CN1147292C - 在复合治疗中给予有效成份的双层胶囊 - Google Patents

在复合治疗中给予有效成份的双层胶囊

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Abstract

本发明公开了一种特别适宜在复合治疗中给予有效成分的药物剂型。该药物剂型为双层胶囊，其中内胶囊放置在外胶囊内。内、外胶囊各自包括一种或几种有效成分。优选将本发明的双层胶囊用于抗微生物幽门螺杆菌的三元组或四元组治疗中。该药物剂型的优点在于提供一种给予两种或多种有效成分的简单剂量，使这些有效成分在适当时间间隔并以预定量激活，并且防止了有效成分之间相互作用。在本发明的优选实施方式中，该药物剂型的外胶囊含有碱式柠檬酸铋和甲硝唑，内胶囊含有四环素和选择性的奥美拉唑，并将该药物剂型用于根除幽门螺杆菌的治疗中。

Description

在复合治疗中给予有效成份的双层胶囊
发明领域
本发明涉及在复合治疗中给予有效成份的由双层胶囊(doublecapsule)组成的药物剂型。该双层胶囊由放置在另一胶囊中的胶囊组成。
发明背景
用于同时或短时间隔给予一种以上有效成份的治疗已为公知。最常用的药物剂型是由具有包衣以使化合物分开释放的不同有效成份的片剂组成的。
在所述治疗中，最常见的是由于微生物幽门螺杆菌的存在对消化系统造成影响，例如胃炎和胃十二指肠溃疡，在适当时候可能会造成肿瘤形成。已知幽门螺杆菌是幽门弯曲杆菌的最新称呼。
US5196205描述了一种处理这些病理试剂的方法，包括给予铋化合物、属于青霉素和四环素类的抗生素和例如甲硝唑的第二种抗生素。相关治疗包括一天几次给予三种片剂(每一有效成份一种)。
因此，该治疗极其复杂。
US5196205所描述的治疗还通过添加第四种有效成份奥美拉唑加以改进，该奥美拉唑通过抑制不可逆抑制酶H+/K+ATP减少胃液分泌。必须在不同时间从上述有效成份中给予奥美拉唑，这要根据患者的疾病严重性、年龄和可能影响其功效的其它因素由医师决定。
因此，可以确定地说需要复杂剂量例如复合治疗的治疗受到误解可能会使治疗本身的结果不利。
描述用于根除幽门螺杆菌的单一或复合治疗的其它专利和专利申请已知例如US5472695、US5560912、US5582837、WO92/11848和WO96/02237。这些早期专利和专利申请中无一使用比本发明提出更简单和灵活的方式克服有效成份之间相互作用的问题。
US5310555和US5501857教导使用双层胶囊向动物输送营养补充物。
日本专利60-193917谈到了含几个小软胶囊的软胶囊。
DE专利2,729,068谈到了里面具有额外硬明胶胶囊且具有相同或不同溶解特征的标准硬明胶胶囊。
FR专利2,524,311谈到了双胶囊和三重胶囊。
FR专利1,454,013谈到了双胶囊，其中内层胶囊具有延迟释放特征。
GB专利2,013,564谈到了用于口服预防药的胶囊组合，其特征是易碎的外层胶囊和内层可食用胶囊，二者之间有空气间隔，使用者可咬碎外部胶囊从而吞下整个内层胶囊。
在根除幽门螺杆菌的复合治疗中，将以下有效成份的组合对人体进行了试验，并公布了：
1.阿莫西林、甲硝唑和呋喃唑酮；
2.碱式水杨酸铋、兰索拉唑和克拉霉素；
3.碱式水杨酸铋、罗红霉素、甲硝唑和雷尼替丁；
4.克拉霉素、胶态碱式柠檬酸铋和呋喃唑啉；
5.胶态碱式柠檬酸铋、阿莫西林和甲硝唑；
6.乙溴替丁、阿莫西林和甲硝唑；
7.兰索拉唑、阿莫西林和阿奇霉素；
8.兰索拉唑、阿莫西霉素；
9.兰索拉唑、阿莫西林和瑞巴林和克拉派特；
10.兰索拉唑、克拉霉素和呋喃唑啉；
11.兰索拉唑、阿奇霉素和甲硝唑；
12.兰索拉唑、咪康唑和阿莫西林；
13.兰索拉唑和诺氟沙星；
14.甲硝唑和地红霉素；
15.奥美拉唑、阿莫西林和阿奇霉素；
16.奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑；
17.奥美拉唑、阿莫西林、甲硝唑和铋；
18.奥美拉唑、阿莫西林和瑞巴派特；
19.奥美拉唑、阿莫西林和替硝唑；
20.奥美拉唑和阿莫西林；
21.奥美拉唑和阿奇霉素；
22.奥美拉唑、铋和环丙沙星；
23.奥美拉唑、铋和克拉霉素；
24.奥美拉唑、克拉霉素和替硝唑；
25.奥美拉唑和地红霉素；
26.奥美拉唑、兰索拉唑和瑞巴派特；
27.奥美拉唑、甲硝唑和阿莫西林；
28.奥美拉唑、甲硝唑和阿奇霉素；
29.奥美拉唑、甲硝唑和克拉霉素；
30.奥美拉唑和诺氟沙星；
31.奥美拉唑、胃溃宁、甲硝唑和四环素；
32.奥美拉唑、克拉霉素和替硝唑；
33.泮托拉唑、克拉霉素和阿莫西林；
34.泮托拉唑和克拉霉素；
35.雷尼替丁柠檬酸铋、克拉霉素和四环素；
36.雷尼替丁柠檬酸铋和克拉霉素；
37.雷尼替丁柠檬酸铋、甲硝唑和克拉霉素；
38.雷尼替丁柠檬酸铋和头孢呋辛；
39.利福昔明和红霉素；
40.奥美拉唑、铋、四环素和甲硝唑；
41.奥美拉唑、碱式柠檬酸铋、四环素和甲硝唑；
42.碱式柠檬酸铋、四环素和甲硝唑。
发明内容
本发明的目的是使用在多元治疗中给予活性的药物剂型来治疗微生物幽门螺杆菌，该药物剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内。
根据本发明，本发明的目的可如下达到：将铋的可溶性盐，第一抗菌素和第二抗菌素用于制备用于三元治疗微生物幽门螺杆菌的药物剂型，该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗菌素，内部胶囊包括第二抗菌素。
本发明的目的也可如下达到：将铋的可溶性盐，第一抗菌素和第二抗菌素，和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂用于制备用于四元治疗微生物幽门螺杆菌的药物剂型，该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗菌素，内部胶囊包括第二抗菌素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂。
本发明的目的可进一步如下达到：将铋的可溶性盐，第一抗菌素和第二抗菌素，和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂用于制备用于四元治疗微生物幽门螺杆菌的药物剂型，该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐，第一抗菌素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂：内部胶囊包括第二抗菌素。
本发明的目的还可进一步如下达到：将铋的可溶盐，第一抗菌素，第二抗菌素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂用于制备用于四元治疗微生物幽门螺杆菌的第一药物剂型和第二药物剂型，第一药物剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗菌素，内部胶囊包括第二抗菌素；第二药物剂型包括K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂。
本发明药物剂型的优点在于用于复合治疗中，其是简单和安全的。
本发明药物剂型的一个主要优点在于它借助物理屏障克服与有效成份相互作用有关的问题。
在阅读以下非限制性说明之后，将更好地理解本发明的特征和优点。
双层胶囊
本发明提供了在复合治疗中给予有效成份的药物剂型，其特征在于存在两个胶囊，一个放置在另一个内并且各自包括一种或几种有效成份。将该药物剂型称为双层胶囊，这两个胶囊分别称为内胶囊和外胶囊。
内、外胶囊都优选由硬明胶制成。如果需要的话，内胶囊可以由经过处理的明胶制成，以便使其耐胃或慢慢释放。
市场上已有的胶囊是根据其大小(长度、直径和厚度)通过数值或字母标识的，如表1所述(CAPSUGEL MULTISTATE FILE，2°Ed.)。
表1：胶冻胶囊的大小
   胶囊类型  胶囊型号  胶囊总长(nm+/-0.3nm)   外壳直径(nm)   壁厚(nm)
 CONI-SNAPSNAP-FIT
 000  26.14  9.55  -
 00  23.3  8.18  0.231
 0+  23.8  7.36  0.224
 0  21.2  7.33  0.212
 1  19.0  6.63  0.216
 2  17.5  6.07  0.211
 3  15.6  5.57  0.203
 4  13.9  5.05  0.198
 5  11.0  4.64  0.173
 CONI-SNAPSUPRO
 A  18.00  8.18  0.231
 B  14.20  8.18  0.231
 C  13.50  7.33  0.224
 D  12.60  6.63  0.216
 E  11.60  6.07  0.211
 LICAPS
 0  21.70  7.33  0.224
 1  19.70  6.6 3  0.216
 2  17.90  6.07  0.211
根据本发明，双层胶囊的内胶囊小于外胶囊，由于根据这个原则，表1中的所有组合除了型号0+的外胶囊与型号A或O的内胶囊的组合之外可以是任意类型的胶囊。为便于患者使用并根据待引入这两个胶囊的物质数量选择这些组合。事实上，两个胶囊之间的体积和内胶囊的体积应适宜允许插入由治疗剂量预测的量。内胶囊应优选为2或3型号，同时外胶囊应分别为0+或1型号。根据本发明的优选实施方式，将型号3的内胶囊插入型号0+的外胶囊中。
所述药物剂型是借助配备有定量给料器的间歇或连续运动胶囊填充机向空胶囊供给粉、丸剂、片剂或填充胶囊来实现的。所述胶囊填充机的例子有在Bologna的IMA公司的Zanazi 40和在Bologna的MG2公司的MG型Futura level 02。作为选择，该新型双层胶囊可以借助手工机械类Zuma 150或300和Parke-Davis/Capsugel类型来实现。
此外，必需考虑到即使胶囊填充机引起的胶囊运动，或者自动或者手工，以及插入内胶囊的简单行为要足以在两个胶囊之间形成将它们分开的粉末层。
三元组治疗
该药物剂型特别适宜用于根除病理试剂幽门螺杆菌(也称之为幽门弯曲杆菌)的三元组治疗中，包括给予铋的可溶性盐，第一种抗生素和第二种抗生素的三种有效成份。内、外胶囊各自含有一种或几种有效成份。
该铋盐优选选自碱式柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、胶态碱式硝酸铋、锗酸铋、氧化铋锗、硝酸铋、氧化铋、氯氧化铋、磷酸铋、水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、三溴酚铋、三氧化二铋、钒酸铋和四氧化铋钒。铋盐可以络合物形式使用。例如，二钙柠檬酸铋是碱式柠檬酸铋的络合物形式。
第一种抗生素选自由硝基咪唑组成的组。该硝基咪唑优选选自甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑组成的组。优选地，该第一种抗生素为甲硝唑。
第二种抗生素选自大环内酯物和四环素族的化合物组成的组。该大环内酯物优选选自阿齐霉素、克拉霉素和红霉素组成的组。四环素族的化合物优选选自四环素、氯四环素、多西环素、甘氨四环素、胍甲环素、赖甲环素、甲烯土霉素和山环素组成的组。本领域已知，四环素相当于四环素盐酸盐。
根据本发明的优选实施方式，外胶囊含碱式柠檬酸铋和甲硝唑，内胶囊含四环素。
当外胶囊优选含络合物形式的碱式柠檬酸铋和甲硝唑时，它允许络合物铋形成胃水平的药物凝胶。在一定时间之后，根据治疗显示，内胶囊溶解并释放四环素，它也以胃有效浓度作用。
如上所述的三元组治疗通常由一天几次给予两个相同双层胶囊组成，不用特别小心所述双层胶囊的消耗和操作顺序。优选在饭前和睡觉时吃零食之前摄食胶囊。
四元组治疗
实现本发明的又一途径由将例如K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2的第四种有效成份与上述的双层胶囊一起给药组成的。在这种情况下，预定将由本发明可知的双层胶囊用于四元组治疗中从而影响消化系统。K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2选自由pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、N-[1-(4-酰胺丁基)-1H-吡唑-3-基)]-N’-(2，2，2-三氟代乙基)胍、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、N-(2-(((5-二甲氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁组成的组。优选地，将奥美拉唑用作K+/Na+ATP-酶抑制剂。
可以将K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2加入外胶囊、内胶囊或以单独药物形式加入。由于需要K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2到达小肠，因此可以耐胃包衣片剂、复合小丸剂或单一丸剂输送植入。考虑到K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2必需根据标准，而不是用于三元组治疗所预知的给药，没有K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2的双层胶囊可以选择性地给予到含K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2的双层胶囊中，进行医师所述的治疗方案，这取决于患者的疾病严重性和健康状况。
根据本发明的另一优选实施方式，外胶囊含碱式柠檬酸铋和甲硝唑，内胶囊含四环素和奥美拉唑。
本发明的特征
优选地，两个胶囊都含赋形剂。这些赋形剂选自由硬脂酸镁、滑石粉、纤维素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蜡、氢化脂肪酸的单一、二-和三-甘油脂、高分子量的醇和酸和其相关混合物组成的组。
含如上所述有效成份的内和外胶囊在5-50℃的温度及35-65％的湿度下都是稳定的。
上面描述了用于三元组和四元组治疗以根除幽门螺杆菌的本发明的优选实施方式。尽管这些实施方式为这些治疗的优选，但是根据本发明应理解为该双层胶囊可以含其它有效成份。因此，可以将上面本发明背景技术中所列的有效成份的组合用于该要求的药物剂型中，而不背离本发明所要求保护的范围。例如，使用上面所列的第34号组合，外胶囊含克拉霉素且抗胃内胶囊含泮托拉唑的双层胶囊将落入本发明所要求保护的范围内。
下面是稳定性和溶解试验以及用于实现、例证本发明所预知的双层胶囊的实施例，但不是打算作为限制。
稳定性试验
对两个产品进行分析，其中单胶囊含涂包衣的四环素盐酸盐、二钙柠檬酸铋、甲硝唑，本发明所述的双层胶囊含内胶囊中的未涂包衣的四环素和外胶囊中的二钙柠檬酸铋和甲硝唑。
待分析的每种产品的样品已在室温、37℃和44℃下培养1个月。在培养开始和结束(1个月)时，对产品进行宏观特性分析。
开始时
单胶囊
外胶囊：       白色
内容物：       白色粉末混合物：(二钙柠檬酸铋)和黄色
               粉末(四环素盐酸盐)
双层胶囊
外胶囊：            白色
内胶囊：            棕色
外胶囊的内容物：    白色粉末(二钙柠檬酸铋、甲硝唑)
内胶囊的内容物：    黄色粉末(四环素盐酸盐)
                          表2
                              1个月后
  单胶囊   室温   37℃   44℃
  外胶囊   稍微变黄   白色   白色
  内容物   白色和黄色粉末的混合物   白色和米色粉末的混合物   白色和米色粉末的混合物
  双层胶囊   室温   37℃   44℃
  外胶囊   白色   白色   白色
  内胶囊   棕色   棕色   棕色
  外胶囊的内容物   白色粉末   白色粉末   白色粉末
  内胶囊的内容物   黄色粉末   黄色粉末   黄色粉末
从表2可以看出，在37℃和44℃的温度下，涂包衣的单胶囊的内容物形成米色产物，然而本发明的双层胶囊不形成任意降解产物。不允许四环素溢出的内胶囊的包衣呈现的物理屏障支持该效果。
溶解试验
从一个批次中拿出5个双层胶囊进行试验，所有这5个都具有以下相同特征：
外胶囊的型号                 0+
含
二钙柠檬酸铋                 215mg
甲硝唑                       125mg
内胶囊的型号               3
含
四环素盐酸盐               125mg
根据用于溶解试验的美国药典标准USP 23 Ed.在相同条件下对这些胶囊分别进行分析。
试验的目的是检查在内胶囊中所含准确数量的四环素盐酸盐是否溶解(如上述药典所述，它与所有其它药典一致)。在这种情况下，外胶囊和其组分的存在不应影响溶解物质的量以及释放该有效成份四环素盐酸盐所花费的时间。
药典所述，待在60分钟内溶解的物质的量必需不低于根据上述限定的胶囊中存在的量的80％。
就该双层胶囊而言，获得以下百分比溶解结果：
溶解最小值：81.4％
溶解最大值：107.9％
平均值：100.0％
RSD＝9.7％(RSD＝相对标准偏差)
从所得结果清楚看出，本发明所述的双层胶囊符合预知的溶解特性。
具体实施方式
实施例1
用以下内容物制备型号3胶囊：
四环素盐酸盐          125mg
保护胃的奥美拉唑      5mg
硬脂酸镁              5mg
滑石粉                5mg
用以下内容物制备型号O+胶囊：
二钙柠檬酸铋    215mg(相当于53.7mg的铋)
甲硝唑          125mg
硬脂酸镁        5mg
滑石粉          5mg
不将胶囊O+完全密封，这样可以用手工机械(Zuma)将它们再打开，并插入预先制备的型号3的胶囊中。
如药典中所述，然后将胶囊密封并受到与解聚时间、内容物平均重量、密封处理、单组分评价和微生物纯度相关的控制。
尽管本文详细描述了本发明的优选实施方式，但是应理解为本发明并不限制在该精确实施方式中，其中可以在不背离本发明范围或精神下进行各种改变和改进。

Claims (36)

1.铋的可溶性盐，第一抗生素和第二抗生素在制备用于三元治疗微生物幽门螺杆菌的药物剂型中的用途，该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素。
2.权利要求1的用途，其中所述药物剂型还包括K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂，其中所述外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂。
3.权利要求2的用途，其中所述外部胶囊包括铋的可溶盐，第一抗生素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂：内部胶囊包括第二抗生素。
4.铋的可溶盐，第一抗生素，第二抗生素和K+/Na+ATP酶抑制剂或抗一H2剂在制备用于四元治疗微生物幽门螺杆菌的第一药物剂型和第二药物剂型中的用途，第一药物剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素；第二药物剂型包括K+/Na+ATP酶抑制剂或抗-H2剂。
5.如权利要求1-4中之一的用途，其中铋盐选自由碱式柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、胶态碱式硝酸铋、锗酸铋、氧化铋锗、硝酸铋、氧化铋、氯氧化铋、磷酸铋、水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、三溴酚铋、三氧化二铋、钒酸铋和四氧化铋钒组成的组。
6.如权利要求5的用途，其中铋盐为碱式柠檬酸铋。
7.如权利要求1-4中之一的用途，其中第一种抗生素选自由硝基咪唑组成的组。
8.如权利要求7的用途，其中硝基咪唑选自由甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑组成的组。
9.如权利要求8的用途，其中硝基咪唑为甲硝唑。
10.如权利要求1-4之一的用途，其中第二种抗生素选自由大环内酯物和四环素族化合物组成的组。
11.如权利要求10的用途，其中大环内酯物选自由阿齐霉素、克拉霉素和红霉素组成的组。
12.如权利要求10的用途，其中四环素族的化合物选自由四环素、氯四环素、多西环素、甘氨四环素、胍甲环素、赖甲环素、甲烯土霉素和山环素组成的组。
13.如权利要求12的用途，其中第二种抗生素为四环素。
14.如权利要求2-4之一的用途，其中K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2选自由pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、N-[1-4-酰胺丁基]-1H-吡唑-3-基]]-N’-(2，2，2-三氟代乙基)胍、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、N-(2-(((5-二甲氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代乙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁组成的组。
15.如权利要求14的用途，其中k+/Na+ATP-酶抑制剂或抗H2剂选自奥美拉唑。
16.如权利要求1-4之一的用途，其中内、外胶囊在5-50℃的温度和35-65％的湿度下都是稳定的。
17.如权利要求1-4中之一的用途，其中内、外胶囊都是由硬明胶制成。
18.如权利要求1-4之一的用途，其中内胶囊的型号为2或3，外胶囊的型号为0+或1。
19.如权利要求18的用途，其中外胶囊的型号为0+，内胶囊的型号为3。
20.用于三元治疗微生物幽门螺杆菌的药物剂型，该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素。
21.权利要求20要求的药物剂型，其中内部胶囊进一步含有k+/Na+ATP酶抑制剂或抗H2抑制剂，由此该药物剂型用于口服四元治疗。
22.权利要求20要求的药物剂型，其中外部胶囊进一步含有k+/Na+ATP酶抑制剂或抗H2抑制剂，由此该药物剂型用于口服四元治疗。
23.权利要求20要求的药物剂型，其中：
铋盐选自由碱式柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、胶态碱式硝酸铋、锗酸铋、氧化铋锗、硝酸铋、氧化铋、氯氧化铋、磷酸铋、水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、三溴酚铋、三氧化二铋、钒酸铋和四氧化铋钒组成的组；
第一种抗生素选自由硝基咪唑组成的组；和
第二种抗生素选自由大环内酯物和四环素族化合物组成的组。
24.权利要求23要求的药物剂型，其中：
硝基咪唑选自由甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑组成的组；
大环内酯物选自由阿齐霉素、克拉霉素和红霉素组成的组；和
四环素族的化合物选自由四环素、氯四环素、多西环素、甘氨四环素、胍甲环素、赖甲环素、甲烯土霉素和山环素组成的组。
25.权利要求24要求的药物剂型，其中：
铋盐为碱式柠檬酸铋；
第一种抗生素为甲硝唑；和
第二种抗生素为四环素。
26.权利要求21要求的药物剂型，其中：
铋盐选自由碱式柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、胶态碱式硝酸铋、锗酸铋、氧化铋锗、硝酸铋、氧化铋、氯氧化铋、磷酸铋、水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、三溴酚铋、三氧化二铋、钒酸铋和四氧化铋钒组成的组；
第一种抗生素选自由硝基咪唑组成的组；
第二种抗生素选自由大环内酯物和四环素族化合物组成的组；和
K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2选自由pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、N-[1-4-酰胺丁基]-1H-吡唑-3-基]]-N’-(2，2，2-三氟代乙基)胍、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、N-(2-(((5-二甲氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代乙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁组成的组。
27.权利要求26要求的药物剂型，其中：
硝基咪唑选自由甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑组成的组；
大环内酯物选自由阿齐霉素、克拉霉素和红霉素组成的组；和
四环素族的化合物选自由四环素、氯四环素、多西环素、甘氨四环素、胍甲环素、赖甲环素、甲烯土霉素和山环素组成的组。
28.权利要求27要求的药物剂型，其中：
铋盐为碱式柠檬酸铋；
第一种抗生素为甲硝唑；
第二种抗生素为四环素；和
k+/Na+ATP-酶抑制剂或抗H2剂选择奥美拉唑。
29.权利要求22要求的药物剂型，其中：
铋盐选自由碱式柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、胶态碱式硝酸铋、锗酸铋、氧化铋锗、硝酸铋、氧化铋、氯氧化铋、磷酸铋、水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、三溴酚铋、三氧化二铋、钒酸铋和四氧化铋钒组成的组；
第一种抗生素选自由硝基咪唑组成的组；
第二种抗生素选自由大环内酯物和四环素族化合物组成的组；和
K+/Na+ATP-酶抑制剂或抗-H2选自由pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、N-[1-4-酰胺丁基]-1H-吡唑-3-基]]-N’-(2，2，2-三氟代乙基)胍、兰索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、奥美替丁、泮托拉唑、雷贝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、盐酸醋酸罗沙替丁、鲁匹替丁、1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、N-(2-(((5-二甲氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代乙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁组成的组。
30.权利要求29要求的药物剂型，其中：
硝基咪唑选自由甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奥硝唑、帕硝唑、罗硝唑和替硝唑组成的组；
大环内酯物选自由阿齐霉素、克拉霉素和红霉素组成的组；和
四环素族的化合物选自由四环素、氯四环素、多西环素、甘氨四环素、胍甲环素、赖甲环素、甲烯土霉素和山环素组成的组。
31.权利要求30要求的药物剂型，其中：
铋盐为碱式柠檬酸铋；
第一种抗生素为甲硝唑；
第二种抗生素为四环素；和
k+/Na+ATP-酶抑制剂或抗H2剂选择奥美拉唑。
32.权利要求20要求的药物剂型，其中内胶囊的型号为2或3，外胶囊的型号为0+或1。
33.权利要求32要求的药物剂型，其中外胶囊的型号为0+，内胶囊的型号为3。
34.权利要求20要求的药物剂型，其中内、外胶囊都是由硬明胶制成。
35.权利要求20要求的药物剂型，其中内、外胶囊分别并独立地含有一或多种赋形剂。
36.权利要求35要求的药物剂型，其中赋形剂选自硬脂酸镁；滑石；纤维素和其衍生物；硅石或其衍生物；糖；聚乙二醇；蜡；氢化脂肪酸的单，二-和三-甘油酯；高分子量醇和酸；及它们的相应混合物。
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