KR100509351B1 - 복합 치료에 사용되는 유효 성분 투여용 이중 캡슐 - Google Patents

복합 치료에 사용되는 유효 성분 투여용 이중 캡슐 Download PDF

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Abstract

복합 치료에서 유효성분의 투여에 특히 적합한 의약 복용 형태가 개시된다. 상기 의약 복용 형태는 내부 캡슐이 외부 캡슐의 내부에 위치하는 이중 캡슐이다. 각 내부 및 외부 캡슐은 하나 이상의 유효 성분을 함유한다. 본 발명에 따른 이중 캡슐은 미생물 헬리코박터 파이롤리에 대한 삼중 또는 사중 치료에 바람직하게 사용된다. 상기 의약 복용 형태의 이점은 2이상의 유효성분을 투여하는 데 있어서 간단한 약량을 제공하고, 유효 성분이 적절한 시간 간격 및 적당한 양으로 활성화되도록 하고, 유효 성분들 사이의 상호작용을 방지할 수 있다는 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 의약 복용 형태는 비스무트 서브시트레이트 및 메트로니다졸을 함유하는 외부 캡슐, 그리고 테트라시클린 및 임의의 오메프라졸을 함유하는 내부 캡슐을 갖고, 이것은 헬리코박터 파이롤리를 근절하기 위한 치료에 사용된다.

Description

복합 치료에 사용되는 유효 성분 투여용 이중 캡슐{A DOUBLE CAPSULE FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE PRINCIPLES IN MULTIPLE THERAPIES}
본 발명은 복합 치료에 사용되는 유효 성분 투여용 이중 캡슐로 구성되는 의약 복용 형태에 관한 것이다. 상기 이중 캡슐은 캡슐 내부에 위치하는 또 하나의 캡슐로 구성된다.
둘 이상의 유효 성분을 한꺼번에 또는 약간의 간격을 두고 투여하는 요법은 이미 공지되어 있다. 가장 일반적인 의약 복용 형태는 화학물질들의 분화된 방출을 가능케하는 코팅을 갖는 다양한 유효 성분용 정제로 구성된다.
상기 요법 중에서, 가장 일반적으로 사용되는 것은 미생물 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)의 존재에 의해 야기되는, 그리고 종양 형태로 발전할 수 있는, 위염 및 위십이지장 궤양과 같은 소화기계 질환과 관련된 요법이다. 이미 알려진 바와 같이, 헬리코박터 파이롤리는 캠필로박터 파이롤리(Campilobacter pylori)의 현대적 명칭이다.
US 5,196,205(특허출원 WO 89/03219에 대응됨)는 상기 병균을 치료하는 방법을 기술하고 있는데, 이것은 비스무트 화합물, 페니실린 및 테트라시클린 계열에 속하는 제1 항생제, 그리고 메트로니다졸과 같은 제2 항생제의 투여로 구성된다. 상기 요법은 각각 유효 성분 하나씩을 함유하는 3개의 정제를 하루에 수 회 투여하는 것으로 구성된다. 결과적으로, 이 치료는 대단히 복잡하다.
US 5,196,205에 개시된 치료는 네 번째 유효 성분, 효소 H+/K+ ATP를 비가역적으로 억제하여 위선 분비를 감소시키는 오메프라졸의 첨가에 의해 보완되었다. 오메프라졸은 상기 언급한 유효 성분과 다른 시간에 투여되어야 하며, 이것은 질병의 정도, 환자의 년령 및 효과에 영향을 미칠 수 잇는 다른 요인에 의해 결정될 수 있다.
그러므로, 복합 치료와 같이 복잡한 약량(posology)을 요하는 치료는 치료의 성과를 실추시키는 실수를 야기하기 쉽다.
US 5,472,695, US 5,560,912, US 5,582,837, WO 92/11848 및 WO 96/02237과 같은, 헬리코박터 파이롤리를 근절시키기 위한 단독 또는 복합 치료를 기술하고 있는 또 다른 특허 및 특허 출원이 공지되어 있다. 전술한 특허 및 특허 출원들 중에서 어떠한 것도 본 발명에 제안된 것 보다 단순하고 독창적인 방식을 사용하여 유효 성분들 사이의 상호 작용의 문제를 극복한 것은 없다.
