DE69820108T2

DE69820108T2 - Doppelkapsel zur verabreichung von arzneimitteln für vielfache therapien

Info

Publication number: DE69820108T2
Application number: DE69820108T
Authority: DE
Inventors: Giovanni Sanso'
Original assignee: Axcan Pharma Inc
Current assignee: Aptalis Pharma Canada ULC
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: PE20000512A1; CZ299181B6; JP4615713B2; AR014126A1; HUP0100095A3; NO20003159D0; KR100509351B1; HK1034897A1; CZ20002231A3; JP2002508312A; CA2315408A1; AU743090B2; ATE254910T1; AU2413599A; CN1285741A; EP1037614A2; MY121713A; CN1147292C; ID26340A; NO329126B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosierungsform, die eine Doppelkapsel zur Verabreichung von Wirkstoffen in Mehrfachtherapien. Die Doppelkapsel besteht aus einer Kapsel, die sich in einer anderen befindet.
Hintergrund der Erfindung
Therapien zur Verabreichung von mehr als einem Wirkstoff zur gleichen Zeit oder in kurzen Intervallen sind wohlbekannt. Die üblichste pharmazeutische Dosierungsform besteht aus einer Tablette mit den verschiedenen Wirkstoffen mit Überzügen, die die differenzierte Freigabe der chemischen Verbindungen gestatten.
Am Üblichsten unter diesen Therapien sind jene, die durch die Anwesenheit des Mikroorganismus Helicobacter pylori hervorgerufene Beschwerden des Verdauungssystem betreffen, wie Gastritis und Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüre, die in kurzer Zeit zu tumoralen Formen führen können. Helicobacter pylori ist bekanntermaßen eine moderne Bezeichnung für Campilobacter pylori.
Patent US-5 196 205 (entsprechend Patentanmeldung WO 98/03219) beschreibt ein Verfahren zum Behandeln jener pathologischen Agentien, das aus der Verabreichung einer Wismutverbindung, eines zur Gruppe der Penizilline und Tetracycline gehörenden Antibiotikums und eines zweiten Antibiotikums, z. B. Metronidazol, besteht. Die zugehörende Therapie besteht aus der Verabreichung von drei Tabletten (eine für jeden Wirkstoff) mehrmals am Tag.
Diese Therapie ist somit außerordentlich kompliziert. Die in der US-5 196 205 beschriebene Therapie wurde weiter durch Hinzunehmen eines vierten Wirkstoffs abgeändert, Omeprazol, was die Magensekretion durch irreversible Inhibition des Enzyms H⁺/K⁺ATP verringert. Omeprazol muss zu einer anderen Zeit als die oben genannten Wirkstoffe verabreicht werden, die vom Arzt je nach Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren, die seine Wirksamkeit beeinflussen können, festgelegt werden.
Es kann deshalb sicherlich festgestellt werden, dass Therapien, die eine komplizierte Posologie erfordern, z. B. Mehrfachtherapien, gegenüber Fehlern anfällig sind, die den Erfolg der Therapie überhaupt gefährden können.
Andere Patente und Patentanmeldungen, die Einzel- oder Mehrfachtherapien zur Ausrottung des Helicobacter pylori beschreiben, sind bekannt, z. B. US-5 472 695, US-5 560 912, US-5 582 837, WO 92/11848 und WO 96/02237. Keiner dieser vorigen Patente bzw. Patentanmeldungen überwinden das Problem der Wechselwirkung zwischen Wirkstoffen durch den Einsatz eines so einfachen und sinnreichen Weges wie des erfindungsgemäßen.
US-5 310 555 und US-5 501 857 lehren, Doppelkapseln für die Gabe von Nahrungsergänzungsstoffen an Tiere zu verwenden.
Patent JP 60-193917 lehrt eine Weichkapsel, die mehrere kleinere Weichkapseln enthält.
Patent DE 2 729 068 lehrt eine Standard-Hardgelatine-Kapsel mit einer zusätzlichen Hartgelatine-Kapsel innen, mit gleichen oder verschiedenen Auflösungseigenschaften.
