CN1989965A - 一种黄藤素结肠定位制剂及它的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种黄藤素结肠定位制剂及它的制备方法和用途。本发明采用黄藤素为主药配伍辅料制成胶囊，黄藤素为主药配成肠溶微丸，该黄藤素结肠定位制剂在制备治疗急慢性结肠炎，其中慢性结肠炎包括特异性及非特异性结肠炎的药物中应用。

Description

一种黄藤素结肠定位制剂及它的制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂，更具体地说是涉及一种黄藤素结肠定位制剂及其它的制备方法和用途。

背景技术

黄藤，又称土黄连，黄连藤，伸筋草、大黄藤等，为防已科植物黄藤(Fivraurearecisa pierre)的根和茎，味苦，性寒。归肺、肝、大肠经。有清热解毒，利湿的功效，主治急性扁桃体炎，咽喉炎、上呼吸道感染，结膜炎，黄疸，胃肠炎，痢疾，小儿消化不良，饭食中毒，输卵管炎，急慢性子宫内膜炎，急性盆腔炎，阴道炎，疮疖，烧烫伤。

黄藤素是从黄藤的茎中提取得到的生物碱，为黄色针状结晶，无臭，味极苦，在热水中易溶，在水中微溶，在乙醇或氯仿中微溶，熔点为198～201°，熔融时同时分解，黄藤素具有广谱抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、大小孢子菌、白色念珠菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、沙门氏杆菌、绿脓杆菌、卡他球菌及亚洲型流感病毒有较强的抑制作用，能显著增加白细胞吞噬细菌的能力，具有良好的抗炎作用，用于各种炎症性疾病的治疗。

本发明所涉及的黄藤素其片剂和注射剂已被中国药典1977版收载，具有清热解毒之效，用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。

溃疡性结肠炎(UC)是一组与免疫系统有关的自身免疫性疾病，发病机制尚未阐明，但基本病理为结肠粘膜充血、水肿、脆性增加、易出血，临床表现以腹痛、腹泻、肠鸣、腹胀、下坠、大便带粘液或脓血，也有便秘或干稀交替出现，病程缠绵、反复发作等特点，短则数月长则数十年，为胃肠道的疑难病，近年来的发病率呈明显上升趋势，但目前尚无特异性的治疗方法。

发明内容

本发明目的是提供一种以黄藤素为主要有效成分的结肠溶片或胶囊。

本发明的另一目的是提供该类结肠定位制剂的制备方法，

本发明的再一目的是提供该类结肠制剂的用途。

口服黄藤素片剂时，药物主要在胃和小肠补吸收，到达结肠的药物很少，因而对结肠治疗的效果较差。用栓剂可以增加药物的局部浓度，可以提高治疗效果，但使用不方便。如果提高药物剂量，会增加药物不良反应的发生率。该急性结肠炎及溃疡性结肠炎为结肠部位的病变，因此采用药物局部治疗意义重大。

本制剂具有独特的靶向释药特性，使用聚丙烯酸肠溶树脂或肠溶胶囊壳，制备肠溶微丸后装填胶囊，或将药物加入适当辅料后直接装填到结肠定位胶囊壳，可以使制剂通过胃和小肠上段时不释放药物，当达到回肠或结肠时才逐渐释药，由于制剂在回肠末端或结肠内释放，使药物能够直接作用于病变部位，同时使病变的局部黄藤素浓度高，更有利于对溃疡性结肠炎的治疗而且避免了黄藤素对胃和小肠的刺激。与普通口服片剂相比，在相同剂量下可以增加疗效，减少不良反应发生率，与直肠栓剂和灌肠剂相比，病人有更好的耐受性。因此，黄藤素结肠定位制剂在治疗各种类型的结肠炎症上具有明显的优势。

(1)黄藤素结肠定位胶囊

主药：黄藤素(10份～100份)

辅料：适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等(10份～150份)或

(2)黄藤素肠溶微丸

主药：黄藤素(适量)(10份～100份)

其它成分(按作用分)(10份～150份)

丸芯：一般采用淀粉、乳糖或其它可制成微丸的辅料及粘合剂组成，也可用主药加适当辅料制成丸芯；

包衣层：a、主药层(如果采用主药加辅料制丸芯，则不需此层)；

        b、隔离层(可用钛白粉、滑石粉、HPMC或其它适宜的辅料制成，用于分隔主药与结肠溶包衣材料；

c、结肠溶包衣层(采用能抵抗酸性环境，但在中性或弱碱性条件下可迅速崩解的材料制成)

d、最外层(采用适宜的辅料制得，起到保护结肠溶层的作用)。

每一定位制剂含有效成份黄藤素90mg～550mg。

结肠定位制剂的胶囊稀释剂为稀释辅料是指：乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或由其中几种组成的混合物。填充剂为：乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、部分预胶化淀粉、聚乙二醇、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

