TWI557126B - 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶且適用於藉由抑制通常在癌組織中具有過度活性或過度表現之信號轉導路徑來治療過度增殖性及贅生性疾病的化合物。本發明化合物為細胞外信號調控激酶(extracellular-signal regulated kinase,ERK)之選擇性抑制劑。本發明進一步係關於用本發明範疇內之化合物治療癌症或過度增殖性疾病的方法。
腫瘤生長、進展及轉移所涉及的過程係由在癌細胞中活化之信號轉導路徑介導。ERK路徑藉由轉繼來自於諸如erbB家族、PDGF、FGF及VEGF受體酪胺酸激酶之配體結合型細胞表面受體酪胺酸激酶(RTK)的細胞外信號而在調控哺乳動物細胞生長方面起重要作用。RTK之活化誘導以Ras活化為起點之磷酸化事件級聯。Ras之活化引起絲胺酸-蘇胺酸激酶Raf之募集及活化。已活化之Raf接著磷酸化並活化MEK1/2,MEK1/2接著磷酸化並活化ERK1/2。當活化時,ERK1/2磷酸化若干個參與眾多細胞事件(包括細胞骨架變化及轉錄活化)之下游標靶。ERK/MAPK路徑為對細胞增殖最重要之路徑之一,且據信ERK/MAPK路徑往往在許多腫瘤中得以活化。在若干種癌症,包括結腸直腸腫瘤、黑素瘤、乳房腫瘤及胰臟腫瘤中,ERK1/2上游之Ras基因發生了突變。在許多人類腫瘤中,高Ras活性伴隨ERK活性升高。另外,Raf家族之絲胺酸-蘇胺酸激酶BRAF之突變與激酶活性增加相關。已在黑素瘤(60%)、甲狀腺癌(大於40%)及結腸直腸癌中鑑別出BRAF突變。此等觀測結果指示,ERK1/2信號傳導路徑對於許多人類腫瘤之抗癌療法而言為誘人之路徑。(M.Hohno及J.Pouyssegur,Prog.in Cell Cycle Res.2003 5:219)
因此,ERK活性(亦即,ERK1及/或ERK2活性)之小分子抑
制劑將適用於治療許多癌症,諸如,例如,黑素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。本發明提供此貢獻。
在本發明之一個態樣中,提供一種式I之化合物,其中:
X 1 為N或CH;X 2 為NR a 、O或S;X 3 為(CR 4 2 )1-3、CH2NR b 、C(=O)、C(=O)NR b 或C(=O)O,其限制條件為:當X 3 為CH2NR b 時,(I)之三環部分為6,7,8,9-四氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁,當X 3 為C(=O)NR b 時,(I)之三環部分為8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮,當X 3 為CH2C(=O)時,(I)之三環部分為8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮,且,當X 3 為C(=O)O時,(I)之三環部分為6H-8-氧雜-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(9H)-酮;X 4 為CR 2 R 3 或NR 3 ,其限制條件為當X 4 為NR 3 ,X 2 為NR a 且X 3 為C(=O);R 1 為(i)4至7員飽和或部分不飽和雜環基部分或(ii)視情況經取代之5或6員雜芳基部分;R 2 係選自由以下各項組成之群:(a)C1-10烷基,(b)C1-10烯基,(c)C1-10鹵烷基,
(d)C3-7環烷基或C3-7環烷基-C1-6烷基,(e)C3-7鹵代環烷基或C3-7鹵代環烷基-C1-6烷基,(f)C1-10羥基烷基或C1-10二羥基烷基,(g)C1-3烷氧基-C1-6烷基,(h)C1-3烷硫基-C1-6烷基,(i)C1-10氰基烷基,(j)苯基、苯基-C1-3烷基、苯氧基或苯甲氧基-C1-3烷基,(k)雜芳基、雜芳基-C1-3烷基或雜芳氧基,其中該雜芳基部分係選自由以下組成之群:吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮及1-烷基吡啶-2(1H)-酮,且各該雜芳基係獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代:鹵素、羥基、氧化物基團、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氰基、C3-6環烷基及C1-6烷基,其中該C1-6烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代;及,(l)苯硫基或苯硫基-C1-6烷基;R 3 及R 4 在每次出現時獨立地為氫或C1-3烷基;R a 及R b 獨立地為氫或C1-3烷基;或其醫藥學上可接受之鹽;其中任何苯基部分均視情況經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基視情況獨立地經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代;且其中各環烷基獨立地視情況經1至3個鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代。
本發明亦係關於一種藉由向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物來治療過度增殖性病症的方法。式I化合物可單獨或與至少一種其他抗過度增殖性或化學治療性化合物一起共同投與。
本發明亦係關於一種抑制細胞中之ERK蛋白激酶活性的方法,該方法包括用可有效減弱或消除ERK激酶活性之量的式I化合物處理細胞。
本發明亦係關於一種醫藥組合物,其包含式I化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其係用於製造用以治療癌症或過度增殖性疾病之藥劑。
本發明亦係關於式1化合物,其中該化合物係選自:4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於包含式1化合物之醫藥組合物,其中該化合物係選自:4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-
基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
如本文中所使用之片語「一個」或「一種」實體係指一或多個(種)該實體;例如,一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因而,術語「一個」(或「一種」)、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」在本文中可互換使用。
片語「如上文所定義」係指如發明內容或最廣泛申請專利範
圍中所提供之各基團之最廣泛定義。在下文所提供之所有其他實施例中,各實施例中可存在且未明確定義之取代基保留發明內容中所提供之最廣泛定義。
如本說明書中所使用,無論是在過渡性片語或是在申請專利範圍主體中,術語「包含」及「包括」均應解釋為具有開放式含義。亦即,該等術語應解釋為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於方法之上下文中時,術語「包括」意謂該方法至少包括所述步驟,但可包括其他步驟。當用於化合物或組合物之上下文中時,術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分,但亦可包括其他特徵或組分。
術語「獨立地」在本文中用於指示變數係在不考慮同一化合物記憶體在或不存在具有該相同或不同定義之變數的情況下應用於任一種情況。因而,在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中,兩個R”均可為碳,兩個R”均可為氮,或一個R”可為碳且另一個為氮。
當任何變數(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描繪及描述本發明中所採用或主張之化合物之任何部分或化學式中出現一次以上時,其在各出現處之定義與其在每個其他出現處之定義無關。此外,取代基及/或變數之組合僅在該等化合物產生穩定化合物的情況下方是允許的。
處於鍵末端之符號「*」或通過鍵所繪之「」各自係指官能基或其他化學部分與其所屬分子之其餘部分的連接點。因而,舉例而言:
MeC(-O)OR4其中
環系統所繪之鍵(與在明顯頂點處連接相對)指示該鍵可連接於任何適合環原子。
本文中所使用之術語「可選的」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能但不必發生,且該描述包括事件或情形發生的情況及不發生的情況。舉例而言,「視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可併入氫或取代基。
術語「約」在本文中用於意謂大致、大約、大略或左右。當術語「約」與數值範圍聯合使用時,其藉由擴大所述數值上下界限來改變該範圍。一般而言,術語「約」在本文中用於將所述值上下改變20%之變化。
如本文中所使用,對變數之數值範圍之描述意欲傳達本發明可用等於該範圍內之任何值之變數來實施。因而,對於固有地離散之變數,該變數可等於該數值範圍之任何整數值,包括該範圍之端點。類似地,對於固有地連續的變數而言,該變數可等於該數值範圍之任何實數值,包括該範圍之端點。舉例而言,描述為具有介於0與2之間的值的變數對於固有地離散的變數而言可為0、1或2,且對於固有地連續的變數而言可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實數值。
式I化合物展現出互變異構現象。互變異構化合物可作為兩種或更多種可相互轉化之種類存在。質子轉移互變異構體由共價鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移產生。互變異構體一般以平衡形式存在,且試圖分離個別互變異構體通常產生化學及物理性質與化合物混合物一致的混合物。平衡之位置視分子內之化學特徵而定。舉例而言,在許多脂族醛及酮(諸如乙醛)中,酮形式佔優勢;而在酚中,烯醇形式佔優勢。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH-□-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩種在雜芳基及雜環中特別常見,且本發明涵蓋化合物之所有互變異組態式。
式I化合物可含有酸性或鹼性中心,且適合之鹽係由可形成具有類似抗病毒活性之無毒鹽的酸或鹼形成。無機酸之鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸之鹽之實例包括乙酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D及L-乳酸鹽、D及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡糖庚酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、菸鹼酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來
酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。關於適合鹽之綜述,參見Berge等,J.Pharm.Sci.,1977 66:1-19及G.S.Paulekuhn等,J.Med.Chem. 2007 50:6665。
在本發明之一個實施例中,提供一種式I化合物,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義。在下文所提供之所有其他實施例中,各實施例中可存在且未明確定義之取代基保留發明內容中所提供之最廣泛定義。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,
其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為NR 3 。在一個子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為N。在另一子實施例中,提供一種式I化合物,其中X 1 為CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中R 2 為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在一個子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在任何以上子實施例中,X 1 可為N或CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中R 2 為視情況經取代之雜芳基-C1-3烷基且R 3 為氫。在一個子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在任何以上子實施例中,X 1 可為N或CH。
在另一實施例中,提供一種式I化合物,其中R 2 為視情況
經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在一個子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。在另一子實施例中,X 2 為O,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。在任何以上子實施例中,X 1 可為N或CH。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中CR 2 R 3 呈(S)組態。在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中CR 2 R 3 呈(R)組態。在本發明之又一實施例中,提供一種式I化合物,其中存在相等份數之(R)及(S)異構體(亦即,外消旋混合物)。在本發明之又一實施例中,提供一種式I化合物,其中(R)或(S)異構體經增濃。在本發明之又一實施例中,R 2 取代基呈β-組態。在本發明之又一實施例中,R 2 取代基呈α-組態。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為CH2或(CH2)2且R 1 為四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基或視情況經取代之吡唑基。在一個子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為經取代之雜芳基-甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基且R 3 為氫。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為(CH2)2且R 1 為視情況經取代之吡唑基。在一個子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為經取代之雜芳基-甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基且R 3 為氫。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為CH2且R 1 為視情況經取代之吡唑基。在一個子實施例中,R 2
為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為經取代之雜芳基-甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基且R 3 為氫。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為CH2且R 1 為1-甲基-1H-吡唑-5-基)。在一個子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為經取代之雜芳基-甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基且R 3 為氫。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中X 2 為O,X 3 為(CH2)2且R 1 為1-甲基-1H-吡唑-5-基)。在一個子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯基-C1-3烷基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為苯甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為經取代之雜芳基-甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之(1H-吡唑-1-基)甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基或雜芳氧基且R 3 為氫。在另一子實施例中,R 2 為視情況經取代之苯氧基且R 3 為氫。
在本發明之另一實施例中,提供一種如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自表1中之化合物I-1至I-109。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該方法包括向該患者投與式I化合物,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義。
在本發明之另一實施例中,提供一種如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、
R a 及R b 如上文所定義,該化合物係用作藥劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義,該化合物係用於治療。
在本發明之另一實施例中,提供一種用於治療過度增殖性疾病之醫藥組合物,其含有式I化合物,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義,及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種抑制細胞中之ERK蛋白激酶活性的方法,其包括用式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑來處理該細胞。
在本發明之另一實施例中,提供一種抑制有需要之患者之ERK蛋白激酶活性的方法,其包括向該患者投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該方法包括向該患者投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該病症係選自腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾泡癌、泌尿生殖道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、頭頸癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、腎癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑素瘤及非黑素瘤皮膚癌、脊髓發育不良症候群、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌、睪睪丸癌、畸胎癌、甲狀腺癌及未分化癌,該方法包括向該患者投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可
接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該病症係選自黑素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌,該方法包括向該患者投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該病症係選自急性骨髓性白血病、慢性單核球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤及骨髓性白血病,該方法包括向該患者投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本發明之另一實施例中,提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的方法,該方法包括向該患者共同投與式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)及至少一種所使用之其他化學治療劑。
本發明之另一實施例提供一種式I化合物之用途,其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義,其係用於製造用以治療過度增殖性疾病之藥劑。
本發明之另一實施例提供一種包含如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物的醫藥組合物,其使用式I化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、R a 及R b 如上文所定義)來治療過度增殖性疾病。
在另一實施例中,R 1 係選自視情況經取代之雜芳基或雜芳基-C1-6烷基,其中該雜芳基係選自由以下各項組成之群:異噁唑、吡啶基、吡啶酮、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、噻唑基、三唑基、N-C1-6烷基-吡唑基及N-C1-6烷基三唑基或雜環基,其中該雜環基係選自由以下各項組成之群:四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基及N-C1-6烷基-哌啶基。在一個子實施例中,R 1 係選自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基
-1H-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2-異丙基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基、2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基、1-甲基-1H-[1,2,4]-三唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、氧雜環丁烷-3-基、3-甲基氧雜環丁烷-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫哌喃-3-基、2-甲基-四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基-四氫哌喃-4-基、2-羥基甲基四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基及四氫呋喃-3-基。在另一子實施例中,R 1 係選自氧雜環丁烷-3-基、四氫哌喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基。在又一子實施例中,R 1 係選自1-甲基-1H-吡唑-5-基及1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在另一實施例中,R 2 為(a)C1-10烷基,例如選自甲基、乙基、2-甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、異戊基、新戊基、異丁基、3,3-二甲基丁基、丁基、丙基、三氟甲基、4-甲基戊基、3-甲基丁烷-2-基;(b)C1-10烯基;(c)C1-10鹵代烷基,例如2-氟丁基、4,4,4-三氟-2-甲基丁基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基、1,1-二氟丙基、3-氟-3-甲基丁基、2,2-二氟丙基、2-(三氟甲基)丁基、3-氟-2-(氟甲基)丙基;(d)C3-7環烷基或C3-7環烷基-C1-6烷基,例如環丙基、環己基、環己基甲基、(1-(1-(三氟甲基)環丙基)甲基、(1-異丙基環丙基)甲基、(1-乙基環丙基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(1-(三氟甲基)環丁基)甲基、環丙基甲基、環丁基甲基及環己基乙基;(e)C3-7鹵代環烷基或C3-7鹵代環烷基-C1-6烷基,例如(2,2-二氟環丙基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、(4,4-二氟環己基)甲基;(f)C1-10羥基烷基或C1-10二羥基烷基,例如1-羥基-3-甲基丁基、1-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基乙基、1-羥基-2-甲基丁基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基丁基、3-羥基-2-甲基丙基、1-羥基-2-甲基丙基、1-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基乙基、1-羥基-2-甲基丁基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基丁基及1-羥基丁基;(g)C1-3烷氧基-C1-6烷基,例如2-甲氧基-3-甲基丁基、2-乙氧基丁基、3-甲氧基-2-甲基丙基、3,3,3-
三氟-2-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、第三丁氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、異丁氧基甲基、甲氧基甲基、1-甲氧基-2-甲基丙基、2-甲氧基丁基、2-甲氧基丙基、3-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-(2-氟乙氧基)丙基、2-(環丙基甲氧基)丙基、苯甲氧基甲基;(h)C1-3烷硫基-C1-6烷基,例如1,2-(甲硫基)丁基、2-(甲硫基)乙基、2-(甲硫基)丙基、(異丙硫基)甲基、(第三丁硫基)甲基及(異丁硫基)甲基;(j)C1-10氰基烷基,例如2-氰基-2-甲基丙基及2-丁腈;(j)苯基、苯基-C1-3烷基、苯氧基或苯甲氧基-C1-3烷基,例如4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、苯甲基、2-氟苯甲基、2-氯苯甲基、2-甲氧基苯甲基、2-(三氟甲基)苯甲基、2-甲基苯甲基、3-溴苯甲基、3-氯苯甲基、3-氟苯甲基、3-環丙基苯甲基、3-環丁基苯甲基、3-(三氟甲基)苯甲基、3-甲氧基苯甲基、3-(二氟甲氧基)苯甲基、3-(三氟甲氧基)苯甲基、3-氰基苯甲基、4-氯苯甲基、4-氟苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-(二氟甲氧基)苯甲基、4-(甲硫基)苯甲基、4-甲基苯甲基、4-(三氟甲氧基)苯甲基、4-乙氧基苯甲基、2,3-二氟苯甲基、2,3-二氯苯甲基、2-氟-4-甲氧基苯甲基、2-氯-4-氟苯甲基、2,4-二氯苯甲基、2,4-二氟苯甲基、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基、2,5-二氟苯甲基、2-氯-6-氟苯甲基、2,6-二氟苯甲基、3-氟-4-甲氧基苯甲基、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基、3,4-二氟苯甲基、3-氯-4-氟苯甲基、3-氯-4-甲氧基苯甲基、3-氯-5-氟苯甲基、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基、3,5-二氟苯甲基、3,5-二氟苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基、4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基、4-氯-3-氟苯甲基、4-氟-3-甲氧基苯甲基、2,3-二氟-4-甲氧基苯甲基、2,3,4-三氟苯甲基、2,4,5-三氟苯甲基、3,5-二氟-4-甲氧基苯甲基、4-乙氧基-2,3-二氟苯甲基、苯乙基、3-氯苯乙基、4-氯苯乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-甲氧基-2-苯乙基、1-(4-氯苯基)-2-甲基丙基、1-苯乙基、2-(4-氯苯基)丙-2-基、(4-氯苯基)二氟甲基、1-甲氧基-1-苯乙基、二氟(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基、3-氟-4-甲氧基苯乙基、2-氯苯乙基、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基、2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基、2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙基、3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙基、3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)丙基、2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基、2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙基、
2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基、苯氧基、2-氟-苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基及3-甲基苯氧基;(k)雜芳基、雜芳基-C1-3烷基或雜芳氧基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1-(C1-3烷基)-1H-吡唑-3-基(例如1-甲基-1H-吡唑-3-基)、1-(C1-3烷基)-1H-吡唑-4-基(例如1-甲基-1H-吡唑-4-基)、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑唑-3-基、異噻唑唑-4-基、異噻唑唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、(噻唑-2-基)-C1-3烷基、(噻唑-4-基)-C1-3烷基、(噻唑-5-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-3-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-4-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-5-基)-C1-3烷基、(噁唑-2-基)-C1-3烷基、(噁唑-4-基)-C1-3烷基、(噁唑-5-基)-C1-3烷基、(異噁唑-3-基)-C1-3烷基、(異噁唑-4-基)-C1-3烷基、(異噁唑-5-基)-C1-3烷基、1H-咪唑-2-基、(1H-咪唑-2-基)-C1-3烷基、(1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-2-基)-C1-3烷基、1H-咪唑-5-基、1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-5-基及(1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-5-基)-C1-3烷基、噻吩-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基咪唑-2-基)甲基、(1-環丙基-3,5-二甲基吡唑-4-基)甲基、(1,3-二甲基吡唑-5-基)甲基、(3-環丙基吡唑-1-基)甲基、(4-甲基噻唑-2-基)甲基、(5-甲基噻唑-2-基)甲基、(5-氯噻吩-2-基)甲基、(5-環丙基噻吩-2-基)甲基、(5-氰基噻吩-2-基)甲基、2-(1,2,4-三唑-5-基)乙基、2-(4-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙基、吡啶基(諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-(吡啶-2(1H)-酮)、(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基、吡啶-4-基甲基、5-氯吡啶-2-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基或5-(吡啶-2(1H)-酮)、(5-氟-3-吡啶基)氧基、(5-氯-3-吡啶基)氧基);及(1)苯硫基或苯硫基-C1-6烷基。
在一個子實施例中,R 2 為苯甲基、2-氟苯甲基、2-氯苯甲基、2-甲氧基苯甲基、2-(三氟甲基)苯甲基、2-甲基苯甲基、3-溴苯甲基、3-氯苯甲基、3-氟苯甲基、3-環丙基苯甲基、3-(三氟甲基)苯甲基、3-甲氧基苯甲基、3-(二氟甲氧基)苯甲基、3-(三氟甲氧基)苯甲基、3-氰基苯甲基、4-氯苯甲基、4-氟苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-(二氟甲氧基)苯甲基、4-(甲硫基)苯甲基、4-甲基苯甲基、4-(三氟甲氧基)苯甲基、4-乙氧基苯甲基、2,3-二氟苯甲基、2,3-二氯苯甲基、2-氟-4-甲氧基苯甲基、2-氯-4-
氟苯甲基、2,4-二氯苯甲基、2,4-二氟苯甲基、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基、2,5-二氟苯甲基、2-氯-6-氟苯甲基、2,6-二氟苯甲基、3-氟-4-甲氧基苯甲基、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基、3,4-二氟苯甲基、3-氯-4-氟苯甲基、3-氯-4-甲氧基苯甲基、3-氯-5-氟苯甲基、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基、3,5-二氟苯甲基、3,5-二氟苯甲基、4-氯-2-氟苯甲基、4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基、4-氯-3-氟苯甲基、4-氟-3-甲氧基苯甲基、2,3-二氟-4-甲氧基苯甲基、2,3,4-三氟苯甲基、2,4,5-三氟苯甲基、3,5-二氟-4-甲氧基苯甲基、4-乙氧基-2,3-二氟苯甲基。在另一子實施例中,苯甲基之亞甲基上的一個或兩個氫原子由氘置換。
在另一子實施例中,R 2 為苯甲基、3-氟-4-氯苯基、4-氟苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3-氟-4-甲氧基苯甲基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氟苯甲基、2-氟-4-甲氧基苯甲基、2-氯苯甲基。
