PT1401806E - Benzoilsulfonamidas e sulfonilbenzamidinas para utilização como agentes antitumorais - Google Patents

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Thomas Hughes Corbett
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Description

ΡΕ1401806 1
DESCRIÇÃO
"BENZOILSULFONAMIDAS E SULFONILBENZAMIDINAS PARA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES ANTITUMORAIS"
Em anos recentes foram feitos avanços fundamentais no desenvolvimento de agentes químicos e regimes de terapêutica para combater doenças neoplásicas. Apesar destes avanços continuados, os cancros continuam a provocar níveis intoleráveis de dor e sofrimento humanos. A necessidade de métodos novos e melhores para tratamento de neoplasias malignas e leucemias continuar a alimentar esforços para criar novas classes de compostos, especialmente na área de tumores sólidos não operáveis ou metas-tásicos. A recente avalanche de informação relativa aos processos biológicos básicos envolvidos em neoplasias conduziu a uma compreensão mais profunda da heterogeneidade dos tumores. É por causa desta extrema heterogeneidade entre populações de células neoplásicas que os novos agentes quimioterapêuticos devem ter um espectro amplo de actividade e um índice terapêutico aceitável. Além disso, esses agentes têm de ser quimicamente estáveis e compatíveis com outros agentes. Também é importante que qualquer regime quimioterapêutico seja tão conveniente e indolor quanto possível para o doente. 2 ΡΕ1401806 A quimioterapia e a radiação são frequentemente utilizadas no tratamento do cancro e, embora frequentemente produzam alguma resposta na doença maligna, raramente são curativas. A maioria dos tumores sólidos aumenta de massa através da proliferação de células malignas e células do estroma, incluindo células endoteliais. Para que um tumor cresça até mais do que 2-3 milímetros de diâmetro, tem de formar vasculatura, um processo conhecido como angiogénese. Foi descrito que a supressão da angiogénese induzida por tumores por angiostatina e endostatina resulta em actividade antitumoral (0'Reilly et al., Cell, 88, 277-285 (1997)). Dado que a angiogénese é um componente critico da expansão de massa da maioria dos tumores sólidos, o desenvolvimento de novos agentes para a inibição deste processo representa uma abordagem prometedora para terapêutica antitumoral. Esta abordagem à terapêutica antitumoral pode não ter os efeitos secundários tóxicos ou propriedades indutoras de resistência aos fármacos da quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, páginas 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)).
As N-[benzoil]-fenilsulfonamidas são bem conhecidas na técnica da química agrícola como insecticidas e herbicidas (DE 2744137). A utilização de N-[benzoil]-fenil-sulfonamidas como agentes antitumorais genericamente, ou especificamente como inibidores da angiogénese, não foi até agora reconhecida. ΡΕ1401806 3
BREVE SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto de
fórmula I
em que: X é 0 ou NH; R1 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alcoxi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo, quinolinilo, ou triazolilo; R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, CF3, C1-C6 alquilo, (C1-C4 alcoxi)carbonilo, C1-C4 alcoxi, fenilo, ou quinolinilo; R2a é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; R2b é hidrogénio ou C1-C6 alquilo desde que pelo menos um de R2a e R2b seja hidrogénio; R3 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, CF3 ou nitro; 4 ΡΕ1401806 R3a é hidrogénio, halogéneo ou Ci-C6 alquilo desde que quando R3a é Ci-C6 alquilo, R3 é hidrogénio e R4 é halogéneo; e R4 é halogéneo, Ci-C6 alquilo ou CF3 desde que só um de R3 e R4 possa ser Ci-C6 alquilo e desde que quando R4 é halogéneo ou Ci-C6 alquilo só um de R3 e R3a é hidrogénio; ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, desde que: a) quando R3 e R4 são ambos cloro e R2 é hidrogénio, R1 é bromo, iodo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, CF3, OCF3, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo ou triazolilo; b) quando R3 e R4 são ambos cloro e R1 é hidrogénio, R2 é bromo, flúor, CF3, Ci-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, fenilo ou quinolinilo. A presente invenção também proporciona um método de tratamento de neoplasias susceptíveis num mamífero compreendendo a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade oncoliticamente eficaz de um composto de fórmula II:
II 5 ΡΕ1401806 em que: X é 0 ou NH; R1 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, C3-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alcoxi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo, quinolinilo ou triazolilo; R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, CF3, Ci~Cs alquilo, (C1-C4 alcoxi)carbonilo, C1-C4 alcoxi, fenilo ou quinolinilo; R2a é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; R2b é hidrogénio ou C1-C6 alquilo desde que pelo menos um de R2a e R2b seja hidrogénio; R3 é hidrogénio, halogéneo, Ci-Cõ alquilo, CF3 ou nitro; R3a é hidrogénio, halogéneo ou C1-C6 alquilo desde que quando R3a é Ci-C6 alquilo, R3 é hidrogénio e R4 é halogéneo; e R4 é halogéneo, Ci-C6 alquilo ou CF3 desde que só um de R3 e R4 possa ser Ci-C6 alquilo e desde que quando R4 é halogéneo ou Ci-C6 alquilo só um de R3 e R3a é hidrogénio; ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável. 6 ΡΕ1401806 A presente invenção também proporciona um método de supressão da angiogénese tumoral num mamífero compreendendo a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade supressora da angiogénese de um composto de fórmula II ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de neoplasias susceptíveis. Além disso, esta invenção proporciona uma formulação farmacêutica adaptada para o tratamento de neoplasias susceptíveis contendo um composto de fórmula II. Além disso, esta invenção inclui um método para o tratamento de neoplasias susceptíveis que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula II.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os termos químicos gerais utilizados nas fórmulas apresentadas acima têm o seu significado habitual. inclui as
Por exemplo, o termo "Ci-C6 alquilo" 7 ΡΕ1401806 unidades metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e hexilo. O termo "C1-C4 alquilo" está incluído no significado de C1-C6 alquilo e significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo "C1-C4 alcoxi" significa um grupo C1-C4 alquilo ligado à molécula mãe através de um átomo de oxigénio e inclui os grupos metoxi, etoxi e isopropoxi. Analogamente, o termo "C1-C4 alquiltio" significa um grupo C1-C4 alquilo ligado à molécula mãe através de um átomo de enxofre, e inclui metiltio, etiltio e isobutiltio. 0 termo "halogéneo" significa cloro, flúor, bromo e iodo. 0 termo "fenilo substituído" significa fenilo mono-substituído em que os substituintes são seleccionados do grupo que consiste em C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 acilo, trifluorometilo e halogéneo. 0 termo "acilo" refere-se a um grupo ácido orgânico em que o OH do grupo carboxilo está substituído por um outro substituinte (RCO-).
Quando X=NH, a molécula pode existir em duas formas tautómeras,
A presente invenção contempla ambas estas formas.
Embora todos os compostos de fórmula II sejam ΡΕ1401806 agentes antitumorais úteis, são preferidas certas classes de compostos. Os parágrafos seguintes descrevem essas classes preferidas. a) R1 é hidrogénio e R2 é bromo; b) R1 é flúor e R2 é cloro; c) R1 é flúor; d) R1 é cloro; e) R1 é metilo; f) R1 é metiltio; g) R2 é hidrogénio; h) R3 é cloro, bromo ou CF3; i) R é cloro; j) R3 é bromo; k) R3 é CF3; 1) R3a é hidrogénio; m) R4 é cloro, bromo, metilo ou CF3; 9 ΡΕ1401806 n) R4 é cloro; o) R4 é bromo; p) R4 é metilo; q) R4 é CF3; r) R3 e R4 são ambos cloro; s) R3 e R4 são ambos CF3; t) R3 é bromo e R4 é cloro; u) R3a é hidrogénio e R3 e R4 são diferentes de hidrogénio; v) X é 0; w) 0 composto de fórmula II em que o composto é um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável; x) 0 composto de fórmula II em que o composto é um sal de sódio; y) R1, R2a e R2b são hidrogénio e R2 é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, ciano, trifluorometilo e quinolinilo; 10 ΡΕ1401806 z) R2 e R2b são hidrogénio, R1 é halogéneo ou C1-C4 alquilo, e R2a é C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi; ou aa) R2a é hidrogénio, R1 é C1-C4 alcoxi e R2 e R2b são C1-C4 alquilo.
Adicionalmente, são especialmente preferidas as seguintes classes. a) R2, R2a e R2b são hidrogénio e R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Ci-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alcoxi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piri-dinilo, tienilo, furilo, quinolinilo e triazolilo; ou b) R2a e R2b são hidrogénio e R1 é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo e C1-C4 alquilo, e R2 é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C4 alquilo e C1-C4 alcoxicarbonilo.
Entender-se-á que as classes preferidas e especialmente preferidas referidas acima podem ser associadas para formar classes adicionais preferidas e especialmente preferidas.
Os compostos de fórmula II são agentes antineo-plásicos. Assim, a presente invenção também proporciona um ΡΕ1401806 método de tratamento de uma neoplasia susceptível num mamífero que compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade oncoliti-camente eficaz de um composto de fórmula II. Crê-se que os presentes compostos são úteis no tratamento de carcinomas tais como neoplasias do sistema nervoso central: glio-blastoma multiforme, astrocitoma, tumores oligodendro-gliais, tumores ependimais e do plexo coróide, tumores pineais, tumores neuronais, meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma das meninges; neoplasias do olho: carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, melanoma, rabdomiossarcoma, retinoblastoma; neoplasias das glândulas endócrinas: neoplasias da pituitária, neoplasias da tiróide, neoplasias do córtex suprarrenal, neoplasias do sistema neuroendócrino, neoplasias do sistema endócrino gastroenteropancreático, neoplasias das gónadas; neoplasias da cabeça e pescoço: cancro da cabeça e pescoço, cavidade oral, faringe, laringe, tumores odontogénicos; neoplasias do tórax: carcinoma do pulmão de células grandes, carcinoma do pulmão de células pequenas, carcinoma do pulmão não de células pequenas, mesotelioma maligno, timomas, tumores do tórax de células germinais primários; neoplasias do aparelho digestivo: neoplasias do esófago, neoplasias do estômago, neoplasias do fígado, neoplasias da vesícula biliar, neoplasias do pâncreas exócrino, neoplasias do intestino delgado, apêndice vermiforme e peritoneu, adenocarcinoma do cólon e recto, neoplasias do ânus; neoplasias do tracto genitourinário: carcinoma das células renais, neoplasias da pélvis renal e ureter, ΡΕ1401806 neoplasias da bexiga, neoplasias da uretra, neoplasias da próstata, neoplasias do pénis, neoplasias dos testículos; neoplasias dos orgãos reprodutores femininos: neoplasias da vulva e vagina, neoplasias do colo do útero, adenocarcinoma do corpo uterino, cancro do ovário, sarcomas ginecológicos; neoplasias da mama; neoplasias da pele: carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, dermatofibros-sarcoma, tumor de células de Merkel; melanoma maligno; neoplasias dos ossos e tecidos moles: sarcoma osteogénico, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor neuroectodérmico primitivo, angiossarcoma; neoplasias do sistema hematopoiético: sindromes mielodis-plásicas, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, leucemia linfocitica aguda, leucemia/linfoma a HTLV-1 e a células T, leucemia linfocitica crónica, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, leucemia de mastocitos; e neoplasias de crianças: leucemia linfoblástica aguda, leucemias mielociticas agudas, neuroblastoma, tumores dos ossos, rabdomiossarcoma, linfomas, tumores renais. Em particular, crê-se que os presentes compostos são úteis no tratamento de tumores sólidos, especialmente tumores do cólon e do recto. É preferido que o mamífero a ser tratado pela administração dos compostos de fórmula II seja um ser humano.
