ES2198872T3 - Preparaciones farmaceuticas multiunitarias gastrorresistentes que contienen piroxicam. - Google Patents
Preparaciones farmaceuticas multiunitarias gastrorresistentes que contienen piroxicam.Info
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Abstract
Preparaciones farmacéuticas de comprimidos estables que contienen piroxicam, que presentan y mantienen las características relativas a la cantidad de principio activo, gastrorresistencia, disolución e impurezas totales adecuadas para un periodo de validez de 3 años, caracterizadas porque contienen una cantidad de principio activo comprendida entre 5 y 50 mg, un nncleo inerte con simetría esférica y un diámetro de 600 a 850 micram, constituidos por excipientes inertes, recubiertos con una capa que contiene piroxicam en forma micronizada y varios excipientes inertes farmaceuticamente aceptables, mezclados para permitir la disgregación de las formulaciones y la disolución del principio activo, recubiertos, a su vez, con una capa aislante de naturaleza polimérica y soluble en agua, estando esta capa recubierta finalmente con una capa gastrorresistente de un espesor mínimo de 20 micram.
Description
Preparaciones farmacéuticas multiunitarias
gastrorresistentes que contienen piroxicam.
La presente invención se refiere a preparaciones
multiunitarias farmacéuticas que contienen piroxicam para
administración oral. Las formulaciones comprenden un núcleo inerte
esférico, constituido por almidón y azúcares recubierto por una capa
que contiene el principio activo en forma micronizado, que se
mezcla con excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, cuyas
proporciones son adecuadas para permitir la disgregación de las
formas de dosificación y la disolución deseada del principio
activo, estando esta capa, a su vez, recubierta con una capa de
polímero aislante, aplicando, por último, una capa externa
gastrorresistente de espesor adecuado, para garantizar la
integridad del producto hasta que alcance la parte proximal del
intestino delgado, donde la formulación se disgregará para
facilitar la absorción de piroxicam. Los comprimidos producidos
según la invención se colocan en cápsulas de gelatina dura y se
administran bajo esta forma. La invención permite la administración
oral de piroxicam, impidiendo las molestias gastrointestinales y
los efectos ulcerógenos de piroxicam, asociados generalmente a la
utilización prolongada, debido a que piroxicam solamente se
suministra en la parte proximal del intestino delgado y ésta es una
ventaja en relación con las demás preparaciones farmacéuticas de
piroxicam para administración oral. Además, el producto
farmacéutico preparado según la invención está exento de disolventes
orgánicos y/o de impurezas asociadas generalmente a ellos, porque
la aplicación de las diferentes capas requiere exclusivamente
disolventes acuosos. Este aspecto constituye una ventaja
tecnológica, ya que el procedimiento de fabricación es seguro,
porque no existe riesgo de toxicidad para los operadores o riesgos
de explosión y es mucho más económico, porque no existe posibilidad
de contaminación ambiental causada por disolventes orgánicos que se
escapan a la atmósfera. Por último, es mucho más seguro para el
paciente, porque no existe necesidad de considerar el disolvente
y/o las impurezas residuales asociadas a ellos, lo que es una
ventaja considerable desde el punto de vista de la salud pública.
Para la fabricación del producto, únicamente se necesita un equipo,
un equipo con lecho fluido, con un dispositivo de división interno
(wurster). Los productos obtenidos por extrusión, esferoidización,
por rotagranulación o por "pulverizado" están totalmente fuera
del alcance de la presente invención. Los productos obtenidos son
estables durante un periodo de tiempo compatible con los requisitos
farmacéuticos y con las presentes propiedades de gastrorresistencia
y disolución adaptadas generalmente al periodo de validez
establecido para los productos farmacéuticos (es decir, 3 años).
Piroxicam, cuya denominación química es
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-
benzotiazina-3-carboxiamido-1,1-dióxido,
es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) descrito y
reivindicado por J.G. Lombardino en la patente U.S. nº 3.591.584.
Posee excelentes propiedades antiinflamatorias y analgésicas y se
utiliza ampliamente en el tratamiento de enfermedades artríticas y
reumáticas, esto es osteoartritis y artritis reumatoidea. Para
estas indicaciones se administra normalmente por vía oral. Sin
embargo, piroxicam presenta varios efectos secundarios, incluyendo
los trastornos gastrointestinales y los efectos ulcerógenos
asociados generalmente a su utilización prolongada. En la
utilización prolongada, en grandes dosis y especialmente en personas
mayores, NSAID puede provocar úlceras estomacales que pueden ser
peligrosas. Dichas úlceras muestran generalmente pequeños o pocos
síntomas y pueden provocar hemorragia grave cuando no se detectan.
Por consiguiente, cuando los síntomas inflamatorios se hacen menos
graves, es a menudo deseable aplicar piroxicam por vía tópica. No
obstante, en los casos de corta duración, la administración oral o
rectal es lo más conveniente. Sin embargo, la administración rectal
no es funcional, es muy incómoda y no es secundada por los
pacientes. Se sabe también que la administración oral es la mejor
manera de hacer que los pacientes sigan el tratamiento terapéutico.
Por esta razón, se han hecho varios esfuerzos para minimizar los
efectos desfavorables de NSAID cuando se administra por vía oral.
Varios autores han tratado de resolver el problema de las lesiones
gástricas producidas por las preparaciones farmacéuticas orales de
NSAID:
El documento
EP-0-288 138 describe composiciones
farmacéuticas con múltiples partículas que contienen fármacos
insolubles en agua dispersados en una matriz de liberación
controlada. Los fármacos preferidos son NSAID, especialmente
fenprofen de calcio, ibuprofen, ketoprofen, naxoprofen, diclofenac
de sodio, fenbufen, fluribiprofen, indometacin, oxifenbutazona,
fenilbutazona y piroxicam. Estas composiciones farmacéuticas tienen
múltiples unidades y la liberación del fármaco tiene lugar en la
zona gástrica, al contrario de lo que se pretende en la presente
invención.
La patente EP-0 123 520 describe
procedimientos para preparar sales de piroxicam y formas de
dosificación en las que el piroxicam se absorbe rápidamente en el
tracto gastrointestinal después de la administración.
La patente US-5.654.002 describe
un procedimiento para la producción de comprimidos convencionales de
piroxicam.
La patente US-5.015.481 describe
una composición farmacéutica en comprimidos, que es una mezcla de
un NSAID, diclofenac o piroxicam, una prostaglandina e
hidroxipropilmetilcelulosa para mantener la prostaglandina en una
cantidad terapéuticamente activa para permitir la prevención de
úlceras provocadas por NSAID.
Las patentes US-5.601.843 y
US-5.698.225 describen composiciones farmacéuticas
en comprimidos, que incluyen un núcleo de NSAID seleccionado de
entre diclofenac y piroxicam que está rodeado por una capa
cubriente, de una prostaglandina, en la que puede estar presente
también un recubrimiento intermedio entre el núcleo de NSAID y la
capa de prostaglandina.
Las prostaglandinas se considera generalmente que
son muy inestables y difíciles de proveer en formas estabilizadas
disponibles por vía oral. La asociación de prostaglandinas con
NSAID es un factor de aumento de estabilidad para ambos fármacos.
Por otra parte, esta asociación implica la administración de dos
principios activos en lugar de sólo uno, lo que representa una
sobrecarga no conveniente para el metabolismo del paciente.
El documento EP 0 475 536 describe gránulos
esféricos que contienen una capa activa que contiene HPC mezclada
con un principio activo y carbonato de calcio o de magnesio, cuyos
gránulos presentan no más de 200 \mum de diámetro de tamaño medio
de partícula.
El documento WO 89/08448 describe gránulos
gastrorresistentes esféricos recubiertos, obtenidos por extrusión/
esferoidización, obtenidos por recubrimiento de un núcleo inerte en
un secador de lecho fluido, con un dispositivo interno (wurster) con
una capa activa, una capa intermedia de naturaleza polimérica y una
capa de recubrimiento gastrorresistente.
El documento
FR-A-2 758 461 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden un núcleo inerte (50 a
500 \mum) recubierto con un principio activo, excluyendo
fenofibrato, mezclado con PVP y, posiblemente, con un tensioactivo,
recubierto posiblemente con una o más capas externas.
El documento WO 98/22096 describe formas de
dosificación con capas múltiples gastrorresistentes para
administración por el colon.
La presente invención describe formas de
dosificación de partículas múltiples con recubrimiento
gastrorresistente para evitar la administración de piroxicam en el
compartimento gástrico y permite su liberación en la parte proximal
del intestino delgado, evitando las lesiones gástricas que resultan
del contacto directo de piroxicam con la mucosa gástrica. La forma
de dosificación con múltiples unidades, después de la disolución del
recubrimiento gastrorresistente, se dispersa rápidamente y libera
el piroxicam, que se absorbe inmediatamente a través de las
membranas del intestino delgado. La presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas estables de unidades múltiples para
administración oral, que consisten en comprimidos gastrorresistentes
exentos de residuos de disolventes orgánicos y de las impurezas
asociadas a ellos. Esta formulación de piroxicam es nueva, teniendo
en cuenta el estado actual de la técnica. Su procedimiento de
fabricación implica la utilización únicamente de un equipo en todas
las etapas de su producción, el cual es un equipo de lecho fluido
con un dispositivo de división interno (wurster). Por lo tanto, la
presente invención describe formulaciones de comprimidos compuestas
por un núcleo inerte recubierto con una capa que contiene el
principio activo piroxicam, recubierto a su vez con una capa
intermedia que se recubre, por último, con una capa externa de
recubrimiento gastrorresistente externo de 20 \mum de espesor
mínimo. La presencia de la capa intermedia es importante para la
disolución rápida del producto final. Los comprimidos obtenidos
presentan simetría esférica y su superficie es perfectamente plana,
cuando se observa por microscopía de barrido electrónico (S.E.M.),
al contrario de lo que sucede cuando se utilizan otras técnicas,
como recubrimiento en polvo, extrusión/esferoidización o
recubrimiento en capas finas de recubrimiento convencional. Además,
el hecho de que los productos se fabriquen sin la ayuda de
disolventes orgánicos los hace más seguros para los pacientes o
para los operadores que los fabrican y manipulan. El procedimiento
de fabricación no produce problemas de polución ambiental, que cada
vez más son imprescindibles de evitar. Además, el procedimiento
para fabricar estas nuevas formulaciones presenta ventajas técnicas
además de económicas. De hecho, todas las etapas del proceso de
fabricación utilizan el mismo equipo, lo que representa menos
contacto para el operador con el producto, al contrario de lo que
sucede generalmente con otros procedimientos que necesitan la
transferencia de los comprimidos desde el extrusor/esferonizador a
capas finas de recubrimiento o a equipos de lecho fluido para ser
recubiertos. Ni ello implica diversos equipos de utilización
limitada y coste elevado, lo que tendría que reflejarse en el
precio final del producto a los consumidores y ser soportado por los
pacientes que necesitan la medicación.
Un beneficio particular de la invención consiste
en que proporciona un procedimiento seguro para tratar la
inflamación con piroxicam sin secuelas gástricas, ello permite la
utilización prolongada y/o en grandes dosis y, en particular, la
utilización por las personas mayores de edad. Obviamente, la
presente invención se podría aplicar a otros NSAID de gran
potencia.
La presente invención describe formas de
dosificación farmacéuticas multiunitarias que contienen piroxicam
constituidas por una sucesión de capas dispuestas alrededor de un
núcleo esférico inerte, preparadas en un equipo de lecho fluido con
un dispositivo de división (wurster). Los elementos de la forma de
dosificación son:
| (1) | Núcleo inerte, |
| (2) | Capa activa, |
| (3) | Capa aislante y |
| (4) | Capa de recubrimiento gastrorresistente |
Los núcleos inertes de dimensiones comprendidas
entre 600 y 710 \mum ó 710 y 850 \mum, constituidos por
excipientes inertes, están recubiertos con una capa que contiene
piroxicam mezclada con excipientes inertes farmacéuticamente
aceptables, que hacen que esta capa sea rápidamente disgregable.
Esta capa se recubre a continuación con una capa aislante de
naturaleza polimérica, que se recubre finalmente con una capa de
recubrimiento gastrorresistente de un espesor mínimo de 20 \mum.
Los comprimidos presentan simetría esférica y una superficie plana,
están exentos de residuos de disolventes orgánicos y de impurezas
asociadas a ellos y presentan una concentración de humedad que
garantiza buena estabilidad en condiciones normales de
almacenamiento. Estos comprimidos se colocan en cápsulas de
gelatina dura y es en esta forma en la que se administran a los
pacientes. Las formulaciones con esta composición están
caracterizadas porque no se disuelven en medio ácido, pero se
disuelven rápidamente a pH alcalino y presentan buena estabilidad
desde el punto de vista de la dosificación y en pruebas de
gastrorresistencia y de disolución, cuando se almacenan durante,
por lo menos, 3 años.
Para probar la estabilidad del producto acabado
en su forma empaquetada, se preparó un lote industrial de
comprimidos de piroxicam (a saber, 400.000 cápsulas), que se
colocaron dentro de cápsulas de gelatina dura, las cuales se
almacenaron a su vez en blísters de poliamida/aluminio/PVC sellados
con hoja de aluminio de 25 \mum. Los blísters se incubaron en
cámaras climatizadas a 25ºC y humedad relativa del 60% (condiciones
atmosféricas) y 40ºC y humedad relativa del 75% (pruebas
aceleradas). Se determinaron periódicamente los siguientes
parámetros: dosificación, gastrorresistencia, disolución y
concentración de impurezas.
La Figura 1 muestra un gráfico de los resultados
de la dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos
cuando se almacenan los blísters a 40ºC y una humedad relativa del
75% (pruebas aceleradas) durante 10 meses. Como se puede apreciar,
el contenido de piroxicam nunca es inferior al 95%, que es la
cantidad mínima generalmente admisible para la cantidad de
principio activo en las formas farmacéuticas durante el periodo de
validez. Como se puede apreciar en la Figura 1, el índice de
gastrorresistencia obtenido para el periodo durante el cual se
realizó la prueba nunca fue inferior al 85%, que es el porcentaje
mínimo generalmente aceptado para las formulaciones
gastrorresistentes durante el periodo de validez. También con
relación a la prueba de disolución, el valor determinado para este
parámetro para el periodo durante el cual se realizó la prueba nunca
fue inferior al 75%, que es el valor mínimo generalmente aceptado
para este tipo de formulación durante el periodo de validez. Los
valores obtenidos para cada uno de los parámetros estudiados se
presentan con detalle en la Tabla III.
La Figura 2 muestra un gráfico de los resultados
de la dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos
cuando se almacenan los blísters a 25ºC y una humedad relativa del
60% (pruebas en tiempo real o condiciones atmosféricas) durante 18
meses. Como se puede apreciar, el contenido de piroxicam nunca es
inferior al 95%, que es la cantidad mínima generalmente admisible
para la dosificación de principio activo en las formas
farmacéuticas durante el periodo de validez. Como se puede apreciar
también en la Figura 2, el índice de gastrorresistencia obtenido
para el periodo durante el cual se realizó la prueba nunca fue
inferior al 85%, que es el porcentaje mínimo generalmente aceptado
para las formulaciones gastrorresistentes durante el periodo de
validez. También con relación a la prueba de disolución, el valor
determinado para este parámetro para el periodo durante el cual se
realizó la prueba nunca fue inferior al 75%, que es el valor mínimo
generalmente aceptado para este tipo de formulación durante el
periodo de validez. Los valores obtenidos para cada uno de los
parámetros estudiados se presentan con detalle en la Tabla IV.
La presente invención describe formulaciones que
comprenden un núcleo inerte de simetría esférica constituido por
excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, recubiertos con
una sucesión de capas, para producir una formulación
gastrorresistente de varias unidades (comprimidos) final que se
coloca en cápsulas de gelatina dura. Otra ventaja de estas nuevas
formulaciones es que todas las etapas de su producción tienen lugar
en el mismo equipo y no necesitan la utilización de disolventes
orgánicos. Por esta razón, estas preparaciones farmacéuticas son
seguras para los operadores durante su fabricación y para los
pacientes a los que se les administra.
Los elementos a considerar en las formulaciones
son los siguientes:
| I. | Núcleo inerte. |
| II. | Capa activa. |
| III. | Capa aislante. |
| IV. | Capa de recubrimiento gastrorresistente. |
Los núcleos inertes presentan dimensiones
comprendidas entre 600 y 710 \mum ó 710 y 850 \mum, según la
potencia de piroxicam que se pretenda en el producto final. Los
núcleos inertes están constituidos por almidón (10 al 30%) y
sacarosa (60 al 90%), pero pueden contener también glucosa,
lactosa, manitol o cualesquiera otros excipientes inertes
farmacéuticamente aceptables. Se obtienen núcleos inertes con
consistencia sólida y simetría esférica, a partir de partículas de
sacarosa recubriéndolos con capas sucesivas de sacarosa y almidón
de maíz. El producto final debe contener menos del 4% de humedad.
Las partículas se pueden seleccionar en un intervalo relativamente
estrecho de granulometría, de forma que los comprimidos obtenidos
al final son de dimensión uniforme. Para las dosificaciones de
piroxicam utilizadas generalmente en los productos terapéuticos (es
decir, generalmente 20 a 40 mg/cápsula), los núcleos inertes no
deberían sobrepasar de 850 \mum, de forma que se puedan utilizar
las cápsulas de gelatina de dimensión relativamente pequeña, lo que
ayuda al paciente a adherirse a la terapia que se sigue. Los núcleos
inertes se pueden conseguir en el comercio y no constituyen el
objeto de la presente invención.
La capa activa se aplica al núcleo inerte y
contiene piroxicam en forma micronizada y excipientes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes surfactantes,
tales como ácidos grasos y ésteres de sorbitan, como el oxiestearato
de polietilenglicol glicerol (Cremophor® de BASF Corporation),
trilaurilfosfato de sodio, trideciletoxilato de sodio,
miristilsulfato de sodio o, preferentemente, dodecilsulfato de
sodio, que aumentan la humectabilidad de piroxicam micronizado,
aglutinantes de un polímero natural, tal como
hidroximetilpropilcelulosa (Pharmacoat® de Shinetsu; Methocel® de
Colorcon), hidroxipropilcelulosa (Klucel® de Hercules),
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa (Natrosol® de Hercules o
Cellosize® de Union Carbide Corporation), metilcelulosa (Methocel®
A de Colorcon), etilcelulosa (Aquacoat® de FMC o Surealease® de
Colorcon), polivinilpirrolidona (Povidone® de GAF Corp.; Kollidon®
de BASF), polietilenglicoles, etc. Para disolver la forma de
dosificación rápidamente se añaden agentes disgregantes, tales como
almidón glicolato de sodio (Explotab® de Mendell, Primogel® de
Generichem), almidón pregelatinizado (Starch 1500), celulosa
microcristalina (Avicel® de FMC), carboximetilcelulosa de sodio o
de calcio o alginato de sodio. Deberían añadirse agentes lubricantes
como estearato de calcio o de magnesio o, preferentemente. talco,
para disminuir la fricción entre las partículas. La suspensión que
contiene la mezcla de los ingredientes se prepara exclusivamente en
agua. Para la preparación adecuada y la aplicación de la suspensión,
es aconsejable la inclusión de agentes antiespumantes, tales como
simeticona, preferentemente en una forma en que sea fácilmente
dispersable en agua (en forma de una emulsión que contiene no menos
del 85% de polidimetilsiloxano).
Cuando se utilizan en las proporciones
apropiadas, las sustancias mencionadas anteriormente se mezclan con
el principio activo, en solución acuosa, se atomizan en núcleos
inertes en condiciones apropiadas, produciendo una capa uniforme de
un espesor de entre 150 y 250 \mum.
Se aplica una capa aislante a la capa activa para
separar la capa que contiene el piroxicam de la capa de
recubrimiento gastrorresistente. De hecho, los polímeros
gastrorresistentes tienen generalmente grupos carboxilo libres con
características ácidas que pueden interactuar con los principios
activos de la primera capa y provocar cambios inesperados. Por esta
razón, debería insertarse una capa aislante entre la capa activa y
la capa de recubrimiento gastrorresistente. Si el principio activo
es sensible al pH ácido, esta capa intermedia necesita tener un
espesor de más de 15 \mum, para evitar cualquier contacto entre
las capas de recubrimiento activa y gastrorresistente, debido a que
los polímeros acrílicos contenidos en éstas tienen grupos ácidos
que podrían degradar los principios activos sensibles al ácido.
La capa aislante contiene agentes aglutinantes
que, en virtud de la evaporación del disolvente (a saber, agua
desmineralizada), forman una capa protectora. Estos agentes
aglutinantes de la capa aislante deberían seleccionarse de entre
hidroximetilpropilcelulosa (Pharmacoat® de Shinetsu: Methocel® de
Colorcon), hidroxipropilcelulosa (Klucel® de Hercules),
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa (Natrosol® de Hercules o
Cellosize® de Union Carbide Corporation), metilcelulosa (Methocel® A
de Colorcon), etilcelulosa (Aquacoat® de FMC o Surealease® de
Colorcon), polivinilpirrolidona (Povidone® de GAF Corp.; Kollidon®
de BASF), polietilenglicoles, etc. La dispersión obtenida, de
viscosidad adecuada, se aplica a los gránulos que ya contienen el
principio activo. Se podrían añadir a esta dispersión otros
excipientes inertes para mejorar o cambiar las propiedades de los
comprimidos.
En las formas de dosificación farmacéutica, se
aplica la capa de recubrimiento gastrorresistente a la capa de
aislamiento y contiene copolímeros aniónicos de ácido metacrílico y
acrilato de etilo (Eudragit® L30D, Eudragit®
L30D-55, Eudragit® L100-55 de Rohm
& Hass) o látex de acetoftalato de celulosa (CAP), tal como
Aquateric® de FMC, plastificantes farmacéuticamente aceptables,
tales como citrato de trietilo (Citroflex®-2), citrato de tributilo
(Citroflex®-4), citrato de acetiltributilo (Citroflex®-A4),
sebacato de dibutilo (DBS), ftalato de dietilo (DEP), monoglicérido
acetilado (Myvacet®9-40), polietilenglicoles ó
1,2-propilenglicol y posiblemente un lubricante tal
como talco o dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200 de Degussa)
y un agente antiespumante natural de silicona. Las cantidades de
polímero y plastificante se deben seleccionar estrictamente para
garantizar la gastrorresistencia pretendida.
La película gastrorresistente cubre cada gránulo
completamente y hace insoluble la forma de dosificación en medio
ácido, pero es completamente disgregrable para valores de pH
neutros y alcalinos, como en el caso de los fluidos presentes en la
fracción proximal del intestino delgado, en los que tendrá lugar la
disolución y la absorción de piroxicam. El espesor de esta capa no
debería ser menor de 20 \mum, para garantizar una protección
eficaz.
El producto final se tamiza en cámaras con
humedad y temperatura controladas y se coloca en cápsulas de
gelatina dura.
Las formas de dosificación de la presente
invención son formulaciones multiunitarias en forma de comprimidos
caracterizadas por a) un núcleo inerte esférico recubierto con
varias capas concéntricas que dan como resultado un producto de
simetría esférica, b) una primera capa de un espesor de 150 a 250
\mum, aplicada a los núcleos inertes, que contiene piroxicam,
mezclada con sustancias inertes farmacéuticamente aceptables, c) una
segunda capa (capa intermedia) de naturaleza polimérica y d) una
tercera capa (capa exterior) constituida por un polímero
gastrorresistente de un espesor mínimo de 20 \mum. Además, las
formulaciones se caracterizan por la ausencia completa de residuos
de disolventes orgánicos y de las impurezas asociadas a ellos.
Las formas de dosificación producidas por
procedimientos de extrusión/esferoidización están completamente
fuera del alcance de la presente invención, debido a que los
comprimidos producidos por estos procedimientos presentan simetría
preponderantemente axial además de otras diferencias de naturaleza
estructural (número de capas, presencia de un núcleo inerte a
partir del cual comienza el crecimiento del comprimido durante su
preparación, etc.).
A continuación se dan algunos ejemplos de
formulaciones que se obtuvieron durante el procedimiento de
optimización, hasta que se produjeron las formulaciones
finales.
(TABLA I pasa a página
siguiente)
Las formulaciones presentadas en los Ejemplos 1 a
8 se obtuvieron a partir de núcleos inertes recubiertos
sucesivamente con tres capas cada una con la composición presentada
en la Tabla I.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
tienen forma de comprimidos con los que se rellenan las cápsulas de
gelatina. La preparación de los comprimidos se procesa de la forma
siguiente. Para la preparación de la capa que contiene el principio
activo (primera capa o capa activa), se calentó una parte de agua
desmineralizada hasta 85 a 90ºC y a continuación se dispersó en ella
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En otra parte de agua
desmineralizada, se dispersaron dodecilsulfato de sodio, almidón
glicolato de sodio, lactosa, la emulsión de simeticona y, por
último, piroxicam en forma micronizada. Cuando la suspensión se
hizo uniforme, se mezcló con la dispersión de HPMC preparada
anteriormente después de enfriarla a aproximadamente 35ºC. Esta
última suspensión se homogeneizó por agitación y se aplicó a los
núcleos inertes (710-850 \mum). Después de la
aplicación de la suspensión se secaron los comprimidos de modo que
su temperatura no excediera de 50ºC.
Para la preparación de la capa aislante (2ª capa
o capa intermedia) se calentó agua desmineralizada hasta
85-90ºC. Después de alcanzar esta temperatura, se
añadió HPMC y se homogeneizó por agitación, hasta que se consiguió
la dispersión total. Se enfrió la dispersión a temperatura ambiente
y se aplicó al producto que contiene ya la capa de piroxicam. Esta
operación es extremadamente delicada, porque se debe garantizar que
la fluidificación del lecho asegure el recubrimiento homogéneo de
todos los comprimidos, con una película de espesor regular. Se
preparó la capa de recubrimiento gastrorresistente (3ª capa o capa
externa) mezclando agua desmineralizada con la emulsión de
simeticona, seguido de la adición de citrato de trietilo y, por
último, el copolímero del ácido metacrílico. Se homogeneizó a
continuación la dispersión durante unos pocos minutos y se aplicó a
los comprimidos ya recubiertos con la capa intermedia.
Todas las etapas de fabricación de las formas de
dosificación tuvieron lugar en un equipo con lecho fluidizado, con
un dispositivo de división interna (wurster), en condiciones
específicas.
Con respecto a los productos finales, se
determinó la cantidad de principio activo (mg de piroxicam/g de
comprimido), además de los parámetros de gastrorresistencia (%) y
disolución de las formulaciones. El objetivo establecido para la
presente invención fue la obtención de una forma de dosificación
con las siguientes características: cantidad de principio activo
\geq85 mg de piroxicam/g de comprimido, gastrorresistencia
\geq95% y disolución \geq90%, para establecer los siguientes
límites de especificación (que se deberían mantener durante el
periodo de validez del producto); cantidad de principio activo
\geq80,75 mg de piroxicam/g de comprimido, gastrorresistencia
\geq85%, disolución \geq75%.
El análisis de los resultados obtenidos en las
pruebas llevadas a cabo con las diferentes formas de dosificación
farmacéutica en los Ejemplos presentados en la Tabla I condujo a
las siguientes conclusiones:
- a)
- Para la forma de dosificación ilustrada en el Ejemplo 1, el rendimiento obtenido en la aplicación de la primera capa no es lo bastante elevado para permitir que esta formulación se utilice para fines industriales.
- b)
- En la forma de dosificación ilustrada en el Ejemplo 2, la cantidad de HPMC se redujo, además de la cantidad de dodecilsulfato de sodio, almidón glicolato de sodio y, en particular, lactosa. Estos cambios aumentaron el rendimiento al 71,8% para la aplicación de la primera capa, lo que todavía no es satisfactorio.
- c)
- El Ejemplo 3 muestra la influencia de la cantidad de aglutinantes presentes en la primera capa sobre el rendimiento obtenido durante la aplicación de la misma. En este experimento, se redujo HPMC en más del 30% (en comparación con el Ejemplo 2) y el rendimiento para la aplicación de la capa activa disminuyó de forma significativa. En este caso, había tenido lugar el secado por nebulización.
- d)
- El Ejemplo 4 ilustra una formulación en la que se aumentó la cantidad de HPMC y se añadió un segundo aglutinante, L-HPC, a la composición. Al mismo tiempo, se redujo la cantidad de lactosa a la mitad. Con esta estrategia, fue posible aumentar de forma significativa el rendimiento para la aplicación de la capa activa. Este experimento demostró que la cantidad de diluyente y de aglutinantes debería estar equilibrada para impedir el secado por nebulización.
- e)
- El Ejemplo 5 ilustra una formulación en la que se redujo drásticamente la cantidad de lactosa, se eliminó completamente el L-HPC y se disminuyó ligeramente la HPMC. En este caso, se aplicaron también, la capa aislante, además de la capa gastrorresistente. Los resultados obtenidos para la dosificación sugieren que se perdió algo de piroxicam cuando se aplicó la capa activa, lo que significa que la cantidad de aglutinante utilizado no es suficiente para retener la cantidad de polvos presentes en la dispersión.
- f)
- El Ejemplo 6 ilustra una forma de dosificación en la que se utilizaron como aglutinantes HPMC y L-HPC. Se aplicaron asimismo la capa aislante, además de la capa de recubrimiento gastrorresistente. Los valores obtenidos para las pruebas de gastrorresistenciae y de disolución demostraron que el espesor de las capas de recubrimiento aislante y gastrorresistente estaban bien establecido y los resultados obtenidos para la cantidad de piroxicam sugieren que se alcanzó un buen rendimiento en el procedimiento para la aplicación de la capa activa.
- g)
- Los Ejemplos 7 y 8 ilustran formas de dosificación en las que se intentó mejorar el rendimiento para la aplicación de la 1ª capa, sin afectar la disolución de la forma de dosificación. Con este fin, se utilizó en el Ejemplo 7 la asociación de HPMC-L-HPC como aglutinantes y se redujo la cantidad de lactosa, pero se aumentó la cantidad de almidón glicolato de sodio para garantizar la disolución adecuada de la formulación. El Ejemplo 8 requiere la utilización de un aglutinante solamente, HPMC, pero la cantidad de lactosa se redujo a casi cero.
- h)
- Los resultados obtenidos con las formas de dosificación ilustradas en el Ejemplo 8 sugieren que los cambios realizados en la composición de la 1ª capa hicieron posible aumentar a casi el 100% el rendimiento del proceso industrial para la aplicación de la primera capa, sin afectar los parámetros de gastrorresistencia y disolución.
Los Ejemplos presentados anteriormente demuestran
que es posible, utilizando solamente disolventes acuosos, obtener
formulaciones que contienen piroxicam que obedecen a criterios de
disolución y gastrorresistencia necesarios para estos tipos de
formas de dosificación. Los Ejemplos 1 a 5 describen formas de
dosificación que contienen una cantidad muy pequeña de piroxicam y
no son, por lo tanto, ejecutables desde un punto de vista
tecnológico. Los Ejemplos 6 a 8 describen formas de dosificación que
son tecnológicamente ejecutables y obedecen a otros criterios
requeridos para una forma de dosificación pensada para desarrollo.
Los Ejemplos 6 y 7 describen formas de dosificación que obedecen a
criterios establecidos (a saber, GR \geq85% y disolución
\geq75%). Sin embargo, económicamente estas formulaciones no son
muy ventajosas, debido a que el rendimiento para la aplicación de
la 1ª capa, la que contiene piroxicam, fue inferior al 95%. El
Ejemplo 8 constituye una etapa de optimización de las formas de
dosificación para mejorar el rendimiento del proceso industrial,
con el fin de hacerlo económicamente más ventajoso. Los productos
fabricados de acuerdo con los últimos Ejemplos se sometieron a
pruebas de estabilidad a largo plazo, cuyos resultados se presentan
a continuación. Con formas de dosificación optimizadas (formas de
dosificación finales) se demostrará que los productos obtenidos,
aparte de obedecer las especificaciones analíticas cuando se
analizan inmediatamente después de la fabricación, mantienen su
estabilidad durante un periodo de tiempo apropiado para venderse en
el mercado farmacéutico con fines terapéuticos.
La presente invención se refiere también a la
preparación de otras formas de dosificación con varias unidades, de
mayor potencia (es decir, 145\pm15 mg de piroxicam/g de
comprimidos), para el tratamiento con dosis mayores (es decir, 40
mg/cápsula), utilizando también cápsulas de gelatina dura de
pequeñas dimensiones para aumentar el bienestar del paciente. Para
conseguir esto, se utilizan núcleos inertes de dimensiones más
pequeñas (600 a 710 \mum). En la Tabla II se presentan dos
Ejemplos de estas formulaciones.
La preparación de estas suspensiones y
dispersiones para la fabricación del producto se llevó a cabo de la
misma manera que la descrita anteriormente. En el caso de estas
formas de dosificación de piroxicam de mayor potencia, como los
núcleos inertes tienen mayores dimensiones, fue necesario ajustar
la cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa que se ha de incorporar
en la capa intermedia, para garantizar el aislamiento adecuado.
Asimismo es necesario estudiar la cantidad de recubrimiento
polimérico gastrorresistente que se ha de incluir en la
formulación, para obtener una capa con un espesor mayor de 20
\mum. Todas las formulaciones ilustradas en los Ejemplos
contienen una cantidad de principio activo (mg/g de comprimidos) y
parámetros de gastrorresistencia y disolución compatibles con los
requisitos.
| Composición cualitativa y cuantitativa de formas de dosificación que contienen | ||
| piroxicam (145 \pm 15 mg de piroxicam/g de comprimido) según la invención | ||
| Composición | Ejemplo 9 | Ejemplo 10 |
| (g) | (g) | |
| \hskip0.5cm Núcleos inertes (600-710 \mum) | 1000,0 | 1000,0 |
| Capa activa: | ||
| \hskip0.5cm Piroxicam | 254,0 | 254,0 |
| \hskip0.5cm Dodecilsulfato de sodio | 6,1 | - |
| \hskip0.5cm Almidón glicolato de sodio | 8,0 | 8,0 |
| \hskip0.5cm Hidroxipropilmetilcelulosa | 112,6 | 112,6 |
| \hskip0.5cm Lactosa | 6,0 | 6,0 |
| \hskip0.5cm Simeticone en emulsión al 30% | 1,8 | 1,8 |
| \hskip0.5cm Oxiestearato de glicerol polietilenglicol | - | 16,3 |
| Composición cualitativa y cuantitativa de formas de dosificación que contienen | ||
| piroxicam (145 \pm 15 mg de piroxicam/g de comprimido) según la invención | ||
| Composición | Ejemplo 9 | Ejemplo 10 |
| (g) | (g) | |
| Capa aislante: | ||
| \hskip0.5cm Hidroxipropilmetilcelulosa | 70,0 | 70,0 |
| Capa gastrorresistente: | ||
| \hskip0.5cm Copolímero de ácido metacrílico | 260,0 | 260,0 |
| \hskip0.5cm Citrato de trietilo | 26,0 | 26,0 |
| \hskip0.5cm Simeticone en emulsión al 30% | 1,7 | 1,7 |
| Total | 1746,2 | 1756,4 |
| \hskip0.5cm mg/g de la prueba (valor teórico) | 145,5 | 144,6 |
| \bullet | Prueba |
| \bullet | Gastrorresistencia |
| \bullet | Disolución |
| \bullet | Impurezas totales. |
Se determinaron los parámetros mencionados
anteriormente por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento),
con una columna RP-18 de 150 mm \times 46 mm,
rellena con partículas de 5 \mum y detección espectrofotométrica a
\lambda=254 nm. Se determinó la concentración de impurezas
mediante TLC, según la Farmacopea Europea.
La prueba de gastrorresistencia se realizó
sometiendo las formas de dosificación, durante 2 horas, a la acción
de un medio de incubación ácido de
pH\thickapprox1,2, a 37ºC\pm0,5ºC, con mezcla constante a 100
r.p.m.\pm4 r.p.m., utilizando el equipo de disolución descrito
por la USP.
Se realizó la prueba de disolución sometiendo las
formas de dosificación, durante 2 horas, a la acción de un medio de
incubación ácido de pH\thickapprox1,2, a 37ºC\pm0,5ºC, con
mezcla constante a 100 r.p.m.\pm4 r.p.m., seguido de la adición de
un medio de incubación en disolución, manteniendo las mismas
condiciones durante 30 minutos utilizando el equipo de disolución
descrito por la USP.
Se realizaron pruebas de estabilidad para probar
la estabilidad de las formas de dosificación farmacéuticas, en lotes
de cápsulas que contienen los comprimidos fabricados según la
presente invención. Los comprimidos se colocaron en cápsulas de
gelatina dura que se almacenan en blísters de poliamida/aluminio/PVC
sellados con hoja de aluminio de 25 \mum. Estos blísters se
mantuvieron a temperatura ambiente (tiempo real y también en un
incubador a 40ºC y 75% de humedad relativa, y se determinaron
periódicamente determinados parámetros, tales como (cantidad de
principio activo), gastrorresistencia, disolución y concentración
de impurezas en la prueba. Los resultados obtenidos para cada lote
de comprimidos de piroxicam se presentan en la forma siguiente.
| LOTE MED28 - COMPRIMIDOS DE PIROXICAM Pruebas realizadas con producto mantenido a | |||||||
| 40ºC/humedad relativa del 75% | |||||||
| Periodo | Temperat. | Humedad | Color | (mg/g) | Gastro- | Disolución | Impurezas |
| de incuba- | (ºC) | relativa | de prueba | resisten- | (%) | (%) | |
| ción (meses) | (%) | (%) | cia (%) | ||||
| 0 | 40 | 75 | A | 89,8 | 97,5 | 100,0 | <0,2 |
| (100,0) | |||||||
| 1 | 40 | 75 | A | 89,5 | 97,7 | 98,8 | <0,2 |
| (99,7) | |||||||
| 3 | 40 | 75 | A | 87,2 | 94,7 | 97,3 | <0,2 |
| (97,1) | |||||||
| 4 | 40 | 75 | A | 89,8 | 100,0 | 100,0 | <0,2 |
| (100,0) | |||||||
| 6 | 40 | 75 | A | 87,6 | 101,4 | 102,1 | <0,2 |
| (97,6) | |||||||
| 9 | 40 | 75 | A | 89,3 | 103,9 | 96,9 | <0,2 |
| (99,4) | |||||||
| 10 | 40 | 75 | A | 88,0 | 94,0 | 99,4 | <0,2 |
| (98,0) | |||||||
| A-Amarillo | |||||||
| * La Organización Mundial de la Salud considera que los estudios de estabilidad acelerada que utilizan | |||||||
| condiciones de incubación a una temperatura de 40ºC y 75% de humedad relativa durante 3 meses en | |||||||
| temperatura y climas subtropicales y 6 meses en climas cálidos para producto que se destinan para el | |||||||
| mercado global son un buen indicador de estabilidad de una forma de dosificación farmacéutica | |||||||
| (WHO/PHARM/94.565). |
| LOTE MED28 - COMPRIMIDOS DE PIROXICAM Pruebas realizadas con producto mantenido a | |||||||
| temperatura ambiente (tiempo real) | |||||||
| Periodo | Temperat. | Humedad | Color | Prueba | Gastro- | Disolución | Impurezas |
| de incuba- | (ºC) | relativa | (mg/g) | resistencia | (%) | (%) | |
| ción (meses) | (%) | (%) | (%) | ||||
| 0 | 25 | 60 | A | 89,8 | 97,5 | 100,0 | <0,2 |
| (100,0) | |||||||
| 6 | 25 | 60 | A | 89,6 | 94,0 | 104,5 | <0,2 |
| (99,8) | |||||||
| 12 | 25 | 60 | A | 88,5 | 97,5 | 95,7 | <0,2 |
| (98,6) | |||||||
| 18 | 25 | 60 | A | 89,8 | 98,5 | 95,5 | <0,2 |
| (100,0) | |||||||
| A-Amarillo |
Los Ejemplos presentados anteriormente demuestran
que la forma de dosificación de la presente invención presenta
buena estabilidad durante un periodo de almacenamiento prolongado
(es decir, por lo menos 3 años) y los parámetros de
gastrorresistencia adaptados a la duración del tiempo que el
producto permanece en el estómago, siendo disueltos rápidamente tan
pronto como alcanza la parte proximal del intestino delgado. Por
estas razones, las formulaciones deberían presentar las siguientes
características:
- 1)
- Un núcleo inerte de simetría esférica que contiene excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, que actúan como soporte en el que se depositan los elementos restantes de la formulación.
- 2)
- Una capa que contiene piroxicam en forma micronizada, mezclada en una proporción apropiada con excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, cuyas propiedades garantizan la disgregación de la formulación y la disolución del principio activo en la zona seleccionada.
- 3)
- Una capa aislante soluble en agua de un polímero natural, que separa la capa activa de la capa de recubrimiento gastrorresistente e impide cualquier interacción entre ellas.
- 4)
- Una capa de recubrimiento gastrorresistente, constituida generalmente por un polímero acrílico, de un espesor mínimo de 20 \mum, posiblemente en presencia de un plastificante y/o un agente antiespumante, insoluble al pH gástrico y fácilmente disgregable al pH de la parte proximal del intestino delgado.
- 5)
- La ausencia total de residuos de disolventes orgánicos o de impurezas asociadas a ellos, ya que la formulación se produce exclusivamente utilizando agua desmineralizada.
Los resultados obtenidos demuestran que las
formas de dosificación de la presente invención son estables desde
el punto de vista de la dosificación, además de desde el punto de
vista de los demás parámetros probados (a saber, gastrorresistencia,
disolución y concentración de impurezas). El procedimiento
utilizado para fabricar los productos es económicamente ventajoso y
ello constituye también una novedad con respecto a su aplicación. El
procedimiento tecnológico utilizado es sumamente seguro, ya que no
requiere la utilización de disolventes orgánicos, con riesgo de
toxicidad para los operadores o riesgo de explosión. Además, la
propia forma de dosificación farmacéutica es segura, ya que no
existen residuos de disolventes orgánicos o impurezas inherentes a
ellos en el producto acabado, lo que constituye una ventaja de este
producto desde un punto de vista de la salud pública.
Además, el proceso de fabricación en conjunto
tiene lugar en el mismo equipo, un equipo con lecho fluido, con
dispositivo de división interno (wurster), que produce comprimidos
con gran esfericidad y superficie plana, constituidos por capas de
espesor uniforme, al contrario de lo que sucede con los comprimidos
producidos por extrusión/esferoidización, por rotagranulación o en
capas finas de recubrimiento convencional.
El farmacéutico siempre puede hacer variaciones
en las formulaciones del comprimido de la presente invención, por
ejemplo, utilizar otros polímeros acuosos para comprobar la
gastrorresistencia, tales como las dispersiones acuosas de
acetoftalato de celulosa (CAP), de otros plastificantes, tales como
citrato de tributilo (Citroflex®-4), citrato de acetiltributilo
(Citroflex®-A4), sebacato de dibutilo (DBS), ftalato de dietilo
(DEP), monoglicérido acetilado (Myvacet® 9-40), de
otros aglutinantes, tales como metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, etc. de otros disgregantes, tales como almidón
pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de
calcio o de sodio o alginato de sodio, u otros agentes
tensioactivos, tales como trilaurilsulfato de sodio,
trideciletoxilato de sodio, miristilsulfato de sodio o ésteres de
sorbitan, sin apartarse del espíritu de la presente invención.
Por último, debería indicarse que la presente
invención no cubre las formulaciones obtenidas utilizando las
técnicas clásicas de extrusión/esferoidización ya conocidas a
partir del estado de la técnica, que da origen a productos que son
diferentes de los que se desea que estén protegidos por la presente
invención, desde el punto de vista de la composición cualitativa y
cuantitativa y también desde el punto de vista estructural.
Claims (7)
1. Preparaciones farmacéuticas de comprimidos
estables que contienen piroxicam, que presentan y mantienen las
características relativas a la cantidad de principio activo,
gastrorresistencia, disolución e impurezas totales adecuadas para un
periodo de validez de 3 años, caracterizadas porque
contienen una cantidad de principio activo comprendida entre 5 y 50
mg, un núcleo inerte con simetría esférica y un diámetro de 600 a
850 \mum, constituidos por excipientes inertes, recubiertos con
una capa que contiene piroxicam en forma micronizada y varios
excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, mezclados para
permitir la disgregación de las formulaciones y la disolución del
principio activo, recubiertos, a su vez, con una capa aislante de
naturaleza polimérica y soluble en agua, estando esta capa
recubierta finalmente con una capa gastrorresistente de un espesor
mínimo de 20 \mum.
2. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, caracterizadas porque la capa que contiene
el principio activo contiene menos del 5%, en peso, de
surfactantes, tales como dodecilsulfato de sodio, trilaurilsulfato
de sodio, trideciletoxilato de sodio, miristilsulfato de sodio,
ésteres de sorbitan tales como oxiestearato de polietilenglicol
glicerol o mezclas que los contienen.
3. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, caracterizadas porque la capa aislante,
que es soluble y/o fácilmente disgregable en agua, que contiene
agente(s) aglutinante(s) de naturaleza polimérica
presente en un porcentaje del 2 al 8% en peso, en relación con el
peso final del producto, se selecciona de entre metilcelulosa,
etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o
polietilenglicoles.
4. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, caracterizadas porque la capa
gastrorresistente contiene solamente polímeros acuosos, tales como
los copolímeros aniónicos del ácido metacrílico, y acrilato de
etilo o de acetoftalato de celulosa, presentes en un porcentaje del
8 al 16%, en peso, en relación con el peso final del producto,
mezclados con uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables,
tales como citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltributilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo,
monoglicérido acetilado o polietilenglicoles, presentes en un
porcentaje comprendido entre el 1,0% y 2,0%, mezclados con un
agente antiespumante natural de silicona, presente en un porcentaje
de menos del 0,5% y posiblemente un lubricante de la naturaleza de
talco o de dióxido de silicio coloidal.
5. Preparaciones farmacéuticas según las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque están exentas
de disolventes orgánicos o residuos inherentes a ellos y contienen
una cantidad de agua inferior al 1,5%, en peso.
6. Procedimiento para la preparación de las
formas de dosificación farmacéuticas según las reivindicaciones 1 a
6, en el que todas las etapas de su fabricación tienen lugar en el
mismo equipo, que es un equipo con lecho fluido, con un dispositivo
de división interno, wurster, sin utilizar disolventes orgánicos en
ninguna de las fases de los procedimientos tecnológicos.
7. Utilización de comprimidos de piroxicam
recubiertos gastrorresistentes según las reivindicaciones 1 a 6,
para la fabricación de un medicamento para la administración oral
para el tratamiento terapéutico de enfermedades inflamatorias en la
vejez o en pacientes con trastornos ulcerógenos.
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