Patent FR 2 524 311 lehrt eine Doppelkapsel und eine Dreifachkapsel.
Patent FR 1454 013 lehrt eine Doppelkapsel, wobei die innere Kapsel verzögerte Freisetzungseigenschaften hat.
Patentanmeldung GB 2103 564 lehrt eine Kapsel-Zusammenfügung zur oralen Verabreichung eines prophylaktischen Medikaments, gekennzeichnet durch eine zerbrechliche Außenkapsel und einer inneren essbaren Kapsel mit einem Luftraum dazwischen, um dem Verbraucher zu gestatten, durch die Außenkapsel durchzubeißen und die Innenkapsel unversehrt zu schlucken.
Unter Mehrfachtherapien zur Ausrottung des Helicobacter pylori wurden die folgenden Wirkstoffkombinationen am Menschen getestet und veröffentlicht:

1. Amoxicillin, Metronidazol und Furazolidon;
2. Bi-Subsalizylat, Lansoprazol und Clarithromycin;
3. Bi-Subsalizylat, Roxithromycin, Metronidazol und Ranitidin;
4. Clarithromycin, kolloides Wismutsubcitrat und Furazolin;
5. kolloides Wismutsubcitrat, Amoxicillin und Metronidazol;
6. Ebrotidin, Amoxicillin und Metronidazol;
7. Lansoprazol, Amoxicillin und Azithromycin;
8. Lansoprazol, Amoxicillin und Clarithromycin;
9. Lansoprazol, Amoxicillin und Rebamipid;
10. Lansoprazol, Clarithromycin und Furazolin;
11. Lansoprazol, Azithromycin und Metronidazol;
12. Lansoprazol, Miconazol und Amoxicillin;
13. Lansoprazol und Norfloxacin;
14. Metronidazol und Dirithromycin;
15. Omeprazol, Amoxicillin und Azithromycin;
16. Omeprazol, Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol;
17. Omeprazol, Amoxicillin, Metronidazol und Wismut;
18. Omeprazol, Amoxicillin und Rebamipid;
19. Omeprazol, Amoxicillin und Tinidazol;
20. Omeprazol und Amoxicillin;
21. Omeprazol und Azithromycin;
22. Omeprazol, Wismut und Ciprofloxacin;
23. Omeprazol, Wismut und Clarithromycin;
24. Omeprazol, Clarithromycin und Tinidazol;
25. Omeprazol und Dirithromycin;
26. Omeprazol, Lansoprazol und Rebamipid;
27. Omeprazol, Metronidazol und Amoxicillin;
28. Omeprazol, Metronidazol und Azithromycin;
29. Omeprazol, Metronidazol und Clarithromycin;
30. Omeprazol und Norfloxacin;
31. Omeprazol, Sucralfat, Metronidazol und Tetracyclin;
32. Omeprazol, Clarithromycin und Tinidazol;
33. Pantoprazol, Clarithromycin und Amoxicillin;
34. Pantoprazol und Clarithromycin;
35. Ranitidin-Wismutcitrat, Clarithromycin und Tetracyclin;
36. Ranitidin-Wismutcitrat und Clarithromycin;
37. Ranitidin-Wismutcitrat, Metronidazol und Clarithromycin;
38. Ranitidin-Wismutcitrat und Cefuroxim;
39. Rifaximin und Erythromycin;
40. Omeprazol, Wismut, Tetracyclin und Metronidazol;
41. Omeprazol, Wismutsubcitrat, Tetracyclin und Metronidazol;
42. Wismutsubcitrat, Tetracyclin und Metronidazol;

Kurzdarstellung der Erfindung
Es ist ein Ziel der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Dosierungsform, die zwei Kapseln, eine in der anderen befindlich, aufweist, zur Verabreichung von Wirkstoffen in Mehrfachtherapien, zur Behandlung gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori.
Dieses Ziel wird gemäß der Erfindung erreicht durch Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums und eines zweiten Antibiotikums zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform, die zwei Kapseln eine in der anderen befindlich aufweist, für eine Dreifachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die pharmazeutische Dosierungsform, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält.