Os compostos da presente invenção têm natureza ácida e por isso podem reagir com qualquer de várias base inorgânicas e orgânicas, incluindo aminas e bases de amónio quaternário, para formar sais de adição de bases 13 ΡΕ1401806 farmaceuticamente aceitáveis. É preferido converter os compostos de fórmula II nos seus sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis para facilidade de administração quando são necessárias soluções aquosas do composto da invenção. Os compostos de fórmula II podem reagir com materiais básicos tais como hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos incluindo, sem limitação, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de litio, etc. para formar sais farmaceuticamente aceitáveis tais como o correspondente sal de sódio, potássio, litio ou cálcio. Os sais de sódio e potássio são especialmente preferidos.
Exemplos de aminas adequadas para formação de sais são: aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias, tais como metilamina, etilamina, propilamina, i-propilamina, as quatro butilaminas isoméricas, dimetil-amina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopro-pilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfo-lina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinu-clidina, piridina, quinolina e isoquinolina, especialmente etil-, propil-, dietil- ou trietilamina, mas particularmente isopropilamina e dietanolamina.
Exemplos de bases de amónio quaternário são em geral os catiões de sais de halogenoamónio, por exemplo o catião tetrametilamónio, o catião trimetilbenzilamónio, o catião trietilbenzilamónio, o catião tetraetilamónio ou o catião trimetiletilamónio, mas também o catião amónio. ΡΕ1401806
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos pelas pessoas com conhecimentos correntes da matéria. Geralmente, as N-[benzoil]-fenilsulfonamidas de fórmula II são preparadas por condensação de uma fenilsulfonamida apropriadamente substituída com um ácido benzóico ou derivado de ácido benzóico apropriadamente substituído como ilustrado no esquema a seguir. As variáveis R1, R2,R2a, R2b, R3, R3a e R4 são como definidas anteriormente e Z é OH, Cl, Br, metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi.
Esquema sintético I
Quando Z é OH, o correspondente ácido benzóico é condensado com a fenilsulfonamida em condições correntes de condensação de péptidos bem conhecidas pelo especialista na matéria. Especificamente, a fenilsulfonamida e o ácido benzóico são condensados em presença de um reagente de condensação de péptidos, opcionalmente na presença de um catalisador. Os reagentes de condensação de péptidos adequados incluem N,N'-carbonildiimidazole (CDI), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), e 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). 15 ΡΕ1401806
Foram descritas formas de EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) e de PEPC (patente U.S. 5 792 763) suportadas em polímeros e são muito úteis para a preparação dos compostos da presente invenção. Os catalisadores adequados para a reacção de condensação incluem N, N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP). Todos os reagentes são combinados num solvente adequado, tipicamente diclorome-tano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter dietilico e são agitados durante desde 1 a 72 horas a uma temperatura desde a ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente. O produto desejado pode ser isolado por técnicas extractivas e de cristalização correntes, e purificado por cromatografia ou cristalização consoante necessário ou desejado. Quando se utiliza reagentes ligados a polímeros, podem ser convenientemente retirados da mistura reaccional por filtração.
Alternativamente, pode fazer-se reagir a sulfona-mida com um derivado do ácido benzóico, tal como compostos em que Z é cloro, bromo, metanossulfoniloxi, ou trifluoro-metanossulfoniloxi, na presença de um captador de ácido tal como piridina, trietilamina ou uma resina básica, opcionalmente na presença de um catalisador. Os reagentes são combinados e os produtos isolados essencialmente como descrito acima.
Um especialista na matéria entenderia que os compostos de fórmula II em que X é NH podem ser preparados 16 ΡΕ1401806 como ilustrado no Esquema II em que R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a e R4 são como definidos anteriormente.
Esquema sintético II
Faz-se reagir uma benzamidina substituída apropriadamente com derivados sulfonilo, tais como compostos em que Z é cloro, bromo, metanossulfoniloxi ou trifluorome-tanossulfoniloxi, na presença de um captador de ácido tal como piridina, trietilamina ou uma resina básica, opcionalmente na presença de um catalisador. Os reagentes são combinados e os produtos isolados essencialmente como descrito acima.
Os ácidos benzóicos, derivados de ácidos ben-zóicos, benzamidinas, derivados sulfonilo e sulfonamidas necessários ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos pelo experimentalista especializado. PREPARAÇÃO 1 2,4-dibromobenzonitrilo
Uma solução de cianeto de cobre(I) (2,32 g, 25,9 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (50 mL) é agitada a 17 ΡΕ1401806 60°C e a esta solução adiciona-se nitrito de terc-butilo (7,1 mL, 59,7 mmol) de uma só vez. Adiciona-se gota a gota à mistura uma solução de 2,4-dibromoanilina (5,0 g, 19,9 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (30 mL) , através de uma cânula. Depois de completada a adição a mistura reaccional é agitada durante 1 h, arrefecida a 45°C e depois tratada lentamente com HC1 5 N (50 mL) . Cinco minutos depois, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e extraida com acetato de etilorhexano 1:1 (2 x 300 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (100 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL) , secas, concentradas a pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em gel de sílica, eluindo com hexano contendo de 0-5% de acetato de etilo. As fracções contendo produto são combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,61 g, 31% de rendimento). p.f. = 7 6-7 8 °C FDMS: m/e = 2 61 (M+) . PREPARAÇÃO 2 ácido 2,4-dibromobenzóico
Uma suspensão com agitação de 2,4-dibromobenzoni-trilo (1,57 g, 6,0 mmol) em ácido sulfúrico (6 M, 150 mL) é aquecida a refluxo durante 3 dias. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e depois extraida com acetato de etilo (2 x 75 mL) . As camadas orgânicas combi- 18 ΡΕ1401806 nadas são lavadas com água (100 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), secas, concentradas, depois submetidas a cromatografia em gel de silica, eluindo com clorofórmio contendo 0,5% de metanol e 0,1% de ácido acético. As fracções contendo produto são combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,81 g, 48% de rendimento). p.f. = 171-172°C ESIMS: m/e = 279 (M+-l). PREPARAÇÃO 3 ácido 2-bromo-4-clorobenzóico
Uma solução de nitrito de sódio (2,21 g) em água (15 mL) é adicionada gota a gota a uma mistura arrefecida em gelo e com agitação de ácido 2-amino-4-clorobenzóico (5,00 g, 29,1 mmol) e ácido bromídrico a 48% (150 mL) em água (150 mL). A mistura reaccional é agitada durante 2 h a 0°C e é depois tratada gota a gota com uma solução de brometo de cobre (II) (7,81 g) em água (20 mL) . Depois de completada a adição, a mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional é depois extraída com acetato de etilorhexano 3:1 (2 x 400 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), secas, concentradas a pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em gel de sílica, eluindo com clorofórmio contendo 1% de metanol e 0,5% de ácido acético. 19 ΡΕ1401806
As fracções contendo produto são combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epigrafe (4,04 g, 59% de rendimento).
p.f. = 154-155°C ESIMS: m/e = 233,235 (M+-l) . PREPARAÇÃO 4 éster metilico do ácido 4-sulfamoílbenzóico 4-Carboxifenilsulfonamida (2.00 g, 9.9 mmol) é suspensa em clorofórmio:metanol 3:1 (200 mL). Adiciona-se (trimetilsilil)-diazometano como uma solução 2,0 M em hexanos (7,4 mL, 14,8 mmol) à temperatura ambiente e agita-se durante 5 min. A solução é concentrada em vácuo, e o produto em bruto é cromatografado em gel de silica, 0,5% de MeOH/0,1% de AcOH em CH2CI2· O produto é um sólido branco, 2,11 g, 98% de rendimento, p.f. = 18 0 °C ESIMS m/e 214 (M+-l) . PREPARAÇÃO 5 3,4-dibromofenilsulfonamida
Suspende-se cloreto de 3,4-dibromo-fenilsulfonilo (20 mmol; Aldrich) em 40 mL de NH4OH aguoso a 30% e agita-se a mistura. Adiciona-se acetona lentamente, em porções, 20 ΡΕ1401806 para formar uma mistura reaccional homogénea (5-10 mL) . Esta adição é exotérmica, com vigorosa formação de bolhas. A reacção é agitada à temperatura ambiente e monitorizada por ESI-MS. A mistura é concentrada em evaporador rotativo para remover a acetona, e formou-se um sólido. O sólido é recolhido por filtração com sucção, lavado com água e deixado secar ao ar. O material é utilizado tal como obtido, sem purificação adicional. ESIMS: 312, 314, 316 (M+-l); p.f. 169-171°C ; lit. p.f. 175-176°C Huntress, E. H.; Ctécnican, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 511-514.
Os compostos da PREPARAÇÃO 6-15 são preparados essencialmente como descrito no procedimento da PREPARAÇÃO 5. PREP. # Produto Dados de espectrometria de massa (m/e) 6 3-cloro-4-fluoro-fenilsulfonamida ESIMS: 210 (M+-l) 7 4-iodo-fenilsulfonamida ESIMS: 284 (M+-l) 8 3,4-diclorofenilsulfonamida ESIMS m/e 224 (M“-l; 35C1,35C1) e 226 (M"-l; 35C1,37C1) e 228 (M"-l; 37C1,37C1) 9 4-isopropilfenilsulfonamida ESIMS m/e 198 (M“-l) 10 4-etilfenilsulfonamida ESIMS m/e 184 (M“-l) 11 3-trifluorometil-fenilsulfonamida ESIMS: 224 (M+-l) 12 3-fluoro-fenilsulfonamida ESIMS: 174 (M+-l) 13 tolueno-3-sulfonamida ESIMS: 170 (M+-l) 14 3-bromofenilsulfonamida ESIMS: 237 (M+-l) 15 4-bromofenilsulfonamida ESIMS: 237 (M+-l) ΡΕ1401806 21 PREPARAÇÃO 16 ácido 2-cloro-4-metilbenzóico A 4-bromo-3-clorotolueno (4,97 g, 24,2 mmol) em DMF (25 mL) adiciona-se Pd(OAc)2 (0,54 g, 2,42 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,998 g, 2,42 mmol), trietil-amina (12,5 mL) e metanol (12,5 mL). O reactor é evacuado e purgado três vezes com monóxido de carbono gasoso. É utili- zado um balão cheio com monóxido de carbono gasoso para manter a atmosfera de monóxido de carbono A mistura reaccional é aquecida a 80°C durante 8 h. Após arrefecimen- to adiciona-se H20 (50 mL) . A mistura é extraída com hexanos (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e cromatogra-fadas com 0-3% de EtOAc em hexanos. Isola-se 1,24 g (28%) de 2-cloro-4-metilbenzoato de metilo como um óleo incolor. EIMS m/e 184 (M+; 35C1) e 186 (M+; 37C1) . A 2-cloro-4-metilbenzoato de metilo (1,00 g, 5,42 mmol) em THF (10 mL), MeOH (5 mL) e H20 (2,5 mL) adiciona-se LiOH 2 N (8,12 mL, 16,2 mmol) . A mistura reaccional é aquecida a 50°C durante 2,5 h, arrefecida até à temperatura ambiente e depois desactivada com HC1 5 N (3,24 mL) . A mistura é concentrada para remover o THF e MeOH. Forma-se um precipitado branco e é filtrado. Após secagem, isola-se 0,922 g (100%) de ácido 2-cloro-4-metilbenzóico. ESIMS m/e 169 (Μ”-1; 35C1) e 171 (M--; 37C1) . 22 ΡΕ1401806 PREPARAÇÃO 17 4-(terc-butildimetilsililoxi)fenilsulfonamida
Dissolve-se 4-hidroxifenilsulfonamida (3,46 g, 20 mmol) em DMF (40 mL) e trata-se com cloreto de terc-butil-dimetilsililo (3,31 g, 22,0 mmol) e imidazole (1,50 g, 22,0 mmol) à temperatura ambiente. Após 20 h, a mistura reacci-onal é diluida com EtOAc (100 mL) e lavada com HC1 1,0 N (2 x 50 mL) . A fase orgânica é seca (MgS04) , filtrada e concentrada para dar um óleo. O óleo em bruto é purificado por cromatografia em coluna Biotage (coluna de Si02 40M, eluida a 75 mL/min com hexanos:EtOAc 1:1). Obtém-se um sólido branco (4,24 g, 15,4 mmol, 77%). ESI-MS m/e 288,1 (M+ + H) ; p.f. 117-118°C; NMR (CDC13) δ 7,78 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,86 (br s, 2H) , 0,97 (s, 9H) , 0,20 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 18 N- (2,4-diclorobenzoil)-4-(terc-butildimetilsililoxi) fenil-sulfonamida A uma solução com agitação de ácido 2,4-dicloro-benzóico (1,25 eq) em diclorometano seco (10 mL/mmol), adiciona-se numa só porção 4-(terc-butil-dimetilsiloxi)fe-nilsulf onamida (1,0 eq) seguida por EDO (1,25-1,5 eq) e finalmente N, IV-dimetil-4-aminopiridina (1,2 equiv) . A mistura é agitada vigorosamente sob azoto durante 16 h, concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre 23 ΡΕ1401806 acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico 1 N (4 vezes, 20 mL/mmol), depois as fases aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo (duas vezes, 20 mL/mmol). As camadas orgânicas combinadas são finalmente lavadas com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica ou cristalização se necessário ou desejado. ESI-MS m/e 458,0 (M+-H; 460, 0 (M++H) .
Os compostos da PREPARAÇÃO 19-21 são preparados essencialmente como descrito no procedimento da PREPARAÇÃO 18. PREP. Produto Dados de espectrometria # de massa (m/e) 19 3-Bromo-W- (2,4-dicloro-benzoil)- ESI-MS m/e fenilsulfonamida 409,0 (M+-H) 20 4-Iodo-N- (2,4-dicloro-benzoil)- ESI-MS m/e fenilsulfonamida 455,08 (M+-H) 21 4-Bromo-W- (2,4-dicloro-benzoil)- ESI-MS m/e fenilsulfonamida 409,0 (M+-H)
Procedimento Geral de Condensação A uma solução com agitação do ácido benzóico (1,25 eq) em diclorometano seco (10 mL/mmol), adiciona-se a fenilsulfonamida (1,0 eq) numa porção seguida por EDC (1,25-1,5 eq) e finalmente N, N- [dimetil]-4-aminopiridina 24 ΡΕ1401806 (1,2 equiv). A mistura é agitada vigorosamente sob azoto durante 16 h, concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico 1 N (4 vezes, 20 mL/mmol), depois as fases aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo (duas vezes, 20 mL/mmol). As camadas orgânicas combinadas são finalmente lavadas com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a pressão reduzida. O resíduo pode ser submetido a cromatografia em gel de sílica ou cristalização se necessário ou desejado.
Os compostos dos EXEMPLOS 1-84 são preparados essencialmente como descrito neste procedimento geral. EXEMPLO # Produto Dados de espectrometria de massa (m/e) 1 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-bromofenilsulfonamida MS (ES): 408 [M-H]“ 2 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-clorofenilsulfonamida MS (ES): 362 [M-H]' 3 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-metoxifenilsulfonamida MS (ES): 360 [M-H]' 4 N-[2, 4-dibromobenzoil]-4-metilfenilsulfonamida ESIMS: 434 (M++l) 5 N- [2,4-dibromobenzoil]-4-terc-butilfenilsulfonamida ESIMS: 476 (M++l) 6 N- [2,4-dibromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida ESIMS: 454,456 (M++l) 7 N- [2-bromo-4-clorobenzoil]-4-metilfenilsulfonamida ESIMS: 388,390 (M++l) 25 ΡΕ1401806 8 N- [2-bromo-4-clorobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida ESIMS: 408, 410 (M++l) 9 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-cloro-4-fluorofenilsulfonamida ESIMS: 380 (M+-2), 382 (M+) , 384 (M++2) 10 N- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida ESIMS: 373 (M+-2), 375 (M+), 377 (M++2) 11 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-fenilsulfonamida ESIMS: 372 (M+-2) , 374 (M+) 12 N- [2-metil-4-bromobenzoil]-fenilsulfonamida ESIMS: 352 (M+-2), 354 (M+) 13 N- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-fenilsulfonamida ESIMS: 339 (M+-l), 341 (M++l) 14 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-bromofenilsulfonamida ESIMS: 450 (M+-3), 452 (M+-1), 454 (M++l) 15 N- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-4-bromofenilsulfonamida ESIMS: 417 (M+-2), 419(M+) 16 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-fluorofenilsulfonamida ESIMS: 390 (M+-2), 392 (M+) 17 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-3-clorofenilsulfonamida ESIMS: 406 (M+-3), 408 (M+-1), 410 (M++l) 18 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-metoxifenilsulfonamida ESIMS: 402 (M+-2), 404 (M+) , 406 (M++2) 19 N- [2-metil-4-bromobenzoil ] -4-metoxifenilsulfonamida ESIMS: 382 (M+-2), 384 (M+) 20 W- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-4-metoxifenilsulfonamida ESIMS: 369 (M+-1) , 371 (M+) 21 W- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-3,4-diclorofenilsulfonamida ESIMS: 407 (M+-2), 409 (M+) , 411 (M++2) 22 W- [2-metil-4-clorobenzoil ] -3-clorofenilsulfonamida ESIMS: 342 (M“-l), 344 (M“-1), 346 (M“-l) 23 N- [2-metil-4-clorobenzoil ] -4- MS de iões negativos com ES metilfenilsulfonamida iões [M-H]“ observados: m/z 342 (35C1, 35C1) , m/z 344 (35C1, 37C1) e m/z 346 (37C1, 37C1) 26 ΡΕ1401806 24 Ν- [2,4-diclorobenzoil]-3,4-dibromofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 322 (35C1) e m/z 324 (37C1) 25 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-trifluorometilfenilsulfonamida ESIMS: 395,9476/395,9469 26 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-fluorofenilsulfonamida ESIMS: 345,9508/345,9515 27 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-metilfenilsulfonamida ESIMS: 365,9734/365,9747 28 N- [2-metil-4-bromobenzoil]-4-metilfenilsulfonamida ESIMS m/e 386,0, 387,9, e 389, 9 (M+-l; 79Br, 35C1; 79Br, 37C1; 81Br, 37C1) 29 N- [2-metil-4-bromobenzoil] -4-metilfenilsulfonamida ESIMS m/e 366,0 e 368,0 (M+-1; 79Br; 81Br) 30 N- [2-bromo-4-clorobenzoil ] -4-metoxicarbonilfenilsulfonamida ESIMS m/e 430,0, 431,9 e 433, 9 (M+-l; 35C1, 79Br; 37C1, 79Br; 37C1, 81Br) 31 N- [2,4-dibromobenzoil] - 4-metoxicarbonilfenilsulfonamida ESIMS m/e 473,8, 475,9, e 477, 9 (M+-l; 79Br, 79Br; 79Br, 81Br; 81Br, 81Br) 32 N- [2-bromo-4-clorobenzoil ] -3-metoxicarbonil-4-metoxifenilsulfonamida ESIMS m/e 459,9, 461,9, 463,9 (M+-l; 79Br, 37C1; 81Br, 35C1; 81Br, 37C1) 33 N- [2-bromo-4-clorobenzoil]-4-terc-butilfenilsulfonamida