о нм Ше с ак (В в в й ї й Хоуих ; Х' являє собою М або СН; Х2 являє собою МР, О або 5; ХЗ являє собою (С2)1-з, СН2МАЄ, С(О), С(О)МАе, С(-О)СН»г або С(-Ф)О за умови, що: коли ХЗ являє собою СН2МАЄ, трициклічний фрагмент в (І) являє собою 6,7,8,9-тетрагідро- 1,2,2а,6,8-пентаазабензої|сд|азулен, коли ХЗ являє собою С(:О)МЕ, трициклічний фрагмент в (І) являє собою 8,9-дигідро-1,2,2а",6,8- пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он, коли ХЗ являє собою СНеС(:О), трициклічний фрагмент в (І) являє собою 8,9-дигідро-1,2,2а1,6- тетраазабензої|са|азулен-7(6Н)-он, і коли ХЗ являє собою С(-0)0О, трициклічний фрагмент в (І) являє собою бН-8-окса-1,2,2а,6- тетраазабензої|са|азулен-7(9Н)-он; Х" являє собою СКАЗ або МЕЗ за умови, що коли Х" являє собою МЕ, Х2 являє собою Ма і ХЗ являє собою С(:0О); В' вибраний з групи, яка складається з: 1-метил-1Н-піразол-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-З-ілу, 2- етил-2Н-піразол-З-ілу, 2-метил-2Н-піразол-З-ілу, 2-ізопропіл-2Н-піразол-З-ілу, 1-метил-1Н- піразол-5-ілу, 1-етил-1Н-піразол-б5-ілу, 4-метилтіазол-2-ілу, 1-метил-1Н-(1,2,4)гриазол-З-ілу, 2- метил-2Н-ГП1,2,3|-триазол-4-ілу, 1-метил-1Н-1,2,4|-триазол-5-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-ілу, 1-метил-1Н-тетразол-б5-ілу, 2-метил-2Н-тетразол-б-ілу, 5- метил-1,3,4-тіадізол-2-ілу, оксетан-3-ілу, З-метилоксетан-3-ілу, тетрагідропіран-4-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу, тетрагідропіран-3-ілу, 2-метилтетрагідропіран-4-ілу, 2,2-диметилтетрагідропіран- 4-ілу, 2-гідроксиметилтетрагідропіран-4-ілу, З-фтортетрагідропіран-4-ілу і тетрагідрофуран-зЗ-ілу; В2 вибраний з групи, що складається з: (а) Сі-салкілу, (5) Сг-іоалкенілу, (с) Сі-логалогеналкілу, (а) Сз/циклоалкілу або Сз.7циклоалкіл-С:-валкілу, (є) Сзугалогенциклоалкілу або Сз-/галогенциклоалкіл-С:-валкілу, () Сі-логідроксіалкілу або С:-одигідроксіалкілу, (9) Сі-залкоксі-С:-валкілу, (п) Сі-залкілтіо-С:-валкілу, () Сі-оціаноалкілу, () фенілу, феніл-Сі-залкілу, фенокси або бензилоксі-С:-залкілу,
(К) гетероарилу, гетероарил-Сізалкілу або гетероарилокси, де вказаний гетероарильний фрагмент вибраний з групи, що складається з піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, пірид-2(1Н)-ону і 1-алкілпірид-2(1Н)-ону, і кожний вказаний гетероарил незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, М-оксиду, С:-валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, ціано, Сз-вциклоалкілу і Сі-валкілу, де вказаний С:-валкіл незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксилу або С:-валкокси; і () фенілтіо або фенілтіо-С:-валкілу; ВЗ Її Е7 незалежно в кожному випадку являють собою водень або С-залкіл; Взі 2» незалежно являють собою водень або С.-залкіл; або фармацевтична сіль вказаної сполуки; де будь-який фенільний фрагмент необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідроксилом, С:-валкокси, С:-вєгалогеналкокси або С:і-валкілом, де вказаний С(і-валкіл незалежно необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксилу або С:-валкокси; і де кожний циклоалкіл незалежно необов'язково заміщений однією-трьома галогеновими, Сч- вгалогеналкільними, С:-валкокси- або С.:-вгалогеналкокси-групами.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МКег, ХЗ являє собою СН» і Х" являє собою СВ2НЗ.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МКе, ХЗ являє собою С(-О) і хи являє собою СІК2ВЗ.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою Ме, ХЗ являє собою (Сінг)» і Х" являє собою СІК2ВЗ.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МРЕ2, ХЗ являє собою СН2МРАЄ і Х" являє собою СІК2ВЗ.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МКе, ХЗ являє собою С(:О)СН» і Х" являє собою СВ2НЗ.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МР, ХЗ являє собою С(О)МЕ і Х" являє собою СВ2НЗ.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х2 являє собою О, Х? являє собою СН» і Х" являє собою СЕ2ВЗ.
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою О, Х? являє собою (СіНг)» і Х" являє собою СІК2ВЗ.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х? являє собою МР, Х? являє собою С(О) і Х" являє собою МЕАЗ.
11. Сполука за будь-яким з пп. 2-9, яка відрізняється тим, що В? являє собою необов'язково заміщений феніл-С:-залкіл, і ЕЗ являє собою водень.
12. Сполука за будь-яким з пп. 2-9, яка відрізняється тим, що К2 являє собою необов'язково заміщений гетероарил-С.-залкіл, і ВЗ являє собою водень.
