CZ20002231A3

CZ20002231A3 - Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého antibiotika pro přípravu farmaceutické dávkové formy

Info

Publication number: CZ20002231A3
Application number: CZ20002231A
Authority: CZ
Inventors: Giovanni Sanso
Original assignee: Axcan Pharma Inc.; Instituto Pirri S. R. L.
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2000-11-15
Also published as: PE20000512A1; CZ299181B6; JP4615713B2; AR014126A1; HUP0100095A3; NO20003159D0; KR100509351B1; HK1034897A1; JP2002508312A; CA2315408A1; AU743090B2; ATE254910T1; AU2413599A; DE69820108T2; CN1285741A; EP1037614A2; MY121713A; CN1147292C; ID26340A; NO329126B1

Description

Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého antibiotika pro přípravu farmaceutické dávkové formy.

OBLAST TECHNIKY

Tento vynález se týká farmaceutické dávkové formy sestávající se z dvojité kapsle pro podávání aktivních látek při několikanásobné terapii. Dvojitá kapsle se skládá z kapsle umístěné v jiné kapsli.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Metody podávání více než jedné aktivní látky v čase nebo v krátkých časových intervalech jsou již dobře známy. Nejobvyklejší farmaceutická dávková forma se sestává z tablet pro různé aktivní látky s povlakem umožňujícím odlišné uvolnění chemických látek.

Mezi uváděnými metodami jsou nejobecnější ty, které se týkají působení na trávicí systém z důvodu přítomnosti mikroorganismu Helicobacter pylori, jako jsou například žaludeční a dvanácterníkové vředy, které po čase mohou vést k nádorovým formám. Jak známo, Helicobacter pylori je nové označení pro Campilobacter pylori.

Patent US-5 196 205 (odpovídající patentové přihlášce WO 89/03219) popisuje způsob léčby těchto patologických mikroorganismů, což zahrnuje podávání sloučeniny bismutu, antibiotika náležícímu do skupiny penicilií a tetracyklinu a druhého antibiotika jako je metronidazol. Příslušná metoda se skládá z podávání tří tablet (jedna pro každou aktivní látku) několikrát za den.

V důsledku toho byly výsledky této metody zpočátku velmi komplikované. Metoda popsaná patentem US-5 196 205 byla později modifikována přídavkem čtvrté aktivní látky, omeprazolu, který snižuje žaludeční sekreci nevratnou inhibici enzymu H⁺/K⁺ ATP-ázy. Omeprazol musí být podáván v jiném momentu než výše uvedené aktivní látky, který je určen lékařem podle závažnosti onemocnění, věku pacienta a dalších faktorů, které mohou ovlivňovat jeho účinnost.

Proto můžeme říci, že terapie, vyžadující komplikované dávkování léků jako jsou několikanásobné terapie, závisí na chybách, které mohou kompromitovat výsledky této terapie.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · ·

Jiné patenty a patentové přihlášky, popisující jednoduché nebo několikanásobné terapie pro potlačení Heliobacter pylori, jsou známy jako US-5 472 695, US-5 560 912, US 5 582 837, WO 92/11848 a WO 96/02237. Žádný z těchto předchozích patentů a patentových přihlášek neřeší problém interakce mezi aktivními látkami stejně jednoduchým a důmyslným způsobem jako je ten, který je navržen v předkládaném vynálezu.

US-5 310 555 a US-5 501 857 popisují použití dvojité kapsle při podávání potravního doplňku zvířatům.

Patent JP 60-193917 přichází s měkkou kapslí obsahující další malé měkké kapsle.

Patent DE 2,729,068 přichází se standardní tvrdou želatinovou kapslí, mající uvnitř další tvrdou želatinovou kapsli se stejnými nebo odlišnými rozpouštěcími charakteristikami.

Patent FR 2,524,311 přichází s dvojitou a trojitou kapslí.

Patent FR 1,454,013 přichází s dvojitou kapslí, kde vnitřní kapsle má uvolňující charakteristiky pomalejší.