ESIMS m/e 428,2, 430,2, e 432,2; (M+ -1; 79Br, 35C1; 81Br, 35C1; 81Br, 37C1) 34 17- [2,4-dibromobenzoil]-3-metoxicarbonil-4-metoxifenilsulfonamida ESIMS m/e 503,9, 506,0 e 508, 0; (M+ -1; 79Br, 79Br; 81Br, 79Br; 81Br, 81Br) 35 N- [2-metil-4-bromobenzoil] -3-cloro-4-fluorofenilsulfonamida ESIMS m/e 404,0, 406,0, 408,0 (M+-1 ; 79Br, 35C1; 81Br, 35C1; 81Br, 37C1) 36 N- [2-metil-4-bromobenzoil] -4-iodofenilsulfonamida ESIMS m/e 478,0 e 480,0 (M+-1; 79Br; 81Br) 37 N- [2-metil-4-bromobenzoil]-3-metilfenilsulfonamida ESIMS m/e 366,1 e 368,1 (M+-1; 79Br; 81Br) 27 ΡΕ1401806 38 17- [2,4-dibromobenzoil] - 4-iodofenilsulfonamida ESIMS m/z 541,9, 543,9 e 545, 9 (M+-l; 79Br, 79Br; 81Br, 79Br; 81Br, 81Br) 39 Ν- [2,4-diclorobenzoil] - 4-iodofenilsulfonamida ESIMS m/e 454 (M“-1; 35C1,35C1) e 456 (M“-l; 35C1, 37C1) e 458 (M“-l; 37C1, 37C1) 40 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-iodofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 498 (79Br, 35C1) , m/z 500 (81Br, 35C1) e m/z 502 (81Br, 37C1) 41 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-metoxifenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 338 (35C1) e m/z 340 (37C1) 42 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-fluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 326 (35C1) e m/z 328 (37C1) 43 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-bromofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 386 (79Br, 35C1) , m/z 388 (81Br, 35C1) e m/z 390 (81Br, 37C1) 44 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -2-metoxi-4-metilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 352 (35C1) e m/z 354 (37ci) 45 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-3-cloro-4-metilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 356 (35C1, 35C1) , m/z 358 (35CI, 37C1) e m/z 360 (37C1, 37C1) . 46 17-[2, 4-bis- trifluorometilbenzoil]-4-fluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]“ observado: m/z 414 . 28 ΡΕ1401806 47 Ν- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-4-metoxifenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]” observado: m/z 426. 48 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-4-metilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]” observado: m/z 410. 49 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-4-bromofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]” observados: m/z 474 (79Br) e m/z 476 (81Br) . 50 17- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-3-metilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]” observado: m/z 410. 51 17- [2-metil-4-clorobenzoil]-4-trifluorometoxifenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 392 (35C1) e m/z 394 (37C1) . 52 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-3,4-diclorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 464 (35C1, 35C1) , m/z 466 (35C1, 37C1) e m/z 468 (37C1, 37C1) . 53 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-3,4-difluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]- observado: m/z 432 . 54 17- [2-metil-4-clorobenzoil ] -3-cloro-4-fluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]" observados: m/z 360 (35C1, 35C1) , m/z 362 (35C1, 37C1) e m/z 364 (37C1, 37C1) . 55 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -3-metilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]” observados: m/z 322 (35C1) e m/z 324 (37C1) 56 17- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-iodofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]” observados: m/z 434 (35C1) e m/z 436 (37C1) . 29 ΡΕ1401806 57 N-[2-metil-4-clorobenzoil]-3,4-difluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 344 (35C1) e m/z 346 (37C1) . 58 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-3-cloro-4-fluorofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 448 (35C1) e m/z 450 (37C1) 59 N- [2-cloro-4-metilbenzoil]-3-cloro-4-fluorofenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: m/z 362 (35C1) e m/z 364 (37C1) . 60 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-fenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: m/z 310 (35C1) e m/z 312 (37C1) . 61 N- [2-metil-4-bromobenzoil] -4-etiltiofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 412 (79Br) e m/z 414 (81Br) 62 N- [2,4-diclorobenzoil] - 4-etiltiofenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 388 (35C1, 35C1) , m/z 390 (35C1, 37C1) e m/z 392 (37C1, 37C1) . 63 N- [2,4-bis- trifluorometilbenzoil]-4-isopropilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES ião [M-H]- observado: m/z 438. 64 N-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-isopropilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 414 (79Br, 35C1) , m/z 416 (81Br, 35C1) e m/z 418 (81Br, 37C1) . 65 N-[2,4-dibromobenzoil] - 4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 444 (79Br,79Br), m/z 446 (79Br, 81Br) e m/z 448 (81Br, 81Br) . 30 ΡΕ1401806 66 17- [2-metil-4-bromobenzoil ] -4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados: m/z 380 (79Br) e m/z 382 (81Br) . 67 i7- [2,4-dibromobenzoil ] - 4-isopropilfenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: m/z 460 (79Br, 79Br) , m/z 462 (79Br, 81Br) e m/z 464 (81Br, 81Br) . 68 i7-[2, 4-diclorobenzoil]-4-isopropilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados: m/z 370 (35C1, 35C1) , m/z 372 (35C1, 37C1) e m/z 374 (37C1, 37C1) . 69 N- [2,4-diclorobenzoil] - 4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados: m/z 356 (35C1, 35C1) , m/z 358 (35C1, 37C1) e m/z 360 (37C1, 37C1) . 70 N- [2-metil-4-clorobenzoil ] -4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados: m/z 336 (35C1) e m/z 338 (37C1) . 71 i7- [2-cloro-4-bromobenzoil ] -4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados: m/z 400 (79Br, 35C1) , m/z 402 (81Br, 35C1) e m/z 404 (81Br, 37C1) . 72 N- [2-bromo-4-clorobenzoil ] -4-etilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]- observados : m/z 400 (79Br, 35C1) , m/z 402 (81Br, 35C1) e m/z 404 (81Br, 37C1) . 31 ΡΕ1401806 73 27- [2-bromo-4-clorobenzoil] -4-isopropilfenilsulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 414 (79Br, 35C1) , m/z 416 (81Br, 35C1) e m/z 418 (81Br, 37C1) . 74 27- [2-cloro-4-iodobenzoil] -4-azidofenilsulfonamida ESIMS m/e 460,9 (M-l) 75 27- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-metiltiofenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: 356 (35C1) e m/z 358 (37C1) . 76 27- [2-metil-4-clorobenzoil] -4-tri fluorometiltiofenil-sulfonamida MS de iões negativos com ES iões [M-H]“ observados: m/z 408 (79Br, 35C1) , m/z 410 (81Br, 35C1) e m/z 412 (81Br, 37C1) . 77 27- [2-metil-4-clorobenzoil] -3-trifluorometilfenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: m/z 378 (35C1) e m/z 3 8 0 ( 37C1) 78 27- [2-metil-4-bromobenzoil] -3-trifluorometilfenilsulfonamida MS de iões positivos com ES iões [M+H]+ observados: m/z 422 (79Br) e m/z 424 (81Br) . 79 27- [2-trif luorometil-4-metilbenzoil]-4-metilfenilsulfonamida MS de iões positivos com ES ião [M+H]+ observado: m/z 358. 80 27- [2,4-diclorobenzoil] - 3-metoxifenilsulfonamida :H NMR (CDC13) δ 7,68-7,15 (m, 7H); 3, 80 (s, 3H) . 81 27-[2, 4-diclorobenzoil]-4-trifluorometilfenilsulfonamida ESI-MS m/e 395,9 (M+-H) 82 27- [2,4-diclorobenzoil] - 4-hidroxifenilsulfonamida P.f. 155-157°C; ESI-MS m/e 344,0 (M+-H) 83 27- [4-Bromo-2-metil-benzoil] -3, 4-dimetil-fenilsulfonamida MS (ES) : [Μ-ΗΓ 379, 9943 84 27- [2,4-Bis-trifluorometil-benzoil]-3-fluoro-feni1sulfonamida MS (ES): [Μ-ΗΓ 414,0049 ΡΕ1401806 32 EXEMPLO 85 N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida
Um frasco de reacção de 8 mL é carregado com ácido 2-cloro-4-bromobenzóico (0,39 mmol, 1,5 eq) e 2,0 mL de diclorometano. Adiciona-se uma solução mãe (4,0 mL) contendo 4-clorofenilsulfonamida (0,26 mmol, 1 eq) e N,N-[dimetil ]-4-aminopiridina (48 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq) em diclorometano, seguida por 0,261 g de resina de poliestireno carbodiimida (2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 eq, Novabiochem) e o frasco é fechado e submetido a rotação. Após 72 h, adiciona-se 0,77 g de resina de poliestireno sulfonada (MP-TsOH) (1,53 mmol/g, 1,17 mmol, Argonaut). Após cerca de 18 h a mistura reaccional é filtrada e concentrada sob um caudal de azoto. O residuo é submetido a HPLC de fase inversa; coluna CombiPrep, coluna YMC ODS-A 20X50 mm de C18 de 5 micrometros, 120 Angstrom de tamanho de poro, gradiente: 5% a 95% de CH3CN/0,01 de solução aquosa de HC1. As fracções contendo produto são combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epigrafe. ESIMS: m/e = 408 (M++l), 406 (M+-l), 410 (M++3).