在另一子實施例中,R 2 為1-(C1-3烷基)-1H-吡唑-3-基,例如1-甲基-1H-吡唑-3-基;1-(C1-3烷基)-1H-吡唑-4-基,例如1-甲基-1H-吡唑-4-基;(噻唑-2-基)-C1-3烷基、(噻唑-4-基)-C1-3烷基、(噻唑-5-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-3-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-4-基)-C1-3烷基、(異噻唑唑-5-基)-C1-3烷基、(噁唑-2-基)-C1-3烷基、(噁唑-4-基)-C1-3烷基、(噁唑-5-基)-C1-3烷基、(異噁唑-3-基)-C1-3烷基、(異噁唑-4-基)-C1-3烷基、(異噁唑-5-基)-C1-3烷基、(1H-咪唑-2-基)-C1-3烷基、(1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-2-基)-C1-3烷基、1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-5-基及(1-(C1-3烷基)-1H-咪唑-5-基)-C1-3烷基、噻吩-2-基甲基、噻唑-2-基甲基、(1-甲基吡唑-3-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(1-甲基咪唑-2-基)甲基、(1-環丙基-3,5-二甲基吡唑-4-基)甲基、(1,3-二甲基吡唑-5-基)甲基、(3-環丙基吡唑-1-基)甲基、(4-甲基噻唑-2-基)甲基、(5-甲基噻唑-2-基)甲基、(5-氯噻吩-2-基)甲基、(5-氰基噻吩-2-基)甲基、2-(1,2,4-三唑-5-基)乙基、2-(4-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙基、(3-甲基異噁唑-5-基)甲基、(異噁唑-5-基)甲基、(異噁唑-4-基)甲基、(異噁唑-3-基)甲基、(噁唑-2-基)甲基、(噁唑-4-基)甲基、(噁唑-5-基)甲基。
在一個子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基、(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基、(4-甲基噻唑-2-基)甲基、(3-甲基異噁唑-5-基)甲基及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基。
在另一子實施例中,R 2 為苯氧基、2-氟-苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基及3-甲基苯氧基、(5-氯-3-吡啶基)氧基、(5-氟-3-吡啶基)氧基、(1-甲基吡唑-4-基)氧基。
在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基、(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基。
在另一子實施例中,R 2 為2-丁腈、正丙基、異丙基、異丁基、2-甲基丁基、環丙基甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基。
在本發明之一個實施例中,提供一種式Ia化合物
其中X 1 為N,n為1且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ia化合物,其中X 1 為C,n為1且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲
基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ia化合物,其中X 1 為N,n為2且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ia化合物,其中X 1 為C,n為2且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之一個實施例中,提供一種式Ib化合物
其中X 1 為N,n為1且R 2 为视情况经取代之苯甲基。在一個子实施例中,R 2 為苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(3-甲基异噁唑-5-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為苯氧基。在另一子实施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子实施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為C,n為1且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為N,n為2且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2
為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為C,n為2且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之一個實施例中,提供一種式Ic化合物
其中X 1 為N且R 2 为视情况经取代之苯甲基。在一個子实施例中,R 2 為苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-
基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(3-甲基异噁唑-5-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子实施例中,R 2 為苯氧基。在另一子实施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子实施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為C且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為N且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
在本發明之另一實施例中,提供一種式Ib化合物,其中X 1 為C且R 2 為視情況經取代之苯甲基。在一個子實施例中,R 2 為苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3,4-二氟苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為3-氟-4-氯苯甲基。在另一子實施例中,
R 2 為3-氟-3-甲氧基苯甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(3-甲基異噁唑-5-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為(4-甲基噻唑-2-基)甲基。在另一子實施例中,R 2 為苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為2-氯-苯氧基。在另一子實施例中,R 2 為4-氟-苯氧基。
如本文中單獨或與其他基團組合使用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子之非分支鏈或分支鏈飽和單價烴殘基。術語「低碳烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文中所使用之「C1-6烷基」係指由1至6個碳構成的烷基。烷基之實例包括包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、己基及辛基。
如本文中所使用之術語「烯基」表示具有2至10個碳原子且具有1或2個烯系雙鍵之未經取代之烴鏈基團。如本文中所使用之「C2-10烯基」係指由2至10個碳構成之烯基。實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基。稠合環烷基可具有一個(亦即,螺環)、兩個(亦即,二環)或更多個(亦即,多環)共用碳原子。特定環烷基為單環的。如本文中所使用之「C3-7環烷基」係指碳環由3至7個碳構成之環烷基。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例為二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。
如本文中所使用之術語「環烷基烷基」係指基團R'R”-,其中R'為環烷基,且R”為如本文中所定義之伸烷基,條件為環烷基烷基部分之連接點將在伸烷基上。環烷基烷基基團之實例包括但不限於環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基。C3-7環烷基-C1-3烷基係指基團R'R”,其中R'為C3-7環烷基且R”為如本文中所定義之C1-3伸烷基。
除非另有指示,否則如本文中所使用之術語「伸烷基」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2)n)或具有2至10個碳原子之分支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。「C0-4伸烷基」係指包含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基,或在C0之情
況下,省略伸烷基。「(CH2)0-4」係指包含0至4個碳原子之直鏈飽和二價烴基,或在C0之情況下,省略伸烷基。除了在亞甲基之情況下以外,伸烷基之開放原子價不連接於同一原子。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文中所使用之術語「鹵代烷基」表示如上文所定義之烷基,其中至少一個氫原子由鹵素取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
如本文中所使用之術語「烷氧基」意謂-O-烷基,其中烷基如上文所定義,諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基,包括其異構體。如本文中所使用之「低碳烷氧基」表示具有如先前所定義之「低碳烷基」的烷氧基。如本文中所使用之「C1-10烷氧基」係指-O-烷基,其中烷基為C1-10。
如本文中所使用之術語「鹵代烷氧基」係指基團-OR,其中R為如本文中所定義之鹵代烷基。如本文中所使用之術語「鹵代烷硫基」係指基團-SR,其中R為如本文中所定義之鹵代烷基。
如本文所使用之術語「羥基烷基」及「烷氧基烷基」表示如本文中所定義之烷基,其中不同碳原子上之1至3個氫原子分別由羥基或烷氧基置換。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分係指其中1至3個氫原子由C1-3烷氧基置換且烷氧基之連接點為氧原子的C1-6烷基取代基。
術語「烷硫基」或「烷基硫烷基」意謂-S-烷基,其中烷基如上文所定義,諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、己硫基,包括其異構體。如本文中所使用之「低碳烷硫基」或「低碳硫代烷基」表示具有如先前所定義之「低碳烷基」的烷硫基。如本文中所使用之「C1-10烷硫基」係指-S-烷基,其中烷基為C1-10。「芳硫基」意謂-S-芳基,其中芳基如本文中所定義。「苯硫基」為「芳硫基」部分,其中芳基為苯基。如本文中所使用之術語「烷硫基烷基」或「苯硫基烷基」表示基團R'R”-,其中R'分別為烷硫基或苯硫基,且R”為如本文中所定義之伸烷基,且烷硫
基烷基之連接點將在伸烷基上。C1-3烷硫基-C1-6烷基表示其中烷基部分由1至6個碳原子構成且烷硫基為1至3個碳的基團。
術語「氰基烷基」係指如本文中所定義之烷基,其中一或多個氫原子經氰基置換。
如本文中所使用之術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」在本文中可互換使用且表示氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文中所使用之術語「氧化物」係指雜芳基N-氧化物。
如本文所使用之術語「鹵代環烷基」表示如上文所定義之環烷基,其中至少一個氫原子由鹵素取代。實例為3,3-二氟環戊基、4,4-二氟環己基。
如本文所使用之術語「鹵代環烷基烷基」係指基團R'R”-,其中R'為如本文中所定義之鹵代環烷基,且R”為如本文所定義之伸烷基,其條件為鹵代環烷基烷基部分之連接點將在伸烷基上。環烷基烷基之實例包括但不限於2-氟環丙基、4,4-二氟環己基甲基。C3-7鹵代環烷基-C1-3烷基係指基團R'R”,其中R'為C3-7鹵代環烷基且R”為如本文所定義之C1-3伸烷基。
術語「雜環」包括含有1、2或3個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和環。此等術語包括雙環,諸如2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。在某些情況下,此等術語可特定地進一步受限制,諸如僅包括5員及6員環之「5至6員雜環」。
術語「雜環烷基」(或「雜環基烷基」)表示式R'R”-之基團,其中R'為如本文中所定義之雜環基,且R”為如本文中所定義之伸烷基,且雜環烷基之連接點將在伸烷基上。雜環烷基之實例包括但不限於1-哌嗪基甲基、2-嗎啉基甲基及其類似基團。
如本文中所使用之術語「芳基」表示含有6至15個碳原子之單價芳族碳環基團,其由一個單獨環或一或多個稠合環組成,其中至少一個環本質上為芳族。芳基可視情況經一或多個,較佳經1至3個取代基取代。或者,芳基環之兩個相鄰原子可經亞甲基二氧基或伸乙基二氧基取
代。芳基之實例包括苯基、萘基、二氫茚基、3,4-亞甲基二氧基苯基、1,2,3,4-四氫喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基及其類似基團。
如本文中所使用之術語「芳氧基」表示O-芳基,其中芳基如上文所定義。芳氧基可未經取代或經1或3個適合取代基取代。術語「苯氧基」係指芳氧基,其中芳基部分為苯基環。術語「苯甲氧基」係指基團PhCH2O-,且「苯甲氧基-C1-3烷基」係指C1至C3烷基,其中一個氫由苯甲氧基置換。
如本文中所使用之術語雜芳氧基意謂-O-(雜芳基),其由氧原子連接於該分子之其餘部分。舉例而言,(吡啶基)氧基可連接於吡啶之2位、3位或4位上。
術語「雜芳基」包括含有1、2、3或4個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5至6員芳族環。在某些情況下,此等術語可特定進一步受限制,諸如5至6員雜芳基,其中該雜芳基含有1或2個氮雜原子。
如熟習此項技術者所熟知,雜芳基環與其全碳對應物相比具有較少芳族特徵。因而,出於本發明之目的,雜芳基僅需具有一定程度之芳族特徵。
術語「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式R'R”之基團,其中R'為視情況經取代之如本文中所定義之雜芳基,且R”為如本文中所定義之伸烷基,其條件為雜芳基之連接點將在伸烷基上且可連接在雜芳基環上任一處。雜芳基烷基之實例包括但不限於2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基、4-吡啶基甲基及5-嘧啶基甲基。
如本文中所使用之術語雜芳氧基意謂-O-(雜芳基),其由氧原子連接於該分子之其餘部分。(吡啶基)氧基為雜芳氧基,其中該雜芳基部分為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
如本文中所使用之術語「側氧基」係指雙鍵氧,諸如「C=O」(亦即,當側氧基連接於碳時之羰基),其中應理解此等效於連接於同一碳之兩個羥基為等效的。
術語「6,7,8,9-四氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁」(i)、8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(ii)、6H-8-氧雜-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(9H)-酮(iii)及3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯(iv)及8,9-二
氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(v)係用ChemBioDraw Ultra 12.0產生且表示以下:
術語「治療」係指治療性治療,其中目標在於減緩(減輕)非所要生理變化或病症,諸如癌症擴散。出於本發明之目的,有益或所要臨床結果包括但不限於減輕症狀、限制疾病程度、使疾病病況穩定(亦即,不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病病況及症狀緩解(不論是部分或是完全),不論可偵測或是不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療情況下之預期存活時間相比延長存活時間。
片語「治療有效量」意謂可達成以下各項之本發明化合物之量:(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症,(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀,或(iii)預防或延遲本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。在癌症之情況下,治療有效量之藥劑可減少癌細胞之數目;減小腫瘤大小;抑制(亦即,在一定程度上減緩,且較佳終止)癌細胞浸潤至周邊器官中;抑制(亦即,在一定程度上減緩,且較佳終止)腫瘤轉移;在一定程度上抑制腫瘤生長;及/或在一定程度上緩解一或多種與癌症相關之症狀。達到藥劑可防止現存癌細胞生長及/或殺死現存癌細胞之程度時,藥劑可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法,可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效力。
術語「癌症」及「癌症性」係指或描述哺乳動物中典型地以失調之細胞生長為特徵之生理病狀。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如,上皮鱗狀細胞癌);肺癌,包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌;腹
膜癌;肝细胞瘤;胃癌,包括胃腸癌;胰臟癌;神經膠母細胞瘤;子宮頸癌;卵巢癌;肝癌;膀胱癌;肝细胞瘤;乳癌;結腸癌;直腸癌;結腸直腸癌;子宮內膜癌或子宮癌;唾液腺癌;腎癌;前列腺癌;外陰癌;甲狀腺癌;肝癌;肛門癌;陰莖癌;以及頭頸癌。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®,Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®,Millennium Pharm.)、氟維司群(FASLODEX®,AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(SUTENT®,Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®,Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC®,Novartis)、菲那舒奈特(finasunate)(VATALANIB®,Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATIN®,Sanofi)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus),RAPAMUNE®,Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®,GSK572016,Glaxo Smith Kline)、羅那法米(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®,Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®,AstraZeneca)、AG1478;烷基化劑,諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺;烷基磺酸鹽,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及保釋芬(piposulfan);氮丙啶,諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa);伸乙基亞胺及羥甲基三聚氰胺,包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺;番荔枝內酯(尤其是布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康(topotecan));苔蘚抑素(bryostatin);卡利他汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物);念珠藻素(cryptophycins)(特定言之念珠藻素1及念珠藻素8);朵拉司他汀(dolastatin);度卡黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);珊瑚素(sarcodictyin);海綿素(spongistatin);氮芥類,諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯環磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥、氧化甲氮芥鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、新恩比興(novembichin)、苯芥
膽固醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其是卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl. 1994 33:183-186);達內黴素(dynemicin),包括達內黴素A;二膦酸鹽,諸如氯膦酸鹽;埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、爭光黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®(阿黴素)、N-嗎啉基阿黴素、氰基(N-嗎啉基)阿黴素、2-吡咯啉基阿黴素及去氧阿黴素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如胺甲蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸、胺甲蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如環胞苷、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷;雄激素,諸如二甲睪酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯;抗腎上腺抗體,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如亞葉酸;醋葡內酯;醛磷醯胺糖苷;胺基乙醯丙酸;恩
尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);貝斯布希(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依洛尼塞(elfomithine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃博黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖;氯尼達明(lonidainine);美登素,諸如美坦生及安絲菌素(ansamitocins);丙脒腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamnol);硝呋旦(nitraerine);噴司他丁(pentostatin);苯來美特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);足葉草酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®多糖複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);西索菲蘭(sizofuran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2"-三氯三乙胺;單端孢菌素(尤其是T-2毒素、黏液黴素A(verracurin A)、漆斑菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine));尿烷(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥;二溴甘露醇;二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加西托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;紫杉烷,例如TAXOL(紫杉醇;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE®(無氫化蓖麻油)、紫杉醇之白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)及TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel)、多烯紫杉醇(doxetaxel);Sanofi-Aventis);苯丁酸氮芥;GEMZAR®(吉西他濱);6-硫代鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲蝶呤;鉑類似物,諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin);長春花鹼;依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼(vincristine);NAVELBINE®(長春瑞濱(vinorelbine));諾消靈(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依達曲沙;道諾黴素;胺基蝶呤;卡培他濱(capecitabine)(XELODA®);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視黃素,諸如視黃酸;及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
「化學治療劑」之定義中亦包括:(i)可用於調節或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑,諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑
(SERM),包括例如他莫西芬(包括NOLVADEX®;檸檬酸他莫西芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON®(檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate));(ii)抑制腎上腺中調節雌激素產生之芳香酶的芳香酶抑制劑,諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®(甲地孕酮)、AROMASIN®(依西斯坦;Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA®(來曲唑;Novartis)及ARIMIDEX®(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutarnide)、亮丙瑞林(leuprolide)及歌舍瑞林(goserelin);以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物);(iv)蛋白激酶抑制劑;(v)脂質激酶抑制劑;(vi)反義寡核苷酸,特定言之可抑制牽涉異常細胞增殖之信號傳導路徑中之基因表現的反義寡核苷酸,諸如PKC-α、Raf及H-Ras;(vii)核糖酶,諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑;(viii)疫苗,諸如基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®;PROLEUKIN®、rIL-2;拓撲異構酶1抑制劑,諸如LURTOTECAN®;ABARELIX® rmRH;(ix)抗血管生成劑,諸如貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®,Genentech);及(x)上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
常用縮寫包括:乙醯基(Ac)、水溶液(aq.)、大氣壓(Atm)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二第三丁酯或Boc酸酐(BOC2O)、苯甲基(Bn)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)、丁基(Bu)、苯甲醯(Bz)、化學文摘登記號(Chemical Abstracts Registration Number,CASRN)、苯甲氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、二苯亞甲基丙酮(DBA)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、
二甲亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲六氟磷酸酯乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯並三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2-(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、石油醚(pet醚,亦即,烴)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方吋(psi)、六氟磷酸溴-參-吡咯啶鏻(PyBrOP)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、飽和(satd.)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯並三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧基酸酐(UNCA)。習知命名法(包括首碼正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-或-t)及neo-)當與烷基部分一起使用時具有其慣用含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
化合物及製備
下表中提供本發明範疇內之代表性化合物之實例。提供以下此等實例及製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為對本發明範疇之限制,而是僅作為其說明性及代表性實例。
另外,若未以例如粗線或虛線指示結構或結構部分之立體化學,則該結構或結構部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。本文中使用以下編號系統。
可藉由以下顯示及描述之說明性合成反應流程中所描繪之多種方法來製造本發明化合物。用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自市面供應商,諸如Aldrich Chemical Co.,或藉由熟習此項技術者已知的方法,按照參考文獻中所闡述之程序製備,該等參考文獻為諸如Fieser及Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,第1-21卷;R.C.LaRock,Comprrehensive Organic Transformations,第2版Wiley-VCH,New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost及I.Fleming(編)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky及C.W.Rees(編)Pergamon,Oxford 1984,第1-9卷;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky及C.W.Rees(編)Pergamon,Oxford 1996,第1-11卷;及Organic Reactions,Wiley & Sons:New York,1991,第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可合成本發明化合物之一些方法,且可進行且將向已參考本申請案中所含之揭示內容的熟習此項技術者建議對此等合成反應流程之各種修改。
需要時可使用習知技術分離並純化合成反應流程之起始物質及中間物,包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等物質可使用習知方式表徵,包括物理常數及光譜資料。
除非有相反規定,否則本文中所描述之反應較佳在惰性氣氛下在大氣壓下在約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃並且最佳且最宜在室溫(或環境)溫度或約20℃之反應溫度範圍下進行。
利用通用化取代基描繪以下流程中之一些化合物;然而,熟習此項技術者應立即瞭解,可改變R基團之性質以得到本發明中所涵蓋之
各種化合物。此外,反應條件為例示性的且替代性條件為眾所周知的。以下實例中至反應序列不意欲限制如申請專利範圍中所闡述之本發明範疇。
3-經取代之3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯衍生物(A-8a)及8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁)(A-8b)可藉由4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺衍生物(A-4b)與經適當保護之β-或γ-羥基酸在縮合催化劑存在下縮合來製備。儘管HATU為適宜的,但已對用於使胺與羧酸縮合之方案進行全面優化以用於肽合成,且熟習此項技術者應熟知其他等效程序。
三唑并吡啶之習知合成包括使用回流氧氯化磷、濃HCl或回流HOAc對2-醯肼基吡啶進行脫水,此為與許多官能基不相容之相對苛刻條件。改進光延條件已成功應用於合成三唑并吡啶及三唑并嘧啶(J.Y.Roberge等,Arkivoc 2007(xii):132-147)。已報導用Cl2PPh3進行環化,得到優良產率之[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。(H.Warmhoff及M.Zahran,Synthesis 1987 876;J.M.Cid等,J.Med.Chem. 2012 55:8770)。本文中使用原位形成二溴三苯基膦以驅動醯肼中間物脫水環化,得到A-6。一級醇之脫矽烷基處理及用鹼處理達成對氟化物之置換,得到氧雜三氮雜苊烯A-8。
如流程B中所揭示來製備羥基酸。必需之β-羥基酸可藉由用苯甲基鹵化物、烷基鹵化物及其類似物對丙二酸二乙酯進行烷基化以得到經取代之丙二酸二酯而容易地獲得。選擇性水解得到半酯,用LiBH4還原,得到α-經取代之β-羥基酸B-3。藉由丁內酯之烷基化及隨後之皂化及矽烷化來製備必需之γ-羥基酸。替代地,可將2-溴丁內酯轉化成(2-側氧基-四氫呋喃-3-基)-膦酸二乙酯且與必需之醛縮合,得到烯烴,可進行氫化以得到B-5。藉由威廉森(Williamson)醚合成,使用2-溴丁內酯及適當之酚來製備3-芳氧基及2-雜芳氧基-4-羥基-丁酸。
A-7b之分子內環化之變化方案(流程C)利用兩步驟方法,其
包括將一級醇轉化成相應溴化物(或其他離去基)及添加諸如Na2S之二價親核試劑以置換溴化物及氟化物原子且引入新環。