Patentová přihláška GB 2,103,564 popisuje kapsli připravenou pro ústní podávání profylaktického léku, která je charakterizována vnější křehkou kapslí a vnitřní poživatelnou kapslí, mezi nimiž je vzduchový prostor, který dovoluje rozkousnout vnější kapsli a spolknout vnitřní kapsli neporušenou.

Mezi několikanásobnými terapiemi pro potlačení Helicobacter pylori byly testovány na lidech a publikovány následující kombinace aktivních látek:

1. amoxicilin, metronidazol a furazolidon;

2. salicylát bismutnatý, lansoprazol a klarithromycin;

3. salicylát bismutnatý, roxithrimycin, metronidazol a ranitidin;

4. klarithromycin, koloidní citrát bismutnatý a furazolin;

5. koloidní citrát bismutnatý, amoxicilin a metronidazol;

6. ebrotidin, amoxicilin a metronidazol;

7. lansoprazol, amoxicilin a azithromycin;

8. lansoprazol, amoxicilin a klarithromycin;

9. lansoprazol, amoxicilin a rebamipid;

10. lansoprazol, klarithromycin a furazolin;

11. lansoprazol, azithromycin a metronidazol;

12. lansoprazol, mikonazol a amoxicilin;

13. lansoprazol a norfloxacin;

14. metronidazol a dirithromycin;

15. omeprazol, amoxicilin a azithromycin;

16. omeprazol, amoxicilin, klarithromycin a metronidazol;

17. omeprazol, amoxicilin, metronidazol a bismut;

18. omeprazol, amoxicilin a rebamipid;

19. omeprazol, amoxicilin a tinidazol;

20. omeprazol a amoxicilin;

21. omeprazol a azithromycin;

22. omeprazol, bismut a kiprofloxacin;

23. omeprazol, bismut a klarithromycin;

24. omeprazol, metronidazol a amoxicilin;

25. omeprazol, metronidazol a azithromycin;

26. omeprazol, metronidazol a klarithromycin;

27. omeprazol a norfloxacin;

28. omeprazol, sucralfat, metronidazol a tetracyklin;

29. omeprazol, klarithromycin a tinidazol;

30. pantoprazol, klarithromycin a amoxicilin;

31. pantoprazol a klarithromycin;

32. ranitidin citrát bismutitý, klarithromycin a tetracyklin;

33. ranitidin citrát bismutitý a klarithromycin;

34. ranitidin citrát bismutitý, metronidazol a klarithromycin;

35. ranitidin citrát bismutitý a cefuroxim;

36. rifaximin a erythromycin;

37. omeprazol, bismut, tetracyklin a metronidazol;

38. omeprazol, citrát bismutnatý, tetracyklin a metronidazol; 42. citrát bismutnatý, tetracyklin a metronidazol

PODSTATA VYNÁLEZU

Záměr předkládaného vynálezu je použití farmaceutické dávkové formy, skládající se ze dvou kapslí, jedné umístěné uvnitř druhé, pro podávání aktivních látek při několikanásobných terapiích, v terapii zaměřené na potlačení mikroorganismu

Helicobacter pylori.

Podle předkládaného vynálezu byl předmět předkládaného vynálezu dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého antibiotika pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro trojnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

Předmět předkládaného vynálezu byl také dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-Hž).

Předmět předkládaného vynálezu byl dále dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-Hž) pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu, první antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺iontům (anti-Kh) a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

Předmět předkládaného vynálezu byl dále také dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-Hh) pro přípravu první farmaceutické dávkové formy a druhé farmaceutické dávkové formy, kde první farmaceutická dávková forma obsahuje dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum; druhá farmaceutická dávková forma obsahuje inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-th).

Výhodou farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu je její použití při několikanásobných terapiích, která dovoluje jednoduché a bezpečné dávkování léků.

Jedna z hlavních výhod farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu je, že překonává problémy spojené s interakcí aktivních látek prostředky fyzikální bariéry.

• · · · · · · ···· • · · ·· ·· ·· ·· ··

Charakteristikám a výhodám vynálezu bude lépe rozumět po přečtení následujícího nezkráceného popisu.

Dvojitá kapsle - Předkládaný vynález zajišťuje farmaceutickou dávkovou formu pro podávání aktivních látek při multiterapiích, jejíž rysem jsou dvě kapsle, umístěné jedna v druhé, a obsahující jednu nebo více aktivních látek. Tato farmaceutická dávková forma se nazývá dvojitá kapsle a kapsle jsou nazývány vnitřní a vnější kapsle.

Obě vnitřní a vnější kapsle jsou vhodněji vyrobené z tvrdé želatiny. Jestliže je tak vyžadováno, vnitřní kapsle může být vyrobena ze želatiny upravené tak, že je gastrorezistentní nebo zpomaluje uvolnění aktivní látky.

Kapsle již dostupné na trhu jsou určeny čísly nebo písmeny podle jejich velikosti (délka, průměr a tloušťka), jak je ukázáno v tabulce 1.

·· ·· tabulka 1: velikost želatinových kapslí

typ kapsle	formát kapsle	celková délka kapsle (nm +/- 0,3 nm)	vnější průměr kapsle (nm)	tloušťka stěny (nm)
coni-snap snap-fít
000	26,14	9,55	-
00	23,3	8,18	0,231
0+	23,8	7,36	0,224
0	21,2	7,33	0,212
1	19,0	6,63	0,216
2	17,5	6,07	0,211
3	15,6	5,57	0,203
4	13,9	5,05	0,198
5	11,0	4,64	0,173
coni-snap supro
A	18,00	8,18	0,231
B	14,20	8,18	0,231
C	13,50	7,33	0,224
D	12,60	6,63	0,216
E	11,60	6,07	0,211
licaps
0	21,70	7,33	0,224
1	19,70	6,63	0,216
2	17,90	6,07	0,211

Podle vynálezu má dvojitá kapsle vnitřní kapsli menší než vnější a v souladu s tímto principem jsou možné všechny kombinace, vycházející z tabulky 1, kromě kombinace vnější kapsle formátu 0+ s vnitřní kapslí formátu A nebo 0 jakýchkoli typů kapslí. Tyto kombinace byly vybrány pro snadnější použití u pacienta a podle množství látky, která je přítomna ve dvou kapslích. Faktem je, že objem mezi dvěma kapslemi a objem vnitřní kapsle by měl být vhodný tak, aby dovolil vložení odpovídajícího množství terapeutické dávky. Vnitřní kapsle by měla být přednostně ve formátu 2 nebo 3, zatímco vnější kapsle by měla být ve formátu 0+ nebo 1. V upřednostňované části vynálezu, • ·· ·· ·φ · · ·· • φ φ · · · φ · ♦· · • φ · · · · · · · · φ · ·· · · · ·· ··* · · · • · · · · · · φ · · · ····· ·· · · ·· φφ byla vnitřní kapsle formátu 3 vložena do vnější kapsle formátu 0+.

Řečená farmaceutická forma je vytvářena prostřednictvím přerušovaného nebo kontinuálního pohybu zařízením na plnění kapslí s dávkovačem na plnění prázdných kapslí prášky, tabletami, pilulkami nebo naplněnými kapslemi. Příklady uvedených zařízení na plnění kapslí jsou Zanani 40 firmy IMA v Boloni a model MG Futura level 02 firmy MG2 v Boloni. Nová dvojitá kapsle může být také vytvořena prostřednictvím ručního zařízení typu Zuma 150 nebo 300 a typu ParkeDavis/Capsugel.

Mimo to je třeba brát v úvahu stálý pohyb kapslí způsobený zařízením na plnění kapslí, buď automaticky nebo ručně, a jednoduchý děj vložení vnitřní kapsle je dostatečný pro vytvoření vrstvy prášku mezi dvěmi kapslemi, který je drží oddělené.

Trojnásobná terapie - Tato farmaceutická dávková forma je zvláště vhodná pro použití při trojnásobné terapii při potlačení patologických mikroorganismů Heliobacter pylori (také známých jako Campilobacter pylori), sestávající se z podávání tři aktivních látek, které tvoří rozpustná sůl bismutu, první antibiotikum a druhé antibiotikum. Vnitřní a vnější kapsle obsahuje jednu nebo více aktivních látek.

Sůl bismutu je přednostně vybíraná ze skupiny zahrnující citrát bismutnatý, hlinitan bismutitý, uhličitan bismutitý, citrát bismutitý, koloidního dusičnan bismutnatý, germaničitan bismutitý, pentaoxid bismutito-germaničitý, dusičnan bismutitý, oxid bismutnatý, chlorid-oxid bismutitý, fosforečnan bismutitý, salicilát bismutitý, uhličitan bismutnatý, dusičnan bismutnatý, salicilát bismutnatý, tribromfenol bismutitý, oxid bismutičitý, vanadičnan bismutitý a tetraoxid bismutito-vanadiěný. Sůl bismutu může být použita v komplexu. Například kalcitrát bismutnatý je komplexní forma citrátu bismutnatého.

První antibiotikum je vybíráno ze skupiny zahrnující nitroimidazoly. Nitroimidazoly jsou přednostně vybírány ze skupiny zahrnující metronidazol, apronidazol, azomycin, benzonidazol, carnidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, ornidazol, panidazol, ronidazol a tinidazol. Přednostně je první antibiotikum metronidazol.

Druhé antibiotikum je vybíráno ze skupiny zahrnující makrolidy a látky skupiny tetracyklinů. Makrolidy jsou přednostně vybíráni ze skupiny zahrnující azitromycin, clarithromycin a erythromycin. Látky skupiny tetracyklinů jsou přednostně vybírány ze skupiny zahrnující tetracyklin, chlortetracyklin, doxycyklin, glykocyklin, guamecyklin, lymecyklin, methacyklin a sancyklin. Jak je odborníkům známo, tetracyklin odpovídá ·· · * φφ φφ φφ φ φφφφ φ φ φ ·

ΦΦΦ · Φ ΦΦ φ λ φ · φ · · · φ · · φ · φ · φ φ · φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ hydrochlorid tetracyklinu.

Podle upřednostňované části vynálezu vnější kapsle obsahuje citrát bismutnatý a metronidazol a vnitřní kapsle obsahuje tetracyklin.

Jestliže se vnější kapsle, přednostně obsahující citrát bismutnatý v komplexní formě a metronidazol, rozpustí, umožní komplexu bismutu vytvořit v žaludku léčivý gel. Po určitém čase, který závisí na terapeutických indikacích, se vnitřní kapsle rozpustí a uvolní tetracyklin, který je také účinný v žaludku.

Trojnásobná terapie, jak je popsána shora, se obvykle skládá z podávání dvou stejných dvojitých kapslí několikrát denně, bez zvláštní pozornosti na pořadí podávání a na manipulaci s uvedenými dvojitými kapslemi. Kapsle jsou přednostně podávány před jídlem.

Čtyřnásobná terapie - Další možnost realizace vynálezu spočívá v podávání čtvrté aktivní látky jako inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (antiH2), společně s dvojitou kapslí popsanou výše. V tomto případě, dvojitá kapsle, navržená vynálezem, bude určena k použití ve čtyřnásobné terapii při působení na trávicí systém. Inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H2) jsou vybírány ze skupiny zahrnující BY841; cimetidin; ebrotidin; etintidin; famotidin; flunariyin; ICI/162,846; lansoprazol; metiamid; mifentimidin; niperotidin; nizatidin, omeprazol; oxmetidin; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidin; ranitidin; ritanserin; roxatidin acetát hydrochlorid; ZKF/93479; SKF/94482; sufotidin; tiotidin; TY/11345; Wy/45727 a zaltidin. Přednostně se jako inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy používá omeprazol. Inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H2) můžou být umístěny ve vnější kapsli, ve vnitřní kapsli nebo v oddělené farmaceutické formě. Vzhledem k požadavku, aby inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺iontům (anti-H2) dosáhly tenkého střeva, může být podána jako gastrorezistentní tablety, více malých tablet nebo jako jedna tableta. Vzhledem k tomu, že inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H2) musí být podávány v závislosti na jiných kritériích než byly uváděny při trojnásobné terapii, dvojitá kapsle bez inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (antí-H2) může být alternativně podávána s dvojitou kapslí obsahující inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H₂), podle terapie předepsané lékařem v závislosti na závažnosti onemocnění a stavu pacienta.

Podle jiné upřednostňované části vynálezu, vnější kapsle obsahuje citrát bismutnatý a metronidazol a vnitřní kapsle obsahuje tetracyklin a omeprazol.

·» 4 4 4« 4 4 4 4

4 4444 4444 • J··· J _φ**_# J JJ ζ

444 4444 4 4 4 4

4444· 44 44 44 44

Charakteristiky vynálezu - Vhodněji obě kapsle obsahují další podpůrné látky. Tyto podpůrné látky jsou vybírány ze skupiny zahrnující stearát hořečnatý; mastek; celulózu a její deriváty; oxid křemičitý a jeho deriváty; cukry; polyethylenglykoly; vosk; mono-, di- a triglyceridy hydrogenovaných mastných kyselin; alkoholy a kyselin velkých molekulových hmotností a odpovídající směsi těchto látek.

Vnitřní i vnější kapsle, obsahující aktivní látky jak je uvedeno shora, jsou stálé při teplotě mezi 5 a 50 °C a při vlhkosti mezi 35 a 65 %.

Rámec vynálezu - V upřednostňovaných částech vynálezu byla výše popsána trojnásobná a čtyřnásobná terapie pro potlačení Helicobacter pylori. Ačkoli tyto části jsou navržené pro takovéto terapie, je třeba chápat, že dvojitá kapsle může obsahovat jiné aktivní látky v souladu s vynálezem. Tak kombinace aktivních látek, uvedené výše v seznamu v části Dosavadní stav techniky, mohou být použity v požadované farmaceutické dávkové formě bez odlišností od rámce nárokovaného vynálezu. Například, použití výše uvedené kombinace č. 34, dvojité kapsle, která obsahuje vnější kapsli, obsahující klarithromycin, a vnitřní gastroresistentní kapsli, obsahující pantoprazol, by spadala do rámce nárokovaného vynálezu.

Následují zkoušky stability a rozpustnosti společně s příkladem realizace dvojité kapsle podle návrhu vynálezu, pro vysvětlení a nezkreslení smyslu.

Zkoušky stability - Byly analyzovány dva výrobky, jednoduchá kapsle, obsahující potáhnutý hydrochlorid tetracyklinu, biskalcitrát bismutitý a metronidazol, a dvojitá kapsle podle návrhu vynálezu, obsahující ve vnitřní kapsli necyklický tetracyklin a ve vnější kapsli kalcitrát bismutnatý a metronidazol.

Vzorek každého výrobku, aby byl analyzován, byl inkubován při pokojové teplotě, při 37 °C a při 44 °C, po dobu 1 měsíce. V čase bodu nula a na konci inkubační periody (1 měsíc), byla provedena analýza charakteristik výrobku.

Čas v bodě nula jednoduchá kapsle vnější kapsle: obsah:

bílá směs bílého prášku (kalcitrát bismutnatý) a žlutého prášku (hydrochlorid tetracyklinu) ·* «*

bílá hnědá bílý prášek (kalcitrát bismutnatý, metronidazol) žlutý prášek (hydrochlorid tetracyklinu)

* ftft	* ·		• ft
• ·	•	•	• ♦
• ftftft	ft	•	• ·
• ftft	•	ft	• ·
ftft ftft	ft ft		ft ·

dvojitá kapsle vnější kapsle: vnitřní kapsle: obsah vnější kapsle: obsah vnitřní kapsle tabulka 2

po 1 měsíci
jednoduchá kapsle	pokojová teplota	37 °C	44 °C
vnější kapsle	nažloutlá	bílá	bílá
obsah	směs bílého a žlutého prášku	směs bílého a béžového prášku	směs bílého a béžového prášku
dvojitá kapsle	pokojová teplota	37 °C	44 °C
vnější kapsle	bílá	bílá	bílá
vnitřní kapsle	hnědá	hnědá	hnědá
obsah vnější kapsle	bílý prášek	bílý prášek	bílý prášek
obsah vnitřní kapsle	žlutý prášek	žlutý prášek	žlutý prášek

Jak je patrné z tabulky 2, při teplotě 37 °C a 44 °C obsah jednoduché potažené kapsle vytvořil béžové zbarvený produkt, zatímco dvojitá kapsle podle návrhu vynálezu nevytvořila žádný degradační produkt. Tento efekt je důsledkem fyzikální bariéry tvořené potaženou vnitřní kapslí, která nedovoluje průnik tetracyklinu.

Zkoušky rozpustnosti - Bylo testováno pět dvojitých kapslí z jedné série, všech pět mělo stejné charakteristiky:

vnější kapsle formátu 0+ obsahovala kalcitrát bismutnatý 215 mg metronidazol 125 mg vnitřní kapsle formátu 3 obsahovala hydrochlorid tetracyklinu 125 mg

Kapsle byly analyzovány odděleně a za stejných podmínek podle kritérií Pharmacopoeia Spojených států USP 23 Ed. pro zkoušku rozpustnosti.

Záměrem zkoušky je zjistit, zda přesné množství hydrochlorid tetracyklinu, obsažené ve vnitřní kapsli, se rozpustí (jak ukazuje shora uvedená Pharmacopoeia, která vyhovuje všem dalším Pharmacopoeia). V tomto případě přítomnost vnější kapsle a jejích složek neovlivňovala velikost vzorku při rozpouštění ani čas potřebný k uvolnění aktivní látky hydrochlorid tetracyklinu.

Množství látky, rozpuštěné během 60 minut, nesmí být podle limitu, uvedeného ve Pharmacopoeia, nižší než 80 % látky přítomné v kapsli.

Pro dvojitou kapsli byly získány následující hodnoty rozpustnosti v procentech:

Minimální hodnota rozpustnosti 81,4 %

Maximální hodnota rozpustnosti 107,9 %

Průměrná hodnota 100,0 %

RSD = 9,7 % (RSD = relativní standardní odchylka)

Ze získaných výsledků je patrné, že dvojitá kapsle, jak ji popisuje vynález, je v souladu s uvedenými rozpouštěcími charakteristikami.

PŘÍKLAD PROVEDENÍ VYNÁLEZU

Kapsle formátu 3 byly připraveny s následujícím obsahem:

hydrochlorid tetracyklinu

125 mg omeprazol chráněný před prostředím žaludku 5 mg stearát hořečnatý mastek mg 5 mg

Kapsle formátu 0+ byly připraveny s následujícím obsahem:

bismut biskalcitrát metronidazol stearát hořečnatý mastek

215 mg (odpovídá 53,7 mg bismutu)

125 mg 5 mg 5 mg

Kapsle 0+ nebyly úplně uzavřeny, bylo tedy možné je otevřít ručním strojem (Zuma) a vložit dovnitř kapsli formátu 3, dříve připravenou.

Kapsle byly pak uzavřeny a podrobeny kontrole zaměřené na dobu rozpustnosti, průměrné hmotnosti obsahu, uzavíracího postupu, zkoušce jednotlivých složek a mikrobiologické čistotě podle kritérií Pharmacopoeia.

Ačkoliv upřednostňovaná část vynálezu byla popsána podrobně zde, je třeba připomenout, že vynález není omezen na přesné znění a že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by se opustila podstata nebo duch vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · · w ·

1. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro trojnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.
2. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H2).
3. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu farmaceutické dávkové formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu, první antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H2); a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.
4. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu první farmaceutické dávkové formy a druhé farmaceutické dávkové formy, kde první farmaceutická dávková forma obsahuje dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, přičemž vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum; druhá farmaceutická dávková forma obsahuje inhibitor K⁺/Na⁺ATPázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H2).

4 4« 44 4 • 4 4 • • 4 4 4 • « 4 • * «4 4 • 444 • 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 44 44 • 4 44 44
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde sůl bismutu je vybírána ze skupiny zahrnující citrát bismutnatý, hlinitan bismutitý, uhličitan bismutitý, citrát bismutitý, koloidního dusičnan bismutnatý, germaničitan bismutitý, pentaoxid bismutito-germaničitý, dusičnan bismutitý, oxid bismutnatý, chlorid-oxid bismutitý, fosforečnan bismutitý, salicilát bismutitý, uhličitan bismutnatý, dusičnan bismutnatý, salicilát bismutnatý, tribromfenol bismutitý, oxid bismutičitý, vanadičnan bismutitý a tetraoxid bismutito-vanadičný.
6. Použití podle nároku 5, kde sůl bismutu je citrát bismutnatý.
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde první antibiotikum je vybíráno ze skupiny zahrnující nitroimidazoly.
8. Použití podle nároku 7, kde nitroimidazoly jsou vybírány ze skupiny zahrnující metronidazol, apronidazol, azomycin, benzonidazol, karnidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazolu, ornidazol, panidazol, ronidazol a tinidazol.
9. Použití podle nároku 8, kde nitroimidazol je metronidazol.
10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde sekundární antibiotikum je vybíráno ze skupiny, zahrnující makrolidy a sloučeniny skupiny tetracyklinů.
11. Použití podle nároku 10, kde makrolidy jsou vybírány ze skupiny, zahrnující azithromycin, klarithromycin a erythromycin.
12. Použití podle nároku 10, kde sloučeniny skupiny tetracyklinů jsou vybírány ze skupiny, zahrnující tetracyklin, chlortetracyklin, doxycyklin, glykocyklin, guamecyklin, lymecyklin, methacyklin a sancyklin.
13. Použití podle nároku 12, kde druhé antibiotikum je tetracyklin.
14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H₂) jsou vybírány ze skupiny, zahrnující BY841;

♦ 0» 09 90 00 90 ·· 0 • 9 • 9 9 • • « 0 00» 0 0 90 0 • 0 « 0 0 9 9 9 0 0 0 0 9 9 999 90 90 99 0« 99

cimetidin; ebrotidin; etintidin; famotidin; funarizin; ICI 162,846; lansoprazol; metiamid; mifentidin; niperotidin; nizatidin; omeprazol; oxmetidin; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidin; ranitidin; ritanserin; roxatidin acetát hydrochlorid; ZKF93479; SKF-94482; sufotidin; tiotidin; TY-11345; Wy-45,727 a zaltidin.
15. Použití podle nároku 14, kde inhibitorem K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látkou působící proti H⁺ iontům (anti-FL) je omeprazol.
16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde vnitřní i vnější kapsle jsou stálé při teplotě mezi 5 a 50 °C a při vlhkosti mezi 35 a 65 %.
17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, kde obě vnitřní a vnější kapsle jsou vyrobeny z tvrdé želatiny.
18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde vnitřní kapsle má formát buď 2 nebo 3 a vnější kapsle má formát buď 0+ nebo 1.
19. Použití podle nároku 18, kde vnější kapsle má formát 0+ a vnitřní má formát 3.