Os compostos dos Exemplos 86-107 são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 85. 33 ΡΕ1401806 EXEMPLO # Produto Dados de espectrometria de massa (m/e) 86 N- [2,4-diclorobenzoil]-4- ESIMS: 342 (M+-l), 344 metilfenilsulfonamida (M++l) 87 N- [2,4-diclorobenzoil]-4- ESIMS: 374 (M+-1), 376 metiltiofenilsulfonamida (M++l) 88 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-terc- ESIMS: 384 (M+-l) , butilfenilsulfonamida 386 (M++l) 89 N- [2,4-diclorobenzoil]-3-cloro-4- ESIMS: 378 (M++l), 376 metilfenilsulfonamida (M+-1), 380 (M++3) 90 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-3- ESIMS: 388 (M++l), 386(M+- bromofenilsulfonamida 1), 390 (M++3) 91 N- [2,4-diclorobenzoil]-4- ESIMS: 346 (M+-l) , fluorofenilsulfonamida 348 (M++l) 92 N- [2,4-diclorobenzoil]-3,4- ESIMS: 398 (M++l), 396 diclorofenilsulfonamida (M+-l), 400 (M++3) 93 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-4- ESIMS: 342 (M+-l), 344 clorofenilsulfonamida (M++l) 94 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-bromo- ESIMS: 408 (M+l), 406 (M- fenilsulfonamida 1), 410 (M+3) 95 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-metil- ESIMS: 422 (M-2), 424 sulfoniloxifenilsulfonamida (M), 426 (M+2) 96 N- [2,4-diclorobenzoil]-4- ESIMS: 412 (M-2), 414 trifluorornetoxifenilsulfonamida (M), 416 (M+2) 97 -N-[2,4-diclorobenzoil]-4-metoxi-3,5- ESIMS: 368 (M-2), 370 dimetilfenil-sulfonamida (M) , 372 (M+2) 98 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-dimetilaminofenilsulfonamida ESIMS: 371 (M-2), 373 (M) 99 N-[2,4-bis-trifluorometil-benzoil]- ESIMS: 430 (M-l), 432 4-clorofenil-sulfonamida (M+l) 100 N- [2-metil-4-bromobenzoil]-4- ESIMS: 430 (M-3), 432 (M- bromofenilsulfonamida 1), 434 (M+l) 101 N- [2-cloro-4-nitrobenzoil]-4-fluorofenilsulfonamida ESIMS: 357 (M-l) 102 N- [2-cloro-3-metilbenzoil]-4- ESIMS: 342 (M-l) 344 clorofenilsulfonamida (M+l) 34 ΡΕ1401806 103 N-[2, 4-diclorobenzoil]-4-nitrofenilsulfonamida ESIMS: 373 (M-l) 375 (M+l) 104 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-3,4- ESIMS: 378 (M+l) 376 (M- diclorofenilsulfonamida 1) 380 (M+3) 105 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-4-terc- ESIMS: 364 (M-l) 366 butilfenilsulfonamida (M+l) 106 N- [2-metil-4-clorobenzoil]-3-cianofenilsulfonamida ESIMS: 333 (M-l) 107 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenil-sulfonamida 395 (M) EXEMPLO 108 N-[2,4-diclorobenzoil]-4-(1-metilsulfanil-fen-4-il)fenil- sulfonamida
Passo A: Procedimento para activação da resina A resina amida Rink (CA Novabiochem, 0,53 mmol/g) foi suspensa numa solução a 30% de piridina em DMF e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada duas vezes com DMF e depois, alternadamente com CH2CI2 e MeOH. A resina activada com um grupo amina livre foi seca e utilizada sem purificação adicional. A resina amida Rink (0,53 mmol/g) foi suspensa numa mistura de CH2CI2/THF 1:1 e EtsN (4 eq) , 4-iodofenil-sulfonamida (3 eq) e DMAP (quantidade catalítica). A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura 35 ΡΕ1401806 ambiente. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada alternadamente com CH2CI2 e MeOH. A resina 4-iodofenilsul-fonamida Rink foi seca sob vácuo. A correspondente resina 4-iodofenilsulfonamida Rink (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), ácido metilsulfanilfenil borónico (2 eq), carbonato de potássio (6 eq) e acetato de paládio (0,5 eq) foram misturados e suspensos em 7 mL de uma mistura de dioxano/água 6:1. Esta mistura foi aquecida num Argovant® QUEST® 210 a 100°C durante 24 horas. Em seguida, a resina foi lavada duas vezes com 5 mL de uma mistura de dioxano/água 6:1 e depois seis vezes com CH2CI2 (7 mL) seguido de cada vez por MeOH (7 mL).
Adicionou-se 3 mL de uma solução aquosa de ácido trifluoroacético a 95% à resina previamente dissolvida em 3 mL de CH2CI2. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e filtrada como descrito acima. A 4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonamida foi utilizada sem purificação adicional. A uma solução com agitação de ácido 2,4-dicloro-benzóico (1,25 eq) em CH2CI2 seco (10 mL/mmol) , adicionou-se 4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonamida (1,0 eq) numa porção seguida por EDC (1,25 ou 1,5 eq) e finalmente DMAP (1,2 equiv). A mistura foi agitada vigorosamente sob azoto durante 16 horas, depois evaporada em vácuo e o residuo partilhado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (4 vezes, 20 mL/mmol), depois a fase aquosa foi ΡΕ1401806 extraída com EtOAc (duas vezes, 20 mL/mmol) . As camadas orgânicas combinadas foram finalmente lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica utilizando o eluente apropriado para dar o composto em epigrafe. ESI-MS (M+-H) 450,9870/450,0. EXEMPLO 109 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-3'-acetil-bifenilsulfonamida
Utilizou-se uma suspensão de resina 4-iodofenil-sulfonamida Rink (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), ácido 3- acetilfenil borónico (2 eq) e ácido 2,4-dicloro-benzóico (1,25 eq) essencialmente como descrito no Exemplo 108 para preparar o composto em epigrafe. ESI-MS (M+-H) 447,0099/446,0. EXEMPLO 110 N-[2,4-diclorobenzoil]fenilsulfonamida A uma mistura de fenilsulfonamida (0,16 mol; 25,12 g) e carbonato de potássio (0,2 mol; 27,6 g) em 500 mL de dioxano adiciona-se gota a gota cloreto de 2,4-diclorobenzoilo (0,13 mole; 18,0 mL) . A mistura é aquecida a refluxo sob azoto durante 16 h. A reacção é então diluída com água (500 mL), neutralizada a pH 5 com ácido clorídrico 37 ΡΕ1401806 concentrado e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a pressão reduzida até um sólido branco. 0 resíduo sólido é submetido a cromatografia em gel de sílica, eluindo com diclorometano contendo desde 0-5% de metanol. As fracções contendo o produto são combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe. MS(ES): m/e = 329, 9 (M++l) , 327, 9 (M+-l) . EXEMPLO 111 N-[2, 4-diclorobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida
Uma mistura de 4-clorofenilsulfonamida (0,1 mol; 19,0 g) e cloreto de 2,4-diclorobenzoílo (0,12 mol; 16,8 mL); o composto em epígrafe foi preparado essencialmente como descrito no Exemplo 110. MS (ES) :m/e = 363, 9 (M+) AE: Calculada para C13H8CI3NO3S: Teórica: C, 42,82; H, 2,21; N, 3,84. Encontrada: C, 42,56; H, 2,14; N, 3,76. EXEMPLO 112 N-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida A uma mistura reaccional de 4-clorofenil-sulfonamida (15,6 g, 81,4 mmol), CDI (15,82 g, 97,7 mmol) e 38 ΡΕ1401806 acetato de etilo (300 mL) à temperatura ambiente adiciona-se uma suspensão de ácido 2-cloro-4-bromobenzóico (23,0 g, 97,7 mmol) em acetato de etilo (100,0 mL) ao longo de um período de 15,0 min (nota: observa-se evolução de gás que pode ser controlada pela velocidade de adição da suspensão/ a mistura reaccional dissolve-se no final da adição da suspensão; a reacção pode ser monitorizada por HPLC ou TLC com acetato de etilo/heptano 1:1 como eluente. A reacção é então agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 60 °C durante 90 min ou até não se observar evolução de gás. A reacção é arrefecida a 40°C e adiciona-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (14,63 mL) (de uma só vez) . A temperatura da reacção passa de 40°C para 45°C. A mistura é agitada até atingir a temperatura ambiente antes de ser desactivada com água desionizada (400 mL) . A camada superior orgânica é separada, lavada com HC1 1 N (300,0 mL) , seca com MgS04 anidro, filtrada e o bolo lavado com acetato de etilo (20,0 mL). O filtrado é concentrado até 50,0 g de solução xaroposa, depois adiciona-se heptano (250,0 mL) com agitação vigorosa. Com aquecimento, forma-se uma suspensão branca e é aquecida a refluxo e depois deixada equilibrar até à temperatura ambiente. O precipitado branco é filtrado e o bolo é lavado com heptano (20,0 mL) . O precipitado é seco sob vácuo a 55°C durante 18 h. (massa = 29,12 g, 87,4% em peso de rendimento).
Uma mistura de 19,17 g do produto e 2 acetato de 39 ΡΕ1401806 etilo/heptano 1:2 (150,0 mL) é aquecida a refluxo durante 30 min, e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado esbranquiçado é filtrado e depois o bolo é lavado com heptano (50,0 mL) . O precipitado é seco sob vácuo a 50°C durante 18 h. (massa = 14,93 q; 78% de recuperação). ESIMS : m/e = 408 (M++l), 406(M+-1), 410 (M++3). EXEMPLO 113 sal de sódio de iV-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida A uma solução de N- [2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorof enilsulf onamida (5,2 g, 12,72 mmol) e éter terc-butil-metílico (88,0 mL) à temperatura ambiente adiciona-se metóxido de sódio (0,69 g, 12,72 mmol) de uma só vez. A reacção é então agitada durante 5 h, após o que se adiciona heptano (88,0 mL) seguido por agitação vigorosa durante 60 min. Forma-se um precipitado branco, que é separado por filtração com pressão positiva de azoto, e o bolo é subsequentemente lavado com heptano (2 x 44,0 mL). O bolo é seco até à semi-secura, seguido por secagem numa estufa de vácuo a 130°C durante 18 h (massa = 4,4 g, 8 0% em peso). Rendi- mento; ΧΗ nmr (DMSO d6) 7,8-7,85 (m, 1H) , 7,81-7,82 (m, 1H) , 7,58-7,59 (d, 1H, J = 1,76 Hz) , 7,51- 7,52 (m, 1H) , 7,48-7,49 (m, 1H), 7,44-7,45 (d, 1H, J = 1,76) 7,37-7,4 (d, 1H) . ΡΕ1401806 40 EXEMPLO 114 N- [3-cloro-4-fluorofenilsulfonil]-3-fluoro-4-metilbenzamidina
Adicionou-se cloridrato de 3-fluoro-4-metilben-zamidina (0,025 g, 0,133 mmol) em THF (0,5 mL) a cloreto de 3-cloro-4-fluorofenil sulfonilo (0,0304 g, 0,133 mmol) seguido por iV-metilmorfolina (0,2 mL) . A mistura reaccional foi concentrada e cromatografada utilizando cromatografia em fase inversa (gradiente de 5-95% (0,1% de TFA em CH3CN) em (0,1% de TFA em H20). Isolou-se um sólido branco (16,4 mg, 36%) . MS de iões positivos em ES iões [M+H] + observados: m/z 345 (35C1) e m/z 347 (37C1) . EXEMPLO 115 N- [ 3-cloro-4-fluorofenilsulfonil]-4-clorobenzamidina
Utilizou-se cloridrato de 4-clorobenzamidina (0,025 g, 0,133 mmol) e cloreto de 3-cloro-4-fluorofenil sulfonilo (0,0304 g, 0,133 mmol) essencialmente como descrito no Exemplo 114 para prepare o composto em epigrafe. MS de iões positivos com ES iões [M+H] + observados: m/z 347 (35C1, 35C1) , m/z 349 (35C1, 37C1) e m/z 351 (37C1, 37C1) . ΡΕ1401806 41 EXEMPLO 116 N- [3-cloro-4-fluorofenilsulfonil]-3-cloro-4-fluorobenzamidina
Uma mistura de cloridrato de 3-cloro-4-fluorobenzamidina (0,025 g, 0,133 mmol) e cloreto de 3-cloro-4-fluorofenil sulfonilo (0,0304 g, 0,133 mmol); o composto em epigrafe é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 115. MS de iões positivos com ES iões [M+H] + observados: m/z 365 (35C1, 35C1) , m/z 367 (35C1, 37C1) e m/z 369 (37C1, 37C1) . EXEMPLO 117 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-hidroxifenilsulfonamida 4-Metoxi-fenil-4-sulfonamida (0,0608 g, 0,132 mmol) é dissolvida em THF (1,25 mL) e tratada com fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 N/THF; 200 yL, 2,0 mmol) à temperatura ambiente com agitação durante 18 h. A mistura reaccional é diluida com EtOAc (10 mL) e lavada com NH4C1 aquoso saturado (1 mL) , H2O (2x1 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 mL). A fase orgânica é seca com MgS04, filtrada e concentrada por evaporação rotativa. (Liofilizado de H20/Me0H para dar um sólido vitreo, 20 mg (0,058 mmol, 58%). Purificado por HPLC preparativa.) p.f. 155-157°C; ESI-MS m/e 344,0 (M+-H) ; 7H NMR (d6-DMSO) 7,90 42 ΡΕ1401806 (d, 2H) / 7,68 (s, 1H) / 7,44 (s, 2H) / 6,90 (d, 2H) ; 3,43 (br s, 3H). EXEMPLO 118 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-(tien-3-il)-fenilsulfonamida A uma solução de N- (2,4-diclorobenzoil)-4-iodo-fenilsulfonamida (0,10 mmol) em tolueno/etanol 20/1 (3 mL)
adiciona-se ácido 3-tiofenoborónico (0,18 mmol, 0,18 mL, solução 1,0 M em DMF) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10% molar). Em seguida adiciona-se Na2C03 aquoso 2 M (0,3 mL) e a mistura com agitação é aquecida a 100°C de um dia para o outro (17 h) (sistema Buchi Syncore). A mistura reaccional é concentrada (aparelho Genevac) , depois adiciona-se água (2,5 mL) e acetato de etilo (5 mL) . As fases são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo (3x5 mL). Este processo é realizado automaticamente utilizando um sistema Tecan. Os solventes são evaporados e o produto em bruto correspondente é purificado por HPLC para dar o composto em epígrafe. ESI-MS m/e 410,96/410,0 [M+-H]
Os compostos dos EXEMPLOS 119-130 são preparados essencialmente como descrito no procedimento para o EXEMPLO 118. 43 ΡΕ1401806 EXEMPLO Produto Dados de espectrometria # de massa (m/e) 119 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-(1-trifluo- ESI-MS m/e 472,99/472,2 rometilfen-4-il)fenilsulfonamida [M+-H] 120 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-(1-fluoro- ESI-MS m/e 422,99/422,0 fen-3-il)-fenil-sulfonamida [M+-H] 121 N- [2,4-dicloro-benzoil]-4-furan-2-il- ESI-MS m/e 394,98/394,2 fenilsulfonamida [M+-H] 122 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-(1-metoxi- ESI-MS m/e 435,01/434,0 fen-2-il)fenilsulfonamida [M+-H] 123 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-(1-metoxi- ESI-MS m/e 447,07/446,0 carbonil-phen-4-il)fenilsulfonamida [M+-H] 124 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-quinolin-8- ESI-MS m/e 456,01/455,1 il-fenilsulfonamida [M+-H] 125 N- [2,4-dicloro-benzoil]-3-quinolin-8- ESI-MS m/e 456,01/457,2 il-fenilsulfonamida [M++H] 126 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-fur-3-il- ESI-MS m/e 394,98/394,0 fenilsulfonamida [M+-H] 127 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-piridin-3- ESI-MS m/e 406, 0 il-fenilsulfonamida [M“-H] 128 N- [2,4-dicloro-benzoil]-3- ESI-MS m/e 405, 1 bifenilsulfonamida [M“-H] 129 N- [2,4-dicloro-benzoil]-4'-metoxi-4- ESI-MS m/e 435,2 [M“-H] bifenilsulfonamida 130 N- [2,4-diclorobenzoil]-4-tiophen-2- ESI-MS m/e 411,1 [M“-H] il-fenilsulfonamida
Todos os compostos em causa estão disponíveis oralmente e são normalmente administrados oralmente, e por isso é preferida a administração oral. contudo, a administração oral não é a única via ou mesmo a única via preferida. Por exemplo, a administração transdérmica pode ser muito desejável para doentes que são esquecidos ou petulantes sobre terem de tomar medicamentos, e a via intravenosa ΡΕ1401806 pode ser preferida por conveniência ou para evitar complicações potenciais relacionadas com a administração oral. Os compostos de fórmula II também podem ser administrados por via percutânea, intramuscular, intranasal ou intrar-rectal em circunstâncias especificas. A via de administração pode ser variada de qualquer maneira, limitada pelas propriedades físicas dos fármacos, a conveniência do doente e de quem administra os cuidados, e outras circunstâncias relevantes (Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
As composições farmacêuticas são preparadas de modo bem conhecido na técnica farmacêutica. O veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que pode servir como veículo ou meio para a substância activa. Os veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para utilização oral, por inalação, parentérica ou tópica e pode ser administrada ao doente na forma de comprimidos, cápsulas, aerossoles, inalantes, supositórios, soluções, suspensões ou outras semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte para cápsulas ou submetidos a compressão para formar comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados em excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trocilhos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar e 45 ΡΕ1401806 outras semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, a substância activa, mas podem variar dependendo da forma específica e podem convenientemente estar entre 4% a cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições é aquela com que se irá obter uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas da presente invenção podem ser determinadas por métodos bem conhecidos por uma pessoa experiente.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trocilhos e outros semelhantes também podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: aglutinantes tais como povidona, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina ou gelatina; excipientes ou diluentes tais como: amido, lactose, celulose microcristalina ou fosfato dicálcico; agentes desintegrantes tais como: croscarmelose, crospovidona, amido glicolato de sódio, amido de milho e outros semelhantes; lubrificantes tais como: estearato de magnésio, ácido esteárico, talco ou óleo vegetal hidrogenado; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; agentes molhantes tais como: lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 (N° CAS 9005-65-6); e agentes edulcorantes tais como: sacarose, aspártamo ou sacarina podem ser adicionados ou um agente aromatizante tal como: hortelã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima referido, um veículo líquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas de 46 ΡΕ1401806 dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modificam a forma fisica da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, hidroxipropil-metilcelulose, polimetacrilatos ou outros agentes de revestimento. Os xaropes podem conter, para além dos presentes compostos, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, pigmentos e corantes e aro-matizantes. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
As injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas e não aquosas estéreis. As soluções e suspensões aquosas podem incluir água destilada para injecção ou solução de soro fisiológico. As soluções e suspensões não aquosas podem incluir propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo vegetal como azeite, álcool como etanol ou polissorbato 80. As injecções podem compreender componentes adicionais para além dos diluentes inertes: e.g. agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes disper-santes, agentes estabilizantes (tais como lactose), agentes auxiliares tais como agentes para auxiliar na dissolução (e.g. ácido glutâmico ou ácido aspártico). Podem ser esterilizadas por exemplo, por filtração através de um filtro capaz de reter bactérias, por incorporação de agentes esterilizantes na composição ou por irradiação. Também podem ser produzidas na forma de composições sólidas 47 ΡΕ1401806 estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou outro (s) diluente(s) estéril (eis) para injecção imediatamente antes da utilização.
Os compostos de fórmula II são geralmente eficazes numa ampla gama de dosagem. Por exemplo, as dosagens por dia estão dentro da gama de cerca de 10 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal. Nalguns casos niveis de dosagem abaixo do limite inferior da referida gama podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem causar quaisquer efeitos secundários nocivos, e por isso a gama de dosagem acima referida não tem de forma alguma intenção de limitar o âmbito da invenção.
Entender-se-á que a quantidade de composto de facto administrada será determinada por um médico, à luz da patologia relevante a ser tratada, da via de administração escolhida, do composto ou composto de facto administrados, da idade, peso e resposta do doente individual e da gravidade dos sintomas do doente.
Inibição da proliferação de HUVEC Células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC; BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD) foram mantidas em meio de cultura de células endoteliais (EGM) contendo meio basal (EBM) com extracto de cérebro de bovino, factor de crescimento de epiderme humana, hidrocor- 48 ΡΕ1401806 tisona, gentamicina, anfotericina B e 2% de soro fetal de bovino. Para o ensaio, adicionou-se HUVEC (5 x 103) em EBM (200 pL) com 0,5% de soro fetal de bovino a poços numa placa de cultura de células com 96 poços e incubou-se a 37°C durante 24 h em 5% de dióxido de carbono/ar humidificado. Os compostos de teste foram diluídos em série em sulfóxido de dimetilo (DMSO) em concentrações desde 0,0013 a 40 pM e adicionados aos poços em 20 pL. Em seguida, adicionou-se aos poços factor de crescimento endotelial vascular humano (VEGF) (20 ng/mL nos poços; R&D Systems, Minneapolis, MN) preparado a partir de uma solução mãe de 100 pg/mL em soro fisiológico tamponado com fosfato contendo 0,1% de albumina de soro de bovino. As HUVEC foram incubadas a 37°C durante 72 h em 5% de dióxido de carbono/ar humidificado. Reagente de proliferação celular WST-1 (20 pL; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) foi adicionado aos poços e as placas recolocadas na incubadora durante 1 h. Mediu-se a absorvência de cada poço a 440 nm. A fracção de crescimento foi determinada a partir da absorvência de poços tratados com e sem VEGF dividida pela absorvência obtida de poços de controlo regulados para zero e 1,0. Os compostos exemplificados foram testados neste ensaio e todos apresentaram uma IC50 ^1,0 pM.
Ensaio da microbolsa corneana da ratazana
Ratazanas fêmeas Fisher 344 (145-155 gramas;
Taconic, Inc., Germantown, NY) foram anestesiadas com acepromazina (2,5 mg/kg, ip) 20 minutos antes do inicio da 49 ΡΕ1401806 inalação de 2-3% de isoflurano/oxigénio. A temperatura corporal foi mantida com uma saco de água quente circulante. A cirurgia foi realizada utilizando um microscópio de operações oftálmicas (OMS.75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japão). Utilizou-se uma lâmina de bisturi (#15) para fazer uma incisão corneana linear a meia espessura vertical imediatamente ao lado do centro do olho. A ponta da lâmina do bisturi foi utilizada para escavar suavemente a camada corneana superior da córnea mais próxima do limbo. Formou-se uma bolsa na córnea por dissecção com uma tesoura corneana (Roboz, Rockville, MD). Filtros de nitrocelulose (0,45 pm, Millipore, Bedford, MA) foram cortados em pequenos discos utilizando um punção de agulha de calibre 20. Os discos foram embebidos em 2 pL de solução de VEGF humano (0,82 pg/pL; R&D Systems) ou factor de crescimento básico de fibroblastos humanos (0,20 pg/pL; R&D Systems) durante 10 minutos em gelo. Utilizando pinças, os discos impregnados com o factor angiogénico (VEGF ou bFGF) foram inseridos na bolsa corneana de modo que o disco fica firmemente coberto com epitélio da córnea. Os animais foram tratados com o composto do Exemplo 110 (160 mg/kg) administrado oralmente por sonda em soro fisiológico tamponado com fosfato uma vez por dia aos dias 1 a 10 pós implantação dos discos. Os olhos foram fotografados nos dias 7 e 14 pós implantação dos discos. Para a fotografia, os animais foram tratados com sulfato de atropina (AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St. Joseph, MO) topicamente para midriase e anestesiados com 2-3% de isoflurano/oxigénio. Os olhos foram fotografados utilizando o microscópio oftálmico e as imagens foram guardadas 50 ΡΕ1401806 utilizando o software Image Pro-Plus. As imagens foram analisadas convertendo a área de interesse na imagem inversa a preto e branco com alto contraste e contando os pixels brilhantes como determinação da área vascular. Os dados são imagens de pelo menos 6 olhos. O composto do Exemplo 110 era um inibidor muito eficaz da neoangiogénese induzida por VEGF, mas não era um inibidor eficaz da neoangiogénese induzida por bFGF.
Inibição do crescimento de células de carcinoma do cólon HCT116 Células de carcinoma do cólon HCT116 humanas foram cultivadas em cultura em monocamada em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal de bovino e 1% de penicilina-estreptomicina (GibcoBRL, Grand Island, NY) . As células HCT116 na fase de crescimento exponencial foram expostas a várias concentrações dos compostos de teste a 37°C durante 72 h em 5% de dióxido de carbono/ar. Após a exposição ao agente, as células foram lavadas com 0,9% de soro fisiológico tamponado com fosfato. A inibição do crescimento foi determinada utilizando reagente de proliferação celular WST-1 tal como descrito acima. Os resultados são expressos como a fracção de crescimento de células tratadas em comparação com culturas de controlo. Compostos representativos da presente invenção foram testados quanto à eficácia contra as células de tumor do cólon humanas HTC116. Os dados destas experiências estão sumariados na TABELA I. ΡΕ1401806 51
TABELA I EXEMPLO IC50 (μΜ) EXEMPLO IC50 (μΜ) 1 4,2 62 19, 3 3 2,5 63 24,7 5 3, 8 64 18,2 6 4,0 70 16, 9 9 1,7 73 8,3 10 12,1 79 5,2 11 5,5 80 12,3 14 40,0 81 11,3 15 10,4 82 12,4 16 3, 8 86 1, 6 17 15, 8 87 5,5 18 9,3 88 4,8 20 2,4 89 4,8 21 30,4 90 4,5 23 15, 9 92 17,4 24 37,1 93 18,1 25 9, 6 94 3, 6 26 6,1 95 4,3 30 10,1 96 34,7 32 7,8 97 7,0 33 7,8 98 13, 0 34 16, 5 99 33,5 35 17,0 100 9,2 36 28,4 101 12,4 37 15,5 102 6, 3 52 ΡΕ1401806 38 13, 9 103 11, 9 41 14,5 104 22,2 42 3, 3 105 14,8 44 18,7 106 4,6 45 20,7 108 16, 0 46 4,8 109 25,1 47 8,7 110 3, 5 49 14,7 111 15, 0 50 10,5 112 2,8 51 26, 7 115 33, 6 53 11,2 116 5,9 55 9,5 117 12,4 56 16, 8 121 24,5 57 5, 0 122 25, 8 59 15, 0 123 37,7 60 6, 6 124 5, 6 61 14,2 126 18,5
Ensaios de tumores murinos e xenoenxertos de tumores huma-nos convencionais A inibição de tumores transplantados para ratinhos é um procedimento aceite para estudo da eficácia de agentes antitumorais (Corbett et al., In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery., In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinicai Trials, and Approval, B. Teicher (ed), Humana Press Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, páginas 75-99 (1997); (Corbett et al., Int. J. 53 ΡΕ1401806
Pharmacog., 33, Supplement, 102-122 (1995)). Tumores murinos ou xenoenxertos humanos foram implantados essencialmente como descrito por Corbett em In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery. Resumidamente, o tumor murino ou o xenoenxerto humano foi implantado subcutaneamente utilizando implantes por troctécnica de calibre 12 ou um número de células contado. A localização para a inserção do troctécnica é a meio entre a região axilar e inguinal ao longo da ptécnica lateral do ratinho. O troctécnica é inserido aproximadamente a 3/4 de polegada subcutaneamente na direcção da axila antes de se descarregar o fragmento de tumor, e apertando a pele à medida que o troctécnica é retirado. Alternativamente, células tumorais humanas preparadas a partir de uma combinações de tumores de dadores (5 x 106 células) foram implantadas subcutaneamente numa pata posterior de um ratinho glabro macho ou fêmea (Charles River). Um composto de teste em veiculo ou veiculo só foi administrado por injecção bolus intravenosa (iv) , injecção intraperitoneal (ip) ou por sonda oral (po) . Cada grupo de tratamento, bem como um grupo de animais de controlo não tratados, consistia em cinco animais por grupo em cada experiência. A resposta ao tumor subcutâneo foi monitorizada por medição do volume do tumor realizada duas vezes por semana no decurso da experiência (60-120 dias). Os pesos corporais foram tomados como uma medida de toxicidade geral. Os dados dos tumores subcutâneos foram analisados por determinação do peso tumoral médio para cada grupo de tratamento durante a experiência e cálculo do atraso do crescimento tumoral como a diferença em dias para 54 ΡΕ1401806 os tumores de tratamento em relação aos de controlo atingirem um volume de 500 ou 1000 mm3. O composto do Exemplo 110 foi testado de novo contra uma variedade de tumores murinos e humanos substancialmente como descrito acima. Os dados destes ensaios estão sumariados nas TABELAS II-XIII. Os parâmetros medidos em cada experiência estão sumariados nos parágrafos seguintes .
Peso do tumor (mg) = (a x b)2/2 em que a = comprimento do tumor (mm) e b = largura do tumor (mm)
Atraso de crescimento do tumor = T - C em que T é o tempo médio (em dias) necessário para que os tumores do grupo de tratamento atinjam um tamanho pré-determinado, e C é o tempo médio (dias) para que os tumores do grupo de controlo atinjam o mesmo tamanho. Os sobreviventes isentos de tumores são excluídos deste cálculo e são tabelados separadamente (Isentos de tumor).
Morte logarítmica = Atraso do crescimento do tumor (3,32) (Td) em que Atraso do crescimento do tumor é como definido anteriormente e Td é o tempo de duplicação do volume do tumor (dias), calculado a partir da linha de melhor ajustamento a partir de um gráfico do crescimento logarítmico-linear de tumores do grupo de controlo em crescimento exponencial (gama de 100-800 mg) . 55 ΡΕ1401806 % de massa T/C - Os grupos de tratamento e de controlo são medidos quando os tumores do grupo de controlo atingem aproximadamente 700 a 1200 mg de tamanho (média do grupo) . Determina-se o peso tumoral médio de cada grupo (incluindo zeros) . O valor de T/C em percentagem é uma indicação da eficácia antitumoral. Uma T/C < 42% é considerada como indicando actividade antitumoral altamente significativa.
Nadir de perda de peso corporal - Um nadir de perda de peso corporal (média de grupo) superior a 20% ou mortes pelo fármaco superiores a 20% são consideradas como indicando uma dosagem excessivamente tóxica em ensaios com um único tratamento.
Classificação da actividade - a classificação da actividade é derivada da morte logarítmica de acordo com a tabela seguinte: ACTIVIDADE ANTITUMORAL MORTE LOGARÍTMICA CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE ALTAMENTE ACTIVO >2,8 ++++ 00 CM 1 o CM +++ 1,3-1,9 ++ 0,7-1,2 + <0,7
INACTIVO ΡΕ1401806 - 56 -
TABELA II ADENOCARCINOMA 38 DE CÓLON MURINO DE FASE PRECOCE (ratinhos machos BDF1, CRL-Raleigh) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO / DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 144 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +6,3/ 0/5 - - - 0/5 - 1200a -5,2/ 0/6 0/ Tudo curas >4,5 6/6 920fc +7,7/ 0/5 0/ Tudo curas >4,5 5/5 272c +3,1/ 0/5 0/ Tudo curas >4,5 5/5 1 O fármaco foi administrado IV a 80 mg/kg no dia 3; 160 mg/kg no dia 4; 240 mg/kg no dia 5; e 120 mg/kg/injecção BID nos dias 7-9. 13 O fármaco foi administrado IV a 40 mg/kg no dia 3; 80 mg/kg no dia 4; e 160 mg/kg/injecção QD nos dias 5-9. c O fármaco foi administrado IV at 20 mg/kg no dia 3; 40 mg/kg no dia 4; e 106 mg/kg/injecção QD nos dias 5-6. - 57 - ΡΕ1401806
TABELA III ADENOCARCINOMA MAMÁRIO MURINO DE FASE PRECOCE 16/C (ratinhos fêmeas C3H, CRL-Kingston) DOSE TOTAL (mg/kg) / DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO 7 DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TUMOR AO DIA 14 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +0,07 0/5 - - - 0/5 - PERFUSÃO DE DILDENTE +10,87 0/4 607 0,7 0,22 0/4 - 560a MORTE 5/5 - MORTE - 0/5 MORTE 560* +10,97 0/4 377 2,0 0,6 0/4 ± 680c +7,67 0/5 397 2,5 0,75 0/5 O fármaco foi administrado a 560 mg/kg por perfusão IV durante 3 horas no dia 3. O fármaco foi administrado a 280 mg/kg por perfusão IV nos dias 3 e 7, c O fármaco foi administrado a IV a 80 mg/kg/injecção nos dias 3-6; 120 mg/kg/injecção nos dias 7-9. ΡΕ1401806 - 58 -
TABELA IV ADENOCARCINOMA DO CÓLON HUMANO DE FASE PRECOCE HCT116 (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO / DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 115 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 -4,2/ - - - - 0/5 - 560a -4,0/ 0/5 0/ 56 6,7 2/5 280b 0/ 0/5 0/ 28 3,4 2/5 O fármaco foi administrado a 140 mg/kg/injecção IV nos dias 3, 4, 5 e 9. O fármaco foi administrado a 70 mg/kg/injecção IV nos dias 3, 4, 5 e 9. ΡΕ1401806 - 59 -
TABELA V ADENOCARCINOMA DO COLÓN HUMANO SENSÍVEL A TAXOL DE FASE PRECOCE #15/0 (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 3 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO 3 DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 151 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +4,33 0/5 - - - 0/5 - 420a 03 0/5 03 33,5 5,0 1/5 O fármaco foi administrado a 140 mg/kg/injecção IV nos dias 3, 5 e 7. ΡΕ1401806
TABELA VI CARCINOMA DO PDLMÃO DE CÉLDLAS ESCAMOSAS MURINO DE FASE PRECOCE LC-12 (ratinhos fêmeas Balb/C, NCI-Kingston) DOSE TOTAL (mg/kg) % DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO / DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TUMOR AO DIA 174 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +6,5/ 0/5 - - - 0/5 - 640a 01 0/4 14/ 12,5 1,7 0/4 1391b +1,6/ 0/5 20/ 15,5 2,1 0/5 O fármaco foi administrado a 160 mg/kg/injecção IV nos dias 4, 6, 8 e 10. O fármaco foi administrado a 107 mg/kg/injecção IV nos dias 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 e 28. ΡΕ1401806 - 61 -
TABELA VII TUMOR DA PRÓSTATA HUMANO DE FASE PRECOCE LNCaP (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 3 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO 3 DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 185 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +3,93 - - - - 0/5 - 840a -5,63 0/5 0 60b 7,2b 4/6 O fármaco foi administrado a 110 mg/kg/injecçào IV nos dias 3, 5, 7, 9, 10 e 11. Dm ratinho. ΡΕ1401806 - 62 -
TABELA VIII CANCRO DA MAMA HUMANO AVANÇADO WSU-Br-1 (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO / DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 179 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +3,9/ - - - - 0/5 - 725a +3,9/ 0/5 0/ 57 2,9 2/5 500b +14/ 0/5 0/ 39 2,0 2/5 O fármaco foi administrado a 145 mg/kg/injecção IV nod dias 11-13 e 19-20. O fármaco foi administrado a 100 mg/kg/injecção IV nod dias 11-13 e 19-20. ΡΕ1401806 - 63 -
TABELA IX CARCINOMA DE OVÁRIO HUMANO DE FASE PRECOCE BG-1 (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) % DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO ! DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TUMOR AO DIA 116 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 0! - - - - 0/5 - 870a -2,0! 0/5 0! 30,5 3,7 1/5 600b -3,0! 0/5 0! 30 3,6 0/5 3 O fármaco foi administrado a 145 mg/kg/injecção IV nos dias 3-5 e Hl. bO fármaco foi administrado a 100 mg/kg/injecção IV nos dias 3-5 e 9-11. ΡΕ1401806 - 64 -
TABELA X CARCINOMA DO CÓLON MURINO DE FASE PRECOCE 26 (ratinhos fêmeas Balb/C, NCI-Kingston-CRL) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO / DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 31 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +1,8/ 0/5 - - - 0/5 - 1600a +15/ 0/5 34/ 15 2,2 0/5 1305b +15/ 0/5 28/ 6 0,9 0/5 + 1740° +17/ 0/5 34/ 14 2,1 0/5 O fármaco foi administrado a 100 mg/kg/injecção IV BID nos dias 1, 3, 5, 7, 13, 15, 17 e 21. O fármaco foi administrado a 115 mg/kg/injecção IV nos dias 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17 e 19. c O fármaco foi administrado a 115 mg/kg/injecção IV nos dias 1, 2, 3, 7, 8, 13, 14, 16, 18 e 20-22. ΡΕ1401806 - 65 -
TABELA XI CARCINOMA DO PULMÃO DE CÉLULAS ESCAMOSAS HUMANO DE FASE PRECOCE MRI-H165 (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO ΐ DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TUMOR AO DIA 55 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 01 0/5 - - - 0/5 - 600a -2,1¾ 0/5 01 31 3,7 0/5 3 O fármaco foi administrado a 100 mg/kg/injecçào IV nos dias 3-5 e 10-12. ΡΕ1401806
TABELA XII ADENOCARCINOMA DO CÓLON RESISTENTE A TAXOL DE FASE PRECOCE fl5/MDR (ratinhos fêmeas Balb/C SCID, NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) 1 DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO 3 DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TDMOR AO DIA 38 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 01 0/5 - - - 0/5 - 500a +2,13 0/5 103 11 u 0/5 3 O fármaco foi administrado a 100 mg/kg/injecçào IV nos dias 3-5 e 13-11. - 67 - ΡΕ1401806
TABELA XIII
ADENOCARCINOMA DO CÓLON MDRINO DE FASE FINAL INICIAL 38 PELAS VIAS IV, PO, SC E IP (ratinhos fêmeas BDF1, CRL-Raleigh-NCI) DOSE TOTAL (mg/kg) % DE PERDA DE PESO CORPORAL NO NADIR MORTES PELO FÁRMACO ¾ DE MASSA T/C ATRASO DO CRESCIMENTO (DIAS) MORTE LOGARÍTMICA ISENTOS DE TUMOR AO DIA 161 CLASSIFICAÇÃO DA ACTIVIDADE 0 +6,5¾ - - - - 0/5 - 450 IVa +8,9¾ 0/5 0¾ 18 2,4f 2/5 ++++ 780 POb +9,7¾ 0/3 0¾ Tudo curas >4,5 3/3 ++++ 450 POc + 6, 8¾ 0/3 0¾ 22,5 3,0£ 2/3 ++++ 450 SCd +13,2¾ 0/2 5,7¾ 10,5 l,4f 1/2 ++/++++9 450 IPe +8,3¾ 0/5 3,7¾ 11 2,2f 1/2 +++/++++’ a O fármaco foi administrado a 150 mg/kg/injecção oralmente nos dias 5, 7 e 9. b O fármaco foi administrado a 260 mg/kg/injecção oralmente nos dias 5, 7 e 9. c O fármaco foi administrado a 150 mg/kg/injecção oralmente nos dias 5, 7 e 9. d O fármaco foi administrado a 150 mg/kg/injecção subcutaneamente nos dias 5, 7 e 9. e O fármaco foi administrado a 150 mg/kg/injecção IP nos dias 5, 7 e 9. f Morte logarítmica só de tumores que voltaram a crescer (média). 9 Classificação de actividade para cada ratinho em estudo. Um ratinho foi curado em cada estudo, representando uma classificação de "++++". A outra classificação de actividade baseia-se na morte logarítmica calculada para os outros ratinhos do estudo. 68 ΡΕ1401806
Lisboa, 29 de Setembro de 2006

Claims (10)

  1. ΡΕ1401806 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I: R Ο X R ÍE
    R em que: X é 0 ou NH; R1 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, Ci-C4 alco-xi, Ci-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alco-xi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidro-xilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tieni-lo, furilo, quinolinilo ou triazolilo; R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, CF3, C1-C6 alquilo, (C1-C4 alcoxi)carbonilo, C1-C4 alcoxi, fenilo, ou quinolinilo; R2a é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; R2b é hidrogénio ou C1-C6 alquilo desde que pelo menos um de R2a e R2b seja hidrogénio;
  2. 2 ΡΕ1401806 R1 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, CF3 ou nitro; R3a é hidrogénio, halogéneo ou C1-C6 alquilo desde que quando R3a é C1-C6 alquilo, R1 é hidrogénio e R2 é halogéneo; e R2 é halogéneo, C1-C6 alquilo ou CF3 desde que só um de R1 e R2 possa ser C1-C6 alquilo e desde que quando R2 é halogéneo ou C1-C6 alquilo só um de R1 e R3a é hidrogénio; ou um seu sal de adição de base farma-ceuticamente aceitável, desde que: a) quando R1 e R2 são ambos cloro e R3 é hidrogénio, R1 é bromo, iodo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, CF3, OCF3, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo ou triazolilo; b) quando R1 e R2 são ambos cloro e R1 é hidro génio, R3 é bromo, flúor, CF3, C1-C6 alquilo, C3-C4 alcoxi, fenilo ou quinolinilo. 1 alcoxi, C1-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alcoxi)- 2 carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, 3 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R2a e R2b são hidrogénio e R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C4 3 ΡΕ1401806 fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo, quinolinilo e triazolilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto é um sal de adição de base farmaceuti-camente aceitável.
  4. 4 ΡΕ1401806 em que: X é 0 ou NH; R1 é hidrogénio, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alcoxi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidroxilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tienilo, furilo, quinolinilo ou triazolilo; R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, CF3, Ci-C6 alquilo, (C1-C4 alcoxi)carbonilo, C1-C4 alcoxi, fenilo ou quinolinilo; R2a é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; R2b é hidrogénio ou C1-C6 alquilo desde que pelo menos um de R2a e R2b seja hidrogénio; R3 é hidrogénio, halogéneo, Ci-Cê alquilo, CF3 ou nitro; R3a é hidrogénio, halogéneo ou C1-C6 alquilo desde que quando R3a é C1-C6 alquilo, R3 é hidrogénio e R4 é halogéneo; e R4 é halogéneo, C1-C6 alquilo ou CF3 desde que só um de R3 e R4 possa ser C1-C6 alquilo e desde que quando R4 é halogéneo ou C1-C6 alquilo só um de R3 e R3a é 5 ΡΕ1401806 hidrogénio; ou de um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de neoplasias susceptíveis num mamífero.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é N-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida ou um seu sal de adição de base.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é N- [2-metil-4-clorobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida ou um seu sal de adição de base.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o sal de adição de base é um sal de sódio.
  8. 8. Utilização de um composto de fórmula II:
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a neoplasia susceptível é um tumor do cólon ou do recto.
  10. 10. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II:
    em que: X é O ou NH; R1 é hidrogénio, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C4 alco-xi, C1-C4 alquiltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alco-xi) carbonilo, nitro, azido, 0(S02)CH3, N(CH3)2, hidro-xilo, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, tie-nilo, furilo, quinolinilo ou triazolilo; R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, CF3, Ci-C6 alquilo 6 ΡΕ1401806 (Ci—C4 alcoxi)carbonilo, C1-C4 alcoxi, fenilo ou quinolinilo; R2a é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; R2b é hidrogénio ou C1-C6 alquilo desde que pelo menos um de R2a e R2b seja hidrogénio; R3 é hidrogénio, halogéneo, C1-C6 alquilo, CF3 ou nitro; R3a é hidrogénio, halogéneo ou C1-C6 alquilo desde que quando R3a é C1-C6 alquilo, R3 é hidrogénio e R4 é halogéneo; e R4 é halogéneo, C1-C6 alquilo ou CF3 desde que só um de R3 e R4 possa ser Ci-Cõ alquilo e desde que quando R4 é halogéneo ou C1-C6 alquilo só um de R3 e R3a é hidrogénio; ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 29 de Setembro de 2006
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