用於形成三環ε-內醯胺之兩步驟方法包括合成具有經取代之丙酸側鏈的5-氟三唑并吡啶核心,隨後用氨或一級胺置換氟化物,隨後使胺與懸垂羧酸縮合(流程D)。必需之起始材料D-1係藉由類似於流程A中所描繪之序列的方法來製備,其中以2-經取代之琥珀酸4-第三丁酯置換N經保護之β或γ-胺基酸。由氨或一級胺置換氟化物,得到D-2a(R'''分別為H或Me)。使第三丁酯水解且將所得胺基酸D-2b環化成D-3。熟習此項技術者應瞭解,可以類似方式由經取代之丙二酸製備相應δ-內醯胺。
如流程E中所描繪來製備3,5-二氫-1,2,3,5,8b-五氮雜-苊烯-4-酮(E-5)及8,9-二氫-6H-1,2,6,8,9b-五氮雜-苯并[cd]薁-7-酮(E-6)。藉由以下方式製備6員脲:使肼A-4b與異氰酸酯縮合以得到E-2,進行環化以得到三唑并吡啶E-3,用氨或一級胺處理,得到E-4。用羰基二咪唑進行環化,得到脲。該序列允許在脲之各氮上選擇性地引入取代基。7員脲E-8係藉由
以下方式製備:與N經保護之α-胺基酸縮合,與肼進行縮合且環化,得到E-6,藉由如上文所描述置換氟化物轉化成脲。當需要R”為甲基之化合物時,必需之N-甲基N-Boc-α-胺基酸可購自市面或容易地製備。
含氧雜環庚三烯之三環核心可由相應γ-羥基羧基酸得到。含有1-吡唑基或1-咪唑基鍵之化合物可藉由親核試劑與3-亞甲基二氫呋喃-2(3H)-酮之邁克爾加成來製備(流程F,步驟1)。用烷基鹵化物或苯甲基鹵化物對γ-丁內酯進行烷基化,得到適用之2-經取代之-4-羥基丁酸中間物。替代地,可用酚置換2-溴-γ-丁內酯(流程G,步驟1),得到類似物,其中C-9上之取代基與醚鍵連接。熟習此項技術者應快速瞭解到,醇或酚與3-亞甲基二氫呋喃-2(3H)-酮加成將得到含醚側鏈(表I,I-29)。在保護羥基之後,與腙縮合,環化以形成[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶核心,脫除保護基且最後如上文所描述置換氟化物以引入氧雜環庚三烯。
如流程G中所描繪由視情況經取代之2-芳氧基-3-羥基丁酸衍生物或視情況經取代之2-雜芳氧基-3-羥基丁酸衍生物製備9-芳氧基-或雜芳氧基-)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基類似物。
生物活性
可藉由許多直接及間接偵測方法來測定式I化合物之ERK活性。測定本文中所描述之某些例示性化合物用於其ERK抑制測定(生物學實例1)。ERK結合活性之範圍為小於1nM(奈莫耳)至約10μM(微莫耳)。使用基於細胞之功能測定(生物學實例2),通過測定P90RSK之磷酸化來測定ERK抑制劑對下游信號傳導之影響。
藉由在細胞培養基中建立增殖哺乳動物腫瘤細胞系,添加式I化合物,將細胞培養約6小時至約5天之週期;且量測細胞活力來量測式I例示性化合物之細胞毒性或細胞抑制性活性(生物學實例2)。使用基於細胞之活體外測定來量測活力,亦即,增殖(IC50)、細胞毒性(EC50)。
劑量及投藥
本發明提供含有本發明化合物及至少一種治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑,以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中,可藉由與生理學上可接受之載劑,亦即在環境溫度及適當pH值下在劑型中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑混合來調配具有所要純度之式I化合物。調配物之pH值主要視化合
物之特定用途及濃度而定,但典型地在約3至約8範圍內。在一個實例中,將式I化合物調配於乙酸鹽緩衝液pH 5中。在另一實施例中,式I化合物為無菌的。該化合物可例如作為固體或非晶形組合物、作為凍幹調配物或作為水溶液儲存。
以符合良好醫學實務之方式調配、投配及投與組合物。本文中考慮之因素包括所治療之特定病症、病症之嚴重程度、所治療之特定患者、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑之遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知的其他因素。欲投與之化合物之「有效量」將由該等考慮因素支配,且為抑制ERK活性所必需之最低量。典型地,該量可低於對正常細胞或患者整體有毒之量。
供應用之醫藥組合物(或調配物)可視用於投與藥劑之方法而以各種方式包裝。一般而言,分配用物品包括其中存放有呈適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知的且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、香囊、安瓿、塑膠袋、金屬濾筒及其類似物之材料。該容器亦可包括幹預防護組件以防止輕易獲取包裝之內含物。另外,該容器上存放有描述該容器之內含物的標籤。該標籤亦可包括適當警告。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物之固體疏水性聚合物之半透性基質,該等基質呈成形物品形式,例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如,聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸γ-乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-羥基乙酸共聚物,諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羥基乙酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於治療人類患者之劑量可在約0.1mg至約1000mg式I化合物之範圍內。典型劑量可為約1mg至約300mg化合物。劑量可每天一次(QD)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與,視藥劑動力學及藥效學性質(包括特定化合物之吸收、分配、代謝及排泄)而定。另外,毒性因素可影響劑量及投藥方案。當經口投與時,可在規定時間段內每日或以更低頻率攝取丸劑、膠囊劑或錠劑。可將方案重複許多個治療循環。
本發明化合物可藉由任何適合方法投與,包括經口、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內、硬膜外及鼻內及在需要用於局部治療時經病變內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。
本發明化合物可以任何適宜投藥形式投與,例如錠劑、散劑、膠囊劑、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習知組分,例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑而製備。適合載劑及賦形劑對熟習此項技術者為熟知的且詳細描述於例如以下文獻中:Ansel,H.C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000;及Rowe,R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、介面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、塗墨劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及用於提供藥劑(亦即,本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀的其他已知添加劑或用於製造醫藥產品(亦即,藥劑)之助劑。
對於經口投藥,含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可採用各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些錯合矽酸鹽)及與黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)。另外,諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於製錠目的。相似類型之固體組合物亦可用於軟填充及硬填充明膠膠囊。因此,較佳材料包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當經口投藥需要水性懸浮液或酏劑時,其中之活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料且在需要時與乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合之稀釋劑組合。
適合經口劑型之實例為含有與約90-30mg無水乳糖、約
5-40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂混配之約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發明化合物之錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起,且接著與PVP溶液混合。可使用習知設備對所得組合物進行乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合,且壓縮成錠劑形式。氣霧劑調配物之一個實例可藉由將例如5-400mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中,在需要時添加調滲劑(例如鹽,諸如氯化鈉)來製備。可例如使用0.2微米篩檢程序對溶液進行過濾,以移除雜質及污染物。
在一個實施例中,醫藥組合物亦包括至少一種其他抗增殖劑。
因此,一個實施例包括一種醫藥組合物,其包含式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。另一實施例包括一種醫藥組合物,其包含式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供獸醫用組合物,其因此包含至少一種如上文所定義之活性成分以及獸醫用載劑。獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的材料,且可為固體、液體或氣態材料,其在獸醫領域中為惰性或可接受的且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可非經腸、經口或藉由任何其他所要途徑投與。
組合療法
式I化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療本文中所描述之疾病或病症,諸如過度增殖性病症(例如癌症)。在某些實施例中,將式I化合物與具有抗過度增殖性或適用於治療過度增殖性病症(例如癌症)之第二化合物組合於醫藥組合調配物或給藥方案中作為組合療法。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳與式I化合物具有互補活性,使得其不會對彼此造成不利影響。組合療法可提供「協同作用」且證明「協同性」,亦即,當一起使用之活性成分大於單獨使用化合物產生之效應之和時所實現之效應。
組合療法可作為同時或依序方案投與。當依序投與時,該組
合可在兩次或更多次投藥中投與。組合投藥包括使用單獨調配物或單一醫藥調配物共同投藥及按順序連續投藥,其中較佳存在使兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物學活性的時間段。
適用於任何上述共同施用藥劑之劑量為目前使用之劑量且由於該新鑑別之藥劑與其他化學治療劑或治療之組合作用(協同作用)而可減少。
根據本發明之組合療法因而包含投與至少一種式I化合物或立體異構體、幾何異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽且使用至少一種其他癌症治療方法。將選擇式I化合物及其他醫藥學活性化學治療劑之量及投藥之相對時機以便達成所要組合治療效應。
製品
在本發明之另一實施例中,提供含有適用於治療上述疾病及病症之物質的製品或「套組」。在一個實施例中,該套組包含有包含式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的容器。該套組可進一步包含處於該容器上或與該容器相關聯之標籤或包裝插頁。術語「包裝插頁」用於指照例包括在治療產品之商業包裝內之說明書,其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症及/或有關該等治療產品使用之警告的資訊。適合容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可由多種材料形成,諸如玻璃或塑膠。該容器可容納可有效治療病狀之式I化合物或其調配物,且可具有無菌存取口(例如,該容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之瓶塞的小瓶)。該組合物中之至少一種活性劑為式I化合物。替代地,或另外,該製品可進一步包含第二容器,其包含醫藥用稀釋劑,諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括自商業及使用者立場合乎需要之其他物質,包括其他緩衝劑、稀釋劑、篩檢程序、針及注射器。
在另一實施例中,該等套組適用於遞送式I化合物之固體經口形式,諸如錠劑或膠囊劑。此種套組可包括許多單位劑量。此種套組之一個實例為「泡罩包裝」。泡罩包裝在包裝工業中為熟知的,且被廣泛用於包裝醫藥單位劑型。
根據一個實施例,套組可包括(a)第一容器,其中含有式I化合物;及視情況地,(b)第二容器,其中含有第二醫藥調配物,其中該第二醫藥調配物包含具有抗過度增殖活性之第二化合物。替代地,或另外,該套組可進一步包括第三容器,其包含醫藥學上可接受之緩衝劑,諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括自商業及使用者立場合乎需要之其他物質,包括其他緩衝劑、稀釋劑、篩檢程序、針及注射器。
以下實例說明本發明範疇內之化合物之製備及生物學評估。提供以下此等實例及製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為對本發明範疇之限制,而是僅作為其說明性及代表性實例。以下參考實例說明製備用於組裝本發明中所涵蓋之ERK抑制劑所需之胺的程序。
使用以下層析方法方案來拆分外消旋混合物。分析型層析係在Waters Inc.UPC2 SFC(超臨界流層析)上進行。樣品濃度典型地為大約0.2mg/mL,且將2μL樣品注入Chiral Technologies Inc.Chiralpak AS-H 5微米(2.1×50mm)管柱上。利用CO2/MeOH(含0.1% NH3水溶液)梯度(5%至60% MeOH,2min),以4mL/min之流即溶離該樣品。將管柱溫度維持在40℃且背壓為120巴。各峰係利用紫外二極體陣列偵測器進行偵測且用單四極質譜偵測儀(Single Quad Mass Spec.Detector,SQD)加以表徵。
利用Waters Inc.-Thar 350 SFC進行製備型SCF。樣品濃度典型地為大約30mg/mL MeOH,且將1500μL樣品注入Chiral Technologies Inc.Chiralpak AS-H 5微米(30×250mm)上。利用含有70% CO2及30% MeOH(含0.1% NH3水溶液)梯度之等滲壓溶離劑,以150mL/min之流即溶離樣品。將管柱溫度維持在20℃且背壓為100巴。利用紫外偵測器在240nm偵測各峰。
參考實例1
4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1:向2,6-二氟吡啶(100g,0.869mol)於MTBE(1.0L)中之混合物中添加雙(頻哪醇根基)二硼(250g,0.984mol)、雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(5.00g)及1,10-菲啉(5.00g)。在70℃下在氮氣下將混合物攪拌4小時。蒸發混合物,獲得褐色固體,將其溶解於石油醚中,過濾且蒸發溶劑。藉由SiO2層析純化粗產物,用石油醚溶離,得到呈白色固體狀之2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(80.0g,38.3%)。1H NMR:CDCl3 400MHz:δ 7.09(s,2H),1.28(s,12H)。
步驟2:將4-溴-2-氟吡啶(210g,1.2mol)、1-甲基-1H-吡唑-5-基胺(140g,1.44mol)及第三丁醇鈉(230g,2.4mol)於DMSO(4L)中之溶液加熱至125℃隔夜。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機層,過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用EtOAc/石油醚梯度溶離(用50% EtOAc溶離該產物),得到190g呈黃色固體狀之4-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺。1H NMR CDCl3 400MHz;δ7.90(d,J=5.2Hz,1 H),7.40-7.50(m,1 H),6.87(dd,J=5.2,1.6Hz,1 H),6.56(d,J=0.8Hz,1 H),6.09(d,J=1.6Hz,1 H),3.61-3.77(m,3 H)。
步驟3:對4-溴-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(120g,0.476mol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1.5當量,172g,0.714mol)、碳酸銫(310g,0.952mol)及(dppf)Pd(II)Cl2(0.10當
量,172g,0.0476mol)於MeCN(1L)及水(500mL)中之溶液進行脫氣。在95℃下將反應混合物加熱4小時。通過矽藻土過濾反應物。藉由SiO2層析純化粗產物,用MeOH/DCM梯度溶離(用10% MeOH溶離該產物),得到74g呈黃色固體狀之4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺。1H NMR CDCl3 400MHz;δ 8.30(d,J=5.2Hz,1 H),7.54(d,J=2.0Hz,1 H),6.96(dd,J=5.2,2.0Hz,1 H),6.66(s,1 H),6.94(s,2 H),6.63(d,J=0.8Hz,1 H),6.20(d,J=2Hz,1 H),3.79(s,3 H)。
步驟4:向4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(640mg,2.228mmol)於EtOH(2700mg,3.4mL,58mmol)中之溶液中添加肼(0.196mL,197.7mg,65%水溶液)。在70℃下將反應物加熱6小時。過濾反應沈澱物,得到468mg4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺,其未經進一步純化即使用。
參考實例2
4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
方法A
步驟1:在小瓶中裝有含2,4-二氯嘧啶(1.4當量,1312.6mg,8.8106mmol)、(2,6-二氟-4-吡啶基)硼酸(1g,6.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07當量,325.60mg,0.44053mmol)及Cs2CO3(1.4當量,2870.7mg,0.697mL,8.81mmol)之MeCN(14mL)及H2O(6mL),用N2進行脫氣,密封且在95℃下加熱3小時。冷卻溶液,用水稀釋且用EtOAc(2×20mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24
g管柱)純化產物,用EtOAc/庚烷梯度(0至30% EtOAc)溶離,得到905mg呈灰白色固體狀之2-氯-4-(2,6-二氟吡啶-4-基)嘧啶。
步驟2:在小瓶中裝有含2-氯-4-(2,6-二氟-4-吡啶基)嘧啶(905mg,3.9763mmol)、2-甲基吡唑-3-胺(1.1當量,424.8mg,4.3739mmol)、Cs2CO3(1.5當量,1943.4mg,5.9644mmol)、二甲基氧雜蒽(0.20當量,460.16mg,0.79525mmol)及Pd2(dba)3(0.10當量,364.12mg,0.39763mmol)之二噁烷(12mL),用N2進行脫氣,密封且在℃下加熱2小時。再添加Pd2(dba)3(180mg)及二甲基氧雜蒽(230mg)且繼續加熱2小時。通過矽藻土過濾溶液,分配在水(100mL)與EtOAc(2×50mL)之間。乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物,過濾,在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24g管柱)純化粗產物,用EtOAc/庚烷梯度(0至50% EtOAc)溶離,得到455mg呈黃色固體狀之4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺,其未經額外純化即使用。
步驟3:向4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(455mg,1.263mmol)於EtOH(10mL)中之懸浮液中逐滴添加肼(3.0當量,0.123mL,3.788mmol)。將所得深色混合物加熱至70℃後維持8小時。冷卻該溶液且在真空中濃縮。用H2O濕磨所得固體且乾燥,得到254mg 4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。
方法B
步驟1:在150℃下將2-甲基硫烷基-1H-嘧啶-6-酮(143mg,1.0058mmol)及2-甲基吡唑-3-胺(2.0當量,2.0115mmol)加熱24小時。將熔體溶解於DCM中且裝載於SiO2管柱(12g)上,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到100mg 2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-3H-嘧啶-4-酮。
步驟2:在100℃下,在具有冷凝器之開口燒瓶中將2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-嘧啶-6-酮(1g,5.2304mmol)及POCl3(10mL,106.2mmol)於MeCN(10mL)中之混合物加熱2小時。在真空中濃縮該混合物,使殘餘物分配在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且濃縮。在SiO2管柱(24g)上純化殘餘物,用EtOAc/庚烷梯度(0至50% EtOAc)溶離,得到720mg(4-氯-嘧啶-2-基)-(2-
甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。1H NMR:CDCl3 400MHz;δ 8.28(d,J=5.2Hz,1 H),7.48(d,J=1.6Hz,1 H),7.10(brs,1 H),6.82(d,J=5.2Hz,1 H),6.30(d,J=1.2Hz,1 H),3.79(s,3 H)。
步驟3:在小瓶中裝有含(2,6-二氟-4-吡啶基)硼酸(1.20當量,9.16mmol)、4-氯-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(1.60g,7.63mmol)、(dppf)PdCl2(0.08當量,0.611mmol)及1M Cs2CO3水溶液(1.50當量,11.4mmol,1.0mol/L)之MeCN(22mL),脫氣,密封且在95℃下加熱1.5小時。使該混合物分配在EtOAc與H2O之間。分離有機層,用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),過濾且濃縮。乾燥殘餘物,裝載於40g SiO2管柱上且用0-100% EtOAc/庚烷溶離,得到1.742g 4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺。1H NMR:CDCl3 400MHz;δ 8.62(d,J=5.6Hz,1 H),755(d,J=1.6Hz,1 H),.7.43(s,2 H),7.23(d,J=5.6Hz,1 H),6.95(brs,1 H),6.36(d,J=2.0Hz,1 H),3.84(s,3 H);LCMS:(M+H+):289.0。
步驟4:向4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(455mg,455mg,1.263mmol)於EtOH(10mL)中之懸浮液中逐滴添加肼(3.0當量,123.9mg,0.123mL,3.788mmol)。將所得深色混合物加熱至70℃後維持8小時。冷卻該反應混合物,在真空中濃縮且用水濕磨。藉由過濾收集固體,用少量EtOH洗滌,乾燥,得到254mg 4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。
參考實例3
3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)丙酸
步驟1:向4-甲基噻唑-2-甲醛(1.8g,14.2mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加3-(三苯基亞正膦基)二氫呋喃-2(3H)-酮(9.8g,28.4mmol,CASRN 34372-07-5)。在約26℃下將該混合物攪拌1小時。濃縮該反應混合物,且藉由SiO2層析加以純化,用石油醚/EtOAc梯度(5%至13% EtOAc)溶離,得到呈白色固體狀之(Z)-3-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.35g,產率50%)。
步驟2:向化合物(Z)-3-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.35g,6.9mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C(10%,100mg)。在約26℃下在H2(30psi)下將該混合物攪拌16小時。濾出催化劑且濃縮濾液,得到呈微黃色油狀之化合物3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.3g,產率95%)。
可在鹼性條件下水解內酯環,且可如實驗1中所描述用第三丁基二甲基氯矽烷對所得羥基酸之羥基進行矽烷基化。
實例1
(R)-4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-15)
2-苯甲基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙酸-將含第三丁基二甲基氯矽烷(4.4g,2.5當量,28.5mmol)之DCM(20mL)逐滴添加至2-苯甲基-3-羥基-丙酸(2.419g,11.41mmol,CASRN 6811-98-9)及咪唑(9.0g,57.05mmol,5.0當量)於DMF(25mL)中之混合物中,冷卻至0至5℃。將該混合物攪拌24小時,在真空中濃縮,且使殘餘物分配在水與Et2O之間。依序用水、1%檸檬酸水溶液、水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,得到4.09g油殘餘物,其未經純化即用於下一程序。
將殘餘物添加至K2CO3(3.5g,2.5當量,25mmol)於水(50mL)及MeOH(100mL)中之混合物中。將混合物攪拌24小時,在真空中濃
縮,用水(120mL)稀釋且用Et2O萃取兩次。丟棄有機萃取物且用檸檬酸將水溶液酸化至pH 4。接著用Et2O萃取該混合物,用水、鹽水洗滌有機層,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,得到10.23g 2-苯甲基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙酸。MS:m/z 295
步驟5(流程A):將HATU(224mg,1.15當量,0.5783mmol)逐份添加至6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙(151mg,0.5028mmol)、2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸(163mg,1.10當量,0.5531mmol)及TEA(0.21mL,3.0當量,1.508mmol)於DMF(3mL)中之混合物中。將混合物攪拌1小時。在真空中濃縮該反應混合物,使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用水、1%檸檬酸水溶液、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到粗制2-苯甲基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N'-(6-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)丙醯肼(329mg,96%),其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 577。
步驟6-將二溴三苯基膦(460mg,1.055mmol,2.5當量)添加至2-苯甲基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N'-(6-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)丙醯肼(242mg,0.42mmol)及DIPEA(0.46mL,2.635mmol,6.25當量)於MeCN(6mL)中之混合物中且在60℃至80℃下在密封小瓶中將該溶液加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫,且接著與水(5mL)一起攪拌20min。將該混合物濃縮至較小體積且分配在水與EtOAc之間。依序用1%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌有機萃取物,接著乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用EtOAc/庚烷梯度(0至100% EtOAc)溶離,得到212mg(90%)4-(3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-苯基丙烷-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。MS:m/z 559。
步驟7:將BF3˙Et2O(0.18mL,1.43mmol,8.0當量)添加至4-(3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-苯基丙烷-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.18mmol)於DCM(6mL)中之溶液中。將該混合物攪拌4小時,在真空中濃縮,且使殘
餘物分配在NaHCO3水溶液與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮。用己烷/Et2O混合物(2:1)濕磨殘餘物且過濾,得到64mg(80%)2-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-苯基丙-1-醇。MS:m/z 445。
步驟8:方法A:將氫化鈉(288mg,7.2mmol,20當量,於礦物油中之60%分散液)逐份添加至2-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-苯基丙-1-醇(160mg,0.36mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下將該混合物攪拌20min,且接著在85℃下在密封小瓶中加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫,用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用MeTHF萃取。用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到40mg(26%)外消旋4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-17)。
步驟8:方法B:在80℃下將含雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉之THF(1M,0.11mL,0.11mmol)一次性添加至2-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-苯基丙-1-醇(22mg,0.05mmol)於DMF(1.0mL)中之劇烈攪拌溶液中。在添加之後立即用5% KHSO4水溶液淬滅該混合物,接著分配在水與EtOAc之間。用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在4g SiO2管柱上純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0-8% MeOH)溶離,得到9.3mg(44%)外消旋4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。MS:m/z 425
藉由SFC層析在對掌性載體上拆分40mg外消旋混合物。
(R)-4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((R)-I-15:8.3mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.33-7.30(m,,4H),7.27-7.21(m,1H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.29(d,J=2.0Hz,1H),4.56(dd,J=11.0,44
Hz,1H),4.42(dd,J=11.0,6.2Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.71(s,3H),3.35(dd,J=14.0,6.1Hz,1H),3.03(dd,J=14.0,8.3Hz,1H);MS:m/z 425;及,
(S)-4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((S)-I-15):8.7mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.30(m,4H),7.28-7.22(m,1H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.56(dd,J=11.0,4.5Hz,1H),4.42(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.71(s,3H),3.35(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),3.03(dd,J=14.0,8.3Hz,1H);MS:m/z 425。
4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-38)可以類似方式製備,但在步驟5中,(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-41)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-44)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氟-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-46)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-48)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-
基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-49)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺(I-52)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基己酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-55)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)2-(4-氯苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-81)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-甲氧基苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(3-氯-4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-82)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(3-氯-4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-83)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氯-4-氟苯甲基)-丙酸替換2-苯
甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
4-(3-(3-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-88)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氯-苯甲基)-丙酸替換3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-苯基-丙酸。
4-(3-環丙基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-95)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-環丙基丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
4-(3-(3-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-96)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-氯-苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-97)可以類似方式製備,但在步驟5中,3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-甲氧基苯甲基)-丙酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4]聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-丙基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺(I-101)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-戊酸替換2-苯甲基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-丙酸。
實例2
4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基
-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-44)
步驟1:向2-(4-氟苯甲基)丙二酸二甲酯(1g,4.037mmol)於THF(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加LiOH(106.36mg,4.44mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。用水稀釋該溶液且用EtOAc(30mL)洗滌。用1N HCl對水相進行酸化,用EtOAc(2×30mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中濃縮,得到818mg(89.5%)呈透明油狀之單酯,其未經額外純化即使用:MS m/z 226。
步驟2:在N2下向2-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基-3-側氧基-丙酸(818mg,3.61mmol)於IPA(10mL)中之冰冷溶液中逐滴添加含LiBH4之THF(2M,3.61mL,7.23mmol)且在0℃下將所得溶液攪拌5小時。藉由逐滴添加1N HCl將其淬滅,同時冷卻(氣體逸出!),直至該溶液為酸性。在真空中移除有機溶劑。用EtOAc(3×30mL)萃取水性殘餘物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到740mg(100%)呈透明膠狀之2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羥基-丙酸,其未經進一步純化即使用:MS m/z 198。
步驟3:將2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羥基-丙酸(748mg,3.77mmol)、第三丁基-氯-二甲基-矽烷(3.41g,22.64mmol)及咪唑(3.08g,45.29mmol)於DMF(10mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將其用水稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24g管柱)純化粗產物,用EtOAc/庚烷梯度(0至50% EtOAc)溶離,得到516mg(43.7%)呈透明糖漿狀之2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-(4-氟苯基)丙酸:MS m/z 312。
根據實例1之步驟5、6及7進行HATU介導之2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-(4-氟苯基)丙酸與6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼縮合(步驟4)、Ph3P˙Br2介導之醯肼環化(步驟5)及BF3˙OEt2介導之醇脫矽烷基(步驟6)。
步驟7:向2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(93mg,0.20mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加DBU(0.45mL,3.01mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌15min,接著在75℃下加熱4小時。再添加DBU(0.45mL)且在65℃下將該溶液加熱隔夜。在矽藻土上濃縮該溶液。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到32.5mg(36.5%)呈黃色固體狀之I-44。
在對掌性管柱上藉由SFC層析拆分外消旋產物,得到:(R)-4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.63(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.19-7.08(m,2H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.58(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.43(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.71(s,3H),3.36-3.21(m,1H),3.05(dd,J=14.0,7.9Hz,1H);MS:m/z 442。
(S)-4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.19-7.08(m,2H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.58(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.43(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.71(s,3H),3.36-3.25(m,1H),3.05(dd,J=14.1,7.9Hz,1H);MS:m/z 442。
4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-50)係以類似方式製備,但2-(4-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯替換2-(4-氟苯甲基)丙二酸二甲酯。
(R)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.1Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.55(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.40(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.72(d,J=11.5Hz,6H),3.34-3.23(m,1H),2.97(dd,J=14.1,8.4Hz,1H);MS:m/z 454。
(S)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.55(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.40(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.72(d,J=11.5Hz,6H),3.35-3.23(m,1H),2.97(dd,J=14.1,8.4Hz,1H);MS:m/z 454。
4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-53)係以類似方式製備,但2-(3,4-二氟苯甲基)丙二酸二甲酯替換2-(4-氟苯甲基)丙二酸二甲酯。
(R)-4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),7.49-7.30(m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.61(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.71(s,3H),3.27(d,J=7.4Hz,1H),3.08(dd,J=14.1,7.4Hz,1H);MS:m/z 460。
(S)-4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),7.49-7.30(m,3H),7.19-7.10(m,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),6.29
(d,J=1.9Hz,1H),4.61(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.71(s,3H),3.27(q,J=13.4,9.1Hz,3H),3.08(dd,J=14.1,7.4Hz,1H);MS:m/z 460。
4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-54)係以類似方式製備,但在步驟1中,以2-(3,4-二氟苯甲基)丙二酸二甲酯替換2-(4-氟苯甲基)丙二酸二甲酯且在步驟4中,以2'-氟-6'-肼基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[4,4'-聯吡啶]-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
(R)-4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),7.49-7.30(m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.61(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.71(s,3H),3.27(d,J=7.4Hz,1H),3.08(dd,J=14.1,7.4Hz,1H);MS:m/z 459。
(S)-4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),7.49-7.30(m,3H),7.19-7.10(m,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.61(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.71(s,3H),3.27(q,J=13.4,9.1Hz,3H),3.08(dd,J=14.1,7.4Hz,1H);MS:m/z 459。
4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺係以類似方式製備,但在步驟1中,以2-(4-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯替換2-(4-氟苯甲基)丙二酸二甲酯且在步驟4中,以2'-氟-6'-肼基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[4,4'-聯吡啶]-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
(R)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.35(d,J=1.9Hz,1H),7.26-7.13(m,3H),7.09-7.03(m,1H),6.93-6.84(m,2H),6.59(d,J=1.2Hz,1H),6.28(d,J=1.9Hz,1H),4.55(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),4.40(dd,J=11.0,6.2Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.71(d,J=18.6Hz,6H),3.35-3.22(m,1H),2.97(dd,J=14.1,8.4Hz,1H);MS:m/z 453。
(S)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.21(d,J=5.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=5.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),4.54(d,J=4.4Hz,1H),4.40(t,J=5.4Hz,1H),3.96(s,1H),3.71(d,J=18.7Hz,6H),3.01-2.93(m,1H);MS:m/z 453。
實例3
4-(3-異丁基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-10)
步驟5(流程A):將HATU(338mg,0.88mmol)添加至6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙(218mg,0.72mmol)、2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸(218mg,0.88mmol)及TEA(0.36mL,2.54mmol)於DMF(6mL)中之混合物中。將該混合物攪拌2小時,在真空中濃縮,且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。依序用水、1%檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌所合併之有機萃取物,接著乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用EtOAc/庚烷梯度(0至90% EtOAc)溶離,得到217mg(52%)N-[2-[[(Z)-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-戊基]胺基甲酸第三丁酯。MS:m/z 577。
步驟6:在80℃下在密封小瓶中將N-[2-[[(Z)-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-戊
基]胺基甲酸第三丁酯(217mg,0.38mmol)、DIPEA(0.57mL,3.26mmol)及Ph3P˙Br2(611mg,1.45mmol)於MeCN(5mL)中之混合物加熱30min。將該混合物冷卻至室溫,與水(5mL)混合且攪拌20min。接著使該混合物分配在EtOAc與水之間。用飽和NaHCO3水溶液、1%檸檬酸水溶液、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至7% MeOH)溶離,得到130mg(70%)(2-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-甲基戊基)胺基甲酸第三丁酯。MS:m/z 510。
步驟7:將N-[2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-4-甲基-戊基]胺基甲酸第三丁酯(130mg,0.26mmol)於TFA(3mL,39.68mmol)及DCM(3mL)中之混合物攪拌1小時。在真空中濃縮混合物,用Et2O濕磨殘餘物且傾析出Et2O。半固體殘餘物4-(3-(1-胺基-4-甲基戊-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺雙三氟乙酸鹽(168mg)未經進一步純化即使用。MS:m/z 410。
步驟8:在110℃下將4-(3-(1-胺基-4-甲基戊-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺雙三氟乙酸鹽(168mg,0.26mmol)於吡啶(8mL)中之混合物加熱30min。在真空中濃縮該混合物,且使殘餘物自EtOAc/MeOH混合物中再結晶,得到86mg(87%)外消旋4-(3-異丁基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-10)。MS:m/z 390。
藉由對掌性層析來拆分外消旋混合物,得到:
(S)-4-(3-異丁基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(S)-I-10,34mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=2.1Hz,1H),
7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=5.3Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),6.53(d,J=1.2Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.62(ddd,J=11.8,5.0,2.4Hz,1H),3.49(dd,J=7.0,5.0Hz,1H),3.22(ddd,J=11.9,6.7,1.8Hz,1H),1.95(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),1.81(dt,J=14.2,7.2Hz,1H),1.49(dt,J=13.6,7.2Hz,1H),1.02(d,J=6.5Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。MS:m/z 390。
(R)-4-(3-異丁基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(R)-I-10:34mg。MS:m/z 390。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺(I-1)可以類似方式製備,但在步驟5中,用3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基丙酸(CASRN 67098-56-0)替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺((R)I-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.51(s,1H),8.57(d,J=5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.52(d,J=5.3Hz,1H),7.38-7.23(m,6H),6.61(d,J=1.2Hz,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),4.84(dd,J=6.5,5.0Hz,1H),3.81(dd,J=10.3,5.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.59-3.49(m,1H)。MS:m/z 410
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺((S)I-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.52(d,J=5.3Hz,1H),7.39-7.25(m,6H),6.61(d,J=1.3Hz,1H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),4.84(dd,J=6.5,5.0Hz,1H),3.81(dd,J=10.4,5.2,1H),3.72(s,3H),3.59-3.50(m,1H)。MS:m/z 410。
4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-2)可以類似方式製備,但在步驟5中,用N-Boc 3-胺基-2-苯甲基丙酸(CASRN 67098-56-0)替換2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
(R)-4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-
基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((R)I-2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.36-7.31(m,4H),7.29-7.22(m,1H),6.54(d,J=1.2Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),3.77(ddd,J=9.6,4.9,2.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.46-3.35(m,2H),3.24-3.16(m,1H),2.91(dd,J=13.8,9.5Hz,1H)。MS:424。
(S)-4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(( S )I-2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.34(d,J=4.4Hz,3H),7.28-7.22(m,1H),6.54(d,J=1.2Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),3.77(ddd,J=9.5,4.8,2.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.47-3.35(m,2H),3.24-3.16(m,1H),2.91(dd,J=13.8,9.5Hz,1H)。MS:m/z 424。
(S)-4-(3-異丙基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-3)可以類似方式製備,但在步驟5中,用(2S)-2-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]甲基]-3-甲基-丁酸(CASRN 1233517-91-3)替換2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.65(d,J=1.2Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),6.76(d,J=1.1Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(ddd,J=12.3,5.3,2.3Hz,1H),2.21(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),1.11-1.03(m,6H)。MS:m/z 376。
4-(3-(4-氯苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-5)可以類似方式製備,但在步驟5中,用2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(4-氯-苯基)丙酸替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-11)可以類似方式製備,但在步驟5中,用2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(CASRN 683218-95-3)替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-12)可以類似方式製備,但在步驟5中,用2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
4-(3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-14)可以類似方式製備,但在步驟5中,用2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸(CASRN 1001179-21-0)替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
4-(3-(4-氟苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-21)可以類似方式製備,但在步驟5中,用2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(4-氟-苯基)丙酸(CASRN 1255099-58-1)替換(R,S)-2-異丁基-3-(Boc-胺基)丙酸。
實例4
4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-硫雜-1,1,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-16)
(流程C)步驟1:在80℃下在密封小瓶中將2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-苯基-丙-1-醇(85mg,0.1912mmol)、Ph3P˙Br2(282.5mg,3.5當量,0.6693mmol)及DIPEA(0.267mL,8.0當量,1.530mmol)於MeCN(15mL)中之混合物加熱3小時。使該混合物分配在水與EtOAc之間。依序用水、檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4)且濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至7% MeOH)溶離,得到62mg 4-[3-(1-苯甲基-2-溴-乙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺。
步驟2:將4-[3-(1-苯甲基-2-溴-乙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(62mg,0.1222mmol)及水合硫烷基鈉(45.7mg,5.0當量,0.6110mmol)於DMF(3mL)中之混合物攪拌1小時。在真空中濃縮該混合物,使殘餘物分配在飽和NaHCO3與MeTHF之間。依序用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且濃縮。在4g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至7% MeOH)溶離,得到40mg I-16。在對掌性管柱上藉由SFC層析拆分外消旋產物。
利用二級胺進行溴甲基衍生物之分子內環化亦提供一種用呈三環形式之三級胺製備類似物之程序。
外消旋4-(3-苯甲基-5-乙基-4,5-二氫-3H-1,1,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-17)
在75℃下在密封小瓶中將4-[3-(1-苯甲基-2-溴-乙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(47mg,0.093mmol)及EtNH2(0.12mL,1.86mmol)於THF中之混合物加熱3小時。在真空中濃縮該混合物,且在4g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到28mg呈黃色發泡體狀之外消旋4-(3-苯甲基-5-乙基-4,5-二氫-3H-1,1,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。MS:m/z 452。藉由對掌性SFC層析來拆分該外消旋產物。
(S)-4-(3-苯甲基-5-乙基-4,5-二氫-3H-1,1,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(11mg)((S)I-17):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.33(m,4H),7.29-7.22(m,1H),6.59(s,1H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),3.87(dq,J=10.6,5.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.58-3.30(m,5H),2.93(dd,J=13.9,9.1Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H);MS:m/z 452。
(R)-4-(3-苯甲基-5-乙基-4,5-二氫-3H-1,1,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(11mg)((R)I-17):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1H),8.57(d,J=5.2Hz,1H),7.76(d,J=1.1Hz,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.30(m,4H),7.28
-7.21(m,1H),6.59(d,J=1.1Hz,1H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),3.87(dq,J=10.8,5.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.58-3.30(m,5H),2.93(dd,J=13.9,9.1Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H);MS:m/z 452
實例5
4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-36)
在室溫下將2-[(4-氯苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯(330mg,1.055mmol)於DCM(4.0mL)及TFA(2.0mL)中之溶液攪拌18小時。濃縮反應物且在水中稀釋,接著用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機層,過濾且在真空中濃縮。粗3-[(4-氯苯基)甲基]-4-甲氧基-4-側氧基-丁酸未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2:在0℃下向3-[(4-氯苯基)甲基]-4-甲氧基-4-側氧基-丁酸(270mg,1.0519mmol)於THF(9.0mL)中之溶液中添加BH3˙SMe2(1400mg,1.6mL,3.165mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18小時。用水淬滅該反應物且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中濃縮,得到2-[(4-氯苯基)甲基]-4-羥基-丁酸甲酯。該粗產物在進一步純化的情況下使用。
步驟3:在室溫下將2-[(4-氯苯基)甲基]-4-羥基-丁酸甲酯(256mg,1.0548mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(655.7mg,4.220mmol)及咪唑(574.6mg,0.558mL,8.440mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液攪拌18小時。用水淬滅該反應物且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用EtOAc/庚烷梯度溶離(用10% EtOAc溶離該產物)。
步驟4:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]丁酸甲酯(376mg,1.053mmol)於THF(4.0mL)及水(4.0mL)中之溶液
中添加LiOH˙H2O(86mg,2.0mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應物,接著用水稀釋且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物,過濾且在真空中濃縮。該粗產物在進一步純化的情況下使用。
步驟5:向4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸(1.2當量,313.5mg,0.9990mmol)、HATU(1.2當量,387.6mg,0.9990mmol)及DIPEA(2當量,215.2mg,0.290mL,1.665mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,0.8325mmol)。在室溫下將所得深色混合物攪拌3小時。用1N NaHCO3淬滅該反應物,用更多水稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中於矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到283mg呈黃色固體狀之4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-N'-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]丁醯肼。
步驟6:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-N'-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]丁醯肼(198mg,0.3167mmol)於MeCN(12.0mL)中之溶液中添加DIPEA(372.1mg,0.501mL,2.850mmol)及Ph3P˙Cl2(323.0mg,0.9501mmol)。在室溫下將該反應物攪拌1小時。用水淬滅該反應物,接著用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物,過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用MeOH/DCM梯度溶離(用5% MeOH溶離該產物)。
步驟7:向4-[3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-[(4-氯苯基)甲基]丙基]-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(110mg,0.1812mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加BF3˙OEt2(123.6mg,0.1102mL,0.8709mmol)。在室溫下將該反應物攪拌18小時。濃縮粗產物且藉由SiO2層析加以純化,用MeOH/DCM梯度溶離(用10% MeOH溶離該產物)。
步驟8:向4-(4-氯苯基)-3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁-1-醇(70mg,0.1420mmol)於THF(15.0mL)中之溶液中添加NaH(34.08mg,0.8521mmol,60%礦物油分
散液)。在室溫下將該反應物攪拌20min,接著加熱至60℃後維持1小時。用水淬滅該反應物且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物,過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用MeOH/DCM梯度溶離(用5% MeOH溶離該產物)且最後藉由對掌性SFC進行拆分。
(S)I-36:1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.58-9.47(s,1H),8.63-8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.29-8.19(d,J=1.4Hz,1H),7.69-7.59(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),7.07-6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.34-6.23(d,J=1.9Hz,1H),4.67-4.56(ddd,J=12.2,6.6,4.0Hz,1H),4.53-4.39(ddd,J=12.1,7.9,3.9Hz,1H),3.95-3.80(tt,J=9.9,5.3Hz,1H),3.74-3.67(s,3H),3.66-3.57(dd,J=13.7,5.2Hz,1H),3.19-3.07(dd,J=13.8,8.9Hz,1H),2.28-2.14(dt,J=15.6,5.3Hz,1H),2.12-1.95(ddd,J=18.9,9.4,4.3Hz,1H)。
(R)I-36:1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.59-9.46(s,1H),8.62-8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.28-8.19(d,J=1.5Hz,1H),7.67-7.60(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),7.05-6.96(d,J=1.5Hz,1H),6.33-6.20(d,J=1.9Hz,1H),4.67-4.56(ddd,J=12.4,6.7,4.0Hz,1H),4.52-4.41(ddd,J=12.0,7.8,3.8Hz,1H),3.95-3.81(tt,J=9.7,5.3Hz,1H),3.75-3.67(s,3H),3.66-3.57(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),3.17-3.08(dd,J=13.8,8.9Hz,1H),2.28-2.14(m,1H),2.13-1.95(m,1H)。
4-(9-(4-氟苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,1,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-58)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-[(4-氟苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯替換2-[(4-氯苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯。
4-(9-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,1,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-59)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯替換2-[(4-氯苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯。
4-(9-((苯甲氧基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-29)可以類似方式製
備,但在步驟1中,用2-苯甲氧基甲基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁酸替換2-[(4-氯苯基)甲基]丁二酸O4-第三丁酯O1-甲酯。
4-(9-(2-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-30)可以類似方式製備,但在步驟5中,用4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(2-氯-苯甲基)-丁酸替換4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-(3,3,3-三氟丙基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-102)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-5,5,5-三氟-戊酸替換4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-丙基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺(I-103)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-戊酸替換4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-氟-6-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-丙基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-104)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-戊酸替換4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-106)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-4,4,4-三氟-丁酸替換4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸。
4-(9-異丁基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-107)可以類似方式製備,但在步驟5中,2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-4-甲基-戊酸替換4-(第三
丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-氯-苯甲基)-丁酸。
實例6
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,1,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)吡啶-2-胺(I-4)
步驟1:向4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(參考實例1,128mg,0.4277mmol)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加DIPEA(111.7mg,0.150mL,0.8553mmol),3-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基丙酸(151mg,0.5560mmol)及HATU(234.7mg,0.5987mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。用水淬滅該反應物且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之有機層,過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析純化該粗產物,用MeON/DCM梯度溶離(用10% MeOH溶離該產物),得到203mg N-[3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-2-吡啶基]肼基]-3-側氧基-2-苯基-丙基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟2:向N-[3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-2-吡啶基]肼基]-3-側氧基-2-苯基-丙基]胺基甲酸第三丁酯(203mg,0.3714mmol)、Ph3P(147.6mg,0.5571mmol)及TMSN3(45.04mg,0.0521mL,0.3714mmol)於THF(3.5mL)中之混合物中添加DEAD(114.1mg,0.10mL,0.5571mmol)。將反應物攪拌15min,接著濃縮。藉由SiO2層析純化該粗產物,用MeOH/DCM梯度溶離(用7% MeOH溶離),得到87mg N-[2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-2-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟3:向N-[2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-2-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(86mg,0.1627mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加TFA(0.3mL)。將該反應物攪
拌30min。濃縮反應物且用醚洗滌。該粗產物未經進一步純化即使用。
步驟4:在100℃下將4-[3-(2-胺基-1-苯基-乙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg,0.1634mmol)於吡啶(6.0mL)中之溶液加熱30min。濃縮該反應物且藉由逆相HPLC加以純化,並且藉由對掌性層析來拆分外消旋混合物。
峰1(S)I-4:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.91-8.85(s,1H),8.23-8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.96-7.89(t,J=2.1Hz,1H),7.39-7.24(m,6H),7.15-7.10(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.04-6.99(d,J=1.4Hz,1H),6.30-6.25(d,J=1.9Hz,1H),6.16-6.11(d,J=1.3Hz,1H),4.87-4.79(dd,J=6.6,5.0Hz,1H),3.85-3.77(ddd,J=11.8,5.0,2.2Hz,1H),3.73-3.67(s,3H),3.60-3.52(ddd,J=12.0,6.7,2.0Hz,1H)。
峰2(R)-I-4:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90-8.86(s,1H),8.22-8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.95-7.89(t,J=2.2Hz,1H),7.39-7.23(m,6H),7.14-7.11(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),7.04-7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.29-6.25(d,J=1.9Hz,1H),6.15-6.11(d,J=1.3Hz,1H),4.86-4.80(dd,J=6.5,5.0Hz,1H),3.85-3.78(ddd,J=12.0,5.0,2.3Hz,1H),3.73-3.67(s,3H),3.60-3.52(ddd,J=12.0,6.7,2.0Hz,1H)。
4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-7)3-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基丙酸可以類似方式製備,但在步驟1中,用α-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]甲基]-苯甲基-3-丙酸(CASRN 26250-90-8)替換3-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基丙酸。
4-(3-(4-氯苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-8)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-(Boc-胺基甲基)-3-(4-氯苯基)-丙酸(CASRN 626220-65-3)替換3-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基丙酸。
實例7
4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-42)
步驟1(流程F):將4-氯吡唑(2.66g,24.6mmol)、3-亞甲基二氫-2(3H)-呋喃酮(2.16g,22mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(335mg,2.2mmol)於MeCN(30mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮該混合物。使殘餘物分配在醚與1%檸檬酸水溶液之間。用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到4.9g粗產物3-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮,其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 201
步驟2:在50℃下在密封小瓶中將3-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]四氫呋喃-2-酮(4.9g,22mmol)及LiOH水溶液(1.0M,44mL,44mmol)於THF(10mL)中之混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫,用4N HCl水溶液(11mL,44mmol)中和,調節至pH 4且在高真空中濃縮至乾燥,得到2-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-羥基丁酸與氯化鋰之混合物,其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 219
步驟3:將含第三丁基-氯-二甲基-矽烷(11.61g,77mmol)之DCM(20mL)逐滴添加至得自於步驟2之2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]-4-羥基-丁酸與LiCl之粗混合物中,隨後添加含咪唑(13.480g,198mmol)之DMF(30mL)。將該混合物攪拌36小時,接著在真空中濃縮。使殘餘物分配在EtOAc/Et2O混合物與水之間。依序用1%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到呈油狀殘餘物狀之4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)丁酸(5.01g,68%),其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 333。
步驟4:將HATU(2.52g,6.49mmol)添加至4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]丁酸(2.0g,5.41mmol)、[4-(2-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(1.52g,5.41mmol)及TEA(1.13mL,8.11mmol)於DMF(20mL)中之混合物中。將該混合物攪拌
30min,在真空中濃縮,且使殘餘物分配在EtOAc與水之間。依序用水、NaHCO3水溶液、1%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在40g SiO2管柱上純化殘餘物,用EtOAc/庚烷梯度(0至70% EtOAc)溶離,得到2.457g(74%)4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N'-(6-氟-2'-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-[4,4'-聯吡啶]-2(1H)-亞基)丁醯肼。MS:m/z 614
步驟5:在惰性氛圍下將Ph3P˙Br2(5.07g,12mmol)逐份添加至4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]-n-[(z)-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-1h-吡啶-2-亞基]胺基]丁醯胺(2457mg,4mmol)及DIPEA(5.60mL,32mmol)於MeCN(20mL)中之混合物中。在室溫下將該混合物攪拌2小時。向上述混合物中添加水(5mL)且在攪拌20min之後,在真空中濃縮該混合物。使殘餘物分配在水與EtOAc之間。依序用水、1%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到4-(3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺與氧化三苯基膦之混合物,其未經分離即用於下一步驟。MS:m/z 596
步驟6及7:將含TBAF之THF(1M,10mL,10mmol)添加至4-(3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(4.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中。將該混合物攪拌3小時,濃縮且使殘餘物分配在MeTHF與水之間。用水、鹽水將有機萃取物洗滌3次,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在80g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到1.40g(76%)呈黃色發泡體狀之外消旋4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-42)。MS:m/z 462。藉由對掌性SFC層析來拆分該外消旋產物。
(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((R)
I-42):35mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.25(d,J=1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.69-4.58(m,2H),4.50(ddd,J=12.0,8.0,3.5Hz,1H),4.12(tt,J=8.4,5.5Hz,1H),3.72(s,3H),2.25-2.03(m,2H)。MS:m/z 463。
(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((S)I-42):39mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.8Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.69-4.56(m,2H),4.50(ddd,J=12.1,8.0,3.5Hz,1H),4.12(tt,J=8.3,5.5Hz,1H),3.71(s,3H),2.24-2.02(m,2H)。MS:m/z 463。
(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺((R)I-47)可以類似方式製備,但在步驟4中,用(2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換[4-(2-肼基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。可藉由對掌性SFC層析來拆分該外消旋混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.86(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=0.7Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.10(d,J=2.1Hz,1H),6.66(d,J=1.5Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),4.63(ddt,J=9.6,8.3,4.1Hz,2H),4.50(ddd,J=12.1,8.1,3.5Hz,1H),4.11(tt,J=8.6,5.5Hz,1H),3.69(s,3H),2.24-2.03(m,2H);MS:m/z 462。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-73)可以類似方式製備,但在步驟1中,使用4-三氟甲基吡唑代替4-氯吡唑,得到外消旋I-73,在對掌性載體上藉由層析對其進行拆分。
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺((S)I-73)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),5.01(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),4.76-4.60(m,2H),4.51(ddd,J=12.0,7.8,3.8Hz,1H),4.18(tt,J=8.5,5.7Hz,1H),3.71(s,3H,2.26-2.08(m,2H)。MS:m/z 497。
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺((R)I-73)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),5.01(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),4.75-4.60(m,2H),4.51(ddd,J=12.1,7.8,3.8Hz,1H),4.19(tt,J=8.5,5.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.25-2.08(m,2H)。MS:m/z 497。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺(I-89)可以類似方式製備,但在步驟1中,使用4-三氟甲基吡唑代替4-氯吡唑且在步驟4中,使用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺代替4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺((R) I-89)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=1.9Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.66(d,J=1.5Hz,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),5.01(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),4.76-4.60(m,2H),4.52(ddd,J=12.1,7.9,3.8Hz,1H),4.23-4.11(m,1H),3.69(s,3H),2.28-2.04(m,2H)。MS:m/z 496
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺((S) I-89)。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ 8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=1.9Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.66(d,J=1.5Hz,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),5.01(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),4.78-4.59(m,2H),4.52(ddd,J=12.1,7.9,3.8Hz,1H),4.17(tt,J=8.6,5.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.28-205(m,2H)。MS:m/z 496
4-(9-((4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-56)可以類似方式製備,但在步驟1中,使用4-環丙基-吡唑代替4-氯吡唑,得到外消旋I-56,在對掌性載體上藉由層析對其進行拆分。
(R)-4-(9-((4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((R)I-56)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.51(t,J=0.6Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=0.8Hz,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.85(dd,J=13.8,4.9Hz,1H),4.68-4.41(m,3H),4.07(tt,J=8.8,5.3Hz,1H),3.71(s,3H),2.22-1.96(m,2H),1.66(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),0.86-0.71(m,2H),0.50-0.36(m,2H)。MS:m/z 496。MS:m/z 469
(S)-4-(9-((4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺((S)I-56)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.51(t,J=0.6Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=0.8Hz,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.85(dd,J=13.8,4.9Hz,1H),4.68-4.41(m,3H),4.07(tt,J=8.8,5.3Hz,1H),3.71(s,3H),2.22-1.96(m,2H),1.66(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),0.86-0.71(m,2H),0.50-0.36(m,2H)。MS:m/z 469。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲
基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-92)可以類似方式製備,但在步驟4中,用4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-丁酸替換4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]丁酸。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-93)可以類似方式製備,但在步驟4中,用4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-丁酸替換4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]丁酸。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-109)可以類似方式製備,但在步驟4中,用4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-丁酸替換4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]丁酸。
實例8
4-(3-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-32)
步驟1向2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸(268mg,0.8077mmol)於THF(6mL)中之在冰浴中冷卻之溶液中添加MeI(10當量,1.146g,0.5030mL,8.077mmol),隨後逐份添加NaH(4當量,129.2mg,3.231mmol,60%礦物油分散液)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用飽和NaHCO3將該反應物淬滅,用水(10mL)稀釋且用EtOAc洗滌。用1N HCl對水層進行酸化,用EtOAc(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中濃縮。該粗產物未經進一步純化即使用。
步驟2:向2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-
氟-苯基)丙酸(1.3當量,149.7mg,0.4329mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(1.5當量,193.8mg,0.4995mmol)及4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.3330mmol),隨後添加DIPEA(2當量,86.08mg,0.116mL,0.6660mmol),且在室溫下將所得溶液攪拌2小時。用水稀釋該溶液,用EtOAc(2×15mL)萃取,乾燥(Na2SO4),過濾,在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到194mg呈黃色固體狀之N-[2-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]肼基]-3-側氧基-丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯,其未經進一步純化即使用。
步驟3:向N-[2-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]肼基]-3-側氧基-丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(190mg,0.3025mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加Ph3˙Br2(3當量,390.9mg,0.9075mmol),隨後添加DIPEA(5當量,0.264mL,1.512mmol),且在70℃下將該反應物加熱2小時。用水稀釋該反應混合物,用EtOAc(3×10mL)萃取。用0.5%檸檬酸洗滌所合併之EtOAc萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到200mg呈黃色油狀之N-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
步驟4:向N-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(200mg,200mg,0.3278mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(0.8mL),且在室溫下將該溶液攪拌45min。在真空中濃縮該反應混合物且不進行進一步純化即使用。
步驟5:在100℃下將4-[3-[1-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-2-(甲基胺基)乙基]-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(170mg,0.3334mmol)於吡啶(4mL)中之溶液加熱1小時,冷卻且在真空中濃縮,得到I-32。藉由rHPLC純化該產物且在對掌性SFC管柱上進
行拆分。
4-(3-苯甲基-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-9)可以類似方式製備,但省略步驟1且在步驟2中,用N-Boc-N-甲基-苯基丙胺酸(CASRN 64623-83-8)替換2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸。
4-(3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-13)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-苯基)丙酸替換2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸。
峰1(R)I-13:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89-8.82(s,1H),8.23-8.14(d,J=5.3Hz,1H),7.42-7.31(m,5H),7.27-7.23(s,1H),7.19-7.14(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),7.12-7.07(s,1H),6.31-6.24(d,J=1.8Hz,1H),6.14-6.07(s,1H),3.94-3.83(m,1H),3.73-3.66(s,3H),3.51-3.44(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),3.43-3.33(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),3.11-3.04(s,3H),3.02-2.93(dd,J=13.9,8.6Hz,1H)。
峰2(S)I-13:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89-8.82(s,1H),8.23-8.16(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),7.42-7.31(m,5H),7.28-7.23(d,J=1.1Hz,1H),7.20-7.13(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.13-7.07(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),6.30-6.25(d,J=1.9Hz,1H),6.14-6.06(d,J=1.2Hz,1H),3.93-3.83(tt,J=7.6,5.5Hz,1H),3.72-3.67(s,3H),3.51-3.44(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),3.42-3.35(dd,J=13.9,5.6Hz,1H),3.10-3.03(s,3H),3.02-2.93(dd,J=13.9,8.6Hz,1H)。
4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-18)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)丙酸替換2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸,且在步驟2中,用(2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺。
4-(3-異丁基-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-
基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-20)可以類似方式製備,但省略步驟1且在步驟2中,用N-Boc-N-甲基白胺酸(CASRN 13734-32-2)替換2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸。
4-(3-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-I-42吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-31))可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氟-苯基)丙酸替換2-[[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-(4-氯-3-氟-苯基)丙酸。
實例9
4-(9-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-91)
(流程G)步驟1:向5-氟吡啶-3-醇(1.02g,9.00mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加K2CO3(1.25當量)且在室溫下將該溶液攪拌5min。逐滴添加α-溴-γ-內酯(1.35g,1350mg,0.775mL,8.18mmol)且在室溫下攪拌經週末。用水(100mL)稀釋溶液,用EtOAc(3×80mL)萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析在40g ISCO管柱上純化粗產物,用EtOAc/DCM梯度(0至20% EtOAc)溶離,得到0.795g呈白色固體狀之3-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]四氫呋喃-2-酮。
步驟2:向3-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]四氫呋喃-2-酮(795mg,4.0323mmol)於MeOH(12mL)及THF(4mL)中之溶液中添加1M LiOH(1.2當量,4.84mL,4.8387mmol,1.00M)且在室溫下將該溶液攪拌隔夜。在真空中濃縮該溶液,用水稀釋,用1N HCl酸化且用EtOAc(3×30mL)萃取。向水相中添加鹽且用10% MeOH/EtOAc(2×30mL)萃取鹽水溶液。乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物,過濾且在真空中濃縮,得到0.47g呈灰白
色固體狀之2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-4-羥基-丁酸。
步驟3.向2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-4-羥基-丁酸(0.47g,470mg,2.2mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(3當量,1000mg,6.6mmol)及於H2O中之咪唑(5當量,760mg,11mmol)且在室溫下將該溶液攪拌隔夜。用水稀釋該溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,得到1.04g呈透明糖漿狀之4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]丁酸,其未經進一步純化即使用。
步驟4:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]丁酸(1.5當量,863.9mg,2.498mmol)於DMF(10mL)中之溶液中依序添加HATU(1.5當量,969.0mg,2.498mmol)、4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(500mg,1.665mmol)及DIPEA(2當量,0.581mL,3.330mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌2小時。用水稀釋該溶液,用EtOAc(3×30mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在矽藻土上濃縮。在24g ISCO SiO2管柱上純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到637mg呈淡黃色固體狀之4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N'-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丁醯肼。
步驟5:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N'-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丁醯肼(444mg,0.7258mmol)於MeCN(12mL)中之溶液中添加Ph3P˙Br2(3當量,937.9mg,2.178mmol)及DIPEA(4當量,0.506mL,2.903mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5小時。將其用水稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。用5%檸檬酸洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾,在矽藻土上濃縮且在24g ISCO SiO2管柱上純化,用MeOH/DCM梯度溶離,得到311mg 3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丙-1-醇黃色固體。
步驟6:向4-[3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丙基]-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-
基)嘧啶-2-胺(310mg,0.5221mmol)於DCM(10mL)中之懸浮液中添加BF3˙Et2O(6當量,444.6mg,0.3963mL,3.133mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。用飽和NaHCO3淬滅反應物,進行相分離,且用EtOAc(2×20mL)萃取水溶液。乾燥所合併之萃取物,過濾,在真空中濃縮,得到198mg 3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丙-1-醇之黃色固體。
步驟7:向3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]丙-1-醇(198mg,0.4130mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加NaH(8當量,132.2mg,3.304mmol,60%礦物油分散液)且在室溫下將所得溶液攪拌15min,接著在65℃下加熱1小時。再添加2當量NaH且在70℃下加熱1小時,由此獲得完全轉化。用數滴水淬滅反應物,在矽藻土上濃縮,且在12g ISCO管柱上純化,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到68mg黃色固體,在對掌性SFC管柱上拆分,得到26.8mg(S)I-91及25.6mg(R)I-91。
(S)I-91:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(d,J=4.0Hz,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.34-8.21(m,3H),7.76(dt,J=11.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.50(t,J=4.3Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.88(ddd,J=12.6,6.9,3.8Hz,1H),4.65(ddd,J=12.6,6.9,3.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.78(qdt,J=11.6,7.1,4.1Hz,2H);MS:m/z 459。
(R)I-91:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.35-8.21(m,3H),7.82-7.73(m,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.51(t,J=4.3Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.88(ddd,J=12.3,6.9,3.8Hz,1H),4.65(ddd,J=12.6,7.0,3.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.78(dddd,J=22.4,18.3,9.0,4.9Hz,2H);MS:m/z 459。
4-(9-(4-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-66)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-氟-苯酚替換5-氟吡啶-3-醇。
4-(9-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,1,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-77)可以類似方式製備,但在步驟1中,用3-氯-5-羥基吡啶替換5-氟吡啶-3-醇。
(S)I-77:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.38-8.24(m,3H),7.94(t,J=2.2Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),6.52(t,J=4.3Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.88(ddd,J=12.6,7.1,3.7Hz,1H),4.65(ddd,J=12.6,7.0,3.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.78(dtdt,J=19.6,11.6,7.3,3.9Hz,2H);MS:m/z 475。
(R)I-77:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.38-8.24(m,3H),7.94(t,J=2.3Hz,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),6.52(t,J=4.3Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.88(ddd,J=12.7,7.1,3.9Hz,1H),4.65(ddd,J=12.7,7.0,3.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.77(qdt,J=15.8,7.9,4.1Hz,2H);MS:m/z 475。
4-(9-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,1,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(I-78)可以類似方式製備,但在步驟1中,用3-氯-5-羥基吡啶替換5-氟吡啶-3-醇且在步驟4中,且(6'-氟-2'-肼基-[4,4']聯吡啶基-2-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺替換4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺。
4-(9-(4-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-108)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-氟苯酚替換5-氟吡啶-3-醇。
-4-(9-(3-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺可以類似方式製備,但在步驟1中,用3-氟苯酚替換5-氟吡啶-3-醇。
(S)-4-(9-(3-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=1.5Hz,1H),
7.68(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.27(m,2H),7.18-7.05(m,2H),6.97(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.82(td,J=8.5,2.4Hz,1H),6.39(t,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),4.85(ddd,J=12.6,6.7,4.2Hz,1H),4.63(ddd,J=12.7,6.9,3.9Hz,1H),3.71(s,3H),2.74(tdd,J=15.3,7.8,4.1Hz,2H);MS:m/z 458。
(R)-4-(9-(3-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=1.5Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.27(m,2H),7.18-7.05(m,2H),6.97(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.82(td,J=8.5,2.4Hz,1H),6.39(t,J=4.2Hz,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),4.85(ddd,J=12.6,6.7,4.1Hz,1H),4.63(ddd,J=12.5,7.0,4.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.28(d,J=1.4Hz,1H),2.74(dqt,J=15.0,7.4,3.6Hz,2H);MS:m/z 458。
4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氟苯氧基)丙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺可以類似方式製備,但在步驟1中,用3,4-二氟苯酚替換5-氟吡啶-3-醇且在最後一個步驟中,脫除矽烷基係用能引起醇自發環化之氟化四丁基銨(TBAF)實現。
替代性步驟6:向4-[3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-(3,4-二氟苯氧基)丙基]-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,0.40mmol)於THF(4mL)中之溶液中逐滴添加含氟化四丁基銨之THF(1.0M,1.0mL,1.02mmol)且在室溫下將反應物攪拌2小時。將其用水稀釋,用EtOAc(3×30mL)萃取,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到60mg(31%)呈淡棕色固體狀
之4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氟苯氧基)丙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。
(S)-4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,1,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(24.5mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.15(d,J=1.5Hz,1H),6.95(dtd,J=8.8,3.4,1.7Hz,1H),6.36-6.27(m,2H),4.85(ddd,J=12.6,6.8,4.1Hz,1H),4.63(ddd,J=12.5,6.9,3.9Hz,1H),3.71(s,3H),2.74(dddd,J=15.7,13.4,7.7,4.3Hz,2H);MS:m/z 476。
(R)-4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(24.0mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.31(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),6.95(dtd,J=8.8,3.3,1.7Hz,1H),6.36-6.27(m,2H),4.85(ddd,J=12.4,6.7,4.1Hz,1H),4.63(ddd,J=12.5,6.8,3.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.35-3.25(m,1H),2.81-2.65(m,2H);MS:m/z 476。
4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺可以類似方式製備,但在步驟4中,用2'-氟-6'-肼基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[4,4'-聯吡啶]-2-胺替換4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。在對掌性管柱上藉由SFC層析來純化外消旋產物。
(S)-4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.22(dd,J=5.3,0.7Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.42-7.15(m,4H),7.11(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),6.95(dtd,J=9.2,3.4,1.7Hz,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),6.36-6.26(m,2H),4.85(ddd,J=12.5,6.7,4.2Hz,1H),4.63(ddd,J=12.5,6.8,4.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.73(ddd,J=11.5,7.3,4.2Hz,2H);MS:m/z 475。
(R)-4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮
雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.42-7.26(m,3H),7.23(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),6.36-6.26(m,2H),4.85(ddd,J=12.5,6.7,4.2Hz,1H),4.63(ddd,J=12.5,6.8,4.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.39-3.24(m,2H),2.81-2.65(m,2H);MS:m/z 475。
(S)-4-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺可以類似方式製備,但在步驟1中,用1-甲基-1H-吡唑-4-醇替換5-氟吡啶-3-醇。
(S)-4-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.31(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.53(d,J=0.9Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.20(d,J=0.9Hz,1H),7.14(d,J=1.5Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),5.81(t,J=4.0Hz,1H),4.81(ddd,J=12.5,6.5,4.2Hz,1H),4.60(ddd,J=12.5,7.1,4.1Hz,1H),3.72(d,J=4.8Hz,6H),2.77-2.61(m,2H);MS:m/z 444。
(R)-4-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.31(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.53(d,J=0.9Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.20(d,J=0.9Hz,1H),7.14(d,J=1.4Hz,1H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),5.81(t,J=4.0Hz,1H),4.81(ddd,J=12.5,6.6,4.3Hz,1H),4.60(ddd,J=12.5,7.1,4.1Hz,1H),3.72(d,J=4.8Hz,6H),2.79-2.58(m,2H);MS:m/z 444。
實例10
3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮(I-28)
(流程E)步驟1:向6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙(500mg,1.665mmol)於DMF(12mL)中之溶液中分兩份添加異氰酸苯甲酯(0.0268mL,1.00當量,1.665mmol)。將該混合物攪拌30min,接著在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物,且所得固體1-苯甲基-3-[(Z)-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]胺基]脲未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2:向1-苯甲基-3-[(Z)-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]胺基]脲(701mg,1.617mmol)及DIPEA(2.82mL,16.17mmol,10.0當量)於MeCN(30mL)中之溶液中添加PPh3˙Br2(3.483g,8.087mmol,5.0當量)。在70℃下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻,用水稀釋,攪拌30min,接著在真空中濃縮。用MeTHF萃取殘餘物,且依序用水、1%檸檬酸水溶液及水洗滌所合併之有機萃取物。乾燥(MgSO4)所得溶液,過濾並濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至9% MeOH)溶離,得到522mg N-苯甲基-5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺。
步驟3:在室溫下將N-苯甲基-5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(132mg,0.3178mmol)及甲胺之8M乙醇溶液(8mol/L)於EtOH(5mL,40mmol)中之混合物攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物,且使殘餘物分配在MeTHF與水之間。藉由小心地添加1%檸檬酸水溶液將水相之pH值調節至大約5。用MeTHF萃取水相且用水及鹽水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4:在80℃下將N3-苯甲基-N5-甲基-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,5-二胺(130mg,0.3048mmol)與1,1'-羰基二咪唑(0.2471g,1.524mmol)之混合物加熱4小時。冷卻反應
物且分配在水與MeTHF之間。依序用1%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在靜置2天之後,收集所得沈澱物,用冷MeOH洗滌。將粗產物(72mg)溶解於DMF中且提交至RP HPLC純化,得到42mg I-28。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J=5.3Hz,1H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.40-7.25(m,4H),6.36(s,1H),6.27(d,J=1.9Hz,1H),4.99(s,2H),3.70(s,3H),3.20(s,3H)。
3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮(I-98)可以類似方式製備,但在步驟1中,異氰酸4-氯苯甲酯替換異氰酸苯甲酯。
3-(3,5-二氟苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮(I-99)可以類似方式製備,但在步驟1中,異氰酸3,5-二氟苯甲酯替換異氰酸苯甲酯。
3-(3-氯苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮(I-100)可以類似方式製備,但在步驟1中,異氰酸4-氯苯甲酯替換異氰酸苯甲酯。
實例11
(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-22)
步驟1:向4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸(165.3mg,0.5531mmol)、6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙(151mg,0.5028mmol)及TEA(0.168mL,2.4當量,1.207mmol)與DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(2.10mg,0.5531mmol)。將混合物攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物,且使殘餘物分配在EtOAc與水之
間。依序用水、檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到338mg 3-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(2Z)-2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]肼基]-4-側氧基-丁酸第三丁酯,其未經進一步純化即使用。
步驟2:向3-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(2Z)-2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-亞基]肼基]-4-側氧基-丁酸第三丁酯(338mg,0.4945mmol)及DIPEA(9.0當量,4.450mmol)於MeCN中之混合物中逐份添加Ph3P˙Br2(4.0當量,1.978mmol)。在80℃下將混合物加熱2小時,由此得到兩種新化合物之混合物。添加水且將混合物攪拌15min,接著用EtOAc萃取。依序用水、檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4)且濃縮。在40g SiO2管柱上純化殘餘物,用EtOAc/庚烷梯度(0至100% EtOAc)溶離,得到177mg 4-(4-氯苯基)-3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸第三丁酯。
步驟3(步驟3至5對應於流程D中所描繪之步驟1至3):在80℃下在密封小瓶中將4-(4-氯苯基)-3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸第三丁酯及MeNH2於THF(2M,3mL,6mmol)中之混合物加熱4小時。濃縮該混合物,使殘餘物分配在EtOAc與5%檸檬酸水溶液之間。用水、鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到138mg 4-(4-氯苯基)-3-[5-(甲基胺基)-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸第三丁酯,其未經額外純化即使用。
步驟4:4-(4-氯苯基)-3-[5-(甲基胺基)-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸第三丁酯(138mg,0.2404mmol)、DCM(2mL)及TFA(8mL)之溶液攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物,將殘餘物溶解於MeCN中且再次濃縮。所得(吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸為紅色油,其未經進一步處理即使用。
步驟5:向得自步驟4之粗產物(0.24mmol)、TEA及DMF(4mL)之溶液中一次性添加HATU(110mg,0.2893mmol)且將該混合物攪拌1
小時。在真空中濃縮該混合物,且使殘餘物分配在EtOAc與水之間。依序用水、檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且濃縮。在4g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到84mg I-22,在對掌性SFC管柱上進行拆分,得到30mg(S)-I-22及30mg(R)-I-22。
9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-40)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-苯甲基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-61)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-62)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-63)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-9-丙基-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-64)可以類似方式製備,但用2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)戊酸替換-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-環丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-65)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-(環丙基)-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-苯甲基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-67)可以類似方式製備,但在步驟1中,但用4-第三丁氧基-2-[(苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-68)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-甲基戊酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-異丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-69)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-(第三丁氧基)-2-異丙基-4-側氧基丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
(S)-9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-70)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-71)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-74)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲
基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-75)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-甲基戊酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-79)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-(3-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-80)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-84)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-(第三丁氧基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-側氧基丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
9-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-85)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-第三丁氧基-2-[(2-氟4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸。
6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-86)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-
肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-異丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-87)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-(第三丁氧基)-2-異丙基-4-側氧基丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
9-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-94)可以類似方式製備,但在步驟1中,用4-(第三丁氧基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-側氧基丁酸替換4-第三丁氧基-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧基-丁酸且用4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮肼。
實例12
9-(4-氯苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-34)
步驟1:使氨通過4-(4-氯苯基)-3-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁酸雙三氟乙酸鹽(90mg,0.1224mmol)於DMSO(2mL)中之溶液,持續30min。密封小瓶且保持隔夜。將該混合物與水混合且濃縮以移除氨。用水稀釋殘餘溶液且用1N HCl酸化至pH 4。收集沈澱物,用水洗滌且在高真空下乾燥,得到45mg 3-[5-胺基-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-4-(4-氯苯基)丁酸。
步驟2:向3-[5-胺基-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-
基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-4-(4-氯苯基)丁酸(45mg,0.08930mmol)及DIPEA(2.0當量,0.1786mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加HATU(33.65mg,1.05當量,0.09377mmol)。將該混合物攪拌隔夜,在真空中濃縮,且使殘餘物分配在水與MeTHF之間。依序用水、飽和NaHCO3水溶液、檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。乾燥殘餘物,裝載於4g SiO2管柱上,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到33mg含有雜質之物質。在逆相HPLC管柱上再純化產物,得到13.5mg產物,在對掌性SFC管柱進行拆分。
實例13
4-(3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-24)
步驟1:向6-甲氧基吡啶-3-甲醛(1g,7.28mmol)及氰基乙酸甲酯(1.2當量,867mg,8.75mmol)於MeOH中之溶液中逐滴添加哌啶(1.08mL,931mg,1.5當量)。在室溫下將所得反應物攪拌隔夜。過濾沈澱物,用少量EtOAc/庚烷(大約1:5)洗滌且乾燥,得到1.54g呈白色結晶固體狀之(Z)-2-氰基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯。
步驟2:向(E)-2-氰基-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙-2-烯酸酯(710mg,3.254mmol)於MeOH(20mL)及THF(10mL)中之溶液中添加Co(II)Cl2(871.1mg,6.507mmol,2當量),且將所得溶液攪拌若干分鐘。在冰浴中冷卻該溶液,且逐份添加NaBH4(738.6mg,19.522mmol,6當量)。在室溫下將該混合物攪拌4小時,接著用1N HCl酸化。在真空中移除揮發性溶劑且用EtOAc將水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液使水相呈鹼性,用NaCl鹽化,且在真空中濃縮,得到呈灰色固體狀之2-(胺基甲基)-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙酸甲酯,其未經額外純化即使用。
步驟3:向2-(胺基甲基)-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙酸甲酯(287mg,1.28mmol)於THF(8mL)及水(2mL)中之溶液中添加NaHCO3(169.75
mg,1.92mmol,1.5當量),隨後添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(279.31mg,1.28mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。用EtOAc(20mL)稀釋該溶液且用飽和NH4Cl洗滌有機相,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,得到408mg 2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙酸甲酯,其未經額外純化即使用。
步驟4:向2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙酸甲酯(406mg,1.258mmol)於THF(7mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH(1.3當量,0.282mL,0.635mmol)且在室溫下將反應物攪拌隔夜。再添加20mg LiOH且再繼續攪拌4小時。在真空中移除溶劑且所得2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙酸未經額外純化即使用。
步驟5:向2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙酸(310mg,0.999mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(387.6mg,0.999mmol)及4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.666mmol),接著添加DIPEA(172.2mg,0.232mL,1.332mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2.5小時。用水稀釋該溶液且用EtOAc(2×20mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中於矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到137mg呈黃色固體狀之N-[3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]肼基]-2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-側氧基-丙基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟6:向N-[3-[2-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]肼基]-2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-側氧基-丙基]胺基甲酸第三丁酯(135mg,0.2278mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加Ph3P˙Br2(294.4mg,0.6834mmol),隨後緩慢添加DIPEA(0.199mL,147.2mg,1.139mmol)。在70℃下將所得混合物加熱1.5小時。用水稀釋該反應物且用EtOAc(2×15mL)萃取。用5%檸檬酸洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到83mg N-[2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-(6-甲氧基-3-吡
啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物可利用實例3之步驟3及4中之程序,由N-[2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯製備。
4-(3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-27)可以類似方式製備,但6-甲氧基吡啶-2-甲醛替換步驟1中之6-甲氧基吡啶-3-甲醛。
(S)-4-(3-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-43)可以類似方式製備,但2-甲氧基吡啶-3-甲醛替換步驟1中之6-甲氧基吡啶-3-甲醛。
實例14
(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-6)
步驟1:將HATU(153mg,0.40mmol)添加至6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙(104mg,0.33mmol)、(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸(125mg,0.4mmol)及TEA(0.138mL,1.0mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物中。將該混合物攪拌2小時且分配在水與EtOAc之間。依序用水、NaHCO3水溶液、1%檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌有機萃取物,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮,得到195mg(89%)(R)-(3-(4-氯苯基)-1-(2-(6-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)肼基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯,其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 582。
步驟2:在80℃下在密封小瓶中將(R)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)
乙基)胺基甲酸第三丁酯(195mg,0.3mmol)、Ph3P˙Br2(506mg,1.2mmol)及DIPEA(0.46mL,2.644mmol)於MeCN(5mL)中之混合物加熱40min。將該混合物冷卻至室溫,與水(1mL)混合且攪拌20min。使該混合物分配在EtOAc與H2O之間,依序用NaHCO3水溶液、1%檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌有機萃取物,接著乾燥(MgSO4),過濾且在真空中濃縮。在12g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0至7% MeOH)溶離,得到120mg(72%)呈黃色發泡體狀之(R)-(2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。MS:m/z 564。
步驟6(流程E):在室溫下N-[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[5-氟-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(44mg,0.078mmol)及MeNH2(2M,3.0mL,66.0mmol)於THF中之混合物攪拌30min。在真空中濃縮該混合物,將殘餘物溶解於含TEA之MeOH中且濃縮。用己烷與Et2O之混合物(2:1)濕磨殘餘物且過濾,得到43mg(99%)(R)-(2-(4-氯苯基)-1-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-5-(甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。MS:m/z 575
步驟7:將HCl於二噁烷(4mL)中之溶液添加至(R)-(2-(4-氯苯基)-1-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-5-(甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(43mg,0.075mmol)於DCM(6mL)中之溶液。將該混合物攪拌4小時,且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物且過濾,得到(R)-3-(1-胺基-2-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-胺四鹽酸鹽,其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 475。
步驟8:將1,1'-羰基二咪唑(65mg,0.4mmol)添加至含3-[(1R)-1-胺基-2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-7-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-胺四鹽酸鹽(46mg,0.074mmol)之MeCN(3mL)中。在微波中在140℃下將該混合物照射2小時。濃縮該混合物,冷卻且在真空中濃縮。在4g SiO2管柱上純化殘餘物,用MeOH/DCM梯度(0
至7% MeOH)溶離,得到12mg呈黃色發泡體狀之(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.59(s,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.38(d,J=5.8Hz,1H149.5),8.21(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.44-7.33(m,5H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),5.22(dt,J=9.1,5.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.51-3.45(m,2H),3.21(s,3H)。MS:m/z 501。
(R)-9-異丁基-6,8-二甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-19)可以類似方式製備,但在步驟1中,2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-甲基-戊酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸。MS:m/z 447。
(R)-9-異丁基-8-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-23)可以類似方式製備,但在步驟1中,2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-甲基-戊酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸且在步驟5中,用氨替換甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.36(s,1H),9.54(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=1.3Hz,1H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H),7.04(d,J=1.4Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),5.01(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.06(s,3H),1.96(dt,J=13.4,7.3Hz,1H),1.83(ddd,J=13.4,9.2,5.8Hz,1H),1.41(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H)。MS:m/z 433
9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-25)可以類似方式製備,但在步驟1中,用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸。
(R)-9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-26)可以類似方式製備,但在步驟1中,用(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸且用4-(2-
氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺替換6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮腙。
(R)-9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-35)可以類似方式製備,但在步驟1中,用(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸。
(R)-9-(3-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-39)可以類似方式製備,但在步驟1中,用(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-氟苯基)丙酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸。
(R)-9-(環丙基甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮(I-51)可以類似方式製備,但在步驟1中,用(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-環丙基丙酸替換(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸。
實例15
4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(I-110)
步驟1:用N2對4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(2g,12.45mmol)、
(2,6-二氟-4-吡啶基)硼酸(3.95g,24.90mmol)、Cs2CO3(8.11g,24.90mmol)及(dppf)PdCl2˙DCM(1.07g,1.24mmol)於水(15mL)及MeCN(45mL)中之混合物進行脫氣,蓋在玻璃反應管(150mL)中,在95℃下加熱2.5小時。在冷卻之後,使其通過矽藻土短墊進行過濾,用水稀釋,用EtOAc(2×80mL)萃取,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 40g管柱)純化粗產物,且用EtOAc/庚烷梯度(0至15% EtOAc)溶離,得到2.66g(89%)呈白色固體狀之4-(2,6-二氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶。MS:m/z 239。
步驟2:向4-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(2.66g,11.1mmol)於EtOH(70mL)中之懸浮液中添加肼(1.11mL,33.4mmol)且在70℃下加熱5.5小時。冷卻之後,在真空中濃縮該溶液且用水濕磨。藉由過濾收集固體,用水洗滌,在高真空下乾燥,得到2.69g(96%)呈白色固體狀之4-(2-氟-6-肼基吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(15-1b)。MS:m/z 251。
步驟3:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]丁酸(1.34g,4.04mmol)於DMF(20mL)中之溶液中依序添加HATU(1.70g,4.37mmol)、[6-氟-4-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]肼(0.845g,3.36mmol)及DIPEA(0.88mL,5.04mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌2.5小時。用水稀釋該溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。用5%檸檬酸、鹽水洗滌所合併之萃取物,接著乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24g管柱)純化粗產物,且用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到1.37g(72%)呈棕色固體狀之4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N'-(6-氟-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丁醯肼(15-2)。MS:m/z 566。
步驟4:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]-N'-[6-氟-4-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]丁醯肼(2.04g,3.60mmol)於MeCN(30mL)及DIPEA(3.14mL,18.0mmol)中之溶液中逐份添加Ph3P˙Br2(4.56g,10.8mmol)且在室溫下將該溶液攪拌1小時。用水稀釋該溶液,用EtOAc(3×80mL)萃取。用5%檸檬酸、鹽水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 40g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到1.38g(70%)
呈紅棕色膠狀之3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)-5-氟-7-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(15-3)。MS:m/z 548。
步驟5:向第三丁基-[4-(4-氯吡唑-1-基)-3-[5-氟-7-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]丁氧基]-二甲基-矽烷(658mg,1.20mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加含氟化四丁基銨之THF(1.0M,3mL,2.96mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5小時,用水稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到278mg(56%)呈黃色固體狀之15-4a。MS:m/z 413。
步驟6:向9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁(278mg,0.67mmol)於DCM(7mL)中之於冰浴中冷卻之溶液中逐份添加mCPBA(451.6mg,2.01mmol)且在室溫下攪拌1.5小時。將其用飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,得到279mg(93%)呈棕色固體狀之15-4b,其未經進一步純化即用於下一步驟。MS:m/z 445。
步驟7:向9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁(279mg,0.62mmol)於DMSO(2.5mL)中之溶液中添加4-胺基四氫哌喃(0.40mL,3.75mmol)及DIPEA(0.65mL,3.75mmol)。在80℃下將該溶液加熱1小時,用水稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。用5%檸檬酸洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到187mg(64%)呈黃色固體狀之外消旋I-110。MS:m/z 466。
在對掌性載體上藉由SFC層析拆分外消旋混合物:(R)I-110(38.7mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.22(d,J=1.4Hz,1H),8.04(d,J=0.8Hz,1H),7.56(d,J=1.0Hz,1H),7.32(t,J=6.4Hz,2H),7.05(d,J=1.5Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,
5.3Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.50(ddd,J=12.1,8.0,3.6Hz,1H),4.12(tt,J=8.6,5.6Hz,1H),4.03(s,1H),3.89(dt,J=11.3,3.4Hz,2H),3.43(t,J=11.4Hz,2H),2.25-2.02(m,2H),1.88(d,J=12.5Hz,2H),1.55(qd,J=11.6,4.3Hz,2H);MS:m/z 466。
(S)I-110(38.2mg):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.56(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.05(d,J=1.5Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.50(ddd,J=12.1,8.0,3.6Hz,1H),4.12(tt,J=8.6,5.6Hz,1H),4.03(s,1H),3.89(dt,J=11.3,3.4Hz,2H),3.43(t,J=11.3Hz,2H),2.25-2.02(m,2H),1.88(d,J=12.3Hz,2H),1.63-1.48(m,2H);MS:m/z 466。
4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-胺係以類似方式製備,但在步驟7中,用3-胺基-氧雜環丁烷替換4-胺基四氫哌喃。在對掌性管柱上藉由SFC層析拆分外消旋混合物,得到:(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.24(d,J=1.4Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.56(s,1H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.91(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),4.82(t,J=6.7Hz,2H),4.69-4.44(m,5H),4.12(tt,J=8.4,5.6Hz,1H),3.31(d,J=19.9Hz,1H),2.25-2.03(m,2H);MS:m/z 438。
(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.24(d,J=1.4Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.56(s,1H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.82(t,J=6.7Hz,2H),4.69-4.44(m,5H),4.12(tt,J=8.5,5.6Hz,1H),3.31(d,J=19.9Hz,1H),2.25-2.03(m,2H);MS:m/z 438。
4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-
三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-異丙基嘧啶-2-胺係以類似方式製備,但在步驟7中,用異丙胺替換4-胺基四氫哌喃。在對掌性管柱上藉由SFC層析拆分外消旋混合物,得到:(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-異丙基嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.21(d,J=1.4Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.56(s,1H)7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.49(ddd,J=12.1,8.0,3.7Hz,1H),4.12(tt,J=8.6,5.9Hz,2H),2.23-2.04(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,6H);MS:m/z 424。
(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-異丙基嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=1.4Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.49(ddd,J=12.1,8.0,3.6Hz,1H),4.12(tt,J=8.5,6.1Hz,2H),2.25-2.02(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,6H);MS:m/z 424。
實例16
4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁(15-4b,200mg,0.44mmol)、2,5-二甲基吡唑-3-胺(149.5mg,1.34mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加NaH(35.80mg,28mmol,60%礦物油分散液)。在室溫下將該反
應物攪拌45min,用水淬滅且用EtOAc(3×20mL)萃取。用5%檸檬酸、鹽水洗滌所合併之有機萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 12g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到95mg(88.5%)呈黃色固體狀之標題化合物。
在對掌性管柱上藉由SFC層析拆分外消旋混合物,得到:(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.27(d,J=1.4Hz,1H),8.05(d,J=0.7Hz,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=0.7Hz,1H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),6.06(s,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.50(ddd,J=12.1,8.1,3.6Hz,1H),4.12(tt,J=8.7,5.6Hz,1H),3.61(s,3H),2.22-2.06(m,5H);MS:m/z 476。
(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),6.06(s,1H),4.91(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.50(ddd,J=12.0,8.1,3.6Hz,1H),4.12(tt,J=8.5,5.5Hz,1H),3.61(s,3H),2.21-2.07(m,6H);MS:m/z 476。
實施例17
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(I-90)
步驟1:向苯酚(1.25g,13.33mmol)於DMF(35mL)中之溶液中添加K2CO3(2.09g,15.15mmol),攪拌10min,接著逐滴添加α-溴-γ-丁內酯(1.14mL,12.12mmol),且在室溫下將所得溶液攪拌18小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(3×80mL)萃取。用水洗滌所合併之萃取物,乾燥
(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 40g管柱)純化產物且用EtOAc/庚烷梯度(0至20% EtOAc)溶離,得到1.03g(47.7%)呈透明液體狀之3-苯氧基四氫呋喃-2-酮。MS:m/z 178。
步驟2:向3-苯氧基四氫呋喃-2-酮(1.03g,5.78mmol)於THF(20mL)及水(10mL)中之溶液中添加LiOH(208mg,8.67mmol),且在室溫下將所得溶液攪拌18小時。用1N HCl對其進行酸化,用EtOAc(3×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在真空中濃縮,得到1.05g(92.6%)呈透明糖漿狀之4-羥基-2-苯氧基-丁酸,其未經額外純化即使用:MS:m/z 196。
步驟3:向4-羥基-2-苯氧基-丁酸(1.0g,5.1mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加第三丁基-氯-二甲基-矽烷(2.30g,15mmol)及咪唑(1.40g,20mmol)。在室溫下將溶液攪拌18小時,接著用水稀釋,且用EtOAc(3×80mL)萃取。用水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在真空中濃縮,且在高真空下乾燥,得到1.38g(87%)呈透明糖漿狀之4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-苯氧基-丁酸。MS:m/z 310,步驟4(流程G):向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-苯氧基-丁酸(672.1mg,2.16mmol)於DMF(8mL)中之溶液中依序添加HATU(969.0mg,2.49mmol)、4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(500mg,1.66mmol)及DIPEA(0.58mL,3.33mmol),且在室溫下將反應物攪拌2小時。將其用水稀釋,用EtOAc(3×20mL)萃取。用水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到763mg(77.3%)呈黃色固體狀之4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N'-(6-氟-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-2-苯氧基丁醯肼。MS:m/z 592
步驟5:向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N'-[6-氟-4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-苯氧基-丁醯肼(763mg,1.28mmol)於MeCN(15mL)中之溶液中添加DIPEA(0.89mL,5.14mmol),隨後以小份添加Ph3P˙Br2(1.63g,3.86mmol),且在室溫下將該溶
液攪拌2小時。用水稀釋該溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水洗滌所合併之萃取物,乾燥(Na2SO4),過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 24g管柱)純化粗產物,用MeOH/DCM梯度(0至5% MeOH)溶離,得到470mg(63.5%)呈黃色固體狀之4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-苯氧基丙基)-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺化合物。MS:m/z 574
步驟6:向4-[3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-苯氧基-丙基]-5-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(470mg,0.61mmol)於DCM(15mL)中之懸浮液中添加BF3˙OEt2(0.46mL,3.68mmol),且在室溫下將所得溶液攪拌18小時。用飽和NaHCO3淬滅反應物,用水稀釋,用DCM(2×20mL)萃取。乾燥(Na2SO4)所合併之萃取物,過濾且在矽藻土上濃縮。藉由SiO2(ISCO 12g管柱)純化粗產物且用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到130mg(46%)3-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-苯氧基丙-1-醇。
步驟7:向3-(5-氟-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-苯氧基丙-1-醇(130mg,0.28mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加NaH(90.33mg,2.25mmol,60%礦物油分散液),攪拌15min,接著在65℃油浴中加熱60min。用數滴水淬滅反應物,在矽藻土上濃縮。藉由SiO2層析(ISCO 4g管柱)純化粗產物且用MeOH/DCM梯度(0至8% MeOH)溶離,得到61mg(49%)呈黃色固體狀之N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺。MS:m/z 440
在對掌性載體上藉由SFC層析拆分外消旋混合物:(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(S)I-90:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.30(d,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=5.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.17-7.10(m,3H),7.03-6.94(m,1H),6.36-6.27(m,2H),4.91-4.81(m,1H),4.63
(ddd,J=12.7,7.0,4.3Hz,1H),3.71(d,J=1.3Hz,4H),3.28(d,J=2.4Hz,12H),2.73(dq,J=6.7,4.4Hz,2H);MS:m/z 440。
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺(R) I-90: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.30(d,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=5.3Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.13(d,J=8.6Hz,3H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),6.35-6.26(m,2H),4.86(ddd,J=11.6,6.5,4.5Hz,1H),4.63(ddd,J=12.0,6.7,4.3Hz,1H),3.71(s,3H),2.73(dq,J=9.1,4.8Hz,2H);MS:m/z 440。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺係以類似方式製備,但在步驟中用2'-氟-6'-肼基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[4,4'-聯吡啶]-2-胺置換4-(2-氟-6-肼基-4-吡啶基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺且藉由SFC在對掌性管柱上藉由對掌性分離來拆分外消旋產物。
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),7.84(t,J=1.5Hz,1H),7.38-7.19(m,4H),7.17-7.08(m,3H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.78(t,J=1.6Hz,1H),6.35-6.26(m,2H),4.86(dt,J=11.8,5.5Hz,1H),4.63(dt,J=11.7,5.5Hz,1H),3.69(d,J=1.6Hz,3H),2.73(dt,J=6.9,4.3Hz,2H);MS:m/z 439。
(R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.22(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),7.84(t,J=1.7Hz,1H),7.38-7.19(m,4H),7.17-7.08(m,3H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.78(t,J=1.6Hz,1H),6.35-6.26(m,2H),4.92-4.81(m,1H),4.69-4.58(m,1H),3.69(d,J=1.6Hz,3H),2.80-2.68(m,2H);MS:m/z 439。
生物學實例1
ERK-2酶測定
在酶測定中使用在大腸桿菌中重組表現為n末端6-His融合
蛋白且對應於aa 8-360之人類ERK-2(促分裂原活化激酶1)來測試化合物。所使用之基質為螢光Omnia肽S/T17(Invitrogen,Carlsbad,CA;目錄號KNZ1171C)。以3倍連續稀釋將測試化合物稀釋於DMSO中,最終濃度為100×。除化合物以外,該測定含有50mM HEPES[pH 7.3]、10mM MgCl2、2mM DTT、0.005% Triton-X100、5nM ERK-2酶、6.25μMS/T17肽基質及25μM ATP(對應於觀測Km),總反應體積為25μL。在環境溫度下在白色384孔聚丙烯板(Nunc,Inc,Naperville,IL;目錄號267462)中進行測定,每50秒在Envision板讀數器(PerkinElmer,Inc.,Waltham,MA)上收集資料,持續大約30分鐘;激發340nm/發射495nm。將自各孔收集之資料擬合至直線,且所得速率用於計算控制百分比。將控制百分比相對於化合物濃度繪製曲線,且使用四參數擬合確定IC50值。表1含有本文中所揭示之化合物的代表性資料。代表性資料在表1(如上)中。
生物學實例2
細胞P90RSK(Ser380)磷酸化測定
藉由以下活體外細胞機制測定來確定對PMA刺激之P90RSK(Ser380)磷酸化的抑制,該測定包括將細胞與化合物一起培育1.5小時且對固定細胞上之螢光pP90RSK(Ser380)信號進行定量並且針對GAPDH信號進行標準化。
材料及方法:自ATCC獲得HepG2細胞且在補充有10%胎牛血清之DMEM中生長。將細胞以35,000個細胞/孔接種於96孔板中且允許在37℃/5% CO2下結合隔夜。接著添加經稀釋之化合物,最終濃度為0.5% DMSO。在1.5小時化合物培育之後,藉由以100ng/mL之最終濃度添加PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)來刺激細胞;PMA刺激為在37℃/5% CO2下培育30分鐘。在30分鐘PMA刺激之後,用PBS洗滌細胞且在室溫下在含3.7%甲醛之PBS中固定15至20分鐘。此後在PBS中進行再一次洗滌,且接著在室溫下在100% MeOH中透化10至15分鐘。在透化培育之後,在PBS/0.05% Tween-20中洗滌細胞,隨後在Odyssey阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences)中阻斷至少1小時。向細胞添加針對磷酸化P90RSK(Ser380)(Cell Signaling #9335,兔單株抗體)及GAPDH(Fitzgerald 10R-G109a,小鼠
單株抗體)之抗體且在4℃下培育隔夜。pP90RSK(Ser380)抗體係以1:250稀釋度使用;GAPDH係以1:10,000稀釋度使用。在用PBS/0.05% Tween-20洗滌之後,將細胞與經螢光標記之二次抗體(抗兔Alexa Flour680,Invitrogen,目錄號A21109;抗小鼠IRDye800CW,Rockland Inc.,目錄號610-131-121)一起培育1小時。兩種二次抗體均以1:1000稀釋度使用。接著洗滌細胞且使用Odyssey Infrared Imaging System(LI-COR Biosciences)在兩個波長下分析螢光。將磷酸化P90RSK(Ser380)信號相對於GAPDH信號進行標準化。代表性資料在表II(如下)中。
調配物實例1
如本實例中所描述製備主題化合物之醫藥組合物以便經由若干途徑投與。
用於經口投與之組合物(A)
將該等成分混合且分配至膠囊中,各膠囊含有約100mg。
用於經口投與之組合物(B)
將該等成分合併且使用諸如甲醇之溶劑進行粒化。接著乾燥調配物且用適當壓錠機成形為錠劑(含有約20mg活性化合物)。
用於經口投與之組合物(C)
將該等成分混合以形成懸浮液用於經口投與。
非經腸調配物(D)
將活性成分溶解於一份注射用水中。接著在攪拌下添加足量氯化鈉以使溶液等滲壓。用其餘注射用水補全溶液之重量,通過0.2微米膜篩檢程序進行過濾且在無菌條件下包裝。
栓劑調配物(E)
將該等成分熔融在一起且在蒸汽浴上混合,並且傾入含有2.5g總重量之模具中。
局部調配物(F)
將除水以外之所有成分合併且在攪拌下加熱至約60℃。接著在約60℃下在劇烈攪拌下添加足量水以使該等成分形成乳液,且接著添加足量(約100g)水。
以上發明描述或以特定形式或關於執行所揭示之功能的手段加以表述的以下申請專利範圍中所揭示之特徵或用於實現所揭示之結果的方法或製程可視情況單獨或以該等特徵之任何組合的形式用於實現本發明之多種形式。
出於清楚及理解之目的,已藉由說明及實例方式在一定程度上詳細描述上述發明。熟習此項技術者應顯而易見,可在所附申請專利範圍之範疇內實施變化及修改。因此,應理解,以上描述意在為說明性的,而非限制性的。因此,不應參考以上描述,而是應替代地參考以下所附申請專利範圍以及該等申請專利範圍所授權之等效物的整個範疇來確定本發明之範疇。
本文中所提及之專利、公開申請案及科學文獻確定熟習此項技術者之知識且以全文引用之方式併入本文中,其程度如同各自特定地且個別地併入。
Claims (63)
- 一種式I化合物,其中:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)NR b 且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為O,X 3 為CH2且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為O,X 3 為(CH2)2且X 4 為CR 2 R 3 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X 2 為NR a ,X 3 為C(=O)且X 4 為NR 3 。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物,其中R 2 為苯基-C1-3烷基且R 3 為氫,其中任何苯基部分均未經取代或經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代。
- 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之化合物,其中R 2 為苯氧基且R 3 為氫,其中任何苯基部分均未經取代或經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代。
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中CR 2 R 3 呈(S)組態。
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中CR 2 R 3 呈(R)組態。
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中:X 2 為O,且X 3 為CH2或(CH2)2。
- 如申請專利範圍第13項之化合物,其中X 3 為(CH2)2。
- 如申請專利範圍第14項之化合物,其中R 2 為苯甲基,其中任何苯基部分均未經取代或經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代。
- 如申請專利範圍第14項之化合物,其中R 2 為苯氧基,其中任何苯基部分均未經取代或經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R 1 為1-甲基-1H-吡唑-5-基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R 2 為苯甲基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R 2 為(1H-吡唑-1-基)甲基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R 2 為(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R 2 為(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R 2 為(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基。
- 如申請專利範圍第17項之化合物,其中R2為苯氧基,其中任何苯基部分均未經取代或經一或多個鹵素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基取代,其中該C1-6烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基、羥基或C1-6烷氧基之基團取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由以下所組成之清單:N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;S-4-(3-異丙基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氯苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-苯甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氯苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-苯甲基-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-異丁基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺; 4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-硫雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-5-乙基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;(R)-9-異丁基-6,8-二甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-異丁基-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氟苯甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-異丁基-8-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮; (R)-9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;4-(9-((苯甲氧基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-(2-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(4-氯-3-氟苯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;9-(4-氯苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-苯甲基-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-苯甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;(R)-9-(3-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)- 酮;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;S-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氫-3H-1,2,2a1,5-四氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-異丁基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-9-(環丙基甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6,8-五氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺; 4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3,4-二氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(4-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(9-((4-環丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(9-(4-氟苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-(2-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;9-苯甲基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-9-丙基-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-環丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-(4-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并 [cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;9-苯甲基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-異丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-苯甲基-4-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;9-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-異丁基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-苯甲基-4-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;9-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮; (S)-9-(3-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3-氯-4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3-氯-4-氟苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;9-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;9-異丙基-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-(3-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-苯氧基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;4-(9-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶 -2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;(R)-9-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(3-環丙基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(3-(3-氯苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺;3-(4-氯苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;3-(3,5-二氟苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;3-(3-氯苯甲基)-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,2,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-丙基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苊烯-7-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-(3,3,3-三氟丙基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-丙基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)吡啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-丙基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;(S)-2-[4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)]-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-9-基)丁腈;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氫 -7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;4-(9-異丁基-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;4-(9-(4-氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(9-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)嘧啶-2-胺;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺;及4-(9-(3,4-二氟苯氧基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係用作藥劑。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係用於治療過度增殖性疾病。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係用於治療癌症。
- 一種醫藥組合物,其包含如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種抑制細胞中之ERK蛋白激酶活性的活體外方法,其包括用如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物處理該細胞。
- 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物之用途,其係用於製造用以抑制ERK蛋白激酶活性之藥劑。
- 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物之用途,其係用於製造用以治療過度增殖性病症或減輕其嚴重程度的藥劑。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係選自由以下組成之群:腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、 表皮癌、濾泡癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、腎癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、淋巴病症、黑素瘤及非黑素瘤皮膚癌、脊髓發育不良症候群、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌、睪丸癌、畸胎癌、甲狀腺癌及未分化癌。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係選自由黑素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌組成之群。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係選自由急性骨髓性白血病、慢性單核球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤及骨髓性白血病組成之群。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中共同投與如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物與至少一種用於治療或減輕過度增殖性病症之其他化學治療劑。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係泌尿生殖道癌。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係頭頸癌。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該過度增殖性病症係肺癌。
- 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物的用途,其係用於製造用以治療過度增殖性疾病之藥劑。
- 一種包含如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物的醫藥組合物,其係用於治療過度增殖性疾病。
- 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物之用途,其係用於製造用以治療癌症或減輕其嚴重程度的藥劑。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係選自:4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺; (R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(S)-4-(9-(4- 氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物係(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥 學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包含選自以下之化合物:4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮;9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(R)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(S)-4-(9-(4-氯苯甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物3-苯甲基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮雜苊烯-4(5H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(S)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(R)-9-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-8,9-二氫-1,2,2a1,6-四氮雜苯并[cd]薁-7(6H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4- 基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物,其包含化合物(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氫-7H-6-氧雜-1,2,2a1-三氮雜苯并[cd]薁-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽;及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
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MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |