CN117599041B - 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 - Google Patents
去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117599041B CN117599041B CN202410086626.2A CN202410086626A CN117599041B CN 117599041 B CN117599041 B CN 117599041B CN 202410086626 A CN202410086626 A CN 202410086626A CN 117599041 B CN117599041 B CN 117599041B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dhe
- radiation
- mice
- dehydroequol
- irradiation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 title description 3
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 title description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 53
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 28
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 26
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 21
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 15
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 12
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 abstract description 3
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 101
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 85
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 14
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 13
- -1 aminomercapto compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 12
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 10
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 10
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 description 6
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 6
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 5
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 4
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 3
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002360 granulocyte-macrophage progenitor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010079458 CBLB502 Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229950009493 entolimod Drugs 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;platinum Chemical compound [Pt].OC(=O)C(O)=O HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000005770 chromosome separation Effects 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940108605 cyclophosphamide injection Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N monosodium acetylide Chemical compound [Na+].[C-]#C SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDCBGCNXOSCTI-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-4-[4-(methoxyamino)phenyl]aniline Chemical compound C1=CC(NOC)=CC=C1C1=CC=C(NOC)C=C1 RUDCBGCNXOSCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008121 plant development Effects 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 125000004402 polyphenol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Abstract
本发明公开了去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途，本发明首次发现去氢雌马酚在抗辐射损伤和抗化疗药物损伤方面的新用途，并通过实验进行证实，本发明为制备用于预防和/或治疗各种辐射损伤的药物提供了新的思路，并为制备用于预防和/或治疗各种化疗药物损伤的药物提供了新的策略，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗辐射损伤和抗化疗药物损伤作用的如式（I）所示的去氢雌马酚、其衍生物、其异构体、其可能的立体异构体，及含有它们的药物组合物在用于改善造血功能、升高血液白细胞水平和/或抗辐射损伤，或肿瘤辅助治疗等中的应用，或作为用于研究辐射损伤的工具药的应用。
背景技术
辐射防护剂是可以减低辐射产生的生物效应的化合物。通过辐射前和/或后给药，可减低辐射诱导的动物致死率。辐射防护剂通过不同的机制产生作用，其中包括其抗氧化性能、雌激素活性，或在一些情况中，信号转导中的蛋白激酶抑制活性。多种具有抗氧化作用的化合物被证明具有辐射防护效应，从剧毒的氨巯基类化合物到维生素类抗氧化剂。然而，这些化合物大多数具有不同程度的副作用。举例来说，氨巯基类辐射防护剂，如阿米福汀对哺乳动物有毒副作用，必须在医院环境下给药。这些副作用包括恶心、呕吐、低血压、低血钙和嗜睡等。阿米福汀的作用机制是清除自由基。抗氧化维生素（A、C、E和β胡萝卜素）只具有极低水平的辐射防护性，且为短时效保护，并且如果从饮食中摄取维生素，必须摄入大量各种各样的食物，因为任何单一食物都仅含少量的维生素。