13. Сполука за будь-яким з пп. 2-9, яка відрізняється тим, що В? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси, і З являє собою водень.
14. Сполука за будь-яким з пп. 11-13, яка відрізняється тим, що СК2ВЗ знаходиться в (5)- конфігурації.
15. Сполука за будь-яким з пп. 11-13, яка відрізняється тим, що СЕ2АЗ знаходиться в (Б)- конфігурації.
16. Сполука за будь-яким з пп. 11-15, яка відрізняється тим, що: Х? являє собою 0, ХЗ являє собою СН?» або (СН?г)», і В' являє собою тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, оксетаніл або необов'язково заміщений піразоліл.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Х? являє собою (СНг)», і К! являє собою 1- метил-1Н-піразол-5-іл.
18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що Н2 являє собою необов'язково заміщений бензил.
19. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що В? являє собою необов'язково заміщений гетероарилметил.
20. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що Н? являє собою необов'язково заміщений фенокси або гетероарилокси.
21. Сполука за будь-яким з пп. 18-20, яка відрізняється тим, що ЩВ' являє собою 1-метил-1 Н- (610) піразол-5-іл.
22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Н? являє собою необов'язково заміщений бензил.
23. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що В: являє собою бензил.
24. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що В являє собою необов'язково заміщений (1 Н- піразол-1-іл)уметил.
25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що В являє собою (4-хлор-1Н-піразол-1-ілуметил.
26. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що В: являє собою (4-трифторметил-1Н-піразол-1- іл)уметил.
27. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що В? являє собою (4-циклопропіл-1Н-піразол-1- іл)уметил.
28. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Н? являє собою необов'язково заміщений фенокси.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, вибрана зі списку, що складається із: ЩІ СТРУКТУРА Й НАЗВА М" на днем, М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-бензил-4,5- І-2 ц хо у дигідро-ЗН-1 2.га",5-тетраазааценафтилен- хм й ве 7-іл)/піримідин-2-амін М- Нм СНоРи Ме нене Дам, 5-4-(3-ізопропіл-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а",5- І-З Мем Зь з ЯМ у тетраазааценафтилен- 7-іл)-М-(1-метил-1Н- хо Ме піразол-5-іл)/піримідин-2-амін М НМ Ме М а М М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(3-феніл-4,5- НМ ох . І-4 М З | дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен- зи МИ Мем 7-іл)піридин-2-амін М- Нм РА Ме що, р 4-(3-(4-хлорбензил)-4,5-дигідро-ЗН- ІБ м «ИИ, с З | 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- не І су метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін
Гай що днем (8)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1- ме ЧО; сі метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)- М ' 8,9-дигідро-1,2,2а,6,8- М Мет у-н пентаазабензо|сЯ|азулен-7(6Н)-он (9) Ма цк Ї ра 4-(3-бензил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а!,5- І-7 ко у: З | тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- чек її піразол-5-іл)піридин-2-амін М- ни СНІРИ
І. Ме АК я сі 4-(3-(4-хлорбензил)-4,5-дигідро-ЗН- ц ши З | 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- з Щі метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін м--
І. Ме що дно М 4-(3-бензил-5-метил-4,5-дигідро-З|Н- «ШИ 5 | 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- Ме-ми Зх й - В й й і її метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- р СНОРА Ме її 4-(3-ізобутил-4,5-дигідро-ЗН-1,2, ба! 5- Іо НМ М чем, 5 тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- ме- вав піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- що Ме н й: 4-(3-(4-метоксибензил)-4,5-дигідро-ЗН- ща дм 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-11 м 5 ШИН кто піп ва м-н зим оме метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін а СХ су ч й: 4-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигідро- ще ча, ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- їле -к зу ОМе З (1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін ее Кс Е М й 4-(3-(4-хлорбензил)-5-метил-4,5-дигідро-З|Н- НМ ча, сі 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7 -іл)-М-(1- їз ме-н м) З | метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін М- й Ме Я й: 4-(3-(4-хлор-3-фторбензил)-4,5-дигідро-ЗН- нене ДМ, 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І14 ме-к зи сі 5 | метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- ни Е М" 4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- Ж ро М триазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- І15 ве в ах піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- (в) М СНоРА М" 4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-тіа-1,2,2а!- АХ 2 М триазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- І-16 ням ре "М піразол-5-іл)піримідин-2-амін - ОХ х М- З СНоРИ
М» 4-(3-бензил-5-етил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- р м тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- І17 ме ат 5 | піразол-5-іл)піримідин-2-амін х М- ве" СНР М 4-(3-(4-метоксибензил)-5-метил-4,5-дигідро- нм ще днем, оМе ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- І-18 ме-ю о) (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін м- мет" і й (8)-9-ізобутил-6,8-диметил-4-(2-((1-метил-
що. ДМ, 1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-
