ITMI972788A1 - Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple - Google Patents
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Description
"CAPSULA DOPPIA COME FORMA FARMACEUTICA PER LA SOMMINISTRAZIONE DI PRINCIPI ATTIVI IN TERAPIE MULTIPLE"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
L'invenzione è relativa ad una capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple.
Sono ben note terapie che consistono nella somministrazione di più principi attivi che devono essere rilasciati al sito bersaglio contemporaneamente o a brevi distanze di tempo. Le forme farmaceutiche generalmente utilizzate sono compresse dei differenti principi attivi aventi rivestimenti per il rilascio differenziato dei composti chimici.
Tra tali terapie sono ben note quelle delle affezioni dell'apparato digerente riconducibili alla presenza di microorganismi Campilobacter e Helicobacter Pylori, quali gastriti, ulcere gastroduodenali e ulcere del colon, che nel tempo possono sfociare in forme tumorali.
Nel brevetto US-5 196205 è descritto un metodo per il trattamento di tali agenti patologici, consistente nella somministrazione di un composto di bismuto, di un primo antibiotico scelto dal gruppo delle penicilline e della tetraciclina e di un secondo antibiotico, quale il metronidazolo. La relativa terapia corrisponde a tre compresse di ognuno dei detti principi attivi per più volte al giorno.
Essa quindi risulta evidentemente complicata ed è inoltre aggravata dal fatto che la tetraciclina deve agire dopo il sale di bismuto. Un eventuale errore da parte del paziente, consistente nell'inversione di assunzione, porterebbe infatti ad una interazione dei due componenti attivi con conseguente disattivazione della tetraciclina ed inefficacia della terapia.
La terapia del brevetto US- 5 196 205 è stata ulteriormente modificata aggiungendo un quarto principio attivo, l'omeprazolo, che riduce la secrezione gastrica mediante inibizione irreversibile dell'enzima H<+>/ K<+ >ATPasi e che agisce a livello intestinale. Tale principio attivo omeprazolo deve essere somministrato a tempi diversi rispetto agli altri principi attivi citati più sopra, che vengono determinati dal medico curante a seconda della gravità della malattia, dell'età dei paziente e di altri fattori che potrebbero influenzarne l'effetto.
Si può' quindi certamente affermare che le terapie che richiedono una posologia complicata quali le terapie multiple siano soggette ad errori che possono compromettere l'esito stesso della terapia.
E' altresì evidente che assumendo due o più compresse contemporaneamente non si evita mai totalmente l'interazione tra i composti attivi coinvolti, per cui si variano le quantità farmacologicamente attive previste, portando effetti sulle caratteristiche di efficacia.
Scopo della presente invenzione è quindi fornire una nuova forma farmaceutica da utilizzare nelle terapie multiple, che permetta una semplice e sicura posologia, ed è più tollerabile a livello gastrico rispetto all'ingestione di un certo numero di compresse a distanze ravvicinate.
E' ulteriore scopo dell'invenzione fornire una nuova forma farmaceutica che permetta ai principi attivi di entrare in azione nei tempi previsti e secondo quantità predeterminate in una terapia multipla.
E' altresì scopo dell'invenzione fornire una nuova forma farmaceutica che eviti l'interazione tra i principi attivi attraverso una barriera fisica.
E' ancora scopo dell'invenzione fornire una nuova forma farmaceutica da utilizzare nelle terapie triple o quadruple dirette contro i microorganismi Campilobacter e Helicobacter Pylori.
Gli scopi della presente invenzione vengono raggiunti attraverso una forma farmaceutica come indicato nella rivendicazione 1, avente le peculiarità indicate nelle rivendicazioni dipendenti.
Le caratteristiche e i vantaggi della doppia capsula secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
La forma farmaceutica presentata consiste in una doppia capsula di gelatina dura, o di gelatina trattata in modo da rendere quella interna gastroresistente o a rilascio ritardato.
Le capsule presenti in commercio vengono identificate con numeri o lettere a seconda delle loro caratteristiche dimensionali (lunghezza, diametro e spessore), come indicato nella tabella che segue (CAPSUGEL MULTISTATE FILE 2° ED.)
La forma farmaceutica secondo l'invenzione- contiene al'interno-una-capsula di dimensioni inferiori alla capsula esterna, essendo secondo tale principio possibili tutte le combinazioni della tabella tranne le combinazioni 0+ (capsula esterna) / 0 (capsula interna) e A (capsula interna) / B (capsula interna). Dette combinazioni vengono scelte in modo che vi sia facilità di uso da parte dell’utente e in base alla quantità di sostanza da introdurre nelle due capsule. Infatti il volume tra le due capsule e il volume della capsula interna dovranno essere sufficienti per introdurre le quantità previste dalla posologia terapeutica. Preferibilmente la capsula interna ha formato 2 o 3 e la capsula esterna ha formato rispettivamente 0+ o 1 Detta forma farmaceutica viene realizzata tramite una macchina opercolatrice Mod MG Futura livello 02 della MG2 S.p.A. a Pianoro (Bologna), fornita di due elevatori pneumatici per alimentare rispettivamente capsule vuote e capsule piene, compressine o granuli. Alternativamente la nuova doppia capsula è realizzata attraverso una macchina manuale del tipo ZUMA 150 o 300, della ditta ZUMA.
Si tenga inoltre presente che è sufficiente il movimento delle capsule provocato dalle macchine opercolatrici, automatiche o manuali, ed il semplice atto di inserire la capsula interna per formare tra le due capsule uno strato di polvere sufficiente a tenerle separate.
Detta forma farmaceutica secondo l'invenzione è preferibilmente diretta nell'impiego della terapia tripla atta alla eradicazione degli agenti patologici Campilobacter e Helicobacter Pylori, consistente nella somministrazione di metronidazoio, tetraciclina cloridrato, e sali solubili di bismuto. Preferibilmente la capsula interna di formato 3 contiene la tetraciclina cloridrato ed è a sua volta compresa nella capsula esterna di formato 0+ contenente il metronidazoio e il sale complesso di bismuto. La forma farmaceutica secondo l'invenzione con i principi attivi compresi come più sopra descritto è stabile a temperatura tra 5 e 50°C e umidità compresa tra 35-65%. La capsula esterna, contenente preferibilmente Biscalcitrato di bismuto e metronidazoio si dissolve facendo sì che il complesso di bismuto formi un gel curativo a livello gastrico. Dopo un preciso periodo di tempo secondo l'indicazione terapeutica, si dissolve quindi la capsula interna liberando la tetraciclina cloridrato, che agisce a livello gastrico. Entrambe le capsule contengono coadiuvanti tecnologici per conferire lento rilascio dei farmaci e/o gastroresistenza, che vengono scelti dal gruppo consistente in magnesio stearato, talco, cellulosa e suoi derivati, silice e suoi derivati, zuccheri, polietilenglicoli, cere, mono- di- e trigliceridi di acidi grassi idrogenati, alcoli ed acidi ad alto peso molecolare e loro miscele.
La terapia facente uso delle capsule secondo l'invenzione consiste nella somministrazione di due capsule identiche per più volte al giorno, senza particolare attenzione relativa alle modalità di assunzione e di manipolazione delle dette due capsule.
Un'ulteriore forma di realizzazione secondo l'invenzione è l'introduzione di omeprazolo all'interno della capsula interna. In questo caso la capsula doppia secondo l'invenzione sarà diretta all'impiego nella terapia quadrupla delle affezioni dell'apparato digerente. Poiché l'omeprazolo deve agire a livello intestinale esso si troverà all'interno della capsula interna preferibilmente sotto forma di granuli o compressine gastroresistenti. Considerando che l'omeprazolo deve essere assunto secondo modalità differenti rispetto ai principi attivi della terapia tripla, è previsto di alternare capsule doppie non contenenti omeprazolo a capsule doppie contenenti omeprazolo, secondo uno schema terapeutico scelto dal medico curante in base alla gravità della malattia e alle condizioni del paziente.
Vengono ora riportate le prove di stabilizzazione e di dissoluzione insieme ad un esempio di realizzazione della doppia capsula secondo l'invenzione a scopo illustrativo e non limitativo.
Prove di stabilità.
Sono stati analizzati due prodotti, rispettivamente una capsula singola con tetraciclina cloridrato rivestita, Biscalcitrato di Bismuto, metronidazolo e una capsula doppia secondo l'invenzione contenente nella capsula interna la tetraciclina non rivestita e nella capsula esterna Biscalcitrato di Bismuto, metronidazolo.
Un campione di ogni prodotto da analizzare è stato incubato a temperatura ambiente, 37°C e 44°C per un periodo di 1 mese. Al tempo zero ed al termine del periodo di incubazione (1 mese) è stata eseguita un'analisi delle caratteristiche macroscopiche dei prodotti in analisi. I risultati sono di seguito riportati:
TABELLA 1
Come si può osservare in tabella 1, alle temperature di 37°C e 44°C la tetraciclina, sottoforma di capsula singola con rivestimento, degrada in un prodotto di color beige, mentre nel caso della capsula doppia secondo l'invenzione non si forma alcun prodotto di degradazione. Tale effetto viene promosso dalla barriera fisica costituita dall'involucro della capsula interna che non permette la fuoriuscita della tetraciclina.
Prova di dissoluzione
Sono state prese a caso da un lotto in esame 5 capsule doppie aventi tutte le seguenti caratteristiche:
capsula esterna di formato 0+:
biscalcitrato di bismuto 215 mg
Metronidazolo 125 mg
capsula interna di formato 3;
tetraciclina cloridrato 125 mg
Le capsule sono state analizzate separatamente e sotto identiche condizioni secondo le modalità previste dalla Farmacopea degli Stati Uniti USP XXIII Ed., per la prova di dissoluzione.
Lo scopo della prova è quello di verificare se la tetraciclina cloridrato contenuta nella capsula interna passi in soluzione nella quantità prescritta della citata Farmacopea, cui peraltro si allineano tutte le altre Farmacopee, senza che la presenza della capsula esterna e dei componenti della capsula esterna abbia influenza sia sulla quantità che passa in soluzione sia sul tempo impiegato per il rilascio del principio attivo tetraciclina cloridrato.
La quantità che deve passare in soluzione entro 60 minuti non deve essere inferiore al 75% della quantità presente nella capsula secondo detto limite previsto dalla Farmacopea.
Nel caso delle capsule doppie si sono ottenuti i seguenti risultati percentuali di dissoluzione.
Valore minimo di dissoluzione 81,4%
Valore massimo di dissoluzione 107,9%
Valore medio 100,0%
RSD= 9,7% (RSD = Deviazione standard relativa)
Dai risultati risulta evidente che la capsula doppia secondo l'invenzione è conforme alle caratteristiche di dissoluzione previste.
Esempio 1
Sono state preparare capsule del Formato 3 contenenti:
Tetraciclina cloridrato 125 mg
Omeprazolo gastroprotetto 5 "
Magnesio Stearato 5 ”
Talco 5 "
Sono state preparare capsule dei Formato 0+
di composizione:
Biscalcitrato di Bismuto 215 mg
Pari a 53,7 mg di Bismuto
Metronidazolo 125 mg
Magnesio stearato 5 "
Talco 5 "
Le capsule 0+ non sono state chiuse completamente, in modo da poterle riaprire con una macchina manuale (ZUMA), per poter inserire al loro interno le capsule del Formato 3, preparate in precedenza.
Le capsule sono state quindi chiuse e sottoposte ai controlli relativi al tempo di disaggregazione, peso medio del contenuto, uniformità di contenuto, chiusura, titolo dei singoli componenti e purezza microbiologica, come previsto dalla Farmacopea.
Risulterà evidente agli esperti nella tecnica che possono essere apportate modifiche, variazioni alla presente descrizione dettagliata e all'esempio di realizzazione della presente invenzione senza peraltro uscire dall'ambito delle rivendicazioni allegate.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple caratterizzata dalla presenza di due capsule, essendo dette due capsule una interna all'altra e comprendenti rispettivamente e indipendentemente uno o più principi attivi.
- 2. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la capsula interna è di formato compreso 2 o 3 e la capsula esterna è rispettivamente di formato 0+ o 1.
- 3. Forma farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui le due capsule interna ed esterna sono di gelatina dura.
- 4. Forma farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui la capsula interna è di gelatina trattata in modo da conferire gastroresistenza e/o rilascio ritardato.
- 5. Forma farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui le capsule interna ed esterna contengono rispettivamente e indipendentemente uno o più coadiuvanti tecnologici per la realizzazione della formulazione finale.
- 6. Impiego della forma farmaceutica secondo una delle rivendicazioni precedenti nella terapia diretta contro i microorganismi Campilobacter e Helicobacter pylori.
- 7. Impiego della forma farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in terapia tripla in cui la capsula interna comprende tetraciclina cloridrato e la capsula esterna comprende un sale di bismuto e metronidazolo .
- 8. Impiego della forma farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in terapia qradrupla in cui la capsula interna comprende tetraciclina cloridrato e omeprazolo e la capsula esterna comprende un sale di bismuto e metronidazolo.
- 9. Impiego secondo la rivendicazione 8 in cui l'omeprazolo è in forma gastroresistente
- 10. Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-9 in cui il sale di bismuto è biscalcitrato di bismuto.
- 11. Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-10 in cui le capsule interna ed esterna comprendono uno o più coadiuvanti tecnologici scelti dal gruppo consistente in magnesio stearato, talco, cellulosa e suoi derivati, silice e suo ì derivati, zuccheri, polietilenglicoli, cere, mono- di- e trigliceridi di acidi grassi idrogenati, alcoli ed acidi ad alto peso molecolare e loro miscele.
- 12. Impiego secondo le rivendicazioni 6-11 in cui la capsula esterna è di formato 0+ e la capsula interna è di formato 3.
- 13. Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-12 in cui le due capsule interna ed esterna sono stabili a temperatura compresa tra 5 e 50°C e umidità comprese tra 35 e 65%.
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