此外，目前使用的方法和药物必须在辐射或化疗之前或之后的短时间内通过肠外方式单次大剂量给予，因此，不能作为一种长期应用的预防型保护剂来应对突发的辐射损伤。由于大多数抗辐射药物作用时间短，所以本领域一直以来在寻找可提供长时效防护的药物，并且无毒、可口服或肠外服用，同时在辐射损伤前后给药均有效果。近年来细胞保护剂的出现为肿瘤化、放疗的安全应用提供了希望。细胞保护剂本身并无抗肿瘤作用，但与化疗或放射治疗合并应用时，能够保护机体正常细胞免受化疗、放疗的伤害，且不影响化疗、放疗的抗肿瘤效果。氨磷汀是其中一个最具有代表性的泛细胞保护剂。氨磷汀是美国FDA批准上市的第一个泛细胞保护剂，即广谱的选择性细胞保护剂。它能选择性保护正常器官免受化疗、放疗的毒性攻击，而不保护肿瘤组织；但因其具有体位性低血压等毒副作用和治疗时间窗窄的缺陷，临床上主要用于不能承受常规化、放疗剂量的老年体弱病人，没有广泛应用。
EDTA螯合剂衍生物Dexrazoxane可有效地对抗蒽环类抗肿瘤药物引起的心脏毒性，已在美国、加拿大等国批准上市。抗氧化剂Glutathione（GSH）可降低化疗所引起的肝脏、肾脏及神经毒性，其临床疗效尚在评价中。2008年美国Cleveland BioLabs公司报道的细菌鞭毛蛋白CBLB502具有显著的抗辐射损伤作用，作为细胞保护剂已基本完成临床前研究；我们在猕猴照射模型上也评价了CBLB502抗辐射损伤活性，观察到受试动物有不同程度的全身性炎症反应，如体温降低、活动减少等。因此，尽管国内外科学家进行了不同方面的尝试，目前仍缺乏理想的尤其是针对造血细胞损伤的细胞保护剂。
发明内容
本发明的目的在于寻找和发现具有预防或治疗辐射损伤作用、毒副作用低的药物。本发明的发明人在进行新型抗辐射损伤药物的研究中发现，式（I）所示的化合物具有预防和治疗辐射损伤的作用。进一步的研究表明，式（I）所示的化合物具有抗辐射损伤和抗化疗药物损伤的效果，且毒副作用较低。本发明基于这一发现得以完成。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明的第一方面提供了去氢雌马酚在制备抗辐射损伤和/或抗化疗药物损伤的药物中的应用。
进一步，所述去氢雌马酚的结构式如式（I）所示：
式（I）。
进一步，所述辐射损伤和/或化疗药物损伤包括骨髓造血功能损伤、DNA损伤、造血干细胞的氧化应激损伤、细胞凋亡和/或血细胞更新受阻。
进一步，所述辐射包括电离辐射和/或非电离辐射。
进一步，所述电离辐射包括γ射线照射、α射线照射、β射线照射、X射线照射和/或中子射线照射；所述非电离辐射包括微波辐射、红外线照射、紫外线照射、激光照射和/或其任意组合。
进一步，所述化疗药物包括环磷酰胺、尼莫司汀、卡培他滨、甲氨蝶呤、更生霉素、博来霉素、盐酸多柔比星、紫杉醇、长春碱、长春新碱、甲羟孕酮、顺铂、卡铂、乐铂和/或草酸铂。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括烷化剂类化疗剂、抗代谢药物类化疗剂、抗肿瘤生物素类化疗剂、植物类化疗剂、激素类化疗剂、铂类化疗剂，以及以上两者或两者以上的组合。其中，所述烷化剂类化疗剂包括尼莫司汀、环磷酰胺、马利兰；抗代谢药物类化疗剂包括他滨类、甲氨蝶呤；抗肿瘤生物素类化疗剂包括更生霉素、博来霉素、盐酸多柔比星；植物类化疗剂包括紫杉醇、长春碱、长春新碱；激素类化疗剂包括甲羟孕酮、法乐通；铂类化疗剂包括顺铂、卡铂、乐铂、草酸铂，以及以上两者或两者以上的组合。
在本发明中，所述去氢雌马酚（Dehydroequol，DHE），又称脱氢雌马酚（Phenoxodiol，PXD），其CAS号为81267-65-4，分子式为C15H12O3，分子量为240.25，去氢雌马酚是一种合成金雀异黄酮（Genistein）的类似物，能够激活线粒体Caspase系统，抑制XIAP使癌细胞对Fas介导的凋亡敏感，还可通过稳定可分裂复合物抑制DNA拓扑异构酶II，从而阻止DNA复制。去氢雌马酚在细胞周期的G1/S期诱导细胞周期阻滞，通过独立于p53的方式上调p21WAF1。本发明首次发现去氢雌马酚在抗辐射损伤和抗化疗药物损伤方面的新用途。
此外，在本发明中，本发明还提供了如通式（Ⅱ）所示的化合物、其异构体在制备可用于改善造血功能、升高血液白细胞水平和抗辐射损伤，或肿瘤辅助治疗的药物中用途，或作为用于研究辐射损伤机制的工具药的应用；
式（Ⅱ）。
其中，R1代表H、C1－10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-10烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基；或C1-10饱和或不饱和的酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳杂酰基、取代的C1-10烷酰基、取代的C1-10烯酰基、取代的C6-10芳酰基、取代的C6-10芳杂酰基。R2代表H、OH、C1-10烷羰氧基、C5-14芳羰氧基、取代的C1-10烷羰氧基、取代的C5-14芳羰氧基。3-位可为烯键，也可为饱和键。
其中，所述的杂芳环为1-3选自N、O或S杂原子单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团之取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷胺基、C1-10烃酰氧基、C1-10烃酰胺基、C6-10芳酰氧基或C6-10芳酰胺基。
在一些实施方案中，所述通式（Ⅱ）所示的化合物，R1优选为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙甲基、环戊基、2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、甲氧乙基、乙氧乙基、乙酰基、戊酰基、环戊丙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基；其中，所述的杂芳环为1-3选自N、O或S杂原子单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团之取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷胺基、C1-10烃酰氧基、C1-10烃酰胺基、C6-10芳酰氧基或C6-10芳酰胺基。R2优选为H、OH、乙酰氧基、苯甲酰氧基。3-位优选为烯键。
在另一些实施方案中，所述通式（Ⅱ）所示的化合物，R1和R2均优选为H，3-位优选为烯键，即化合物为3-(4-羟基苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇（去氢雌马酚）。
在一些实施方案中，所述通式（Ⅱ）所示的化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及通式（Ⅱ）化合物的互变异构形式。
在一些实施方案中，所述通式（Ⅱ）所示的化合物及其立体异构体在用于改善造血功能、升高血液白细胞水平、预防或治疗放射性损伤及肿瘤辅助治疗中显示出优良效果。因此，其可作为改善造血功能、预防或治疗辐射损伤，及肿瘤辅助治疗等的药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明的第二方面提供了一种抗辐射损伤和/或抗化疗药物损伤的药物组合物。
进一步，所述药物组合物包含有效量的去氢雌马酚。
进一步，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体和/或辅料在Remington'sPharmaceutical Sciences(19th ed, 1995)中有详细的记载，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或其生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种药物组合物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，如此配制的药物组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式将所述药物进行给药。
本发明的第三方面提供了一种抗辐射损伤和/或抗化疗药物损伤的药物制剂。
进一步，所述药物制剂包含本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明的第四方面提供了一种化疗药物细胞保护剂。
进一步，所述化疗药物细胞保护剂包含有效量的去氢雌马酚。
在一些实施方案中，所述药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂可以根据需要制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等各种需要的剂型。本发明对所述药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂的剂型并无特别限制，本领域技术人员可根据需要进行剂型的选择。
在一些实施方案中，所述药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂的适合的给药剂量根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性之类的因素而可以进行多种处方，熟练的医生通常能够容易地决定处方及处方对所希望的治疗或预防有效的给药剂量。
在一些实施方案中，所述有效量是指可对人和/或动物产生治疗效果且可被人和/或动物所接受的药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂的量。例如，药物治疗上或药学上有效量是指产生需要的治疗效果所需要的药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物研究和/或体外研究的结果来反映。药学上有效量取决于几个因素，包括但不限于：治疗对象的特征因素（如治疗对象的身高、体重、性别、年龄和用药史等）、罹患疾病的严重程度等。
在一些实施方案中，所述药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂的给药方式包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射、腹腔注射等。
在一些实施方案中，所述药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂可单独使用，也可与其他药物或试剂联合使用，可根据本领域技术人员的实际需要进行调整，经调整之后得到的药物组合物、药物制剂或化疗药物细胞保护剂也均落入本发明的保护范围内。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面中所述的去氢雌马酚在如下任一方面的应用：
(1) 在制备用于改善造血功能的药物中的应用；
(2) 在制备用于升高血液白细胞水平的药物中的应用；
(3) 在制备用于升高血液红细胞水平的药物中的应用；
(4) 在制备用于升高血液血小板水平的药物中的应用；
(5) 在制备用于肿瘤辅助治疗的药物中的应用；
(6) 在作为用于研究辐射损伤机制的工具药中的应用。
此外，本发明还提供了一种预防和/或治疗哺乳动物辐射损伤和/或化疗药物损伤的方法，所述方法包括给有需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的去氢雌马酚及其衍生物。
进一步，所述去氢雌马酚及其衍生物包括如通式（Ⅱ）所示的化合物。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物可采取如下所述的给药方式进行给药：口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射等。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物可采取片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、溶液剂、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬浮液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂或食品添加剂的形式给予所述有需要的哺乳动物受试者。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药时间包括但不限于：在暴露于辐射和/或化疗药物前两周内、暴露于辐射和/或化疗药物期间和/或暴露于辐射和/或化疗药物后两周内（含两周）连续给药。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药时间包括但不限于：在暴露于辐射和/或化疗药物前5天内、暴露于辐射和/或化疗药物期间和/或暴露于辐射和/或化疗药物后3天内（含3天）连续给药。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药时间包括但不限于：在暴露于辐射和/或化疗药物前3天内、暴露于辐射和/或化疗药物期间和/或暴露于辐射和/或化疗药物后3天内（含3天）连续给药。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药时间包括但不限于：在暴露于辐射和/或化疗药物前24小时和/或暴露于辐射和/或化疗药物后2小时内（含2小时）给药。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药时间包括但不限于：在暴露于辐射和/或化疗药物前24小时和/或暴露于辐射和/或化疗药物后1小时内（含1小时）给药。
在一些实施方案中，所述去氢雌马酚及其衍生物的给药剂量为25～400 mg/kg，优选为200～400 mg/kg，本领域技术人员可根据实际情况对所述给药剂量进行调整，经调整之后的给药剂量同样包含在本发明的保护范围内。
在一些实施方案中，所述辐射包括但不限于下列情况：急性致死剂量的电离辐射、急性亚致死剂量的电离辐射、慢性低剂量的电离辐射、急性致死剂量的非电离辐射、急性亚致死剂量的非电离辐射、慢性低剂量的非电离辐射。
在一些实施方案中，所述辐射包括但不限于下列情况：X射线诊断、癌症治疗中的放射治疗、CAT扫描、乳房X线照片、放射性核素扫描、在CT或荧光显微镜的引导下进行的介入性放射性治疗、由摄入污染的食物或水导致的组织掺入放射性核素、未加控制的暴露于来自核武器、放射活性的泄漏和/或宇宙辐射的电离辐射。
在一些实施方案中，所述辐射损伤是指电磁波谱中各种射线造成的损害，如微波、红外线、可见光、紫外线、X线、γ射线等。中子或质子束照射也能引起这类损伤。所述辐射损伤包括急性或慢性辐射引起的哺乳动物细胞DNA损伤，哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少等。
在一些实施方案中，所述化疗药物是指作用于DNA、RNA和微管蛋白等的抗肿瘤药物。所述化疗药物损伤包括化疗药物引起的哺乳动物细胞DNA损伤，哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少等。
相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果如下：
本发明首次发现去氢雌马酚在抗辐射损伤和抗化疗药物损伤方面的新用途，本发明通过实验证实，所述去氢雌马酚能够显著提高辐射后哺乳动物的存活率、显著改善辐射引起的造血功能损伤、显著恢复辐射后哺乳动物的外周血象、显著改善化疗药物引起的造血功能抑制、显著改善辐射和化疗药物引起的细胞DNA损伤等，具有毒副作用低、抗辐射损伤和抗化疗药物损伤的作用强等优点。本发明为制备用于预防和/或治疗各种辐射损伤的药物提供了新的思路，并为制备用于预防和/或治疗各种化疗药物损伤的药物提供了新的策略，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为DHE提高8.5 Gy γ射线全身照射小鼠存活率的时间效应结果图；
图2为DHE对亚致死剂量9.0 Gy γ射线照射小鼠存活率影响的剂量效应结果图；
图3为DHE对超致死剂量9.5 Gy γ射线照射小鼠存活率影响的剂量效应结果图；
图4为DHE对6.0 Gy γ射线照射小鼠外周血象恢复影响的剂量效应结果图；
图5为DHE每日给药次数对6.0 Gy γ射线照射小鼠外周血象恢复的影响结果图；
图6为DHE腹腔给药对6.0 Gy γ射线照射小鼠造血恢复的剂量效应结果图；
图7为在口服黄酮类化合物中，DHE具有较强的辐射防护作用对应的结果图，其中，A图：去氢雌马酚、金雀异黄酮、雌马酚和大豆异黄酮对应的结构式，B图：不同黄酮类化合物对9.0 Gy γ射线照射小鼠存活率影响的剂量效应结果图，C图：不同黄酮类化合物对9.0Gy γ射线照射小鼠外周血象恢复影响的剂量效应结果图；
图8为DHE可改善辐射引起的骨髓造血损伤对应的结果图，其中，A图：股骨，B图：胸骨；
图9为DHE可减轻辐射引起的造血干/祖细胞的耗竭对应的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，具体实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 3-(4-羟基苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇（去氢雌马酚）的制备
在冷水冷却及搅拌下，将20 mL 18%乙炔钠的二甲苯/矿物油的浑浊液缓慢滴加到溶有3.00 g（0.010 mol）脱氢表雄酮（DHEA）的50 mL二甲亚砜溶液中，滴毕，生成团状固体，继续4小时，然后在冷却下缓慢滴加冷的氯化铵溶液，滴毕，继续0.5小时，再以10%石油醚-乙酸乙酯溶液充分提取，合并，以水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，加入石油醚结晶，结晶再以丙酮-石油醚重结晶，得2.35 g，熔点240-242℃，收率72.2%。
实施例2 3-(4-羟基苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇（去氢雌马酚）抗辐射损伤和抗化疗药物损伤的效果验证
1、实验动物
C57BL/6J小鼠，体重18~22 g，雄性，购于军事医学科学院实验动物中心。
2、实验方法
2.1 药物配制
去氢雌马酚（Dehydroequol，DHE，纯度大于98.5%，熔点242.27），其是根据欧盟专利WO2000049009 A1和美国专利7528267中报道的方法合成的。大豆异黄酮（纯度大于98.25）和染料木素（纯度>99.0%）购自西安小草植物开发有限公司（中国陕西省）。所有这些化合物均溶于96%的聚乙二醇（PEG-400）和4%的乙醇的混合物中。将PEG-400和乙醇的混合物作为溶剂对照组对照。
2.2 照射条件
小鼠被放置在通风良好和有机玻璃覆盖的容器中，并在60Co伽马照射设施中接受全身照射。除辐射暴露外，假照射小鼠的处理方式与受照射动物相同。动物与放射源之间的距离约为4米，使用Unidos®E通用剂量计测量剂量率。照射后，小鼠被放回原来的盒子里，每天进行监测。
2.2.1 60Co γ射线一次全身照射，照射剂量率为228.02 cGy/min，小鼠吸收剂量为6 Gy。
2.2.2 60Co γ射线一次全身照射，照射剂量率为33.03 cGy/min，小鼠吸收剂量为8.5、9.0和9.5 Gy。
2.3 观察指标
2.3.1 外周血象
分别在照射后第1、7、10、14、18、22和30天，尾静脉取血20 μL，用MEK-7222K血细胞分析仪检测白细胞、红细胞、血小板计数。
2.3.2 小鼠活存率
观察各组小鼠30天活存情况，计算活存率。
2.4 微核频率测定
将小鼠脱臼处死后用砂布清洁其股骨，并用连接1毫升注射器的26.5号针头以1毫升胎牛血清冲洗细胞。将样本收集到1.5毫升锥形离心管中，通过注射器针头反复抽吸，将产生的结块打碎。离心（300×g，5分钟）并吸去上清液后，用50 µL胎牛血清重悬骨髓颗粒，并将其置于玻璃载玻片上。每只小鼠制备两张细胞分布均匀、密度适当的载玻片。风干30分钟后，用甲醇（CH3OH，CAS NO.67-56-1）固定载玻片5分钟，然后用Giemsa（C14H14ClN3S，CASNO.51811-82-6）（均来自国药集团化学试剂有限公司）染色。每只动物共分析3000个多染红细胞（PCEs），以确定微核多染红细胞（MNPCEs）的频率。通过分析500个红细胞计算出多色红细胞/非多色红细胞（PCE/NCE）比率，以确定苯氧地尔的细胞毒性。染色玻片用油浸法在100倍放大镜下进行分析。
2.5 骨髓组织病理学检查
取6.5 Gy单剂量照射小鼠股骨和胸骨进行组织病理学分析。样本用福尔马林固定、脱钙、石蜡包埋。股骨和胸骨纵切切片常规苏木精-伊红（H&E）染色，用于组织病理学评价。用OLYMPUS BX51显微镜采集不同倍数的图像，测定造血细胞所占骨髓空间的百分比。
2.6 集落形成细胞试验
用IMDM培养基+2% FBS（Gibco，USA）冲洗小鼠股骨中的骨髓细胞，并通过尼龙网状细胞过滤器过滤，获得单细胞悬液。用台盼蓝染色细胞进行活单个核细胞（BMNC）计数。细胞以每皿5×104个细胞的速度接种于M3434小鼠甲基纤维素半固体培养基中，在37°C、5% CO2和95%湿度下培养。4天后用1%二甲氧基联苯胺直接染色计数集落形成单位红系集落。8~10天后进行集落形成计数：集落形成单位粒-巨噬细胞（CFU-GM）、集落形成单位粒-红系-单核-巨核细胞（CFU-GEMM）、原始细胞形成单位红系（BFU-E）、巨核细胞（CFU-MK）。
3、实验结果
3.1 DHE减轻γ射线所致造血功能损伤的给药时间效应
3.1.1 DHE提高8.5 Gy γ射线全身照射小鼠存活率的时间效应
为探索DHE最佳给药方案，明确给药天数对DHE提高8.5 Gy γ射线照射小鼠存活率是否存在影响，将40只C57小鼠分为照射对照（IR）、DHE照前连续给药1天、DHE照前连续给药3天和DHE照前连续给药5天共4组，DHE三个给药组均于照后2小时再给药一次，每次均口服DHE 200 mg/kg，对照组小鼠同期口服溶剂PEG400，观察小鼠30天存活率。
结果显示，DHE照前连续给药5天、3天的小鼠30天活存率明显高于照射对照组，而连续给药1天组则较照射对照组低；DHE照前连续给药5天、3天和1天组小鼠30天存活率差异显著，以连续给药3天组效果最佳（图1）。
3.1.2 DHE促进6.0 Gy γ射线全身照射小鼠造血功能恢复的时间效应
6.0 Gy γ射线全身照射C57小鼠28只，随机分为4组：照射对照组（IR）、DHE照前连续5天给药组、DHE照前连续3天给药组和DHE照前连续1天给药组（3个DHE给药组均在照后1小时再给药一次），每次口服DHE 200 mg/kg，对照组口服溶剂。分别于照射前1天和照射后1、4、7、10、15、18、22、30天检测小鼠外周血象。
结果显示：（1）白细胞（WBC）数：DHE照前连续3天给药组于照后第15天较照射对照组明显升高（P<0.05）；（2）红细胞（RBC）数：DHE照前连续1天给药组于照后第4天和30天较照射对照组显著升高（p<0.001）；DHE照前连续3天给药组于照后第18天较照射对照组明显升高（p<0.05）；DHE照前连续5天给药组于照后第4天较照射对照组明显升高（p<0.01）；（3）血小板（PLT）数：DHE照前连续3天给药组于照后第7天和10天较照射对照组明显升高（p<0.05），见表1-3。这表明DHE能在一定程度上促进辐射损伤小鼠造血功能恢复，综合考虑，以照前连续给药3效果最佳。
表1 DHE照前连续给药的6.0 Gy照射小鼠外周血白细胞数(×109/L)
其中，*表示较IR组，p<0.05。
表2 DHE照前连续给药的6.0 Gy照射小鼠外周血红细胞数(×1012/L)
其中，*表示较IR组，p<0.05。
表3 DHE照前连续给药的6.0 Gy照射小鼠外周血小板数(×109/L)
其中，*表示较IR组，p<0.05。
3.2 DHE减轻γ射线引起的造血功能损伤的剂量效应（给药剂量效应）
3.2.1 DHE对亚致死剂量及超致死剂量照射小鼠存活率影响的剂量效应
为探索DHE的最佳给药剂量，分别以100 mg/kg、200 mg/kg和400 mg/kg三个不同剂量于照前24小时和照后2小时口服给药，观察亚致死剂量9.0 Gy γ射线全身照射小鼠30天存活情况。
结果显示，400 mg/kg组小鼠30天存活率明显高于照射对照组，100 mg/kg组和DHE200 mg/kg组提高小鼠30天存活率的优势不显著。以上结果表明，DHE 400 mg/kg照前单次给药能够显著提高9.0 Gy γ射线照射小鼠存活率，而降低DHE用药剂量时该作用优势不明显（图2）。
基于上述结果，进一步观察了DHE对超致死剂量9.5 Gy γ射线全身照射小鼠30天存活率的影响。C57小鼠于照前每天一次连续3天及照射后1小时每次口服DHE 400 mg/kg，对照组小鼠同期口服溶剂PEG400。小鼠30天活存曲线如图3所示，照射对照组小鼠在照射后两周内全部死亡，而DHE用药组小鼠活存70%，表明DHE对超致死剂量照射小鼠亦有明显防护作用（图3）。
3.2.2 DHE对6.0 Gy γ射线照射小鼠外周血象恢复影响的剂量效应
为研究DHE促辐射损伤小鼠造血功能恢复的剂量效应，本实施例将40只C57小鼠分为照射对照组（IR）、DHE 100、200和400 mg/kg给药组，于照前3天开始每天一次分别口服溶剂（PEG400）和DHE（100、200和400 mg/kg），连续给药3天。此后给予6.0 Gy γ射线全身照射，并于照后1 h再给药一次。分别于照射后0、1、4、7、14、18、24和29天检测小鼠外周血象，比较各组间血象变化。
结果表明，照射前连续3天每天一次口服DHE（100-400）mg/kg能够加速6.0 Gy γ射线全身照射小鼠外周血白细胞、血小板、红细胞恢复，且随着用药剂量增加，这种促进作用更加明显（图4）。
3.3 每日给药次数对DHE抗辐射损伤作用的影响
为进一步研究给药频次对DHE促进辐射损伤小鼠造血功能恢复的作用有无影响，本实施例将6.0 Gy 60Co γ射线全身照射的40只C57小鼠分为照射对照组（IR）、DHE每天1次（1次/天）、每天2次（2次/天）和每天3次（3次/天）给药组共4组。照前1天开始给药，其中溶剂对照组小鼠给予溶剂（PEG400），DHE各组均给总量为200 mg/kg的DHE（给药频次不同）。照后1 h DHE三组小鼠均再口服一次DHE 200 mg/kg。于照射后0、1、4、7、14、18、24和29天检测小鼠外周血象，比较各组间血象变化。
结果表明，照射前1天给药总量为200 mg/kg（分别分1次、2次和3次口服）+照后1 h口服200 mg/kg DHE的给药方式均可保护6.0 Gy全身照射小鼠造血功能并促进其恢复，如图5所示，DHE组小鼠的白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白的最低值提高，恢复速度加快；其作用效果与给药频次有关，给药总量相同时随着用药频次增加其作用效果呈增强趋势（3次/天>2次/天>1次/天）。
3.4 DHE腹腔给药抗辐射损伤作用观察
在上述实验基础上，本实施例改变给药途径，即观察了DHE腹腔注射给药对辐射损伤小鼠造血功能恢复的影响。分别于照射前1天和照射后1 h给6.0 Gy照射小鼠腹腔注射不同剂量（100、200和400 mg/kg）DHE，对照组小鼠于同期腹腔注射溶剂（PEG400），分别于照射后0、1、4、7、10、14、18、22天检测小鼠外周血象，比较各组间血象变化。
结果显示，腹腔注射DHE亦可显著促进急性辐射损伤小鼠造血功能恢复，且随着用药量增加，其促造血恢复作用更加明显（图6）。
3.5 DHE对化疗药物引起的造血功能抑制的防护作用研究
为了观察DHE对化疗药物引起的造血功能抑制有无防护作用，本实施例给Balb/c小鼠腹腔注射环磷酰胺（CTX）200 mg/kg制备化疗损伤动物模型，小鼠于化疗前不同时间及化疗后1 h腹腔注射DHE，观察小鼠血象变化。40只小鼠分为CTX对照组、化疗前DHE连续给药1天、3天和5天组共4组，DHE给药剂量均为每天200 mg/kg，CTX对照鼠同期注射溶剂PEG400。
结果显示，DHE能在一定程度上促进环磷酰胺化疗小鼠血象恢复（表4和表5）。
表4 DHE预处理的环磷酰胺损伤小鼠外周血白细胞数（×109/L）
表5 DHE预处理的环磷酰胺损伤小鼠外周血小板数（×109/L）
3.6 DHE减轻射线和化疗药物引起的细胞DNA损伤的药效学研究
基因组DNA是公认的射线和化疗药物损伤最基本的靶分子。电离辐射或化疗药物通过直接作用或间接作用造成DNA损伤，而微核是检测DNA损伤重要指标之一。微核试验能检测染色体完整性改变和染色体分离改变两种遗传学终点，而且因其具有灵敏、稳定的特点而得到广泛应用。采用小鼠骨髓嗜多染红细胞微核检测方法观察了DHE对射线和化疗药物引起体内细胞损伤的保护作用。
3.6.1 DHE的用药剂量对2 Gy γ射线照射小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率影响
C57小鼠接受2 Gy γ射线照射，照前24小时和照后1 h各口服给予不同剂量的DHE，照后24 h取骨髓，维生素C（100 mg/kg）为阳性对照。
结果显示，DHE口服给药25～400 mg/kg时，随着给药剂量增加，骨髓嗜多染红细胞微核率降低，给药量增至200～400 mg/kg时，效果最佳（表6）。
表6 不同剂量DHE对受照小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率的影响
其中，**表示与照射对照组比较，p<0.01。
3.6.2 DHE连续给药天数对2 Gy γ射线照射小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率的影响
于照前每天一次给C57小鼠口服DHE 100 mg/kg，分别连续用药1、3、5、7和10 d，2Gy γ射线照射后24小时检测骨髓嗜多染红细胞微核率。
结果显示，随着给药次数的增加，骨髓嗜多染红细胞微核发生率呈递减趋势，至连续10 d给药时骨髓嗜多染红细胞微核率不再降低（表7），以连续7 d给药效果较佳。
表7 DHE照前连续给药天数对2 Gy照射小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率的影响
其中，**表示与照射对照组比较，p<0.01。
3.6.3 DHE对环磷酰胺损伤小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率的影响
环磷酰胺（80 mg/kg）腹腔注射可引起小鼠发生明显的细胞损伤。注射环磷酰胺前24小时，小鼠分别单次灌胃DHE 100、200和400 mg/kg，于环磷酰胺给药后24小时检测骨髓嗜多染红细胞微核发生率。
结果显示，随着给药剂量的增加，骨髓嗜多染红细胞微核发生率呈递减趋势，DHE各给药组明显低于环磷酰胺对照组（表8），说明DHE对化疗药物引起的细胞DNA损伤也有保护作用。
