CN104755478B

CN104755478B - 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂

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Publication number: CN104755478B
Application number: CN201380053604.6A
Authority: CN
Inventors: D·J·伯迪克; H·陈; S·王; W·王
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2017-10-10
Anticipated expiration: 2033-10-15
Also published as: US9382257B2; RU2015114936A; US20150218176A1; HK1211574A1; JP2015533151A; BR112015007214A8; CN104755478A; MX2015004615A; CA2884766A1; WO2014060395A1; EP2909206A1; KR20150068956A

Abstract

本发明公开了具有式I的化合物为ERK激酶抑制剂，其中R¹和R²如本发明所定义。还公开了用于治疗过度增殖性病症的组合物和方法。

Description

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂

本发明涉及化合物，其抑制激酶且其通过抑制在癌组织中通常为过活化或过表达的信号转导通路而用于治疗过度增殖性和肿瘤性疾病。本发明化合物是ERK的选择性抑制剂。本发明进一步涉及采用本发明范围内的化合物治疗癌症或过度增殖性疾病的方法。

涉及肿瘤生长、发展和转移的过程是由癌细胞中活化的信号通路介导。ERK通路通过从配体结合细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK's)例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶中继细胞外信号在调节哺乳动物细胞生长中发挥中心作用。RTK活化诱导始自Ras活化的磷酸化事件级联。Ras活化导致Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。活化Raf然后磷酸化并活化MEK1/2，其接着磷酸化并活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2磷酸化涉及众多细胞活动(包括细胞骨架变化和转录激活)的数个下游靶点。ERK/MAPK通路对于细胞增殖是最为重要之一，且据信ERK/MAPK通路在许多肿瘤中经常被活化。ERK1/2上游的Ras基因在包括结肠直肠癌、黑素瘤、乳腺和胰腺肿瘤的数种癌症中突变。在多种人类肿瘤中高Ras活性伴随提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与增加的激酶活性相关。已在黑素瘤(60％)、甲状腺癌(超过40％)和结肠直肠癌中确认BRAF突变。这些观测表明ERK1/2信号通路是用于在广谱人类肿瘤中抗癌治疗的有吸引力的途径(M.Hohno和J.Pouyssegur，Prog.in Cell Cycle Res.2003 5:219)。

因此，ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子抑制剂将有用于治疗广谱癌症，例如，黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、和卵巢癌。此贡献由本发明所提供。

对于可被用于癌症和过度增殖性病症的新的和新颖的治疗剂存在着持续需求。Raf/MEK/ERK通路是在许多癌组织中经常过表达和/或过活化的重要信号通路。新药物化合物的设计和开发是必需的。在本发明的一方面中，提供了式I化合物，其中：

R¹是任选取代的杂芳基，该杂芳基选自由以下构成的组：N-芳烷基-吡唑基、吡啶基和嘧啶基。

R²是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下构成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚啉基、喹啉基和吲唑啉基(indazolinyl)。

其中各所述苯基、所述芳烷基或所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述基团选自由以下构成的组：

C_1-6烷基，

C_1-6卤代烷基，

C_1-6羟烷基，

C_1-6烷氧基，

C_1-6卤代烷氧基，

C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，

羟基，

卤素，

(k)(CH₂)_0-3NR^aR^b，

(l)X¹(CH₂)_2-4NR^aR^b，其中X¹是NH或O，

(n)NHNR^aR^b，

(o)氰基，

(p)硝基，

(q)CONR^aR^b，

(r)(CR³ ₂)_1-3Ar，其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，该苯基、吡啶基或喹啉基任选被1至3个独立选自由以下构成的组的基团所取代：C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、氰基和硝基，且R³每次出现时独立地为氢或C_1-3烷基；

(s)任选取代的O(CH₂)_0-3Ar。

R^a和R^b独立地为氢或C_1-3烷基、C_3-6环烷基、任选取代的苄基、C_1-6酰基、5-甲基-异噁唑-3-羰基、2-甲基-3H-吡唑-3-羰基、2,5-二甲基-噁唑-4-羰基、吡嗪-2-羰基，或者R^a和R^b连同与它们相连的氮原子形成环胺。

在本发明的另一方面中，提供了如本发明所述化合物的药学上可接受的盐。在本发明的又另一方面中，提供了包含如本发明所述化合物的药物组合物。

在本发明的进一步方面中，提供了通过使本发明所述化合物接触细胞或给药抑制剂至哺乳动物以抑制ERK活性的方法。在本发明的另一方面中，提供了采用如本发明所述ERK抑制剂治疗过度增殖性病症或癌症的方法。

如本申请使用的措词“a”或“an”实体是指一个或多个所述实体；例如，化合物(acompound)是指一个或多个化合物或至少一个化合物。同样，在本申请中术语“a”(或“an”)、“一或多个”和“至少一个”可互换使用。

措词"如本申请(本发明)以上定义的"是指如在发明概述或最宽权利要求中提供的对于每一基团的最宽定义。在以下提供的所有其它实施方式中，可存在于每个实施方式中的且未明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。

如本说明书中使用的，无论是在过渡语中还是在权利要求主体中，应将术语"包括"和"包含"解释为具有开放式含义。即，应将所述术语与短语"具有至少"或"含有至少"同义地解释。当在方法的部分使用时，术语"包括"意味着，方法至少包括列举的步骤，但是可包括额外的步骤。当在化合物或组合物的部分使用时，术语"包含"意味着化合物或组合物至少包含列举的特征或组分，但是也可包含额外的特征或组分。