US 5,310,555 및 US 5,501,857은 영양 보충물을 동물에게 전달키 위해 이중 캡슐을 사용하는 것을 기술하고 있다.JP 60-193917은 몇 개의 작은 연질 캡슐을 함유하는 연질 캡슐을 기술하고 있다.DE 2,729,068은 서로 같은 또는 다른 용해 특성을 갖는, 경질 젤라틴 캡슐을 그 내부에 갖는 표준 경질 캡슐을 기술하고 있다.FR 2,524,311은 이중 캡슐 및 삼중 캡슐을 기술하고 있다.FR 1,454,013은 내부 캡슐이 지연된 방출 특성을 갖는 이중 캡슐을 기술하고 있다.GB 2,103,564는 사용자가 외부캡슐을 깨뜨리고, 외부캡슐을 완전하게 삼킬 수 있도록 하는 예방용 약의 구강 투여용 캡슐 구조를 기술하고 있으며, 이것은 부스러지기 쉬운 외부 캡슐과 식용 내부 캡슐로 구성되고, 그 사이에 공기층을 갖는 것을 특징으로 한다.
헬리코박터 파이롤리를 근절키 위한 복합 치료 중에서, 아래의 유효 성분 조합이 인체를 대상으로 시험되었으며, 공개되어 있다:
1. 아목시실린, 메트로니다졸 및 푸라졸리돈;
2. 비스무트 서브살리실레이트, 란소프라졸 및 클라리트로마이신;
3. 비스무트 서브살리실레이트, 록시트로마이신, 메트로니다졸 및 라니티딘;
4. 클라리트로마이신, 콜로이드성 비스무트 서브시트레이트 및 푸라졸린;
5. 콜로이드성 비스무트 서브시트레이트, 아목시실린 및 메트로니다졸;
6. 에브로티딘, 아목시실린 및 메트로니다졸;
7. 란소프라졸, 아목시실린 및 아지트로마이신;
8. 란소프라졸, 아목시실린 및 클라리트로마이신;
9. 란소프라졸, 아목시실린 및 레바미피드;
10. 란소프라졸, 클라리트로마이신 및 푸라졸린;
11. 란소프라졸, 아지트로마이신 및 메트로니다졸;
12. 란소프라졸, 미코나졸 및 아목시실린;
13. 란소프라졸 및 노르플록사신;
14. 메트로니다졸 및 디리트로마이신;
15. 오메프라졸, 아목시실린 및 아지트로마이신;
16. 오메프라졸, 아목시실린, 클라리트로마이신 및 메트로니다졸;
17. 오메프라졸, 아목시실린, 메트로니다졸 및 비스무트;
18. 오메프라졸, 아목시실린 및 레바미피드;
19. 오메프라졸, 아목시실린 및 티니다졸;
20. 오메프라졸 및 아목시실린;
21. 오메프라졸 및 아지트로마이신;
22. 오메프라졸, 비스무트 및 시프로플록사신;
23. 오메프라졸, 비스무트 및 클라리트로마이신;
24. 오메프라졸, 클라리트로마이신 및 티니다졸;
25. 오메프라졸 및 디리트로마이신;
26. 오메프라졸, 란소프라졸 및 레바미피드;
27. 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아목시실린;
28. 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아지트로마이신;
29. 오메프라졸, 메트로니다졸 및 클라리트로마이신;
30. 오메프라졸 및 노르플록사신;
31. 오메프라졸, 수크랄페이트, 메트로니다졸 및 테트라시클린;
32. 오메프라졸, 클라리트로마이신 및 티니다졸;
33. 판토프라졸, 클라리트로마이신 및 아목시실린;
34. 판토프라졸 및 클라리트로마이신;
35. 라니티딘 비스무트 시트레이트, 클라리트로마이신 및 테트라시클린;
36. 라니티딘 비스무트 시트레이트 및 클라리트로마이신;
37. 라니티딘 비스무트 시트레이트, 메트로니다졸 및 클라리트로마이신;
38. 라니티딘 비스무트 시트레이트 및 세푸록심;
39. 리팍시민 및 에리트로마이신;
40. 오메프라졸, 비스무트, 테트라시클린 및 메트로니다졸;
41. 오메프라졸, 비스무트 서브시트레이트, 테트라시클린 및 메트로니다졸;
42. 비스무트 서브시트레이트, 테트라시클린 및 메트로니다졸.
발명의 요약
삭제
본 발명의 목적은 하나의 캡슐이 다른 캡슐의 내부에 위치하는 두 개의 캡슐을 포함하고, 각각이 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 의약 복용 형태의 미생물 헬리코박터 파이롤리의 치료로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 따르면, 상기 목적은 미생물 헬리코박터 파이롤리의 삼중 치료를 위해 한 캡슐이 다른 캡슐의 내부에 위치하는 두 개의 캡슐을 포함하는 의약 복용 형태를 제조하기 위한 비스무트의 용해성 염, 제1 항생제 및 제2 항생제의 용도에 의해 성취되며, 외부 캡슐은 비스무트의 용해성 염 및 제1 항생제를 함유하고, 내부 캡슐은 제2 항생제를 함유한다.본 발명의 목적은 또한 미생물 헬리코박터 파이롤리의 사중 치료를 위해 한 캡슐이 다른 캡슐의 내부에 위치하는 두 개의 캡슐을 포함하는 의약 복용 형태를 제조하기 위한 비스무트의 용해성 염, 제1 항생제, 제2 항생제 및 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2의 용도에 의해 성취되며, 외부 캡슐은 비스무트의 용해성 염 및 제1 항생제를 함유하고, 내부 캡슐은 제2 항생제, 및 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2를 함유한다.본 발명의 목적은 또한 미생물 헬리코박터 파이롤리의 사중 치료를 위해 제1 의약 복용 형태 및 제2 의약 복용 형태를 제조하기 위한 비스무트의 용해성 염, 제1 항생제, 제2 항생제 및 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2의 용도에 의해 성취되며, 한 캡슐이 다른 캡슐의 내부에 위치하는 두 개의 캡슐을 포함하는 제1 의약 복용 형태는 외부 캡슐이 비스무트의 용해성 염 및 제1 항생제를 함유하고, 내부 캡슐이 제2 항생제를 함유하며, 제2 의약 복용 형태는 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2를 함유한다.
본 발명의 의약 복용 형태의 이점은 안전하고 간단한 약량을 허용하는 복합 치료에 사용될 수 있다는 것이다.
본 발명의 의약 복용 형태의 중요한 이점 중의 하나는 유효 성분들 사이의 상호작용과 관련된 문제점을 물리적 경계에 의해 극복할 수 있다는 것이다.
삭제
본 발명의 특징 및 이점은 아래의 비제한적 설명에 의해 보다 잘 이해될 것이다.
이중 캡슐
본 발명은 두 개의 캡슐 중 어느 하나가 다른 캡슐의 내부에 위치하고, 각 캡슐은 하나 이상의 유효 성분을 함유하는, 복합 치료에 사용되는 유효 성분 투여용 새로운 의약 복용 형태를 제공한다. 상기 의약 복용 형태는 이중 캡슐로 불리우며, 두 개의 캡슐은 각각 내부 캡슐(internal capsule) 및 외부 캡슐(external capsule)이라 불리운다.
내부 및 외부 캡슐 모두는 경질 젤라틴에 의해 제조되는 것이 바람직하다. 필요한 경우, 내부 캡슐은 내위성(gastroresistant) 및 낮은 방출을 갖도록 처리된 젤라틴에 의해 제조될 수 있다.
시판중인 캡슐은 표 1에 기재되어 있는 바와 같이, 크기(길이, 지름 및 두께)에 따른 숫자 또는 문자에 의해 구별된다(CAPSUGEL MULTISTATE FILE, 2°Ed.)
본 발명에 따른 이중 캡슐은 외부 캡슐보다 적은 내부 캡슐을 갖고, 포맷 0+의 외부 캡슐과 포맷 A 또는 0의 내부 캡슐의 조합이 아니라는 조건하에, 이 원칙에 따르는 표 1의 모든 조합이 가능하다. 그러한 조합들은 환자에 대한 유용성의 증진 및 두 캡슐에 도입되는 물질의 양에 따라 선택된다. 사실, 두 캡슐 사이의 부피 및 내부 캡슐의 부피는 치료에 필요한 1회 복용량을 삽입하기에 적당하여야 한다. 내부 캡슐은 2 또는 3 포맷이고, 외부 캡슐은 각각 0+ 또는 1 포맷인 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 구체예는 포맷 3의 내부 캡슐이 포맷 0+의 외부 캡슐에 삽입된다.
상기 의약 형태는 비어있는 캡슐에 분말, 정제, 펠렛 또는 충진된 캡슐을 충진시키기 위한 도사토르(dosator)가 구비되어 있는 간헐 작동 또는 연속 작동 캡슐 충진기에 의해 실현된다. 상기 캡슐 충진기의 예로는 볼로나의 IMG사 Zanazi 40 및 볼로나의 MG2 사 모델 MG Futura level 02가 있다. 대체 방안으로, 수동기 타입 Zuma 150 또는 300 및 타입 Parke-Davis/Capsugel에 의해 새로운 이중 캡슐이 실현될 수 있다.
그 외에도, 자동 또는 수동 캡슐 충진기에 의해 야기되는 캡슐의 운동 및 내부 캡슐을 삽입하는 간단한 작동이 두 캡슐 사이에서 두 캡슐을 분리시키는 분말층을 형성시킬 수 있어야 한다는 것을 고려하여야 한다.
삼중 치료
상기 의약 복용 형태는 용해성 비스무트 염, 제1 항생제 및 제2 항생제로 구성되는 3가지 유효 성분의 투여로 구성되는, 병원 헬리코박터 파이롤리(캠필로박터 파일롤리로도 알려짐)의 근절을 위한 삼중 치료에 사용하기 특히 적절하다.
비스무트 염은 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카보네이트, 비스무트 시트레이트, 콜로이드성 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 게르마네이트, 비스무트 게르마늄 옥사이드, 비스무트 니트레이트, 비스무트 옥사이드, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 포스페이트, 비스무트 살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 비스무트 트리옥사이드, 비스무트 바나데이트 및 비스무트 바나듐 테트라옥사이드로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 비스무트 염은 착염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 비스무트 비스칼시트레이트는 비스무트 서브시트레이트의 착염 형태이다.
제1 항생제는 니트로이미다졸로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 니트로이미다졸은 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 및 티니다졸로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
제2 항생제는 마크롤리드 및 테트라시클린계 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 마크롤리드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 및 에리트로마이신으로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 테트라시클린계 화합물은 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 독시시클린, 글리코시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메타시클린 및 산시클린으로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명이 속하는 분야에서 알고 있다시피, 테트라시클린은 테트라시클린 하이드로클로라이드에 해당한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 외부 캡슐은 비스무트 서브시트레이트와 메트로니다졸을 함유하고, 내부 캡슐은 테트라시클린을 함유한다.
외부 캡슐, 바람직하게는 착염 형태의 비스무트 서브시트레이트 및 메트로니다졸을 함유하는 외부 캡슐이 용해될 때, 착염 비스무트가 위에서 치유력을 갖는 겔이 형성되도록 한다. 소정의 시간이 경과한 후, 치료 지시에 따라, 내부 캡슐이 용해되고 테트라시클린이 방출되고, 이것은 위에서 작용하게 된다.
통상 하루에 2개의 동일한 이중 캡슐을 수 회 투여하는 것으로 구성되는 상기 전술한 삼중 치료는 투여의 순서 및 이중 캡슐의 조작에 대해서 염려하지 않아도 된다. 캡슐의 복용은 식전 및 저녁 간식 전에 하는 것이 좋다.
사중 치료
본 발명의 또 다른 실현 방법은 전술한 이중 캡슐과 함께 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2(anti-H2)와 같은 4번째 유효 성분의 투여로 구성된다. 이를 경우, 본 발명에 따른 상기 이중 캡슐은 소화기계 질환에 대한 사중 치료에 사용되는 것이다. K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2는 BY841; 시메티딘; 에브로티딘; 에틴티딘; 파모티딘; 플루나리진; ICI-162,846; 란소프라졸; 메티아미드; 미펜티딘; 니페로티딘; 니자티딘; 오메프라졸; 옥스메티딘; 판토프라졸; 라베프라졸; 라믹소티딘; 라니티딘; 리탄세린; 록사티딘 아세테이트 하이드로클로라이드; ZKF-93479; SKF-94482; 수포티딘; 티오티딘; TY-11345; Wy-45,727; 및 잘티딘으로 구성되는 군에서 선택된다. 바람직하게는 오메프라졸이 K+/Na+ATPase 저해제로 사용되는 것이다.
상기 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2는 외부 캡슐, 내부 캡슐 또는 다른 분리된 의약 형태로 도입될 수 있다. K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2가 소장에 도달하도록 하는 것이 요하기 때문에, 내위성 코팅 펠렛, 복수의 작은 정제 또는 단독 정제 내에 함침시켜 전달할 수도 있다. K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2 는 삼중치료에 의한 기준과 다른 기준에 의해 투여되어야 한다는 것을 고려할 때, 병의 심각성 및 환자의 상태에 따른 의사의 처방에 따라, K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2를 함유하는 이중 캡슐을 대체하여 K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H 2를 함유하지 아니하는 이중 캡슐을 투여할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면, 외부 캡슐은 비스무트 서브시트레이트 및 메트로니다졸을 함유하고, 내부 캡슐은 테트라시클린 및 오메프라졸을 함유한다.
발명의 특징
두 개의 캡슐 모두는 부형제를 함유하는 것이 바람직하다. 이들 부형제는 마그네슘 스테아레이트; 활석(talc); 셀룰로즈 및 그 유도체; 실리카 및 그 유도체; 슈가; 폴리에틸렌-글리콜; 왁스; 수소화된 지방산의 모노-, 디-, 및 트라-글리세라이드; 고분자량의 알콜 및 산; 및 이들 혼합물로 구성되는 군에서 선택된다.
상기한 유효 성분을 함유하는 내부 및 외부 캡슐 모두는 5 - 50℃의 온도 및 35 - 65%의 습도에서 안정하다.
본 발명의 범위
헬리코박터 파이롤리의 근절을 위한 삼중 및 사중 치료에 대한 본 발명의 바람직한 구체예는 상기에 기술하였다. 이러한 치료가 헬리코박터 파이롤리의 근절을 위해 바람직하지만, 이중 캡슐이 다른 유효 성분을 함유할 수 있다고 이해해야 한다. 따라서, 배경 기술에서 열거한 유효 성분들의 조합이, 본 발명의 범위를 벗어나지 아니하고, 청구된 의약 복용 형태에 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 열거된 조합 34번을 사용하여, 클라리트로마이신을 함유하는 외부 캡슐 및 판토프라졸을 함유하는 내위성 내부 캡슐을 갖는 이중 캡슐도 청구된 본 발명의 범위에 속한다.
이중 캡슐의 예와 함께 안정성 및 용해성 시험이 아래에 기술되어 있으나 이것은 설명을 위한 것이지 본 발명의 범위를 이에 한정하는 것은 아니다.
안정성 시험
두 개의 제품, 즉 하나의 캡슐 내에 테트라시클린 하이드로클로라이드, 비스무트 비스칼시트레이트, 메트로니다졸을 함유하는 단독 캡슐과 내부 캡슐에 비코팅된 테트라시클린을 함유하고 외부 캡슐에 비스무트 비스칼시트레이트 및 메트로니다졸을 함유하는 이중 캡슐을 제조하여 이들을 분석하였다.
각 제품의 샘플은 상온, 37℃ 및 44℃에서 1달 동안 배양하여 분석하였다. 배양하기 직전 및 배양 후의 제품에 대한 거시적 성질 분석을 수행하였다.
배양 전
단독 캡슐
외부 캡슐 흰색
내용물: 흰색 분말의 혼합물 (비스무트 비스칼시트레이트) 및
황색 분말 (테트라시클린 하이드로클로라이드)
이중 캡슐
외부 캡슐 흰색
내부 캡슐 갈색
외부분말 내용물: 흰색 분말 (비스무트 비스칼시트레이트, 메트로니다졸)
내부분말 내용물: 황색 분말 (테트라시클린 하이드로클로라이드)
1달 후
단독 캡슐 상온 37℃ 44℃
외부 캡슐 약간 황색임 흰색 흰색
내용물 흰색 및 황색 분말의 혼합 흰색 및 베이지색 분말의 혼합 흰색 및 베이지색 분말의 혼합
이중 캡슐 상온 37℃ 44℃
외부 캡슐 흰색 흰색 흰색
내부 캡슐 갈색 갈색 갈색
외부 캡슐 내용물 흰색 분말 흰색 분말 흰색 분말
내부 캡슐 내용물 황색 분말 황색 분말 황색 분말
표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이. 37℃ 및 44℃에서, 단독 코팅된 캡슐의 내용물은 베이지색 제품을 형성하나, 본 발명에 따른 이중 캡슐은 분해된 제품이 하나도 없었다. 이 효과는 테트라시클린의 누수를 방지하는 내부 캡슐의 코팅에 의해 대변되는 물리적 경계에 의해 얻어진다.
용해도 시험
5개의 이중 캡슐을 하나의 배치(batch)에서 채취하였으며, 이들 모두는 같은 특성을 가졌다:
비스무트 비스칼시트레이트 215 mg, 메트로니다졸 125 mg을 함유하고 포맷 0+의 외부 캡슐;
테트라시클린 하이드로클로라이드 125 mg을 함유하는 포맷 3의 내부 캡슐.
미국 USP 23판의 약전(pharrmacolpoeia)에 따라 상기 캡슐을 동일한 상황하에서 용해도 시험을 각각 수행하였다.
시험의 목적은 내부 캡슐에 함유되어 있는 테트라시클린이 용해되는 정확한 양을 측정하는 것이다(다른 약전과도 상통하는 상기 약전에 기재되어 있는 바와 같음). 정확한 양의 측정을 위해서는 외부 캡슐의 존재 및 그 성분은 용해되는 물질의 양 및 테트라시클린 하이드로클로라이드의 방출에 소요되는 시간에 영향을 미치지 아니하여야 한다.
상기 약전에 따른 기준에 따르면, 60분 이내에 용해되어 나오는 물질의 양은 캡슐 내에 존재하는 양의 80% 미만이어서는 아니된다.
이중 캡슐에 있어서, 다음의 용해 시험 결과가 얻어졌다:
최소 용해값: 81.4%
최대 용해값: 107.9%
평균 값: 100.0%
RSD = 9.7% (RSD = 상대 표준 오차)
얻어진 결과로부터 본 발명에 따른 이중 캡슐이 예견되는 용해특성에 적합하다는 것은 명백하다.
실시예 1
아래의 내용물을 갖는 포맷 3의 캡슐을 제조하였다:
테트라시클린 하이드로클로라이드 125 mg
위보호된 오메프라졸 5 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
활석 5 mg
아래의 내용물을 갖는 포맷 0+의 캡슐을 제조하였다:
비스무트 비스칼시트레이트 215 mg(53.7 mg의 비스무트에 해당함)
메트로니다졸 125 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
활석 5 mg
캡슐 0+는 완전히 밀봉된 것은 아니며, 따라서 수동기(Zuma)를 이용하여 다시 개봉하여 그 내부에 포맷 3의 캡슐을 삽입할 수 있다.
캡슐을 밀봉하고, 상기 약전에 따른 방법과 동일한 방식으로 분해 시간, 내용물의 평균 중량, 밀봉절차, 단독 성분의 분석 및 미생물적 순도를 조절하였다.
본 발명의 바람직한 실시예가 상세히 기술되어 있지만, 본 발명의 범위가 개별적 구체예에 한정하는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 아니하는 범위 내에서 다양한 변형 및 변화가 가능하다.

Claims (37)

  1. 외부 캡슐과 외부 캡슐 내부에 위치하는 내부 캡슐을 포함하며, 상기 외부 캡슐은 니트로이미다졸계 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 제 1 항생제와비스무트의 용해성 염을 함께 함유하고, 내부 캡슐은 마크롤리드 및 테트라사이클린계 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 제 2 항생제를 함유하고, 비스무트의 용해성 염과 제 2 항생제가 물리적으로 분리되어 상호 접촉하지 않도록 되어 있는, 미생물 헬리코박터 파이롤리의 삼중 치료를 위한 이중 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 캡슐이 추가적으로 BY841; 시메티딘; 에브로티딘; 에틴티딘; 파모티딘; 플루나리진; ICI-162,846; 란소프라졸; 메티아미드; 미펜티딘; 니페로티딘; 니자티딘; 오메프라졸; 옥스메티딘; 판토프라졸; 라베프라졸; 라믹소티딘; 라니티딘; 리틴세린; 록사티딘 아세테이트 하이드로클로라이드; ZKF-93479; SKF-94482; 수포티딘; 티오티딘; TY-11345; Wy-45,727; 및 잘티딘으로 구성된 군 중에서 선택되는 안티-H2 또는 K+/Na+ATPase 저해제를 함유하는, 미생물 헬리코박터 파이롤리의 사중 치료를 위한 이중 캡슐.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 외부 캡슐이 추가적으로 BY841; 시메티딘; 에브로티딘; 에틴티딘; 파모티딘; 플루나리진; ICI-162,846; 란소프라졸; 메티아미드; 미펜티딘; 니페로티딘; 니자티딘; 오메프라졸; 옥스메티딘; 판토프라졸; 라베프라졸; 라믹소티딘; 라니티딘; 리틴세린; 록사티딘 아세테이트 하이드로클로라이드; ZKF-93479; SKF-94482; 수포티딘; 티오티딘; TY-11345; Wy-45,727; 및 잘티딘으로 구성된 군 중에서 선택되는 안티-H2 또는 K+/Na+ATPase 저해제를 함유하는, 미생물 헬리코박터 파이롤리의 사중 치료를 위한 이중 캡슐.
  4. 제 1 항에 있어서, 추가적으로 BY841; 시메티딘; 에브로티딘; 에틴티딘; 파모티딘; 플루나리진; ICI-162,846; 란소프라졸; 메티아미드; 미펜티딘; 니페로티딘; 니자티딘; 오메프라졸; 옥스메티딘; 판토프라졸; 라베프라졸; 라믹소티딘; 라니티딘; 리틴세린; 록사티딘 아세테이트 하이드로클로라이드; ZKF-93479; SKF-94482; 수포티딘; 티오티딘; TY-11345; Wy-45,727; 및 잘티딘으로 구성된 군 중에서 선택되는 안티-H2 또는 K+/Na+ATPase 저해제를 별도의 제형으로 함유하는, 미생물 헬리코박터 파이롤리의 사중 치료를 위한 이중 캡슐.
  5. 제 1 항에 있어서,
    - 상기 비스무트 염은 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카보네이트, 비스무트 시트레이트, 콜로이드성 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 게르마네이트, 비스무트 게르마늄 옥사이드, 비스무트 니트레이트, 비스무트 옥사이드, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 포스페이트, 비스무트 살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 비스무트 트리옥사이드, 비스무트 바나데이트 및 비스무트 바나듐 테트라옥사이드로 구성되는 군에서 선택된 것이고;
    - 상기 제 1 항생제는 니트로이미다졸이며;
    - 상기 제 2 항생제는 마크롤리드 및 테트라시클린계 화합물로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  6. 제 5 항에 있어서,
    - 상기 니트로이미다졸은 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 및 티니다졸로 구성되는 군에서 선택된 것이고;
    - 상기 마크롤리드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신으로 구성되는 군에서 선택된 것이며;
    - 상기 테트라시클린계 화합물은 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 독시시클린, 글리코시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메타시클린 및 산시클린으로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  7. 제 6 항에 있어서,
    - 상기 비스무트의 염은 비스무트 서브시트레이트이고;
    - 상기 제 1 항생제는 메트로니다졸이며;
    - 상기 제 2 항생제는 테트라시클린인 이중 캡슐.
  8. 제 2 항에 있어서,
    - 상기 비스무트 염이 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카보네이트, 비스무트 시트레이트, 콜로이드성 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 게르마네이트, 비스무트 게르마늄 옥사이드, 비스무트 니트레이트, 비스무트 옥사이드, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 포스페이트, 비스무트 살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 비스무트 트리옥사이드, 비스무트 바나데이트 및 비스무트 바나듐 테트라옥사이드로 구성되는 군에서 선택된 것이고
    - 상기 제 1 항생제는 니트로이미다졸이며;
    - 상기 제 2 항생제는 마크롤리드 및 테트라시클린계 화합물로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  9. 제 8 항에 있어서,
    - 상기 니트로이미다졸은 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 및 티니다졸로 구성되는 군에서 선택된 것이고;
    - 상기 마크롤리드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신으로 구성되는 군에서 선택된 것이며;
    - 상기 테트라시클린계 화합물은 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 독시시클린, 글리코시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메타시클린 및 산시클린으로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡술.
  10. 제 9 항에 있어서,
    - 비스무트의 염은 비스무트 서브시트레이트이고;
    - 제 1 항생제는 메트로니다졸이며;
    - 제 2 항생제는 테트라시클린이고
    - K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2는 오메프라졸인 이중 캡슐.
  11. 제 3 항에 있어서,
    - 상기 비스무트 염이 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카보네이트, 비스무트 시트레이트, 콜로이드성 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 게르마네이트, 비스무트 게르마늄 옥사이드, 비스무트 니트레이트, 비스무트 옥사이드, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 포스페이트, 비스무트 살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 비스무트 트리옥사이드, 비스무트 바나데이트 및 비스무트 바나듐 테트라옥사이드로 구성되는 군에서 선택된 것이고
    - 상기 제 1 항생제는 니트로이미다졸이며;
    - 상기 제 2 항생제는 마크롤리드 및 테트라시클린계 화합물로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  12. 제 11 항에 있어서,
    - 상기 니트로이미다졸은 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 및 티니다졸로 구성되는 군에서 선택된 것이고;
    - 상기 마크롤리드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신으로 구성되는 군에서 선택된 것이며;
    - 상기 테트라시클린계 화합물은 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 독시시클린, 글리코시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메타시클린 및 산시클린으로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  13. 제 12 항에 있어서,
    - 비스무트의 염은 비스무트 서브시트레이트이고;
    - 제 1 항생제는 메트로니다졸이며;
    - 제 2 항생제는 테트라시클린이고
    - K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2는 오메프라졸인 이중 캡슐.
  14. 제 4 항에 있어서,
    - 상기 비스무트 염이 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카보네이트, 비스무트 시트레이트, 콜로이드성 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 게르마네이트, 비스무트 게르마늄 옥사이드, 비스무트 니트레이트, 비스무트 옥사이드, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 포스페이트, 비스무트 살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 트리브로모페네이트, 비스무트 트리옥사이드, 비스무트 바나데이트 및 비스무트 바나듐 테트라옥사이드로 구성되는 군에서 선택된 것이고,
    - 상기 제 1 항생제는 니트로이미다졸이며;
    - 상기 제 2 항생제는 마크롤리드 및 테트라시클린계 화합물로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  15. 제 14 항에 있어서,
    - 상기 니트로이미다졸은 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 및 티니다졸로 구성되는 군에서 선택된 것이고;
    - 상기 마크롤리드는 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신으로 구성되는 군에서 선택된 것이며;
    - 상기 테트라시클린계 화합물은 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 독시시클린, 글리코시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메타시클린 및 산시클린으로 구성되는 군에서 선택된 것인 이중 캡슐.
  16. 제 15 항에 있어서,
    - 비스무트의 염은 비스무트 서브시트레이트이고;
    - 제 1 항생제는 메트로니다졸이며;
    - 제 2 항생제는 테트라시클린이고
    - K+/Na+ATPase 저해제 또는 안티-H2는 오메프라졸인 이중 캡슐.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 캡슐과 외부 캡슐 모두가 5 - 50℃의 온도 및 35 -65%의 습도에서 안정한 이중 캡슐.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 캡슐과 외부 캡슐 모두가 경질 젤라틴으로 제조된 것인 이중 캡슐.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 캡슐이 2 또는 3 사이의 포맷을 갖고, 상기 외부 캡슐이 0+ 또는 1 사이의 포맷을 갖는 이중 캡슐.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 외부 캡슐이 0+의 포맷을 갖고, 내부 캡슐은 포맷 3을 갖는 이중 캡슐.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 캡슐과 외부 캡슐이 각각 독립적으로 마그네슘 스테아레이트; 활석 (talc); 셀룰로스 및 그 유도체; 실리카 및 그 유도체; 슈가; 폴리에틸렌글리콜; 왁스; 수소화된 지방산의 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드; 고분자량의 알콜 및 산; 및 이들 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 부형제를 추가적적으로 포함하는 이중캡슐.
  37. 삭제
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