Das Ziel der Erfindung wird auch erreicht durch Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H2, zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform, die zwei Kapseln eine in der anderen befindlich aufweist, für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum und den K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H₂ enthält.
Das Ziel der Erfindung wird des Weiteren ereicht durch Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H2, zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform, die zwei Kapseln eine in der anderen befindlich aufweist, für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz, das erste Antibiotikum und den K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält.
Das Ziel der Erfindung wird darüber hinaus durch Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antbiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H2, zur Zubereitung einer ersten pharmazeutischen Dosierungsform und einer zweiten pharmazeutischen Dosierungsform, wobei die erste pharmazeutische Dosierungsform zwei Kapseln eine in der anderen befindlich aufweist, für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält, sowie die zweite pharmazeutische Dosierungsform einen K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H₂ enthält.
Ein Vorteil der pharmazeutischen Dosierungsform der Erfindung ist, dass sie in Mehrfachtherapien zu verwenden ist, was eine einfache und sichere Posologie zulässt.
Einer der Hauptvorteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform ist, dass sie Probleme im Zusammenhang mit der Wechselwirkung der Wirkstoffe mithilfe einer physikalischen Schranke überwindet.
Die Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden durch die Lektüre der folgenden nichteinschränkende Beschreibung besser verständlich.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Doppelkapsel
Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Dosierungsform zur Verabreichung von Wirkstoffen in Mehrfachtherapien zur Verfügung, hervorgehoben durch das Vorhandensein zweier Kapseln, eine in der anderen befindlich und jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltend. Die pharmazeutische Dosierungsform wird als Doppelkapsel bezeichnet, und die zwei Kapseln werden als innere bzw. äußere Kapsel bezeichnet.
Sowohl die innere als auch die äußere Kapsel werden vorzugsweise aus Hartgelatine gefertigt. Falls gewünscht kann die innere Kapsel aus so behandelter Gelatine gefertigt sein, dass sie Magen-resistent wird oder langsames Freisetzen.
Die bereits auf dem Markt befindlichen Kapseln sind mit Zahlen oder Buchstaben je nach Größe (Länge, Durchmesser und Dicke) identifiziert, wie in Tabelle 1 (CAPSUGEL MULTISTATE FILE, 2. Ausgabe) angegeben.
Erfindungsgemäß hat die Doppelkapsel eine innere Kapsel, die kleiner als die äußere ist, weil gemäß diesem Prinzip sämtliche Kombinationen der Tabelle 1 möglich sind, mit Ausnahme der Kombination einer äußeren Kapsel des Formats 0+ mit einer inneren Kapsel des Formats A oder 0 jeder Art der Kapseln. Diese Kombinationen werden ausgewählt, um dem Patienten die Verwendung zu erleichtern und gemäß der Menge der in die zwei Kapseln einzuführenden Substanz. Tatsächlich sollte das Volumen zwischen den beiden Kapseln und das Volumen der inneren Kapsel geeignet sein, die für das Einbringen der für die therapeutischen Dosierung vorgesehenen Menge zuzulassen. Die innere Kapsel sollte vorzugsweise ein 2- oder 3-Format sein, während die äußere Kapsel ein 0+ bzw. 1-Format sein sollte. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine innere Kapsel des Formats 3 in eine äußere Kapsel des Formats 0+ eingefügt.
TABELLE 1:
Diese pharmazeutische Form wird mittels einer Kapselfüllmaschine mit Schrittschalt- oder gleichmäßiger Bewegung realisiert, ausgerüstet mit Dosatoren zum Befüllen leerer Kapseln mit Pulvern, Tabletten, Pillen oder gefüllten Kapseln. Beispiele dieser Kapselfüllmaschinen sind die Zanazi 40 der Firma IMA in Bologna und das Modell MG Futura, Stufe 02 der Firma MG2 in Bologna. Als Alternative kann die neue Doppelkapsel mittels einer Handmaschine Typ Zuma 150 oder 300 und Typ Parke-Davis/Capsugel realisiert werden.
Übrigens ist zu berücksichtigen, dass schon die durch die Kapselfüllmaschinen hervorgerufene Bewegung der Kapseln, entweder automatisch oder von Hand, und der bloße Vorgang des Einfügens der inneren Kapsel ausreichen, zwischen den beiden Kapseln eine Pulverschicht zu bilden, die sie getrennt hält.