本品有两大类制法，可将黄藤素与主药制粒或混匀后装填入结肠定位胶囊壳中制成，或者先制成结肠溶微丸，再填入普通胶囊壳制成。结肠溶微丸的制备方法有如下二种：(1)采用空白丸心为担体，将主药(黄藤素)制成稀醇溶液，在流化床中沸腾流化，使主药溶液包于空白丸芯上，得含主药的微丸，再包隔离层，然后包上结肠溶包衣，最后包遮光层(也可不加)，空白丸芯常用淀粉及蔗糖制得的小糖丸，粒径在100μm～800μm之间。(2)采用挤出滚圆法制备含有主药的丸芯，再在其上包上隔离层、结肠溶包衣及遮光层(也可不加)，制得的微丸粒径常在0.5～1.5mm间。慢性结肠炎包括特异性及非特异性结肠炎。

所用的粘合用辅料是指羟丙甲纤维素、可压性淀粉或由其组成的混合物。

所用的肠溶包衣层采用聚丙烯酸树脂、Eudragit S、Eudragit FS等肠溶包衣溶液或其它肠溶包衣材料制备的溶液，其技术要求为在pH＜7.5时肠溶包衣层稳定，当pH≥7.5时溶解。

所述的结肠定位微丸可采用滑石粉、钛白粉等作为隔离层，以免肠溶包衣层与主药发生作用，增加药物稳定性，为优化包衣效果，以上辅料在制成包衣液前常需粉成细粉，过筛。

所述的结肠定位微丸可采二氧化钛作为遮光层，也可不用。

所述药物主要在结肠和/或末端回肠释放。

药效学实验：

下面通过实验来说明本发明制剂的突出作用：

1、黄藤素结肠溶定位制剂对免疫型溃疡性结肠炎(UC)的防治作用的研究：

在正常对照组、模型对照组、柳氮磺胺吡啶(SASP200mg/kg)组、黄藤素(25、50、100mg/kg)组共四组已患免疫型溃疡性结肠炎的兔中。正常对照组不做任何处理，SASP组灌胃给药，HTS给予结肠定位肠溶胶囊，模型对照组给予同样淀粉胶囊。共给药3次，最后一次给药后2h处死动物，取结肠分为两部分，测得的MPO酶活性结果表明，HTS100mg/kg剂量显著抑制MPO酶活性(P＜0.01)，肠炎抑制率40.9％；SASP200mg/kg抑制率23.6％(P＜0.05)。病理学观察显示，模型组90％的动物结肠粘膜坏死，表面有大量渗出物，点片状溃疡形成，约有10％的动物肠壁发生坏死，残留极少粘膜腺体，高倍镜下可见大量中性粒细胞浸润；HTS200mg/kg组50％的动物结肠粘膜点状溃疡存在，并开始愈合，溃疡底部可见肉芽组织增生，有30％左右的动物粘膜有水肿，未见明显溃疡，其余未见明显病变，可见中性粒细胞浸润；SASP200rag/kg组结肠粘膜仍有点灶状坏死，表面可见点状溃疡，约占总数的75％，有少部分(25％)未见明显的溃疡和坏死，高倍镜下可见中性粒细胞浸润。结果表明：黄藤素对IsG引起的家兔UC有显著的防治作用，其作用优于SASP。

2、黄藤素结肠定位制剂对慢性UC大鼠死亡影响的研究：模型动物对照组第3、4周分别死亡1只，死亡动物在给药期间严重腹泻，精神状态差，被毛无华。死亡后病理解剖学检查，可见结肠表面大片组织坏死，有溃疡形成，其余脏器未见明显病变，提示UC动物由于结肠炎症损伤致动物死亡。连续给予阳性对照药地塞米松3、4周，动物分别死亡2只，死亡动物解剖检查可见结肠组织坏死，有溃疡形成，同时胸腺明显萎缩，但与模型组死亡动物相比，病变明显减轻，其余脏器未见明显病变，动物死亡前均有轻微腹泻，精神状态较差，说明地塞米松抑制免疫系统功能而改善结肠炎症病变的同时，增加动物死亡。黄藤素各剂量组的动物均未出现死亡，处死动物后病理解剖未见结肠粘膜明显坏死，溃疡基本痊愈，结肠组织病变明显减轻，并未见其他脏器明显病变，提示不同剂量的黄藤素，明显改善结肠炎症病变，且未见明显不良反应。

3、对慢性UC大鼠腹泻的影响：正常对照组在给予淀粉期间，未见动物腹泻。慢性UC模型大鼠在给药期间各组动物均有不同程度的腹泻。与模型对照组相比，给黄藤素组、阳性药对照组的腹泻发生数明显减少，尤其是黄藤素高剂量组更明显，说明黄藤素对结肠炎腹泻具有明显治疗作用，结果见表1。

4、对慢性UC大鼠结肠组织MPO活力的影响：MPO是炎症的重要指标，其活性的增高可以反映组织中存在炎症。由表2可知，模型对照组的结肠MPO活力明显高于正常对照组，并随时间推移而降低，第4周的活力低于第3周，说明TNBS所致慢性UC大鼠随时间延长，结肠炎症减轻，组织MPO活力随之降低。给黄藤素组第3周时，各剂量组MPO活力明显降低，与模型对照组相比，均有显著性差异；与正常对照组相比，差异无显著性。在第4周时，与模型对照组相比，各试药组动物结肠组织MPO活性降低，但无显著性差异；与正常对照组相比，中剂量组有显著性差异，其余各组无显著性差异。给药3周时，地塞米松组结肠组织的MPO活性显著低于模型对照组，给药4周时，模型组MPO活力明显降低，地塞米松治疗组MPO活力亦有明显的与时间相关的降低趋势。

                            表1黄藤素对慢性溃疡性结肠炎大鼠腹泻的影响

组别	剂量(mg/kg)	3周				4周
											1d	8d	15d	21d	1d	8d	15d	21d	26d
		正常对照模型对照地塞米松黄藤素高剂量黄藤素中剂量黄藤素低剂量	0.2mg/kg1005025	01211101011	051121	041011	010000	010109810	062011	041100										011000	010000

      表2黄藤素对慢性溃疡性结肠炎大鼠过氧化物酶活力的影响

组别	剂量(mg/kg)	3周	4周
				正常对照模型对照地塞米松黄藤素高剂量黄藤素中剂量黄藤素低剂量	0.2mg/kg1005025	0.17+0.112.57+1.75*0.80+1.00△0.47+0.36△△0.48+0.46△△0.50+0.60△△	0.11+0.090.85+0.71**0.39+0.400.46+0.360.50+0.62**0.66+1.61

**P＜0.01，与正常对照组比较；*P＜0.05.△△p＜0.01.与模型对照组比较

5、取已形成脾虚症状的小白鼠分别灌服黄藤素制剂25g/kg；1∶1大黄水煎剂1ml；对照组灌服同体积的1ok西黄芪胶液，连续10d后，观察各种动物体重变化。结果表明，健脾理肠片可使小白鼠体重明显增长。

健脾作用研究

脾虚动物造模：120只，分造型组和对照组。造型组每只小白鼠每天灌服1∶1大黄水煎剂，对照组灌服等体积的蒸馏水，连续8d。结果造型组小白鼠逐渐出现倦怠，懒动，拱背，畏寒，竖毛，腹泻，厌食，体重减轻等与临床相似的脾虚症状，部分动物经解剖后见肠道明显胀气，而对照组未见异常。将上述已形成脾虚症状的小白鼠60只平均分为3组，药物组灌服黄藤素制剂25g/kg；脾虚组每只小白鼠继续灌服1∶1大黄水煎剂1ml；对照组灌服同体积的1ok西黄芪胶液，连续10d后，观察各种动物体重变化。结果表明，健脾理肠片可使小白鼠体重明显增长。

黄藤素结肠定位制剂对大鼠结肠炎中SOD、MDA、GSH、NO含量的影响见下表：

                       表3大鼠结肠炎中SOD、MDA、GSH、NO含量的影响

组别	剂量(g/kg)	SOD(NU/mg.prot)	MDA(nmol/mg.prot)	GSH(mg/mg.prot)	NO(μmol/g.prot)
						正常对照组模型组柳氮磺胺吡啶黄藤素高剂量黄藤素低剂量	--0.670.10.05	3.52+0.383.27+0.273.48+0.283.63+0.17**3.56+0.2**	0.35+0.070.41+0.220.39+0.080.26+0.08*0.25+0.08*	47.17+4.6644.24+4.5149.03+9.1755.47+5.3249.19+4.57	0.11+0.060.24+0.040.17+0.07*0.12+0.11**0.09+0.05**

可减少冰乙酸引起的大鼠结肠粘膜的溃疡数和溃疡面积；病理检查可见减轻结肠粘膜水肿，抑制炎性细胞浸润，对结肠粘膜溃疡具有治疗作用；并能提高结肠粘膜组织SOD、GSH水平，降低MDA、NO含量，具有抗氧化作用。

有益效果

所述制剂的用途是治疗急慢性结肠炎(肠炎)，慢性结肠炎包括特异性和非特异性结肠炎(特异性即细菌性、阿米巴性、结核性、寄生虫性、理化物质刺激性结肠炎等；非特异性即溃疡性、过敏性、结肠激素综合症、继发性肠功能紊乱性结肠炎)两大类。本项发明旨在提供一种治疗急慢性肠炎的药物，它可定位于结肠部位释药，使药物直接作用于患处，增强药效，同时可以减少药物对胃部的刺激及消化液对药物的影响。与原剂型相比，新的药物制剂的生物利用度有明显提高，因此用药量可适量减少，而且结肠定位释药，药物对患者的胃肠道刺激较少，患者的依从性较原剂型佳。

附图说明

图1黄藤素结肠溶制剂体外溶出试验

具体实施方式

本发明还提供了黄藤素肠溶定位制剂的制备方法，其详细组分由下列实施给出，但本发明的保护范围不局限于此。

实施例一

黄藤素100份

淀粉20份

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)30份

硬脂酸镁1份

明胶囊壳；

制法：

将以上原料及辅料混匀，以70％乙醇为粘合剂制粒，混匀，装填到结肠溶胶囊中，制成每粒中含黄藤素100mg的胶囊，即得。

实施例二

丸芯：

黄藤素100份

甘露醇130份

交联聚乙烯吡咯烷酮20份

包衣液：

隔离层：将羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)加到水溶液中，配制成3％的HPMC水溶液，再加入3％的钛白粉，配制成均匀的混悬液

结肠溶衣层：Eudragit L30D-55水分散体，临用时用水稀释一倍。

制备工艺

(1)软材的制备：黄藤素过100目筛，辅料过100目筛，按处方比例配料，混匀，总混时间不小于20min，温度18-26℃、湿度30-45％。混后再过120目筛，将混匀的原辅料加水制成软材，备用。

(2)载药微丸的制备：软材经挤出滚圆造粒机制成微粒并滚圆(挤出筛板孔径0.8mm，挤出微颗粒直径0.7mm，长度2～3mm)，于40℃烘干，过20目筛，备用。

(3)隔离层包衣液的制备：将HPMC(E5)加到水溶液中，配制成3％的HPMC水溶液，再加入3％的钛白粉，配制成均匀的混悬液，搅拌45分钟，备用(用时应继续搅拌)。

(4)肠溶衣包衣液的制备：Eudragit L30D-55水分散体，临用时用水稀释一倍。

(5)载药微丸的包衣：采用流化床包衣机包衣，称取载药微丸适量，置气流包衣装置中，用配制好的隔离层包衣液包隔离衣，40℃干燥15min；再用配制好的肠溶衣包衣液包肠溶衣，40℃下充分干燥。备用。

(6)胶囊填充：将包衣后的微丸用胶囊填充机装入胶囊中(装量差异限度为±10.0％)，即得。

实施例三

丸芯：淀粉-甘露醇小丸(30-50目，约10mg)

黄藤素层：

黄藤素：100份

羟丙甲基纤维素：20份

将黄藤素用30％乙醇溶液溶解后制成浓度约为3％的溶液，再加入羟丙甲基纤维素，制成混悬液，即得。

分隔层：

羟丙甲基纤维素：10份；

滑石粉：50份

结肠溶层：

Eudragit L30D-55水分散体

最外层：

二氧化钛：5份(微粉化)

HPMC：5份

以上二成分加水制各约5％的混悬液即可。

制备方法

(1)在流化床中将黄藤素层包于丸芯上，控制丸芯增重在50％左右，干燥到微丸含水量小于3％；

(2)在流化床中将上一步制得的微丸包上隔离层，此步增重约5％，并干燥；

(3)在流化床中包结肠溶层，增重约20％，并干燥到微丸含水量小于3％；

(4)在流化床中包上最外层，此步增重控制在5％～10％；

(5)制得的小丸装入普通胶囊壳中，控制装量差异在10％以内，水分在5％以内，即可。

实施例四

丸芯：

黄藤素100份

乳糖80份

淀粉50份

交联聚乙烯吡咯烷酮20份

包衣液：

隔离层：将羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)加到水溶液中，配制成3％的HPMC水溶液，再加入3％的钛白粉(微粉化)，配制成均匀的混悬液

结肠溶衣层：Eudragit L30D-55水分散体，临用时用水稀释一倍。

最外层：二氧化钛：5份

HPMC：5份

以上二成分加水制各约5％的混悬液即可。

制备方法

基本按实施例二操作。

黄藤素结肠定位肠溶制剂体外溶出度试验

以氯化物的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)<溶剂I>和0.235mol/L磷酸氢二钠溶液<溶剂II>为溶出介质。以中国药典2000年版二部附录XC第二法(桨法)测定。转速为每分钟100转，恒温37±0.5℃。先用溶剂I，恒温后，取六粒结肠定位胶囊/片分置于六个溶出杯中，开始搅拌，分别于第0.5h、1h、2h取样测定溶出量。然后再换用溶剂II进行试验，分别于第2.25h、2.5h、2.75h、3h取样测定溶出量。结果见表1。以取样时间为横坐标，平均溶出量为纵标准绘制溶出曲张，结果见图1。

表4不同黄藤素结肠溶口服制剂的体外溶出度

Claims (9)

1、一种黄藤素结肠定位制剂，由如下配伍组成：

(1)黄藤素结肠定位胶囊

主药：黄藤素(10份～100份)

辅料：适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂(10份～150份)或

(2)黄藤素肠溶微丸

主药：黄藤素(10份～100份)

其它成分(按作用分)(10份～150份)

丸芯：采用淀粉、乳糖或其它可制成微丸的辅料及粘合剂组成，也可用主药加适当辅料制成丸芯；

包衣层：a、主药层(采用主药加辅料制丸芯，则不需此层)；

b、隔离层(用钛白粉、滑石粉、HPMC或其它适宜的辅料制成，用于分隔主药与结肠溶包衣材料；

c、结肠溶包衣层(采用能抵抗酸性环境，但在中性或弱碱性条件下可迅速崩解的材料制成)

d、最外层。

2、根据权利要求1中所述的黄藤素结肠定位制剂，其特征在于每一定位制剂含有效成份黄藤素90mg～550mg。

3、根据权利要求1所述的黄藤素结肠定位制剂，其特征在于辅料包含有为稀释辅料、崩解辅料、粘合用辅料、润滑用辅料，所用胶囊壳为结肠定位空心胶囊壳；辅料有粘合用辅料、遮光用辅料、结肠溶包衣、保护层。

4、根据权利要求3所述的黄藤素结肠定位制剂，其特征在于稀释辅料是指：乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或由其中几种组成的混合物。

5、根据权利要求3所述的黄藤素结肠定位制剂，其特征在于所述的辅料是指羟丙甲纤维素、可压性淀粉或由其组成的混合物。

6、根据权利要求3所述的黄藤素结肠定位制剂，其特征在于所述的填充剂为：乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、部分预胶化淀粉、聚乙二醇、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

7、如权利要求1所述的黄藤素结肠定位制剂的制备方法，由下列步骤组成：(1)将有效成分及辅料混匀后装填到结肠定位胶囊壳中制成，或是(2)将有效成分加辅料制成结肠溶微丸后充填到普通胶囊壳中制得。

8、根据权利要求7所述的黄藤素结肠定位制剂的制备方法，其特征在于该制备方法有如下二种：(1)采用空白丸心为担体，将主药(黄藤素)制成稀醇溶液，在流化床中沸腾流化，使主药溶液包于空白丸芯上，得含主药的微丸，再包隔离层，然后包上结肠溶包衣，最后包遮光层(也可不加)，空白丸芯常用淀粉及蔗糖制得的小糖丸，粒径在100μm～800μm之间；(2)采用挤出滚圆法制备含有主药的丸芯，再在其上包上隔离层、结肠溶包衣及遮光层(也可不加)，制得的微丸粒径常在0.5～1.5mm间。

9、如权利要求1或2所述的黄藤素结肠定位制剂的制剂的用途，在制备治疗急慢性结肠炎，其中慢性结肠炎包括特异性及非特异性结肠炎的药物中应用。

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