本申请使用的术语"独立"表示变量用于任何一种情况下，而不考虑在相同化合物内具有相同或不同定义的变量的存在或不存在。因此，在其中R"出现两次并定义为"独立的碳或氮"的化合物中，两个R"可都为碳，两个R"可都为氮，或一个R"可为碳且另一个可为氮。

当在图示和描述在本发明中使用的或要求保护的化合物的任何部分或式中的任何变量(例如R¹、R^4a、Ar、X₁或Het)出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在其它每次出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要此化合物导致稳定化合物。

键(bond)结尾处的符号"*"或穿过键绘制的"------"各自表示官能团或其它化学部分与其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如：

绘制到环系中(相对于在不同的顶点处连接)的键表示键可连接至任何适合的环原子。

如本申请使用的术语“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可发生，但是非必须发生，并表示所述描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况未发生的情形。例如，“任选取代”意味着任选取代的部分可结合氢或取代基。

本申请使用的术语"约"表示近似、附近、大概或周围。当术语"约"连同数字范围一起使用时，它通过向上和向下延长所述数值范围的边界而修改了所述范围。通常，本申请使用的术语"约"将所述值向上和向下修改20％。

如本申请使用的，变量的数值范围列举意图传达，本发明可用等于所述范围内的任何数值的变量实施。因此，对于固有离散的变量，所述变量可等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于固有连续的变量，所述变量可等于数值范围的任何实值，包括范围的端点。作为实例，描述为具有0和2之间的值的变量可为0、1或2(对于固有离散的变量)，并可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值(对于固有连续的变量)。

式I化合物呈现互变异构现象。互变异构化合物可作为两种或更多种可相互转化的物质存在。质子转移互变异构体来源于两个原子之间的共价结合的氢原子的迁移。互变异构体通常作为平衡状态存在且分离单个互变异构体的尝试通常产生混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物相一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见质子转移互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后两者在杂芳基和杂环环中特别常见且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。

熟练技术人员将会领会一些式I化合物可含有一或多个手性中心并因此以两种或多种立体异构形式存在。这些异构体的外消旋体、个体(单个)异构体以及富集一种对映体的混合物、以及当具有两个手性中心时的非对映体、以及部分富集特定非对映体的混合物都在本发明的范围内。熟练技术人员将会进一步领会托烷环的取代可为内向或外向构型，且本发明同时涵盖两种构型。本发明包括式I化合物的所有个体立体异构体(例如，对映异构体)、外消旋混合物或部分解析混合物，且适当时包括其个体互变异构形式。

外消旋体可照此使用或可被解析为它们的个体(单个)异构体。解析可获得立体化学纯化合物或富集一种或多种异构体的混合物。用于异构体分离的方法是公知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，"Topics in Stereochemistry"，Vol.6，WileyInterscience，1971)并包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱。可从手性前体制备手性形式的个体异构体。或者可从混合物化学分离个体异构体，通过与手性酸例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的个体对映异构体形成非对映异构盐，分级结晶所述盐，并接着释放解析碱中的一种或两种，任选重复该过程，以获得实质上无另外一种的一种或两种；即，具有>95％光学纯度的形式。或者可将外消旋体共价连接至手性化合物(助剂)以产生非对映体，其可通过色谱或通过分级结晶分离，之后化学移除该手性助剂以得到纯对映异构体。

式I化合物可含有碱性中心且适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。对于适合的盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977 66:1-19和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007 50:6665。

术语"治疗"是指治疗性处理，其中目标应减慢(减轻)不希望的生理变化或障碍，例如癌症扩散。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓和症状、限制疾病程度、稳定(即，没有恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态，以及缓解(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的或是不可检测的。"治疗"还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。

措词"治疗有效量"是指(i)治疗本申请所述具体疾病、病症或障碍，(ii)削弱、改善或消除本申请所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞而言，其可为细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，功效可例如通过以下方法测量：测定疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)。

术语"癌症(cancer)"和"癌的(cancerous)"是指或描述哺乳动物中典型特征为未经调节的细胞生长的生理学状况。"肿瘤"包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌症(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌(vulvalcancer)、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌、以及头颈癌。

"化疗剂"是可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)，硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)，氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)，舒尼替尼(sunitib)(Pfizer/Sugen)，来曲唑(letrozole)(Novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)，finasunate(Novartis)，奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus，Wyeth)，拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)，Lonafamib(SCH66336)，索拉非尼(sorafenib)(Bayer Labs)，吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)，AG1478，烷化剂如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶例如benzodopa、卡波醌(carboquone)、美妥替腺(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；spongistatin；氮芥(nitrogen mustard)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲(nitrosourea)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I(calicheamicingamma1I)和刺孢霉素ωI1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，例如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、阿克拉霉素类(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾佛米星(elfomithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidamnol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(polysaccharide complex)(JHS NaturalProducts，Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺(2,2',2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、抚孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)("Ara-C")；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、(不含克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulation ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和(多西紫杉醇(docetaxel)，doxetaxel；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)，如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

以下物质也包括在"化疗剂"的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制芳香酶(其在肾上腺中调节雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号通路中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因治疗疫苗，例如和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如 rmRH；(ix)抗血管生成药物，如贝伐单抗(bevacizumab)Genentech)；以及(x)上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

除非另外定义，本发明使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义。本申请参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药物学的一般规则的标准参考资料包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂通常可获得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中阐述的操作制备。除非另外指出，在以下描述和实施例中提及的材料、试剂等可获得自商业来源。一般合成操作已经描述在论文中，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York，Volumes 1-21；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编)vol.1-9Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamon，Oxford 1984，vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamon，Oxford 1996，vol.1-11；以及OrganicReactions，Wiley&Sons:New York，1991，Volumes 1-40，并将为本领域技术人员所熟悉的。

如本发明中单独使用或与其它基团组合使用的术语“烷基”(没有进一步限制)表示无支链的或支链的，饱和的，含有1-10个碳原子的一价烃基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烃基。如本申请使用的"C_1-6烷基"是指由1-6个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于，低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基、和辛基。

本发明所述的定义可附加起来以形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀在另一术语后使用时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意图表示上面定义的烷基取代有一至两个选自其它具体命名基团的取代基。因此，例如“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基并因此包括苄基和苯基乙基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本发明使用的术语“羟基烷基”用于定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指以下部分：芳基或杂芳基。

如本发明使用的术语“卤代烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。

如本发明使用的术语"羟基烷基"和"烷氧基烷基"表示如本发明定义的烷基，其中不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基取代。C_1-3烷氧基-C_1-6烷基部分是指C_1-6烷基取代基，其中1-3个氢原子被C_1-3烷氧基所取代且烷氧基的连接位点是氧原子。

如本发明使用的术语"卤代烷氧基"是指基团–OR，其中R是如本发明定义的卤代烷基。

如本发明使用的术语"烷氧基"是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本发明使用的“低级烷氧基”是指具有如前定义的"低级烷基"基团的烷氧基。如本发明使用的"C_1-10烷氧基"是指-O-烷基，其中烷基是C_1-10烷基。

术语“卤”、“卤素”和“卤化”在本发明中可互换使用且表示氟、氯、溴或碘。

术语“环烷基”表示具有3-10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基，特别是具有3-8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环意味着由两个饱和碳环组成，这两个饱和碳环具有两个共同碳原子。特别的环烷基是单环的。如本发明使用的"C_3-7环烷基"是指在碳环中具有3-7个碳的环烷基。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。

术语"环胺"表示饱和碳环，其包含如上定义的3-6个碳原子，且其中至少一个碳原子被氮原子所替代，并且一或多个其它碳原子可被选自由以下构成的组的杂原子所替代：N、O或S(O)_0-2，例如，哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧代硫代吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉啶、氮杂环丁烷。环碳原子任选取代有一或多个取代基，所述取代基选自由以下构成的组：卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基，或者1个碳上的2个氢原子均被氧代(＝O)。当环胺是哌嗪时，一氮原子可任选被C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰基所取代。

在本发明的一个实施方式中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R¹是任选取代的N-苄基-吡唑基或吡啶基且R²是任选取代的吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚啉基、喹啉基或吲唑啉基(indazolinyl)。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R¹和R²独立为任选取代的N-苄基-吡唑基或吡啶基。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R¹是任选取代的N-苄基-吡唑基或吡啶基且R²是任选取代的吡啶-4-基或吡唑-4-基。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R¹是任选取代的N¹-苄基-吡唑基且R²是5-甲基-1H-吡唑-4-基。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R¹是1-(苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,6-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,3-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,4-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,5-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3,4-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,6-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-5-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3--氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2--氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2--氟-5-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4--氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(5--氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氟-6-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,5-二甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氰基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氰基-5-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-硝基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-羟基甲基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲氧基-4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-甲基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲基-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲基-4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲基-2-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲基-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氟-6-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，喹啉-8-基甲基-1H-吡唑-4-基，吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基，吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基，1-苯乙基-1H-吡唑-4-基，1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-4-基，1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基，以及1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基

在另一实施方式中，R¹选自由以下构成的组：1-(苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-5-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氰基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-硝基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氟-6-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基，1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基，1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，喹啉-8-基甲基，吡啶-3-基甲基，1-苯乙基-1H-吡唑-4-基，1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基，1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基。

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其中R²是1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-4-基，3-甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-1H-吡唑-4-基，3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基，1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基，1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基，1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基，3,5-二甲基-异噁唑-4-基，吡啶-4-基，2-甲基-吡啶-4-基，2-甲氧基-吡啶-4-基，3-甲氧基-吡啶-4-基，2-氨基-吡啶-4-基，2-氟-吡啶-4-基，2-溴-吡啶-5-基，6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基，6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基，1H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，4-氟苯基，4-羟基苯基，4-羟基甲基苯基，4-甲酰胺基苯基，4-甲磺酰胺基-苯基，以及4-苯氧基苯基

在本发明的另一实施方式中，提供了式I化合物，其化合物选自表I或表II或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一实施方式中，提供了抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用式I化合物处理细胞，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中抑制ERK蛋白激酶活性的方法，其包括将式I化合物给药至所述患者的步骤，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，其包括将式I化合物给药至所述患者，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，所述病症选自由以下构成的组：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈部癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴紊乱、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状瘤、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、四癌瘤(tetracarcinomas)、甲状腺癌和未分化癌，其包括将式I化合物给药至所述患者，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，所述病症选自由以下构成的组：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其包括将式I化合物给药至所述患者的步骤，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，所述病症选自由以下构成的组：急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病，其包括将式I化合物给药至所述患者的步骤，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，所述病症选自由以下构成的组：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其包括将式I化合物以及用于治疗或减轻过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂共同给药至所述患者的步骤，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了在有此需求的患者中治疗或减轻癌症或过度增殖性病症的严重度的方法，所述病症选自由以下构成的组：急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病，其包括将式I化合物以及用于治疗或减轻过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂共同给药至所述患者的步骤，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了药物组合物，其包含式I化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了药物组合物，其包含式I化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂并进一步包含第二化疗化合物，其中R¹、R²、R³、R^a、R^b、Ar和X¹如上文所定义。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物，用于治疗或预防腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈部癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴紊乱、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状瘤、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、四癌瘤(tetracarcinomas)、甲状腺癌或未分化癌。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物，用于治疗或预防黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌或卵巢癌。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物，用于治疗或预防急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或髓细胞性白血病。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于治疗或预防腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈部癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴紊乱、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状瘤、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、四癌瘤(tetracarcinomas)、甲状腺癌或未分化癌的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于治疗或预防黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌或卵巢癌的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于治疗或预防急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或髓细胞性白血病的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物与用于治疗或减轻过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂联合以用于治疗或预防急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或髓细胞性白血病的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于制备用于治疗或预防腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈部癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴紊乱、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状瘤、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、四癌瘤(tetracarcinomas)、甲状腺癌或未分化癌的药物的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于制备用于治疗或预防黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌或卵巢癌的药物的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物用于制备用于治疗或预防急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或髓细胞性白血病的药物的用途。

在本发明的另一实施方式中，提供了如上定义的式I化合物与用于治疗或减轻过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂联合以用于制备用于治疗或预防急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或髓细胞性白血病的药物的用途。

在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和之后的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将它们视为限制本发明范围，而仅应视为其示例和代表。

如果在图示结构和结构的命名之间存在偏差，则应更加依据图示结构。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线示出，则应将所述结构或结构的一部分解释为涵盖它的所有立体异构体。本申请使用以下编号系统。

本发明化合物可通过在下面示出和描述的说明性合成反应方案中所示的多种方法制备。在制备这些化合物中使用的起始物质和试剂通常可获得自商业供应商如SigmaAldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法制备。已在论文中描述的普遍适用的合成过程阐明在例如以下参考文献中：Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons:New York，Volumes 1-21；R.C.LaRock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编)vol.1-9Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamon，Oxford 1984，vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamon，Oxford 1996，vol.1-11；以及Organic Reactions，Wiley&Sons:New York，1991，Volumes1-40。以下合成反应方案仅说明可合成本发明化合物的一些方法且可作出对这些合成反应方案的各种改变并将向已经参阅了本申请中所含公开内容的本领域技术人员暗示。

若需要可使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始物质和中间体。此类分离通常涉及多相萃取、自溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可包含多种方法，包括例如：手性、反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱法和装置；小型解析；模拟移动床(SMB)和制备性薄或厚层色谱，以及小型薄层和快速色谱。此类物质可使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)表征。

除非相反地指出，否则本发明所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃且最优选和便利地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度范围进行。

在制备本发明化合物的方法中，从彼此和/或从起始原料分离反应产物可为有利的。通过本领域普通技术分离和/或纯化(以下称分离)各步骤或系列步骤的预期产物至想要的同质度。

适当分离方法的选择取决于所涉及物质的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量、层析中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现想要的分离的技术。

在以下方案中的一些化合物用广义取代基示出；然而，本领域技术人员将立即认识到，可改变R基团的性质以得到本发明涵盖的各种化合物。而且，反应条件是示例性的且替代条件是公知的。在以下实施例中的反应顺序不意味着限制权利要求所阐述的本发明范围。

方案A

本发明化合物容易制备自2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(A-1，CASRN 875781-43-4)。R²部分的引入是利用铃木-宫浦反应(Suzuki-Miyaura reaction)，使用(杂)芳基硼酸或酯(各R'是氢或一起，两个R'为C(Me)₂C(Me)₂)。C-7取代基的引入是通过三步法，包括碘化(步骤2)、氮的磺酰化(步骤3)和第二杂芳基的钯催化偶联(步骤4)。磺酰基脱保护得到本发明化合物。C-7取代基的引入也是使用钯催化偶联。必需的杂芳基硼酸或酯可通过烷化商业可购的硼酸和酯以轻易制备(方案B)

方案B

上述方案提供了已应用于本发明中所涵盖化合物的通用过程。下面的实施例包含用于引入具体化合物中出现的各种结构特征的附加细节。

生物活性

可通过多种直接和间接检测方法测定式I化合物的ERK活性。测定特定示例性本发明所述化合物的ERK抑制(实施例7)。ERK结合活性范围为小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。使用基于细胞的功能分析(实施例9)以通过测定P90RSK磷酸化作用测定ERK抑制剂对于下游信号转导的效应。

式I示例性化合物的细胞毒性或细胞抑制活性的测定是通过：在细胞培养基中建立增殖哺乳动物肿瘤细胞系，加入式I化合物，培养所述细胞约6h至约5d时间；并测定细胞活性(实施例8)。使用基于细胞的体外分析以测定活力，即增殖(IC₅₀)，细胞毒性(EC₅₀)。

剂量&给药

本发明提供药物组合物或药物，其含有本发明化合物和至少一种治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂，并提供使用本发明化合物制备这类组合物和药物的方法。在一个实例中，通过混合，在环境温度和在适当的pH可将具有希望纯度的式I化合物与生理上可接受的载体(即，在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)一起配制成剂型。剂型的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是通常为约3至约8。在一个实例中，将式I化合物配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I化合物为无菌的。化合物可例如作为固体或无定形组合物，作为冻干制剂或作为水溶液贮存。

组合物以与良好医药实践一致的方式配制、计量和给药。在此部分(上下文)中考虑的因素包括治疗的具体障碍、障碍的严重性、治疗的具体患者、个体患者的临床症状、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间安排和医生已知的其它因素。给药的化合物“治疗有效量”将受到此类考虑支配，并为抑制ERK活性所必要的最小量。典型地，此量可低于对于正常细胞或患者总体有毒的量。

取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。

可制备持续释放制剂。持续释放制剂的适当实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ-乙酯的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

治疗人患者的剂量可在约0.1mg至约1000mg式I化合物范围内。典型剂量可为约1mg至约300mg化合物。可将剂量每天给药一次(QID)，每天给药两次(BID)或更频繁地给药，取决于药代动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，对于给定的一段时间，所述丸剂、胶囊或片剂可每天一次或以更低频率吞服。可将所述方案重复多个治疗周期。

本发明化合物可通过任何适当的手段给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内及如果希望的话，用于局部处理、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。

本发明化合物可以以任何适宜的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其它活性剂。

典型制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述在例如Ansel，H.C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人.Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000；以及Rowe，R.C.，Handbookof Pharmaceutical Excipients，Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于药物产品(即药品)的制造。

对于口服给药，可将含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常用于制片目的。类似类型的固体组合物也可用在软和硬的填充明胶胶囊剂中。因此，优选材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望水混悬剂或酏剂用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质组合：各种增甜或矫味剂、着色物质或染料及如果希望的话，乳化剂或助悬剂及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。

适合的口服剂型的实例是片剂，其含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的实例可通过以下方法制备：将本发明化合物(例如5-400mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果希望的话，添加张力剂(tonicifier)，例如盐，如氯化钠。可将溶液过滤，例如使用0.2微米滤器，以除去杂质和污染物。

在一个实施方式中，药物组合物还包含至少一种额外的抗增殖剂。

因此，一个实施方式包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。进一步的实施方式包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明进一步提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其包含如上定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。

联用疗法

式I化合物可单独使用或与其它治疗剂联用，用于治疗本发明所述的疾病或病症，例如过度增殖性病症(例如癌症)。在某些实施方式中，将式I化合物与具有抗过增殖性质或可用于治疗过度增殖性病症(例如癌症)的第二化合物一起组合在药物组合制剂中或组合在给药方案中作为联用疗法。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选对式I化合物具有补充活性，使得它们不会不利地彼此影响。联用疗法可提供“协同作用”和证实“协同性”，即，活性成分一起使用时实现的效果大于单独使用化合物得到的效果的总和。

联用疗法可作为同时或连续方案给药。当连续给药时，所述组合可在两次或更多次给药中给予。组合的给药包括使用单独的制剂或单一药物制剂共同给药和以任一次序的连续给药，其中优选地，存在两种(或全部)活性药物同时发挥其生物活性的时段。

对于任何上述共同给药的药物而言，适合的剂量是目前使用的那些剂量且由于新确认的药物和其它化疗剂或治疗的组合作用(协同作用)而可降低。

因此，根据本发明的联用疗法包括给予至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物或药学上可接受的盐并使用至少一种其它癌症治疗方法。将选择一种或多种式I化合物和其它药物活性化疗剂的量和相对给药时间，以实现希望的组合治疗效果。

在本发明另一实施方式中，提供了含有用于治疗上述疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方式中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I的化合物或其制剂并可具有无菌入口(例如容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性剂是式I化合物。可供选择地或另外地，所述制品可进一步包含第二容器，所述容器包含药用稀释剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。

在另一实施方式中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒可包括多个单位剂量。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的且广泛用于包装药物单位剂量形式。

根据一个实施方式，试剂盒可包含(a)在其中含有式I的化合物的第一容器；以及任选的(b)在其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒可进一步包含第三容器，其包含药学上可接受的缓冲剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其可进一步包含从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。

以下实施例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物评价。提供后面的这些实施例和制备，以使本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视为限制本发明范围，而仅应视为其示例和代表。下面阐释制备组装所述ERK抑制剂所需的胺类的步骤的参考实施例包含在本发明内。

参考实施例1

7-碘-2-(吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪

步骤1:往10mL微波瓶中装入5-溴-4,7-二氮杂吲哚(0.471g，CASRN 875781-43-4)、4-吡啶硼酸(0.58g)、1M Na₂CO₃(3mL)、1,1'-(dppf)Pd(II)Cl₂(0.097g)和MeCN(3mL)，加盖并在150℃微波反应器中辐射30分钟。冷却反应并在H₂O和EtOAc间分配。用EtOAc洗涤水层两次。用盐水洗涤经合并有机层一次、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以得到固体残留物。通过SiO₂层析纯化粗料，采用EtOH/EtOAc梯度洗脱(经12分钟从1至20％EtOH)以得到0.28g纯净的2-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(22)。

步骤2:往22(0.35g)和丙酮(20mL)的丙酮溶液中一次性加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.44g)。室温(RT)下搅拌混合物30分钟并接着浓缩以得到0.8g粗料。通过SiO₂层析纯化粗产物，采用EtOH/EtOAc梯度洗脱(经15分钟从1至15％)以得到0.36g纯净的7-碘-2-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(24)。

步骤3:将24(0.36g)和DMF(10mL)的混悬液在冰浴中冷却至0℃。往此混悬液中一次性加入NaH(0.054g，矿物油中的60％NaH)并在0℃搅拌混合物20分钟。往所得混合物中加入对甲苯磺酰氯(p-TosCl)(0.24g)并伴随搅拌将反应加温至室温。3h后，浓缩反应物并在EtOAc和H₂O间分配。额外萃取水层一次并用盐水洗涤经合并有机层、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以得到固体残留物。通过SiO₂层析纯化粗产物，采用EtOH/EtOAc梯度洗脱(经11分钟从1至15％EtOH)以得到0.25g 7-碘-2-(吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(26)。

以下中间体类似地使用所示硼酸酯：7-碘-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(2-甲基-吡啶-4-基硼酸，CASRN 579746-63-4)；4-(7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺，(2-氨基-吡啶-4-基硼酸，CASRN903513-62-2)；7-碘-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(2-甲氧基-吡啶-4-基硼酸，CASRN 762262-09-9)；2-(2-氟吡啶-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(2-氟-吡啶-4-基硼酸，CASRN 401815-98-3)；2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(B-(1,5-二甲基-1H-吡唑4-基)-硼酸，CASRN 1204333-57-2)；7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(B-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-硼酸，CASRN 847818-62-6)；以及2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(B-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-硼酸，CASRN 1146616-03-6)。

参考实施例2

7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪

步骤1:往30mL微波瓶中装入20(1.0g)、4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.08g)、1M Na₂CO₃(5mL)、0.045g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(0.045g)和MeCN(5mL)，加盖并在100℃微波反应器中辐射30分钟。冷却反应混合物并在H₂O和EtOAc间分配。用EtOAc洗涤水层两次。用EtOAc洗涤水层两次。用盐水洗涤经合并有机层一次、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以得到固体残留物。通过SiO₂层析纯化粗料，采用EtOH/EtOAc梯度洗脱(经22分钟从1至20％EtOH)以得到0.63g纯净的2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(28)。

步骤2:往28(0.27g)和丙酮(20mL)的溶液中一次性加入NIS(0.36g)。室温下搅拌混合物30分钟并接着浓缩以得到0.55g粗料，通过SiO₂层析对其纯化，使用EtOH/EtOAc梯度(经15分钟从1至15％EtOH)以得到0.29g纯净的7-碘-2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30)。

步骤3:往冰浴中冷却至0℃的30(4.7g)和DMF(80mL)的溶液中一次性加入NaH(1.27g，60％矿物油分散物)并在0℃搅拌混合物30分钟。往溶液中滴加p-TosCl(6.08g)和DMF(60mL)的溶液并将经搅拌溶液加温至室温。18h后，浓缩反应物并在EtOAc和H₂O间分配。额外萃取水层一次并用盐水洗涤经合并有机层、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以得到固体残留物。通过SiO₂层析纯化粗料，采用EtOAc/庚烷梯度洗脱(经25分钟从1至100％EtOAc)以得到2.98g 7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(32)。

以下中间体类似地使用所示硼酸酯：2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(4,4,5,5-四甲基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，CASRN 857530-80-4)以及7-碘-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，(4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，CASRN 936250-20-3)。

参考实施例3

1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-benzyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)

将0.25g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑溶于5mLDMF中并加入0.63g碳酸铯。往此混悬液中加入0.17mL苄基溴并在室温下搅拌反应过夜。沉降反应物并将DMF倾入烧瓶中。采用乙酸乙酯洗涤剩下的残留物并倾析两次，并将这些洗涤物加至具有DMF的烧瓶。将水加至乙酸乙酯和DMF并移除有机层。用乙酸乙酯萃取水层，经MgSO₄干燥经合并有机层并浓缩以得到0.28g 1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，其未经进一步纯化而使用。

以相同方式制备以下中间体：

1-(3-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-苯乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3,4-二氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3,4-二氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,3-二氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,3-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑；1-(2,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氯-5-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-硝基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氰基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-三氟甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；(2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑；1-(1-(2-氯苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑；(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑；(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑；(R)-1-(1-(2-氯苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；(S)-1-(1-(2-氯苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-苯基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,6-二氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,6-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；8-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)喹啉；1-(3-氟-2-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,4-二甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(4-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑；1-(5-氟-2-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,5-二氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氟-3-甲基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2,5-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-氟-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈；1-(2-氟-6-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-邻甲苯基乙基)-1H-吡唑；1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(2-氟苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(4-甲基苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-(1-(2-氯苯基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。

实施例1

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-21)

往10mL微波瓶中装入7-碘-2-(吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.1g)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.06g)、(dppf)Pd(II)Cl₂(2mg)、1M Na₂CO₃(1mL)和MeCN(3mL)，加盖并在150℃微波反应器中加热30分钟。加入水和EtOAc并搅拌混合物。分配各层并用EtOAc洗涤水层两次。用盐水洗涤经合并有机萃取物一次、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩以得到固体残留物。通过反相HPLC纯化粗料以得到0.022g 7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

使用轻易获得自商业来源或制备自商业可购中间体的硼酸或硼酸酯类似制备以下吡咯并[2,3-b]吡嗪中间体：7-碘-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，4-(7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-胺2-(2-氟吡啶-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

以下化合物的制备是通过钯介导的实施例1中的7-碘-吡咯并[2,3-b]吡嗪中间体和如参考实施例3中所述制备的硼酸或酯的偶联。

7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-11)；

7-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-12)；

7-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

4-{7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}-吡啶-2-基胺；

7-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(II-6)；

7-[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；(II-1)；

7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

5-(2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-吡啶-3-基胺；

2-吡啶-4-基-7-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-吡啶-2-基]-胺；

7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-苄基氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-吡啶-4-基-7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(5-氟-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-20)；

7-(2-氟-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

5'-(2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶；

7-(2-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

3-[4-(2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-吡唑-1-基]-丙-1-醇；

7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

5-(2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-吡啶-2-基胺；

7-(2H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；和

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

类似地，2-(1H-吲唑-5-基)-7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备自2-(1H-吲唑-5-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吲唑-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-19)制备自2-(1H-吲唑-6-基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；以及，3-(7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-喹啉制备自3-(7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)喹啉，使用吡啶-3-基硼酸。

通过偶联32和适当的硼酸或酯类似制备以下化合物：

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-3)；

2-(1H-吡唑-4-基)-7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

4-氟-N-{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-苯甲酰胺(II-3)；

3-氟-N-{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-苯甲酰胺；

2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺(II-9)；

吡嗪-2-羧酸{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺；和

2,5-二甲基-噁唑-4-羧酸{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺(II-5).

通过偶联7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲苯磺酰基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(35a)或7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲苯磺酰基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(35b)和适当的硼酸或酯，使用商业可购的硼酸、硼酸酯或可获得自商业中间体的硼酸或酯，类似制备以下化合物：

7-[1-(2,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-1)；

7-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-2)；

7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-22)；

7-[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2,3-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

4-[7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-吡啶-2-基胺；

2-吡啶-4-基-7-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-23)；

7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-{4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲腈(I-4)；

1-苄基-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮；

1-[(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(2-硝基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-5)；

7-[1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-6)；

7-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-7)；

7-[1-(2-氯-5-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-24)；

7-{1-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-25)；

7-[1-(2-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-8)；

7-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-{1-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-9)；

(2-{4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡唑-1-基甲基}-苯基)-甲醇；

7-[1-(2,3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氟-6-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-26)；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

1-(3-氯-苄基)-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮；

7-[1-(3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-{1-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2,5-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

戊酸{5-[2-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺；

7-[1-(2,6-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-{1-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(5-氟-2-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-{1-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

8-{4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡唑-1-基甲基}-喹啉(I-15)；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(1-对甲苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

1-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-16)；

7-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(1-邻甲苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-{1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

4-氟-2-{4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲腈(I-27)；

7-[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

苄基-{5-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-2-基}-胺；##II-7

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(II-2)；

7-[1-(2,4-二甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[(S)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪

7-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-17)；

2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-18)；

7-{1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

{5-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-2-基}-吗啉-4-基-胺；

2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(2-甲基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-[1-(4-氯-3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

苄基-甲基-{5-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-2-基}-胺；

7-(6-苄基氧基-吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；和

(4-甲基-苄基)-{5-[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-吡啶-2-基}-胺。

通过偶联7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(35c)和适当的硼酸或酯类似制备以下化合物：

7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；和

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

通过偶联7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(35d)和适当的硼酸或酯类似制备以下化合物：

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；和

2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

通过偶联7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-甲苯磺酰基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(35e)和适当的硼酸或酯类似制备以下化合物：

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-10)；

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；和

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-14)。

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(I-13)和2,7-双(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪分别制备自7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和7-碘-5-甲苯磺酰基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

[4-(7-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-苯基]-甲醇和7-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-氟-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪分别制备自(4-(7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)甲醇和2-(4-氟苯基)-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

实施例2

ERK-2酶学测定

使用在大肠杆菌中重组表达为n-末端6-His融合蛋白并对应于aa 8-360的人ERK-2(分裂素活化激酶1)在酶学测定中测试化合物。使用的底物为荧光Omnia肽S/T17(Invitrogen of Carlsbad，CA；Cat.KNZ1171C)。在DMSO中3-倍系列稀释中100x最终浓度下稀释测试化合物。除了化合物以外，所述测定含有50mM HEPES[pH 7.3]、10mM MgCl2、1mMDTT、0.005％Triton-X100、5nM ERK-2酶、6.25μM S/T17肽底物和25μM ATP(对应于观测的K_m)，总反应体积为25μL。在环境温度下在白色384-孔聚丙烯板(Nunc，Inc of Naperville，IL；Cat.267462)中运行测定，在Envision酶标仪(PerkinElmer，Inc.of Waltham，MA)上每隔50秒收集数据约30分钟；激发340nm/发射495nm。将收集自各孔的数据拟合至直线并使用所得率计算控制百分数。以控制百分数对化合物浓度作图并使用4参数拟合确定IC50值。表2包含本发明公开化合物的代表性数据。代表性数据是在表2中(以下)。

实施例3

Labchip激酶ERK测定

使用在大肠杆菌中重组表达为n-末端6-His融合蛋白并对应于aa 8-360的人ERK-2在酶学测定中测试化合物。所用底物为5FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH(Caliper cat#760352)。在DMSO中3-倍系列稀释中100x最终浓度下稀释测试化合物。除了化合物以外，所述测定含有50mM Tris-HCl[pH 7.3]、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01％Triton-X100、3nM ERK-2酶、0.375μM肽底物和25μM ATP(对应于观测的K_m)，总反应体积为25μL。在环境温度下在白色384-孔聚丙烯板(Nunc，Inc of Naperville，IL；Cat.267462)中运行测定60分钟，然后通过加入EDTA停止。通过使用Caliper LabChip 3000仪微流体分离测定磷酸化底物百分数。以抑制百分数对化合物浓度作图并使用4参数拟合确定IC₅₀值。

实施例4

细胞P90RSK(Ser380)磷酸化测定

通过以下体外细胞机械测定确定PMA-刺激的P90RSK(Ser380)磷酸化的抑制，其包括用化合物培养细胞1.5小时并在固定细胞上定量荧光pP90RSK(Ser380)信号并标准化至GAPDH信号。

材料和方法：HepG2细胞获得自ATCC并生长在补充10％胎牛血清的DMEM中。以35,000细胞/孔将细胞点板在96-孔板中并可在37℃/5％CO₂下依附过夜。然后在0.5％DMSO最终浓度下加入经稀释化合物。化合物培养1.5小时后，在100ng/mL最终浓度下通过加入PMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-醋酸酯)刺激细胞；PMA刺激是在37℃/5％CO2下培养30分钟。30-分钟PMA刺激后，用PBS洗涤细胞并在室温下PBS中3.7％甲醛中固定15-20分钟。然后在PBS中另外洗涤并接着在室温下在100％MeOH中透化10-15分钟。透化培养后，在PBS/0.05％Tween-20中洗涤细胞，然后在Odyssey封闭液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。将磷酸化P90RSK(Ser380)抗体(Cell Signaling#9335，兔单克隆)和GAPDH(Fitzgerald 10R-G109a，鼠单克隆)加至细胞并在4℃过夜培养。以1:250稀释使用pP90RSK(Ser380)抗体；以1:10,00稀释使用GAPDH。采用PBS/0.05％Tween-20洗涤后，用荧光标记第二抗体(Anti-rabbit-Alexa Flour680，Invitrogen Cat#A21109；Anti-mouse-IRDye800CW，RocklandInc.Cat#610-131-121)培养细胞1小时。两种第二抗体均以1:1000稀释使用。然后洗涤细胞并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两种波长下分析荧光。将磷酸化P90RSK(Ser380)信号标准化至GAPDH信号。代表性数据是在表2中(以下)。

实施例5

用于经数种途径给药的主题化合物的药物组合物如本实施例中所述制备。

用于口服给药的组合物(A)

将成分混合并分配至胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊近似于总日剂量。

用于口服给药的组合物(B)

将成分混合并使用溶剂如甲醇粒化。然后将制剂干燥并用适当的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服给药的组合物(C)

将成分混合，形成用于口服给药的混悬剂。

肠胃外(parenteral)制剂(D)

将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠，使得溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补足重量，滤过0.2微米膜过滤器并在无菌条件下包装。

栓剂制剂(E)

将成分在蒸气浴上熔化在一起并混合并倒入含有2.5g总重量的模具中。

在前面的描述或后面的权利要求中公开的，以具体形式或根据实施公开的功能的手段或用于得到公开的结果的方法或工艺表示的特征在适当的情况下可单独地或以这种特征的任何组合地用于以其多种形式实现本发明。

出于清楚和理解的目的，已经说明性地和示例性地详细描述了前面的发明。对于本领域技术人员而言显而易见的是，可在所附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应理解的是，上面的描述意图是说明性的，而非限制性的。因此，本发明范围不应由上面的描述决定，相反，应由所附权利要求及所述权利要求的等同物的整个范围所决定。

本申请所提及的专利、公开的申请和科学文献确立本领域技术人员的知识并由此将它们的全部内容并入本文作为参考，如同将它们中的每个明确地和单独地并入本文作为参考。在本申请引用的任何文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将偏向于后者解决。同样，在单词或短语的现有技术所承认的定义和本说明书具体教导的单词或短语的定义之间的任何冲突将偏向于后者解决。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹是任选取代的N¹-苄基-吡唑基；

R²是5-甲基-1H-吡唑-4-基；

其中所述N¹-苄基-吡唑-基任选独立地被1至3个基团取代，所述基团选自由以下构成的组：

(a)C_1-6烷基，

(b)C_1-6卤代烷基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)C_1-6卤代烷氧基，

(e)卤素，

(f)氰基，

(g)硝基。

2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下构成的组：

3.化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自由以下构成的组：

4.权利要求1～3中任一项所述的化合物用于制备抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的药物的用途。

5.权利要求1～3中任一项所述的化合物用于制备抑制患者中ERK蛋白激酶活性的药物的用途。

6.权利要求1～3中任一项所述的化合物用于制备治疗或改善过度增殖性病症严重度的药物的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述过度增殖性病症选自由以下构成的组：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈部癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴紊乱、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状瘤、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、四癌瘤、甲状腺癌和未分化癌。

8.权利要求7的用途，其中所述过度增殖性病症选自由以下构成的组：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。

9.权利要求7的用途，其中所述过度增殖性病症选自由以下构成的组：急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病。

10.权利要求1～3中任一项所述的化合物与用于治疗或改善过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂用于制备治疗或改善黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌严重度的药物的用途。