Dreifachtherapie
Diese pharmazeutische Dosierungsform eignet sich besonders zu Anwendung in einer Dreifachtherapie zur Ausrottung der pathologischen Agentien Helicobacter pylori (auch bekannt unter Campilobacter pylori), bestehend aus der Verabreichung dreier Wirkstoffe, die ein lösliches Wismutsalz, ein erstes Antibiotikum und ein zweites Antibiotikum sind. Jede innere und äußere Kapsel enthält einen oder mehrere Wirkstoffe.
Das Wismutsalz wird vorzugsweise aus der aus Wismutsubcitrat, Wismutaluminat, Wismutcarbonat, Wismutcitrat, kolloides Wismutsubnitrat, Wismutgermanat, Wismutgermaniumoxid, Wismutnitrat, Wismutoxid, Wismutoxichlorid, Wismutphosphat, Wismutsalicylat, Wismutsubcarbonat, Wismutsubnitrat, Wismutsubsalicylat, Wismuttribromophenat, Wismuttrioxid, Wismutvanadat und Wismutvanadiumtetroxid bestehenden Gruppe ausgewählt. Wismutsalze können in komplexer Form verwendet werden. Beispielsweise ist Wismutcalcitrat eine komplexe Form von Wismutsubcitrat.
Das erste Antibiotikum ist aus den Nitroimidazolen ausgewählt. Die Nitroimidazole werden vorzugsweise aus der aus Metronidazol, Apronidazol, Azomycin, Benzonidazol, Carnidazol, Demetridazol, Etanidazol, Flunidazol, Misonidazol, Nimorazol, Ornidazol, Panidazol, Ronidazol und Tinidazol bestehenden Gruppe ausgewählt. Vorzugsweise ist das erste Antibiotikum Metronidazol.
Das zweite Antibiotikum wird aus der aus den Makroliden und den Verbindungen der Familie der Tetracycline bestehenden Gruppe ausgewählt. Die Makrolide werden vorzugsweise aus der aus Azithromycin, Clarithromycin und Erythromycin bestehenden Gruppe ausgewählt. Die Verbindungen der Familie der Tetracycline werden vorzugsweise aus der aus Tetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin, Glycocyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Methacyclin und Sancyclin bestehenden Gruppe ausgewählt. Fachbekanntermaßen entspricht Tetracyclin dem Tetracyclinhydrochlorid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die äußere Kapsel Wismutcitrat und Metronidazol und die innere Kapsel Tetracyclin.
Wenn sich die, vorzugsweise Wismutsubcitrat in komplexer Form und Metronidazol enthaltende, äußere Kapsel auflöst, ermöglicht das dem komplexen Wismut, auf Magenstufe ein heilsames Gel zu bilden. Nach einem gewissen Zeitraum je nach therapeutischer Indikation löst sich die innere Kapsel auf und setzt Tetracyclin frei, das auch auf Magenstufe wirkt.
Die oben beschriebene Dreifachtherapie besteht üblicherweise aus der Verabreichung zweier identischer Doppelkapseln mehrmals am Tag, mit keiner besonderen Sorge hinsichtlich der Abfolge der Ingestion und der Handhabung der besagten Doppelkapseln. Die Einnahme der Kapseln erfolgt vorzugsweise vor Mahlzeiten und vor einem Imbiss zur Schlafenszeit.
Vierfachtherapie
Ein weiterer Weg zur Verwirklichung der Erfindung besteht in der Verabreichung eines vierten Wirkstoffs, z. B. ein K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder ein Anti-H2, zusammen mit den oben beschriebenen Doppelkapseln. In diesem Fall ist die erfindungsgemäße Doppelkapsel für den Ge brauch in einer Vierfachtherapie gegen Leiden des Verdauungssystems bestimmt. K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 werden aus der aus BY841, Cimetidin, Ebrotidin, Etintidin, Famotidin, Flunarizin, ICI-162.846, Lansoprazol, Metiamid, Mifentidin, Niperotidin, Nizatidin, Omeprazol, Oxmetidin, Pantoprazol, Rabeprazol, Ramixotidin, Ranitidin, Ritanserin, Roxatidin-Azetat-Hydrochlorid, ZKF-93479, SKF-94482, Sufotidin, Tiotidin, TY-11345, Wy-45.727 und Zaltidin bestehenden Gruppe ausgewählt. Vorzugsweise wird Omeprazol als K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer verwendet.