表8 DHE对环磷酰胺损伤小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率的影响
其中，**表示与环磷酰胺对照组比较，p<0.01。
3.6.4 在口服黄酮类化合物中，DHE具有较强的辐射防护作用
黄酮类化合物在许多植物中普遍存在，它们具有不同的多酚结构，一些典型的化合物如金雀异黄酮（又称染料木素，Genistein）、雌马酚（Equol）和大豆异黄酮（Daidzein）（图7A）。据报道，它们具有显著的抗氧化、抗菌、雌激素和酪氨酸激酶抑制活性。先前的研究表明，体内给药（皮下）金雀异黄酮对急性辐射损伤具有保护作用。在这里，我们的数据也显示了口服DHE的辐射防护作用。为了进一步确认和比较这些化合物对辐射的防护效果，我们在实验室条件下（小鼠暴露剂量和给药时间如上所述）进行了30天的存活和造血分析实验，并通过口服检测了这些化合物的抗辐射活性。为了与文献中使用的金雀异黄酮剂量一致，每次给药的剂量为200 mg/kg。
从图7B所示的30天存活结果来看，口服DHE（200 mg/kg）可使超过50%的小鼠在9.0Gy射线照射下免于辐射死亡，而金雀异黄酮仅提供20%的保护作用。雌马酚和大豆异黄酮没有明显的保护作用。从外周血象可以得出类似的结论（图7C）。治疗后，DHE可显著促进WBC总数的恢复，尤其是中性粒细胞计数（第10~14天）。红细胞和血小板也明显恢复。相比之下，金雀异黄酮对造血恢复的影响弱于DHE。雌马酚和大豆异黄酮治疗也没有观察到任何血液学恢复效果。总而言之，通过比较四种黄酮类化合物的辐射防护作用，我们得出结论：通过口服给药，DHE比金雀异黄酮、雌马酚和大豆异黄酮表现出显著更优的抗辐射活性。
3.6.5 DHE可改善辐射引起的骨髓造血损伤
放射性骨髓再生障碍性贫血是动物全血细胞减少和死亡的主要原因。为了研究DHE对小鼠骨髓恢复的影响，我们在照射后第10天对小鼠的股骨和胸骨进行了骨髓组织学检查。
结果显示，第10天，与假照射组相比，6.5 Gy射线照射组小鼠股骨的骨髓细胞明显减少。与之相比，400 mg/kg的DHE组细胞密度显著增加，有效缓解了严重的放射性骨髓衰竭（图8A）。在小鼠胸骨切片的组织学检查中也观察到了类似的结果（图8B）。
3.6.6 DHE可减轻辐射引起的造血干/祖细胞（HSPC）的耗竭
为了验证DHE是否在HSPC水平上发挥作用，我们通过集落形成细胞（CFCs）实验检测了8.0 Gy照射后HSPC的恢复情况。
结果如图9所示，照射后第7天，与假照射组相比，溶剂对照组小鼠的总克隆形成活性（CFU-GM、CFU-GEMM、CFU-E、BFU-E和CFU-MK）显著减少。200 mg/kg DHE可适度增加造血祖细胞的多系分化活性，但对CFU-MK的恢复作用不明显。与之相比，400 mg/kg DHE组小鼠的各项CFC值均显著高于对照组（P<0.01）。特别是，CFU-E、BFU-E和CFU-MK的产生显著增加，表明DHE对红系和巨核细胞系的祖细胞具有辐射防护作用。
Claims (3)
1.去氢雌马酚在制备抗辐射损伤和/或抗化疗药物损伤的药物中的应用，其特征在于，所述辐射为γ射线电离辐射，所述化疗药物为环磷酰胺；
所述辐射损伤为骨髓造血功能损伤和/或DNA损伤，所述化疗药物损伤为DNA损伤，所述去氢雌马酚的结构式如式（I）所示：
式（I）。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述去氢雌马酚能够作为化疗药物的辅助药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述去氢雌马酚能够作为用于研究辐射损伤机制的工具药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410086626.2A CN117599041B (zh) | 2024-01-22 | 2024-01-22 | 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410086626.2A CN117599041B (zh) | 2024-01-22 | 2024-01-22 | 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117599041A CN117599041A (zh) | 2024-02-27 |
| CN117599041B true CN117599041B (zh) | 2024-05-03 |
Family
ID=89944678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410086626.2A Active CN117599041B (zh) | 2024-01-22 | 2024-01-22 | 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117599041B (zh) |
Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004017991A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Cell Center Cologne Gmbh | Use of iap for the diagnosis and of iap-inhibitors for the treatment of hodgkin’s lymphomas |
| CN1688285A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-10-26 | 诺沃根研究有限公司 | Dna诱变损伤的修复 |
| CN1694690A (zh) * | 2002-10-02 | 2005-11-09 | 诺沃根研究股份有限公司 | 联合化疗组合物及方法 |
| CN101123958A (zh) * | 2003-11-19 | 2008-02-13 | 诺沃根研究股份有限公司 | 联合放射疗法与化学疗法的组合物和方法 |
| WO2008052256A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novogen Research Pty Ltd | Prevention and reversal of chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
| WO2012112791A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Radiation countermeasure agents |
| CN102802609A (zh) * | 2009-06-18 | 2012-11-28 | 雅培制药有限公司 | 稳定的纳米颗粒药物悬浮液 |
| CN103224481A (zh) * | 2013-05-20 | 2013-07-31 | 黑龙江大学 | 一种去氢雌马酚的制备方法 |
| WO2015073109A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Oncoceutics, Inc. | 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use |
| CN105530937A (zh) * | 2013-03-13 | 2016-04-27 | 昂克希尔迪克斯有限公司 | 使用7-苄基-10-(2-甲基苄基)-2,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3h)-酮的联合疗法 |
| WO2017180587A2 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