Ме-. А 2-2 Ме дигідро-1,2,2а,6,8- Іїл9 че уд пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он ну М х о Ме і Ше 4-(3-ізобутил-5-метил-4,5-дигідро-ЗН- НМ М, 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-20 ме хо М Ж ме ІЗ метил-1Н-піразол-5-іл)упіридин-2-амін Ма ГА М Ме7 ч й: 4-(3-(4-фторбензил)-4,5-дигідро-ЗН- ще дням, 1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-2г1 ме-к щи Е З метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- КАХ су 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил- ї 1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- їх р сі дигідро-1,2,2а!,б-тетраазабензої|са|азулен- нем У 7(6Н)-он І-22 ме-ю і на Ме М Ме7 Й н хе -9-ізобутил-8-метил-4-(2-(1-метил-1Н- В)-9-ізоб 8 4-(2-(1 чн ще ДМ, піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- М ї 1 щ що МИ 0 Ме дигідро-1,2,2а,6,8- І-2З3 Ме ть Ух пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он НМ Ме Її" х о Ме 4-(3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-4,5- дигідро-ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен- М" 7-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин- ще ще, 2 2-амін Й ме-к зи М-Й -х ОМе КАС Щ ай (8)-9-ізобутил-6-метил-4-(2-(1-метил-1 Н- с | ра піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9- Го5 й щ г м дигідро-1,2,2а!,6,8- несу ро пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он - е м ме" "у-мй (в) й | (8)-9-(4-метоксибензил)-6-метил-4-(2-((1- нм" и аа, ОМе метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)- І-26 чесно зи 8,9-дигідро-1,2,2а",6,8- М пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он М ме-"у-ми (в) 4-(3-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)-4,5- ч й 5 дигідро-ЗН-1,2,2а,5- нн - ке тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил- 27 че- ; ле 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін М- ни хх Й ( Ма -бензил-5-метил-7-(2-((1-метил-1Н- 3-6 5 7-(г-( чн що де, піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-ЗН- І-28 чек зо Ше й 1,2,2а!,3,5-пентаазааценафтилен-4(5Н)-он "7 ме" у нев (0) 4-(9-(бензилокси)метил)-8,9-дигідро- 7 !Н-6- в окса-1,2 га -триазабензо|сд|азулен-4-іл)- М | М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2- не как амін І--9 нку о Я МА о ОСНРИ Ма 4-(9-(2-хлорбензил)-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса- І-30 щ- Ї 2 очи 1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1- я за к- о, сі
4-(3-(4-фторбензил)-5-метил-4,5-дигідро- ме в ЗН-1,2,2а!,5-тетраазааценафтилен-7-іл)-М- М (1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін Із нм М и ке о сг м ме7" Щ 4-(3-(4-хлор-3-фторбензил)-5-метил-4,5- ч й: в дигідро-ЗІН-1,2,2а,5- ща чем тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил- І-32 ме-к се 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін І 4-(3-бензил-3-метил-3,4-дигідро-5-окса- А | М 1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- Нм ом ва "М метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін М- о СНоРА 9-(4-хлорбензил)-4-(2-(1-метил-1 Н-
м" . . . : . й А, сі 5 піразол-5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- свй - М ї 1 НМ м і дигідро-1,2,2а,6- І-34 ме-к зи М-Й тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-он М- ни й ЩІ Ме (2)-9-(4-фторбензил)-6-метил-4-(2-((1- "а і з метил-1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин- - «АК ДМ, 4-іл)-8,9-дигідро-1,2,2а!,6,8- І-35 й с вЕШей пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)-он Ме у-нн (в)
- 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро- КГ Ї З) 7Н-6-окса-1,2,2а- ів ние ав ке сі триазабензої|са|азулен-4-іл)-М-(1- шк зи МИ метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- М- о Щ 2-амін ей 4-(3-бензил-3-метил-3,4-дигідро- хо | М 5-окса-1,2,2а!- Нм ах триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-37 ню зи М метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2- Мм-- амін м о СНоРА Ме "- 4-(3-бензил-3,4-дигідро-5-окса- хо | М 1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)- ізв Нм ах М-(1-метил-1Н-піразол-5- нею Зх ї іл)упіридин-2-амін ме (8)-9-(3-фторбензил)-6б-метил-4- Й м (2-((1-метил-1Н-піразол-5- Аа дн, іл)яаміно)піримідин-4-іл)-8,9- 39 й зи дигідро-1,2,2а",6,8- ц пентаазабензо|са|азулен- 7(6Н)- Ме7 ун он о Е 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2- чи | 5 ((1-метил-1Н-піразол-5- ню и ке а іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9-дигідро- І-40 ме-уи вки М-Й 1,2,2а,6- М-- ме" тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- о он 4-(3-(4-хлорбензил)-3,4-дигідро-5- Г Ї окса-1,2,2а-триазааценафтилен- ілі нм зм и М 7-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5- нн зи М сі іл)піримідин-2-амін а Ку З-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9- дигідро- 7/Н-6б-окса-1,2,2а/- к й: триазабензої|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- що дням а піразол-5-іл)піримідин-2-амін І-42 Їх - М- ІФ)
с 4-(3-((2-метоксипіридин-3-іл)метил)-5- р 5 | метил-4,5-дигідро-ЗН-1,2,2а,5- п ве ке тетраазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- І-43 ме- и я піразол-5-іл)піримідин-2-амін М-- ме"" зх ; Мео 4-(3-(4-фторбензил)-3,4-дигідро-5-окса- М 1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- що реч метил-1 Н-піразол-5-іл)піримідин-2-амін Й я 4-(3-ізобутил-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- К | триазааценафтилен-7-іл)-М-(1-метил-1 Н- нм зм аа М піразол-5-іл)піримідин-2-амін І45 | ме У кА 9 Мт о СНоСНМе» 4-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4-дигідро- м- Б-окса-1,2,2а-триазааценафтилен- 7 -іл)-М- ще до (1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-амін І-46 ши ОМ ню в е к- ГТ С 5 4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9- М дигідро- 7/Н-6б-окса-1,2,2а/- Її - яра сі триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- І47 них ко Я У піразол-5-іл)піридин-2-амін ек Ми К- 4-(3-(4-хлорбензил)-3,4-дигідро-5-окса- М | 1,2,2а'-триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- НМ и дм, метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін І-48 шк щи сі к- 9, м- 4-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-3,4-дигідро- ню" чь | де 5-окса-1,2,2а -триазааценафтилен-7-іл)-М- І-49 ме А, ши ОМе (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-амін "М М- Ов
4-(3-(4-метоксибензил)-3,4- М дигідро-5-окса-1,2,2а!- чт триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-5О ме.
А, ЧИ оме метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- чн І су 2-амін З (А)-9-(циклопропілметил)-6- ії з метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол- що дн Б-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- ще ме. у Чу дигідро-1,2,2а!,6,8- Ще пентаазабензо|са|азулен-7(6Н)- (в ч- М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3- А | док (2-метилбутил)-3,4-дигідро-5- ІБ? м Нм І; окса-1,2,2а!-триазааценафтилен- ни Хе 7-іл)піримідин-2-амін Щ І Е 4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4- ч й: дигідро-5-окса-1,2,2а!- ние днем, триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-53 чек Чи Е метил-1Н-піразол-о-іл)піримідин- М- 5 2-амін Е 5 4-(3-(3,4-дифторбензил)-3,4- І ш: й Ї р дигідро-5-окса-1,2,2а!- нм й ке триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-54 мен зи М Е метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2- М- о амін і м 4-(3-(4-хлорбензил)-3,4-дигідро-5- АЖ ем З | окса-1,2,2а!-триазааценафтилен- І-Б5 нії 4 І 7-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5- н-к А о ЩІ іл)упіридин-2-амін М- (в) СІ
4-(9-((4-циклопропіл-1 Н-піразол- " й: 1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса- що ДМ, ї 1,2,2а-триазабензо|са|азулен-4- І-56 М іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-5- зи М.Й // м-н ех іл)піримідин-2-амін М- (о) 4-(3-(4-фторбензил)-3,4-дигідро- м" Її М Б-окса-1,2,га!- 57 нм я Ф: триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- не-к зим Е метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2- М- о амін М- 4-(9-(4-фторбензил)-8,9-дигідро- А | м 7Н-6-окса-1,2,2а- І-5БВ ве акт Е триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1- КУ зи Й метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- к- о 2-амін 4-(9-(3-фтор-4- метоксибензил)-8,9-дигідро- ай | 7Н-6-окса-1 2,га!- що Драч ом триазабензої|са|азулен-4-іл)- І-59 ме.
А що: й М-(1-метил-1Н-піразол-5- М- 4 Е іл)упіримідин-2-амін 4-(9-(2-хлорбензил)-8,9-дигідро- й 7Н-6-окса-1,2,2а- НИ уд, триазабензої|са|азулен-4-іл)-М-(1- чек у метил 1Н-піразол-5-іл)піридин-2 1 амін 9-бензил-6-метил-4-(2-(1- М" метил-1Н-піразол-5- КАК а м іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9- І-61 що й у дигідро-1,2,2а,6- чек тетраазабензої|сд|азулен- М- Ме-М СНоРп 7(6Н)-он І ма 9-(4-метоксибензил)-6-метил- НК ие, оме 4-(2-((1-метил-1Н-піразол-5- І-62 мех кА ілуаміно)піримідин-4-іл)-8,9- М- Ме-й дигідро-1,2,2а,6- 4 тетраазабензої|са|азулен-
7(6Н)-он 9-(4-метоксибензил)-6-метил- ме 4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5- АК зач ек оме іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9- щ: дигідро-1,2,2а!,6- І-6З3 Ме-. З зи М пиивОди У тетраазабензої|сд|азулен- М Ме7 7(6Н)-он о З б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н- Ма піразол-5-іл)аміно)піримідин-
5 . в-іл)аміно)піримі що днем, 4-іл)-9-пропіл-8,9-дигідро- М 1,2,2а,6- І-64 зи МИ моє чек тетраазабензої|сд|азулен- Ме/ Мем (СНзСн» 7(вН)-он (в) 9-циклопропіл-6-метил-4-(2- ії Ве ((1-метил-1Н-піразол-5- що дн М, ілламіно)піримідин-4-іл)-8,9- М ідро-1,2,2а,6- І- Мой дигідро зе, з 65 чек 5 тетраазабензої|сд|азулен- М- Ме-М 5 7(6Н)-он (о) 4-(9-(4-фторфенокси)-8,9- дигідро- 7/Н-6б-окса-1,2,2а/- ри Ї триазабензої|са|азулен-4-іл)- ме й тм є М-(1-метил-1Н-піразол-5- т кава ру ЩІ іл)піримідин-2-амін м о 9-бензил-6-метил-4-(2-(1-метил- М" з в 1Н-піразол-5-іл)аміно)піримідин- Хе дк 4-іл)-8,9-дигідро-1,2,2а!,6- Нм том тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- І-67 чек з и М-Й он х М- Ме-М сНаРА К З М» 9-ізобутил-6-метил-4-(2-(1- що днем, метил-1Н-піразол-5- М іл)яаміно)піримідин-4-іл)-8,9- з МИ чек й дигідро-1,2,2а",6- м Ме7 СНоСНМе» тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- (в)
9-ізопропіл-6-метил-4-(2-((1- метил-1Н-піразол-5- ї з ілуаміно)піримідин-4-іл)-8,9- пон дигідро-1,2,2а!,6- чен зх. .М у тетраазабензо|одіазулен- ДвН) н- Мме-М СНМе» с З 9-(4-фторбензил)-6-метил-4-(2- ме ((1-метил-1Н-піразол-5- Ї » М іл)уаміно)піридин-4-іл)-8,9- що ах Е дигідро-1,2,2а!,6- І-70 чек зим тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- М- Ме- М он о З б-метил-4-(2-((1-метил-1 Н- піразол-5-іл)аміно)піримідин-4- Лі р. м іл)-9-(2,2,2-трифторетил)-8,9- тлом От м дигідро-1,2,2а!,6- І-Я1 ме--г 7 ах» скани М -й ме ме ит тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- с в он 4-(3-бензил-4-метил-3,4-дигідро- 5-окса-1,2,2а!- м ЗНА | триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- й спі ді . . Й що днем, метил 1Н-піразол-5-іл)/піримідин М 2-амін І-72 чен ХК к- о-7 "СноРп Ме 354 в М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- ((4-«трифторметил)-1Н-піразол-1- М іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса- Ж р М СЕЗ 1,2,2а'-триазабензої|сЯ|азулен-4- и ме а а: іл)піримідин-2-амін І-7З хо ра ); Ме-м чх МАМ М- Ге) З
9-(2-фтор-4-метоксибензил)-6- з метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол- і Б-іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9- пес ль ех ОМе дигідро-1,2,2а,6- І-74 мен зи Й тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- М- Ме-М Я он (6) З м 9-ізобутил-6-метил-4-(2-((1- р М метил-1Н-піразол-5- нм ак" іл)яаміно)піридин-4-іл)-8,9- І-75 чек зим дигідро-1,2,2а!,6- М- Ме-М сНсНнМе» тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- є З он м" 4-(3-бензил-4-метил-3,4-дигідро- Же М ЗНА | 5-окса-1,2,2а!- нм" м й Ех в Я М триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-76 Ме-ми З» зим метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- М- ри 2-амін М о 354 Ме З 4-(9-(5-хлорпіридин-З-іл)окси)- 8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1- М метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- Ге 2-амін ща я М у, І-77 мою кА Й щ н-- ях о 4-(9-(5-хлорпіридин-З-іл)окси)- ще с 8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- НМ ам, триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1- І-78 Ме- А, ШИ 4 ще метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2- М У шк Щ амін М- (Ф) (в) 5 9-(4-фторбензил)-6-метил-4-(2-
М" . Ду ((1-метил-1Н-піразол-5- нм М ах ке Е іл)яаміно)піримідин-4-іл)-8,9- І-79 чек ЧО, дигідро-1,2,ба!,6- М- Ме-М тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- он ІФ)
М" (5)-9-(3З-хлорбензил)-6-метил-4- нк ср (2-(1-метил-1Н-піразол-5- - іл)яаміно)піримідин-4-іл)-8,9- ме-к У сі дигідро-1,2,2а!,6- м Мем, тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- о он м 4-(3-(З-метоксибензил)-3,4- ще де, дигідро-5-окса-1,2,2а!- І-81 ме ШИ триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- У ТІ с метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- ОМе 2-амін 4-(3-(3-хлор-4-фторбензил)-3,4- дигідро-5-окса-1,2,2а!- й | триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- що дна, метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин- І-82 ме- У тс 2-амін М-- і) і 4-(3-(3-хлор-4-фторбензил)-3,4- М дигідро-5-окса-1,2,2а!- нм" | дн, триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- І-8З3 ме АХ, ши Е метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2- тм їх амін М- о) сі 9-(5-хлорпіридин-2-іл)метил)-6- ї з метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол- НМ М ча М, сі 5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- І-84 Ме.
У хх.
УМ мя і" дигідро-1,2,2а",6- ле Ме-М св тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- он І 9-(2-фтор-4-метоксибензил)-6- м" метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол- ще ДАЧ Ме 5-іл)аміно)піримідин-4-іл)-8,9- І-85 ме.
А, р дигідро-1,2,2а,6- че ме-М Щ тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- Е 5 он в) М» б-метил-4-(2-(1-метил-1 Н- М піразол-5-іл)аміно)піридин-4-іл)-9- Нм ва (2,2,2-трифторетил)-8,9-дигідро- чек зи Й 1,2,2а,в- М- Ме- М СЕз тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)- й он м» 9-ізопропіл-6-метил-4-(2-((1- І р М метил-1Н-піразол-5- нм ах іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9- І-87 ме-к зи М дигідро-1,2,2а",6- М- Ме-М СНМе» 8 тетравзабензоїсаівзулен- вну (в) М 4-(3-(З-хлорбензил)-3,4-дигідро- НК ж, З | Б-окса-1,2,да!- І-88 м ШИ триазааценафтилен-7-іл)-М-(1- ем У вОФі метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- М о сі ЩІ 2-амін ме М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- Ї р СЕЗ ((4-«трифторметил)-1Н-піразол- нм й ак 7 1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7 Н-6- м-н зи М й окса-1,2,2а!- М- о триазабензої|са|азулен-4- З іл)упіридин-2-амін М М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- ХЛ, м З фенокси-8,9-дигідро-7Н-6-окса- хм ше ав і 1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4- чек АФ, іл)упіримідин-2-амін ОКХ от Щ 4-(9-(5-фторпіридин-3-іл)окси)- Ме в 8,9-дигідро-7/Н-6-окса-1,2,2а!- М, ра: триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1- І-94 НМ ом шко ак метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин- ме-к зи М-Й М 2-амін ік о ше І Щ М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-(1- Х Ве метил-1Н-піразол-5-іл)метил)-8,9- ними ах 2 дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!- 92 ект У триазабензо|са|азулен-4- М- й Ме іл)упіримідин-2-амін М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-(9-((3- м Ме: З метилізоксазол-5-іл)метил)-8,9- ще дн Ме дигідро-7Н-6б-окса-1,2,2а!- І-93 М х триазабензої|са|азулен-4- Ме--ми Зх жим у пови . М ї а Щ іл)упіримідин-2-амін
Ма (Н)-9-(5-хлорпіридин-2-ілуметил)-6- нм І є днем, сі метил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-5- І-94 Ме. и хо р ї" іл)аміно)піридин-4-іл)-8,9-дигідро- М ді с 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сд|азулен- н Ме т 7(вН)-он в) М 4-(З-циклопропіл-3,4-дигідро-5-окса-
А. | М 1,2,2а-триазааценафтилен-7-іл)-М- нм" м сах й є. . Й М (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2- 95 ме У ЧО, : тм амін де ой 2 4-(3-(З-хлорбензил)-3,4-дигідро-5- "| окса-1,2,2а!-триазааценафтилен-7- ничих М іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-Б- ме сх іл)упіридин-2-амін Мт о Ге 4-(3-(З-метоксибензил)-3,4-дигідро-5- » окса-1,2,2а-триазааценафтилен-7- "ї іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5- с бдп- 2 . . о. . 97 А ІФ іл)упіридин-2-амін а оме Мо Х 3-(4-хлорбензил)-5-метил-7-(2-(1- нм ах 2М метил-1Н-піразол-5- мем У щи сі іл)аміно)піримідин-4-іл)-ЗН- М- Й в 1,2,2а!,3,5-пентаазааценафтилен- ме 7 4(5Н)-он М Л 3-(3,5-дифторбензил)-5-метил-7-(2- "мес ак Е ((1-метил-1Н-піразол-5- ме-н У зику ілламінозпіримідин-4-іл)-ЗН- М- м. М 1,2,2а,3,5-пентаазааценафтилен- ме 7 Е 4(БН)-он (в) М" Ле 3-(З-хлорбензил)-5-метил-7-(2-(1- нм и ак сі метил-1Н-піразол-5- І-100 ме-к У сх Ше й іл)аміно)піримідин-4-іл)-З3Н- МЕ мМ. 1,2,2а!,3,5-пентаазааценафтилен- ме? ТК Д(БН)-он (в) Ма М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3- І-101 що, дет 5 пропіл-3,4-дигідро-5-окса-1,2,2а!- М М триазааценафтилен-7-іл)піримідин-2- Ме--м ех в й М " й п-Рг
М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- М» (3,3,3-трифторпропіл)-8,9-дигідро-7 Н- ще дент б-окса-1,2,2а'-триазабензої|са|азулен- Іло2 фу 4-іл)піримідин-2-амін ме-ку зим М- о СЕЗ З с М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- Й пропіл-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а- І10З ни ак триазабензої|са|азулен-4-іл)піридин-2- ек зи МИ амін й і Й ме М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- Хо М пропіл-8,9-дигідро- 7Н-6-окса-1,2,2а!- І-104 ним я Фф; триазабензої|са|азулен-4-іл)піримідин- ек им 2-амін (5)-2-І4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5- рф З іл)яаміно)піримідин-4-іл)|-8,9-дигідро- нм МИ уча, 7Н-в-окса-1,2,2а!- І-1О05 Ме--м Зх ЧИ триазабензо|са|азулен-9- Те Ки іл)бутаннітрил З к ме М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9- ХЛ З | (2,2,2-трифторетил)-8,9-дигідро-7Н-6- І1О06 Нм м У окса-1,2,2а'-триазабензої|сЯа|азулен-4- Ме--м З» зи МИ іл)піримідин-2-амін ме 4-(9-ізобутил-8,9-дигідро- 7 Н-6-окса- Х р м 1,2,2а'-триазабензої|са|азулен-4-іл)-М- І107 НМ м й ОЕ Ум (1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2- ек , амін Ме о СНоСНМе» м 4-(9-(4-фторфенокси)-8,9-дигідро- 7 Н- АД | б-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен- лов нм Зм а У Е 4-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5- ек , ув! іл)упіримідин-2-амін х М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-4-(9-((4- М | 5 метилтіазол-2-іл)уметил)-8,9-дигідро- я ие ме 7Н-в-окса-1,2,2а!- Ії109 Ме. и ки У триазабензої|сда|азулен-4-іл)піримідин- тн о Щ 2-амін Ії з 4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)- чена 8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а:- І1т10 Фо хи - триазабензо| са|азулен-4-іл)-М- М-М (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піримідин-2- о У амін "У З | 4-(9-(3,4-дифторфенокси)-8,9-дигідро- УК ж , 7Н-6-окса-1,2,2а!- І-111 Ме «ЧИ, триазабензої|сЯ|азулен-4-іл)-М-(1- КУ її ве метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2- М- 9 о амін або фармацевтична сіль вказаної сполуки.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 для застосування для лікування ракового або гіперпроліферативного захворювання.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 для застосування як лікарського засобу.
32. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 для застосування в терапії.
33. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач.
34. Спосіб інгібування активності протеїнкінази ЕКК для лікування ракового або гіперпроліферативного захворювання у пацієнта, який потребує цього, що включає стадію введення вказаному пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1-29, де вказане ракове або гіперпроліферативне захворювання вибране з групи, що складається з аденоми, раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку товстої кишки, епідермальної карциноми, фолікулярної карциноми, раку сечостатевої системи, гліобластоми, хвороби Ходжкіна, раку органів голови і шиї, гепатоми, кератоакантоми, раку нирки, великоклітинної карциноми, лейкемії, аденокарциноми легенів, раку легенів, захворювань лімфатичної системи, меланоми і немеланоцитарного раку шкіри, мієлодиспластичного синдрому, нейробластоми, неходжкінської лімфоми, раку яєчника, папілярної карциноми, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку прямої кишки, саркоми, дрібноклітинного раку, раку яєчка, тетракарциноми, раку щитовидної залози і недиференційованої карциноми.
35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що вказане гіперпроліферативне захворювання вибране з групи, що складається з меланоми, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози, колоректального раку, раку легень, раку молочної залози і раку яєчника.
36. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що вказане гіперпроліферативне захворювання вибране з групи, що складається з гострого мієлобластного лейкозу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу, хронічного мієлолейкозу, множинної мієломи і мієлоїдного лейкозу.
37. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що сполуку за будь-яким з пп. 1-29 вводять спільно з щонайменше одним іншим хіміотерапевтичним агентом, що застосовується для лікування або полегшення стану при гіперпроліферативному захворюванні.
38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29 для отримання лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання.
39. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29, для застосування в лікуванні гіперпроліферативного захворювання.
40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана сполука вибрана з: 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а-триазабензо|сд|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (5)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; З-бензил-5-метил-7-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-ЗН-1,1,2а,3,5- пентаазааценафтилен-4(5Н)-ону; 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сЯа|азулен-7(6Н)-ону; (5)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сЯа|азулен-7(6Н)-ону; (8)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-ону; 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,2,2а-триазабензої|са|азулен-4-іл)- М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; або (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензої|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки.
41. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана сполука вибрана з: 4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дипдро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; (5)-4-(9-(4-хлорбензил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4-іл)-М-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; З-бензил-5-метил-7-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-ЗН-1,1,2а,3,5- пентаазааценафтилен-4(5Н)-ону; 9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сЯа|азулен-7(6Н)-ону; (5)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|сЯа|азулен-7(6Н)-ону; (8)-9-(4-хлорбензил)-6-метил-4-(2-((1-метил-1Н-піразол-5-ілу)аміно)піримідин-4-іл)-8,9-дигідро- 1,2,2а!,6-тетраазабензо|са|азулен-7(6Н)-ону; 4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6б-окса-1,2,2а-триазабензої|са|азулен-4-іл)- М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; (п)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; або (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-тразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або розріджувач.
42. Сполука за п. 1, яка являє собою ке х З кад: пече С ня ек й Ше о я | ї НІ - М рень м гучну Я і КЯ і х Ко "М (8)-4-(9-(4-хлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а!-триазабензо|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2-аміну; або В м и зщ Ше ше ї х ок й - в Вк Кк Беехе У шо З |! шк мих ше М (5)-4-(9-((4-хлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8,9-дигідро-7Н-6-окса-1,2,2а'-триазабензої|са|азулен-4- іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)/піримідин-2-аміну; або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361912905P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
| PCT/US2014/068452 WO2015085007A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-03 | Serine/threonine kinase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120506C2 true UA120506C2 (uk) | 2019-12-26 |
Family
ID=52350292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201607281A UA120506C2 (uk) | 2013-12-06 | 2014-12-03 | Інгібітори серин/треонінкіназ |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9867833B2 (uk) |
| EP (1) | EP3077401B1 (uk) |
| JP (2) | JP6449293B2 (uk) |
| KR (1) | KR102359759B1 (uk) |
| CN (1) | CN106029672B (uk) |
| AR (1) | AR098647A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014360455B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016012844B1 (uk) |
| CA (1) | CA2932729C (uk) |
| CL (1) | CL2016001368A1 (uk) |
| CR (1) | CR20160309A (uk) |
| EA (1) | EA031243B1 (uk) |
| IL (1) | IL246017B (uk) |
| MA (1) | MA39170B1 (uk) |
| MX (1) | MX368443B (uk) |
| MY (1) | MY176049A (uk) |
| PE (1) | PE20160886A1 (uk) |
| PH (1) | PH12016501071A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201604573WA (uk) |
| TW (1) | TWI557126B (uk) |
| UA (1) | UA120506C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015085007A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201604461B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2909206A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-08-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Serine/threonine kinase inhibitors |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
| KR102359759B1 (ko) | 2013-12-06 | 2022-02-09 | 제넨테크, 인크. | 세린/트레오닌 키나제 저해제 |
| CN105848723B (zh) | 2013-12-30 | 2019-08-02 | 基因泰克公司 | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 |
| JP6642942B2 (ja) * | 2013-12-30 | 2020-02-12 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 |
| LT3374359T (lt) * | 2015-11-09 | 2020-03-25 | Astrazeneca Ab | Dihidroimidazopirazinono deriniai, tinkami panaudoti vėžio gydymui |
| MX2018012471A (es) | 2016-04-15 | 2019-02-21 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer. |
| KR20200041387A (ko) | 2017-09-08 | 2020-04-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 진단 및 치료 방법 |
| WO2019158579A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Vib Vzw | Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists |
| JP7433898B2 (ja) | 2019-12-26 | 2024-02-20 | キヤノン株式会社 | 光電変換素子、光電変換システム |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7413751B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-08-19 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EP1931664A4 (en) | 2005-09-15 | 2010-12-08 | Painceptor Pharma Corp | PROCESS FOR MODULATING NEUROTROPHINE-MEDIATED ACTIVITY |
| AU2007337895C1 (en) * | 2006-12-22 | 2014-07-31 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| DE602008003055D1 (de) * | 2007-05-31 | 2010-12-02 | Nerviano Medical Sciences Srl | Zyklokondensierte Azaindole, die als Kinase-Hemmer wirken |
| JP6141188B2 (ja) | 2010-11-23 | 2017-06-07 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態 |
| WO2012118850A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
| CN103958502B (zh) | 2011-08-04 | 2016-02-10 | 阵列生物制药公司 | 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物 |
| PL3321262T3 (pl) | 2012-03-01 | 2021-06-28 | Array Biopharma, Inc. | Inhibitory kinaz serynowo/treoninowych |
| WO2014036015A1 (en) | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative|diseases |
| EP2909206A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-08-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Serine/threonine kinase inhibitors |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
| KR102359759B1 (ko) | 2013-12-06 | 2022-02-09 | 제넨테크, 인크. | 세린/트레오닌 키나제 저해제 |
| CN105848723B (zh) | 2013-12-30 | 2019-08-02 | 基因泰克公司 | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 |
| JP6642942B2 (ja) | 2013-12-30 | 2020-02-12 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 |
| PL3129025T3 (pl) | 2014-04-09 | 2019-11-29 | Genentech Inc | Sposób wytwarzania środków leczniczych |
-
2014
- 2014-12-03 KR KR1020167017847A patent/KR102359759B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 JP JP2016536560A patent/JP6449293B2/ja active Active
- 2014-12-03 US US14/559,786 patent/US9867833B2/en active Active
- 2014-12-03 CA CA2932729A patent/CA2932729C/en active Active
- 2014-12-03 SG SG11201604573WA patent/SG11201604573WA/en unknown
- 2014-12-03 CR CR20160309A patent/CR20160309A/es unknown
- 2014-12-03 MY MYPI2016001051A patent/MY176049A/en unknown
- 2014-12-03 EP EP14827591.0A patent/EP3077401B1/en active Active
- 2014-12-03 MX MX2016007352A patent/MX368443B/es active IP Right Grant
- 2014-12-03 UA UAA201607281A patent/UA120506C2/uk unknown
- 2014-12-03 AU AU2014360455A patent/AU2014360455B2/en not_active Ceased
- 2014-12-03 PE PE2016000741A patent/PE20160886A1/es unknown
- 2014-12-03 BR BR112016012844-3A patent/BR112016012844B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-03 MA MA39170A patent/MA39170B1/fr unknown
- 2014-12-03 CN CN201480074890.9A patent/CN106029672B/zh active Active
- 2014-12-03 WO PCT/US2014/068452 patent/WO2015085007A1/en active Application Filing
- 2014-12-03 EA EA201691177A patent/EA031243B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-05 AR ARP140104549A patent/AR098647A1/es unknown
- 2014-12-05 TW TW103142501A patent/TWI557126B/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-03 CL CL2016001368A patent/CL2016001368A1/es unknown
- 2016-06-05 IL IL24601716A patent/IL246017B/en active IP Right Grant
- 2016-06-06 PH PH12016501071A patent/PH12016501071A1/en unknown
- 2016-06-30 ZA ZA2016/04461A patent/ZA201604461B/en unknown
-
2017
- 2017-09-14 US US15/705,104 patent/US10278975B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-09 JP JP2018211421A patent/JP2019034970A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-27 US US16/286,955 patent/US10517878B2/en active Active
- 2019-11-11 US US16/680,221 patent/US10842799B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-20 US US17/075,380 patent/US11376260B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120506C2 (uk) | Інгібітори серин/треонінкіназ | |
| EP2739618B1 (en) | Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors | |
| JP6787892B2 (ja) | Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| EP2681215B1 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors | |
| JP6378182B2 (ja) | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤 | |
| BR112021002895A2 (pt) | compostos de pirazina e seus usos | |
| WO2019029663A1 (zh) | 1h-吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 | |
| AU2009216062A1 (en) | Novel aminopyridine derivatives having aurora A selective inhibitory action | |
| NZ721361B2 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors | |
| WO2024054953A1 (en) | Heterobifunctional compounds and methods of treating disease | |
| WO2024044731A1 (en) | Diazepino-thieno-quinoxaline compounds and their use in therapy |