Der K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder Anti-H2 kann in die äußere Kapsel, in die innere Kapsel oder in einer getrennten pharmazeutischen Form eingeführt werden. Weil es erforderlich ist, dass der K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder Anti-H2 den Dünndarm erreicht, kann er eingebettet in Magenresistentumhüllten Pillen, mehreren kleinen Tabletten oder einzelner Tablette gegeben werden. Unter der Berücksichtigung, dass K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder Anti-H2 gemäß anderen Kriterien als hinsichtlich der Dreifachtherapie verabreicht werden müssen, können Doppelkapseln ohne K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder Anti-H2 abwechselnd mit K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmer oder Anti-H2 enthaltenden Doppelkapseln verabreicht werden, nach dem vom Arzt verschriebenen Therapieschema, je nach Schwere der Krankheit und Zustand des Patienten.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die äußere Kapsel Wismutsubcitrat und Metronidazol und die innere Kapsel Tetracyclin und Omeprazol.
Merkmale der Erfindung
Vorzugsweise enthalten beide Kapseln Arzneistoffträger. Diese Arzneistoffträger werden aus der aus Magnesiumstearat, Talkum, Cellulose und ihren Derivaten, Siliciumdioxid und seinen Derivaten, Zucker, Polyethylenglykolen, Wachs, Mono-, Di- und Tri-Glyzeriden hydrierter Fettsäuren, Alkoholen und Säuren hoher Molmasse sowie entsprechenden Mischungen daraus bestehenden Gruppe ausgewählt.
Sowohl die innere als auch äußere Kapsel, die die Wirkstoffe wie oben beschrieben enthalten, sind bei einer Temperatur zwischen 5 und 50°C und einer Luftfeuchtigkeit zwischen 35 und 65% stabil.
Stabilitätsversuche
Zwei Produkte wurden analysiert, nämlich eine umhülltes Tetracyclinhydrochlorid, Wismutbiscalcitrat, Metronidazol enthaltende Einzelkapsel bzw. eine erfindungsgemäße, in der innere Kapsel überzugfreies Tetracyclin und in der äußere Kapsel Wismutbiscalcitrat und Metronidazol enthaltende Doppelkapsel.
Eine Probe jedes zu analysierenden Produkts wurde bei Raumtemperatur, 37°C und 44°C über einen Monat hindurch inkubiert. Zur Zeit Null und am Ende der Inkubationszeit (1 Monat) wurde eine Analyse der makroskopischen Merkmale der Produkte in Analyse durchgeführt.
TABELLE 2
Wie aus Tabelle 2 zu sehen ist, bildet der Inhalt der einzelnen umhüllten Kapsel bei Temperatur von 37°C und 44°C ein beigefarbenes Produkt, während die erfindungsgemäße Doppelkapsel kein Produkt irgendwelcher Minderung bildet. Dieser Effekt wird durch die von der Hülle der inneren Kapsel dargestellten physikalische Barriere gefördert, die ein Übertreten von Tetracyclin nicht gestattet.
Auflösungsversuche
Fünf Doppelkapseln wurden einer der Prüfchargen entnommen; alle fünf ergaben dieselben
Die Kapseln wurden getrennt und unter identischen Bedingungen gemäß den Kriterien des Arzneibuchs der Vereinigten Staaten USP 23 Ed. des Auflösungsversuchs analysiert.
Der Versuchszweck ist es zu prüfen, ob die genaue Menge Tetracyclinhydrochlorid, das in der inneren Kapsel enthalten ist, sich auflöst (wie in dem obigen Arzneibuch angegeben, das mit allen anderen Arzneibüchern übereinstimmt). In diesem Fall sollte die Anwesenheit der äußeren Kapsel und ihrer Bestandteile die Menge des Material bei Auflösung oder die Zeit zum Freisetzen des Wirkstoffs Tetracyclin nicht beeinflussen.
Die Menge des innerhalb 60 Minuten aufzulösenden Materials darf gemäß diesem im Arzneibuch vorgesehenen Limit nicht unterhalb 80% der in der Kapsel vorliegenden Menge sein.
Für die Doppelkapseln ergaben sich die folgenden Auflösungsergebnisse:
Mindestwert der Auflösung 81,4%
Höchstwert der Auflösung 107,9%
Mittelwert 100,0%
RSD = 9,7% (RSD = relative Standardabweichung)
Aufgrund der erhaltenen Ergebnissen ist klar, dass die durch die Erfindung vorgesehene Doppelkapsel den vorgeschriebenen Auflösungsmerkmalen genügt.
Beispiel I
Kapseln des Formats 3 wurden mit folgendem Inhalt her hergestellt:
Kapseln des Formats 0+ wurden mit dem folgenden Inhalt hergestellt:
Die Kapseln 0+ wurden nicht vollständig versiegelt, sodass es möglich ist, sie mit einer Handmaschine (Zuma) wieder zu öffnen, und ihrem Inneren eine vorher hergestellte Kapsel des Formats 3 einzufügen.
Die Kapseln wurden dann versiegelt und den Kontrollen hinsichtlich der Disaggregationszeit, dem mittleren Gewicht des Inhalts, der Versiegelungsverfahrens, der Prüfung der einzelnen Komponenten und der mikrobiologischen Reinheit gemäß dem Arzneibuch unterworfen.

Claims

Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums und eines zweiten Antibiotikums zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform für eine Dreifachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält.
Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H₂ zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum und den K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H₂ enthält.
Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K+/Na+ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H₂ zur Zubereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz, das erste Antibiotikum und den K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält.
Verwendung eines löslichen Wismutsalzes, eines ersten Antibiotikums, eines zweiten Antibiotikums und eines K+/Na+ATP-ase-Hemmstoffs oder Anti-H₂ zur Zubereitung einer ersten pharmazeutischen Dosierungsform und einer zweiten pharmazeutischen Dosierungsform für eine Vierfachtherapie gegen die Mikroorganismen Helicobacter pylori, wobei die erste pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel das lösliche Wismutsalz und das erste Antibiotikum enthält und die innere Kapsel das zweite Antibiotikum enthält; und wobei die zweite pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Wismutsalz aus der aus Wismutsubcitrat, Wismutaluminat, Wismutcarbonat, Wismutcitrat, kolloides Wismutsubnitrat, Wismutgermanat, Wismutgermaniumoxid, Wismutnitrat, Wismutoxid, Wismutoxichlorid, Wismutphosphat, Wismutsalicylat, Wismutsubcarbonat, Wismutsubnitrat, Wismutsubsalicylat, Wismuttribromophenat, Wismuttrioxid, Wismutvanadat und Wismutvanadiumtetroxid bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Wismutsalz Wismutsubcitrat ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitroimidazole aus der aus Metronidazol, Apronidazol, Azomycin, Benzonidazol, Carnidazol, Demetridazol, Etanidazol, Flunidazol, Misonidazol, Nimorazol, Ornidazol, Panidazol, Ronidazol und Tinidazol bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Nitroimidazol Metronidazol ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Antibiotikum aus der aus den Makroliden und den Verbindungen der Familie der Tetracycline bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrolide aus der aus Azithromycin, Clarithromycin und Erythromycin bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Familie der Tetracycline aus der aus Tetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin, Glycocyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Methacyclin und Sancyclin bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Antibiotikum Tetracyclin ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H₂ aus der aus BY841, Cimetidin, Ebrotidin, Etintidin, Famotidin, Flunarizin, ICI-162.846, Lansoprazol, Metiamid, Mifentidin, Niperotidin, Nizatidin, Omeprazol, Oxmetidin, Pantoprazol, Rabeprazol, Ramixotidin, Ranitidin, Ritanserin, Roxatidin-Acetat-Hydrochlorid, ZKF-93479, SKF-94482, Sufotidin, Tiotidin, TY-11345, Wy-45.727 und Zaltidin bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 Omeprazol ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die innere als auch die äußere Kapsel bei einer Temperatur zwischen 5°C und 50°C und einer Luftfeuchtigkeitzwischen 35% und 65% beständig ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die innere als auch die äußere Kapsel aus Hartgelatine gefertigt ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass die innere Kapsel ein Format zwischen 2 und 3 hat und die äußere Kapsel ein Format zwischen 0+ und 1 hat.
Verwendung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Kapsel ein Format 0+ hat und die innere Kapsel ein Format 3 hat.
Pharmazeutische Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel ein lösliches Wismutsalz und ein erstes Antibiotikum enthält und die innere Kapsel ein zweites Antibiotikum enthält.
Pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel ein lösliches Wismutsalz und ein erstes Antibiotikum enthält und die innere Kapsel ein zweites Antibiotikum und einen K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H₂ enthält.
Pharmazeutische Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine innere Kapsel umfasst, die sich im Innern einer äußeren Kapsel befindet, wobei die äußere Kapsel ein lösliches Wismutsalz, ein erstes Antibiotikum und einen K+/Na+ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 enthält und die innere Kapsel ein zweites Antibiotikum enthält.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Wismutsalz aus der aus Wismutsubcitrat, Wismutaluminat, Wismutcarbonat, Wismutcitrat, kolloides Wismutsubnitrat, Wismutgermanat, Wismutgermaniumoxid, Wismutnitrat, Wismutoxid, Wismutoxichlorid, Wismutphosphat, Wismutsalicylat, Wismutsubcarbonat, Wismutsubnitrat, Wismutsubsalicylat, Wismuttribromophenat, Wismuttrioxid, Wismutvanadat und Wismutvanadiumtetroxid bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Wismutsalz Wismutsubcitrat ist.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole ausgewählt wird.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitroimidazole aus der aus Metronidazol, Apronidazol, Azomycin, Benzonidazol, Carnidazol, Demetridazol, Etanidazol, Flunidazol, Misonidazol, Nimorazol, Ornidazol, Panidazol, Ronidazol und Tinidazol bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Nitroimidazol Metronidazol ist.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Antibiotikum aus der aus den Makroliden und den Verbindungen der Familie der Tetracycline bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrolide aus der aus Azithromycin, Clarithromycin und Erythromycin bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Familie der Tetracycline aus der aus Tetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin, Glycocyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Methacyclin und Sancyclin bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 28 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Antibiotikum Tetracyclin ist.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass der K⁺/Na⁺ATP-ase-Hemmstoff oder Anti-H2 aus der aus BY841, Cimetidin, Ebrotidin, Etintidin, Famotidin, Flunarizin, ICI-162.846, Lansoprazol, Metiamid, Mifentidin, Niperotidin, Nizatidin, Omeprazol, Oxmetidin, Pantoprazol, Rabeprazol, Ramixotidin, Ranitrdin, Ritanserin, Roxatidin-Azetat-Hydrochlorid, ZKF-93479, SKF-94482, Sufotidin, Tiotidin, TY-11345, Wy-45.727 und Zaltidin bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass Omeprazol ausgewählt wird.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Kapsel ein Format zwischen 2 und 3 hat und die äußere Kapsel ein Format zwischen 0+ und 1 hat.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Kapsel ein Format 0+ hat und die innere Kapsel ein Format 3 hat.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die innere als auch die äußere Kapsel aus Hartgelatine gefertigt ist.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 20 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die innere und die äußere Kapsel jeweils unabhängig voneinander einen oder mehrere Arzneistoffträger enthalten.
Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneistoffträger aus der aus Magnesiumstearat, Talkum, Cellulose und ihren Derivaten, Siliciumdioxid und seinen Derivaten, Zucker, Polyethylenglykolen, Wachs, Mono-, Di- und Tri-Glyzeriden hydrierter Fettsäuren, Alkoholen und Säuren hoher Molmasse sowie entsprechenden Mischungen daraus bestehenden Gruppe ausgewählt werden.