| CN107266435A (zh) * | 2010-11-23 | 2017-10-20 | Abbvie 公司 | 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形 |
| CN107427516A (zh) * | 2015-01-30 | 2017-12-01 | 昂克希尔迪克斯有限公司 | 7‑苄基‑4‑(2‑甲基苄基)‑2,4,6,7,8,9‑六氢咪唑并[1,2‑a]吡啶并[3,4‑e]嘧啶‑5(1h)‑酮、其类似物、及其盐、以及它们用于治疗的方法 |
| WO2021195698A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
| WO2022020209A1 (en) * | 2020-07-18 | 2022-01-27 | Hoth Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
| CN114028387A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Brusatol在制备抗辐射损伤药物中的应用 |
| CN114712350A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-07-08 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用 |
| CN115803023A (zh) * | 2020-05-08 | 2023-03-14 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 发用奈珠西替尼治疗感染冠状病毒的患者的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8012944B2 (en) * | 2003-10-30 | 2011-09-06 | Pharmascience Inc. | Method for treating cancer using IAP antisense oligomer and chemotherapeutic agent |
| EP1695093A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-30 | multimmune GmbH | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
| US9688679B2 (en) * | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Oncoceutics, Inc. | 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[3,4-E]pyrimidin-5 (1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy |
| AU2015204572B2 (en) * | 2014-01-10 | 2020-07-30 | Inspirna, Inc. | LXR agonists and uses thereof |
| US20230021647A1 (en) * | 2021-06-21 | 2023-01-26 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Method of treating a patient infected with a coronavirus and having a baseline level of crp below 150 mg/l |
-
2024
- 2024-01-22 CN CN202410086626.2A patent/CN117599041B/zh active Active
Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004017991A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Cell Center Cologne Gmbh | Use of iap for the diagnosis and of iap-inhibitors for the treatment of hodgkin’s lymphomas |
| CN1688285A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-10-26 | 诺沃根研究有限公司 | Dna诱变损伤的修复 |
| CN1694690A (zh) * | 2002-10-02 | 2005-11-09 | 诺沃根研究股份有限公司 | 联合化疗组合物及方法 |
| CN101123958A (zh) * | 2003-11-19 | 2008-02-13 | 诺沃根研究股份有限公司 | 联合放射疗法与化学疗法的组合物和方法 |
| WO2008052256A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novogen Research Pty Ltd | Prevention and reversal of chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
| CN102802609A (zh) * | 2009-06-18 | 2012-11-28 | 雅培制药有限公司 | 稳定的纳米颗粒药物悬浮液 |
| CN107266435A (zh) * | 2010-11-23 | 2017-10-20 | Abbvie 公司 | 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形 |
| WO2012112791A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Radiation countermeasure agents |
| CN105530937A (zh) * | 2013-03-13 | 2016-04-27 | 昂克希尔迪克斯有限公司 | 使用7-苄基-10-(2-甲基苄基)-2,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3h)-酮的联合疗法 |
| CN103224481A (zh) * | 2013-05-20 | 2013-07-31 | 黑龙江大学 | 一种去氢雌马酚的制备方法 |
| WO2015073109A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Oncoceutics, Inc. | 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use |
| CN107427516A (zh) * | 2015-01-30 | 2017-12-01 | 昂克希尔迪克斯有限公司 | 7‑苄基‑4‑(2‑甲基苄基)‑2,4,6,7,8,9‑六氢咪唑并[1,2‑a]吡啶并[3,4‑e]嘧啶‑5(1h)‑酮、其类似物、及其盐、以及它们用于治疗的方法 |
| WO2017180587A2 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
| WO2021195698A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
| CN115803023A (zh) * | 2020-05-08 | 2023-03-14 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 发用奈珠西替尼治疗感染冠状病毒的患者的方法 |
| WO2022020209A1 (en) * | 2020-07-18 | 2022-01-27 | Hoth Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
| CN114712350A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-07-08 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用 |
| CN114028387A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Brusatol在制备抗辐射损伤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Phenoxodiol inhibits growth of metastatic prostate cancer cells;Aguero, MF;《PROSTATE》;20100801;第70卷(第11期);1211-1221 * |
| Phenoxodiol-topotecan co-administration exhibit significant anti-tumor activity without major adverse side effects;Alvero, Ayesha B;《Cancer Biology & Therapy》;20070410;第6卷(第4期);612-617 * |
| The role of isoflavones in augmenting the effects of radiotherapy;Ivashkevich, A;《FRONTIERS IN ONCOLOGY》;20230329(第12期);1-15 * |
| α-生育酚琥珀酸酯对急性放射病小鼠早期造血损伤的防护作用观察;贾超;《解放军医学杂志》;20140401;第39卷(第4期);333-3337 * |
| 去氢雌马酚对急性早幼粒白血病NB4 细胞的 增殖抑制作用及其初步机制研究;张艳锋;《解放军药学学报》;20130620;第29卷(第3期);192-195 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117599041A (zh) | 2024-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7434185B2 (ja) | 三置換ベンゾトリアゾール誘導体の使用方法 | |
| RU2455002C2 (ru) | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей | |
| AU2004258867B2 (en) | Compounds and methods for inducing apoptosis in cancer cells | |
| RU2177316C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения рака и вирусных заболеваний, способ лечения рака, способ лечения вирусных инфекций на ее основе | |
| EA026168B1 (ru) | Способы лечения рака | |
| UA80552C2 (en) | Combined drug of the antitumoral derivative indolopyrrolocarbazole and other antitumoral agent and its application at cancer treatment | |
| EP2906564A1 (en) | Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof | |
| Poydock et al. | Inhibiting effect of vitamins C and B12 on the mitotic activity of ascites tumors | |
| US10494341B2 (en) | Compound containing indoleacetic acid core structure and use thereof | |
| CN117599041B (zh) | 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途 | |
| RU2415670C2 (ru) | Усиливающий агент для радиационной терапии, включающий производное пиридина в качестве активного ингредиента | |
| EP1800676A1 (en) | Cancer chemotherapy | |
| Poydock et al. | Influence of vitamins C and B12 on the survival rate of mice bearing ascites tumor | |
| CN108295085B (zh) | 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用 | |
| KR20050078743A (ko) | 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물 | |
| AU2018288520A1 (en) | Combination of a Mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP3782620B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia | |
| WO2020218562A1 (ja) | 治療抵抗性がんの予防又は治療用の医薬組成物 | |
| US20150005253A1 (en) | Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia | |
| CN107412736B (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途 | |
| CN111388463A (zh) | 朝藿素c或组合物在制备治疗肺癌制剂中的应用 | |
| KR102328367B1 (ko) | 아젤록심 d를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 | |
| WO2003039537A1 (en) | Chemoprotectant compositions | |
| CN112118840B (zh) | 用于预防或治疗实体癌或血癌的包含1,2-萘醌衍生化合物的药物组合物 | |
| AU2019101780A4 (en) | Use of SPHK2 inhibitor as drug for repairing bone marrow hematopoietic system injury or treating bone marrow hematopoietic dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |