MXPA05000301A - Formas de dosificacion liquida de inhibidores de bomba de proton. - Google Patents

Abstract

Provistas en la presente hay formulaciones farmaceuticas que comprenden micro-granulos y un vehiculo liquido de suspension que tiene un pH menor que 6.0 y una viscosidad suficiente para suspender los micro-granulos. Los micro-granulos contienen tipicamente un PPI el cual hace, por lo tanto, la formulacion, asi como tambien paquetes para hacer la formulacion anterior, util para aliviar los sintomas de deficiencias o enfermedades gastrointestinales.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION LIQUIDA DE INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTON CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a formas de dosificación líquida y, en particular, se refiere a formas de dosificación líquida de inhibidores de bomba de protón.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos compuestos farmacéuticos son susceptibles a la degradación en entornos ácidos. Por ejemplo, antibióticos tales como eritromicina; inhibidores de bomba de protón (o "PPIs") tales como lansoprazol, u omeprazol; y pencreatina; son compuestos que se degradan en entornos ácidos y, por lo tanto, se aluden como "inestables en ácido". La entrega por vía oral de compuestos farmacéuticos inestables en ácido es desafiante porque el pH gástrico es muy ácido (típicamente entre aproximadamente pH de 1.5 y 1.9). Bajo condiciones gástricas, los fármacos inestables en ácido se degradan típicamente y no están disponibles fácilmente para tomar sin estar protegidos. Debido a la sensibilidad al pH de los fármacos inestables en ácido, se administran típicamente en una forma que protege el fármaco del entorno gástrico ácido. Los recubrimientos entéricos son probablemente el método más ampliamente usado para proteger fármacos inestables en ácido de la degradación gástrica. Los métodos para el recubrimiento entérico típicamente forman una barrera alrededor de las partículas de fármaco, o una forma de dosificación entera que contiene un fármaco inestable al ácido, con un recubrimiento que no se disuelve por la introducción al pH bajo del entorno gástrico. Tales recubrimientos entéricos se disuelven típicamente a un pH mayor que 6, tal como el encontrado en el intestino delgado superior donde los fármacos inestables en ácido se liberan en un entorno donde no se degradarán significativamente y por lo tanto pueden ser absorbidos. Los fármacos que requieren recubrimientos entéricos se formulan frecuentes veces como cápsulas o tabletas que son difíciles de administrar a pacientes quienes tienen dificultad para tragar tales como pacientes de pediatras, o pacientes quienes no pueden tragar nada tales como pacientes críticamente enfermos. Además existen circunstancias que garantizan una dosis parcial de un fármaco inestable en ácido tales como, por ejemplo, un PPL Por ejemplo, pacientes que sufren de insuficiencia hepática se les recomienda frecuentes veces tomar una mitad de la dosis normal de un PPI. Aunque hay disponibles formas de dosificación sólidas de PPI's, estas formas de dosificación no se avienen fácilmente para fraccionar de manera precisa y consistente. En particular, no hay medio para proporcionar fácilmente una porción precisa del ingrediente activo contenido en las formas de dosificación que contienen PPI's.

A pesar de lo anterior, se han hecho intentos para formular formas líquidas de dosificación de fármacos inestables en ácido. Por ejemplo, la Patente de E. U. No. 5,840,737 recomienda disolver los contenidos de cápsulas disponibles comercialmente que contienen granza recubierta de manera entérica de un PP1 en una solución de amortiguador de bicarbonato de sodio. En la práctica, el método anterior requiere que un practicante abra una cápsula y libere el PPI recubierto de manera entérica en el amortiguador. Después de que se combinan el contenido de la cápsula y el amortiguador, la mezcla se revuelve o se mezcla durante 20 a 30 minutos de manera que el recubrimiento entérico alrededor del PPI se disuelve debido al pH relativamente alto del amortiguador. Una vez que se disuelve el recubrimiento entérico, el PPI es relativamente estable en el amortiguador y es capaz de ser administrado a un paciente. Sin embargo, el volumen de amortiguador usado en esta práctica es relativamente grande y puede producir gases estomacales y por lo tanto eructos lo cual es perjudicial para los individuos que sufren de enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD), uno de los estados de enfermedad que el PPI intenta aliviar. Adicionalmente, el amortiguador empleado típicamente es un componente separado que se agrega al costo de suministro de tal formulación. Además, cuando se administra oralmente, el sabor de tal solución es desagradable. También, se debe tener gran cuidado para disolver completamente la capa de recubrimiento entérico del PPI recubierto de manera entérica puesto que los componentes sin disolver de una capa de recubrimiento entérico tienden a formar glóbulos pegajosos que se pueden pegar juntos. Desafortunadamente, ninguna de las formas líquidas de dosificación actualmente disponibles de PPI's tienen la habilidad de surtir de manera precisa porciones del ingrediente activo. Existe por lo tanto una necesidad de una forma líquida de dosificación de un PPI que mantenga la eficacia del componente activo, sea de fácil administración a pacientes quienes tienen dificultad para tragar formas sólidas de dosificación y que puedan ser surtidos de manera que se pueda dosificar de manera precisa una porción del ingrediente activo desde un líquido a granel.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona PPI's en una forma líquida de dosificación que se pueden valorar de dosis y administrar fácilmente a pacientes que tienen dificultad para tragar quienes sufren de insuficiencia gastrointestinal. Las formulaciones generalmente comprenden micro-gránulos que comprenden un fármaco inestable en ácido recubierto con un recubrimiento entérico; y un vehículo líquido para suspensión que tiene un pH menor que 6.0 y que tiene una viscosidad suficiente para suspender los micro-gránulos. La formulación se puede proporcionar en un paquete que contiene contenedores separados de los varios componentes de la formulación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona formulaciones líquidas de PPI's. Dosis parciales del ingrediente activo se pueden surtir de manera precisa y confiable a partir de formulaciones a granel (algunas veces aludidas como valoración o titulación de dosis). De aquí que, pacientes que están afectados en su habilidad para tragar pueden ser administrados con dosis parciales de un ingrediente activo que generalmente es fácil de tragar. Generalmente, la formulación comprende micro-gránulos de un PPI recubierto de manera entérica y un vehículo para suspensión que tiene un pH que no disolverá el recubrimiento entérico y tiene una viscosidad que es capaz de suspender de manera uniforme los micro-gránulos durante un tiempo suficiente para valorar la dosis de la suspensión a granel de los micro-gránulos. Los micro-gránulos típicamente comprenden un PPI protegido por una capa entérica. Cualesquiera de los PPI's bien conocidos son adecuados para uso en la presente invención e incluyen, pero no están limitados a, lánsoprazol, omeprazol y pantoprazol. Combinaciones de PPI's así como enantiómeros y profármacos de PPI's son adecuados también para uso en las presentes formulaciones. Tales fármacos pueden ser formulados con otros ingredientes activos o inactivos antes de ser recubiertos de manera entérica. Por ejemplo, se pueden usar estabilizadores tales como sales de metales del grupo I o del grupo II tales como, por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio o bicarbonato de sod io , en tales form ulaciones para mantener la integridad del fármaco activo ; cargas tales como talco; as í como también azúcares y otros exci pientes tales como sacarosa, ma nitol y celulosa microcristalina , pueden ser parte tam bié n de tales formulaciones. Adrcionalmente, se pueden aplicar recubrimientos múltiples a la formulación del n úcleo antes de aplicar la capa de recu brimiento entérico. Adicionalmente típicamente se emplean recu brimientos para proteger el fármaco in esta ble en ácido en casos donde puede reaccionar con el material del recubrimiento entérico. Por ende, la capa adicional está entre el nú cleo de fármaco i nestable en ácido y la capa entérica. Los materiales q ue se emplean típicamente para este propósito incluyen, pero no están limitados a , hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa. El uso de capas adicionale s de recubrimiento en un micro-gránulo es con mucho una materia de selección para aquellos expertos en la técnica con base en la compos ición del fármaco ine stab le en ácido y el material de recubrimiento empleado . Tales determinaciones se hacen rutinariamente de manera e mpírica rea lizando estudios de estabilidad colaterales en micro-gránulos recubiertos de manera entérica que tienen sub-recubrimientos y micro-gránulos compu estos de manera similar sin sub-recubrimientos . Los recubrimientos entéricos y los métodos para aplicar capas entéricas son bien conocidos en la técnica. Los recubrimientos entéricos comprenden generalmente ingred ientes q ue no se disuelven en entornos que tienen u n pH menor que 6.0. Típicamente, los recubrimientos entéricos de la presente invención protegerán el fármaco inestable erí ácido en el pH de la composición líq uida así como también en entorno gástrico. Cua lq u iera de los materiales para recubrimiento entérico bien conocido es adecuado para uso con la presente invención y pueden inclui r, por ejemplo, ceras tales como ácido estéarico, ácido palmítico y ácido behénico; y polímeros tales como aceftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinil o , acetato d e hidroxipropilmetil cel ulosa. Los micro-gránulos puede n tener muchas formas diferentes dependiendo de los procedimientos de granu lación y cribado empleados, pero típicamente so n, para la mayor parte , de naturaleza esférica y tienen un rango de tamaño de entre 1 00 µ? y 900 µ?? , más preferiblemente e ntre 1 00 µ?? y 700 µ??? y de manera más preferible entre 200 µ?? y 500 µp? . Los veh ículos líquidos para suspensión que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención tienen un pH q ue no disolverá, el recu brimiento entérico de los micro-gránulos . Típicamente u n vehículo líquido para suspensión que tiene un pH de menos de 6.0 no disolverá un recubrimiento entérico . Los vehículos líquidos para suspens ión pueden tener inherentemente un pH de menos de 6.0 o se pueden ag regar ingredientes adicionales tales como excip ientes ácidos al vehícu lo líquido para alcanzar un pH d e menos de 6.0. Se pued en emplear apropiad amente amortiguadores con pH controlado que son excipientes ácidos bien adecuados para este propósito y cualquiera d e los amortiguadores bien conocidos es adecuado para mantener el pH del líquido por debajo de 6.0. Típicamente, el pH del vehículo líquido para suspensión es menor que 6.0, de preferencia menor que 5.5 y más preferible menor que 5.0. El vehículo líquido para suspensión sirve también para mantener la homogeneidad de los micro-gránulos en la formulación. En gran parte, esta habilidad se debe a la viscosidad del vehículo líquido. Típicamente, la viscosidad del vehículo líquido para suspensiones tal que después de un breve mezclado de los micro-gránulos en el vehículo, los micro-gránulos serán dispersados de manera homogénea en el vehículo líquido durante un tiempo suficiente para dispersar una dosis uniforme de los micro-gránulos de la formulación. Lo que se denomina "breve mezclado" incluiría revolver, agitar o agitar de otra manera los contenidos de la formulación durante por lo menos 60 segundos, y más preferiblemente por lo menos 90 segundos. Una dosis de la suspensión resultante de micro-gránulos se puede dispersar típicamente poco después de mezclar. Por ende, la viscosidad del vehículo líquido puede mantener la homogeneidad de los micro-gránulos en el vehículo líquido durante por lo menos 15 segundos, de preferencia por lo menos 30 segundos, más preferible un minuto, y lo más preferible 2 minutos. La frase "dispersos homogéneamente" o lenguaje similar usado para describir los micro-gránulos en el vehículo líquido para suspensión significa que por lo menos 90% de la concentración pretendida del fármaco activo, y más preferible por lo menos 95% de la concentración pretendida del fármaco activo está presente en toda la formulación. Así, por ejemplo, si la concentración de un PPI en una formulación en particular fuera de 100 mg/ml, un muestreo de un mililitro de la formulación a granel en cualquier lugar en particular en el contenedor debe contener por lo menos 90% del PPI. Las formulaciones que tienen viscosidades de más de 500 cP, más preferible mayores que 800 cP y más preferible mayores que 900 cP, son adecuadas para los propósitos anteriores. Estas viscosidades están con" base en un viscosímetro de tipo Brookfield equipado con un vástago # 3 que gira a 5 rpm. El vehículo líquido de suspensión puede tener de manera inherente una viscosidad suficiente para alcanzar el propósito anterior. Sin embargo, se pueden agregar otros agentes a un líquido para alcanzar una viscosidad deseable. Varios agentes espesantes para incrementar al viscosidad de un líquido son bien conocidos. Por ejemplo, celulosa y sus derivados; gomas tales como guar y xantano; y polímeros tales como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona y poloxamer son excipientes bien conocidos que se pueden emplear par aumentar la viscosidad de un líquido. Tales agentes espesantes se pueden agregar a un líquido hasta que se alcanza la viscosidad deseada. Debido a la naturaleza de la presente formulación, el volumen del vehículo líquido de suspensión empleado es extremadamente variable. Aunque no hay límite superior para el volumen del vehículo líquido empleado, las consideraciones prácticas sugieren típicamente volúmenes menores que 500 mi, de preferencia menores que 100 mi, más preferiblemente menores que 50 mi y lo más preferible menores que 15 mi. La concentración de los mícro-gránulos en una formulación es variable también y depende en gran medida del tamaño del micro-gránulo y de la cantidad efectiva terapéuticamente del PPI en el micro-gránulo. Cantidades terapéuticamente efectivas de PPI's, por ejemplo, pueden variar entre 5 mg y 300 mg dependiendo del Ppi empleado. Sin embargo, generalmente "cantidad(es) terapéuticamente efectiva(s)" significa una cantidad de un fármaco dada a un paciente en una frecuencia que alivie los síntomas gastrointestinales experimentados por el paciente que recibe tal terapia. La cantidad específica terapéuticamente efectiva para un paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la deficiencia a ser tratada; la severidad de la deficiencia; la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; el régimen de excreción el compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos por aquellos de pericia en las técnicas médicas. Por ejemplo, déntro de la pericia de la técnica está iniciar con dosis del compuesto en niveles menores que las requeridas para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcanza el efecto deseado. Estos parámetros pueden ser empleados entonces para dosificar adecuadamente a un paciente en particular de manera que un paciente reciba el efecto deseado. Son posibles muchas configuraciones de las formulaciones. Por ejemplo, los micro-gránulos se pueden formular en una tableta de disolución rápida tales como aquellas encontradas en las Patentes de E. U. Nos. 5,464,632 y 6,299,904 las cuales se incorporan a la presente por referencia. Tales tabletas pueden contener también un excipiente ácido de manera que cuando la tableta se coloca en agua se liberan los micro-gránulos y el excipiente ácido. Las tabletas se pueden formular también con agentes espesantes así mismo. Como resultado, por disolución de las tabletas en agua, por ejemplo, los micro-gránulos estarán en un vehículo líquido de suspensión que tiene una viscosidad y un pH apropiados. Alternativamente, las formulaciones en sobrecitos son adecuadas también para producir una formulación que comprende micro-gránulos y un vehículo líquido que tiene un pH menor que 6.0, así como también una viscosidad suficiente. Los sobrecitos son típicamente ingredientes secos empacados que, para los propósitos actuales, podrían contener micro-gránulos recubiertos de manera entérica de un PPI, un excipiente ácido y un agente espesante. De manera similar a una tableta de disolución rápida, tal formulación de sobrecito podría colocarse simplemente en agua para crear una formulación que comprende micro-gránulos y un vehículo líquido que tiene un pH menor que 6.0, así como también una viscosidad apropiada. Como una alternativa adicional, el líquido puede tener ya el pH y viscosidad apropiados y los micro-gránulos se podrían agregar a tal líquido para producir la formulación. Por supuesto, se podrían agregar otros ingredientes tales como agentes saborizantes, edulcorantes, conservadores, agentes colorantes y similares a tales formulaciones. Las composiciones de la presente invención pueden ser proporcionadas como paquetes que contienen contenedores empacados separadamente de los componentes de la composición. Por ejemplo, un paquete puede contener un frasco de líquido y una tableta que contiene ingredientes secos de la formulación tales como los micro-gránulos recubiertos de manera entérica, un agente espesante y un excipiente ácido. Al disolverse la tableta en el líquido se forma una formulación líquida completa. Se entenderá por supuesto que la formulación puede venir como componentes separados, pero los componentes separados deben mezclarse para formar una formulación líquida que comprende los micro-gránulos en un vehículo líquido que tiene una viscosidad y pH tales como aquellos especificados anteriormente entes de la administración. En casos donde se proporcionan paquetes, los paquetes pueden venir con instrucciones para el mezclado apropiado de los componentes secos y líquidos y utensilios para la administración tales como, por ejemplo, una jeringa. Adicionalmente, cuando se proporcionan paquetes, es preferible que los ingredientes secos se dispersen completamente en los ingredientes líquidos en menos de 5 minutos, de preferencia en menos de 2 mirrutos y lo más preferible en menos de 1 minuto. De preferencia, las composiciones de la presente invención que comprenden un PPI se proporcionan a pacientes que sufren de deficiencias gastrointestinales tales como enfermedad de reflujo ácido, enfermedad de reflujo esofágico, úlceras pépticas y duodenales, o cualquier otra deficiencia gastrointestinal para el cual estén indicados los PPI's para aliviar así tales deficiencias. Por ende, se proporcionan métodos para tratar deficiencias gastrointestinales que comprenden administrar una composición de la presente invención que comprende un PPI a un paciente con necesidad de tal terapia tales como aquellos que sufren de deficiencias gastrointestinales. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionaimente la presente invención y no pretenden limitar la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Suspensión de icro-Gránulos en Varios Vehículos Líquidos Para Suspensión En este ejemplo, sé suspendieron micro-gránulos que contienen Lansoprazole® (un PPI) en varios vehículos líquidos para suspensión para determinar si podría surtirse una dosis uniforme de la suspensión a granel. En particular, se disolvieron Tabletas de Lansoprazole de Disolución Rápida (TAP Pharmaceutica! Products Inc., Lake Forest Illinois) en varios volúmenes de agua con una variedad de agentes espesantes. Las Tabletas de Lansoprazole de Disolución Rápida (LFDT) comprenden micro-gránulos recubiertos de manera entérica de Lansoprazole, manitol y acidificante, Debido a los excipientes ácidos en LFDT, por disolución el pH de la solución resultante es menor que 6.0. Típicamente, la disolución de una tableta de LFDT en 30 mi de agua resulta en un pH de menos que 5.0. Los agentes espesantes usados en este experimento fueron jarabe de fresa de Smuckers, Citrucel (disponible comercialmente) y los ingredientes inactivos de Lansoprazole Sachet (TAP). Los ingredientes inactivos de bolsita de Lansoprazole contienen aproximadamente 2.0 mg de goma de xantano como un agente espesante. Se hicieron varias suspensiones usando los varios componentes especificados antes y tabletas de LFDT que contienen 30 mg de Lansoprazole. Las suspensiones se hicieron colocando agua destilada y una tableta de LFDT en una botella de 25 mi y mezclando hasta que la tableta se desintegró. Se agregó entonces el agente espesante a la botella de 25 mi que contiene la tableta de LFDT suspendida y se mezcló vigorosamente. Después se tomaron muestras de las suspensiones y se prepararon para análisis de HPCL para determinar la concentración de Lansoprazole en la muestra. Esta información se comparó con la concentración que debería haber en la muestra teóricamente (es decir, 30 mg/volumen de la suspensión) para llegar al "% teórico" presentado en las tablas a continuación. Se analizaron muestras por lo menos en duplicado, y con mayor frecuencia en triplicado, y los valores reportados son el promedio de % de mediciones teóricas . Se proporcionan también las desviaciones estándar relativas (RS D) pa ra e l % reportado de valores teóricos. Las cantidades reales de ingredientes probados de acuerdo con el procedimiento anterior y el % promedio del teórico se encuentran en la Tabla 2 , a contin uación.

Tabla 2 Jarabe de 10 5 109.1 8.3 Fresa Jarabe de 10 5 102.7 1.9 Fresa Ingredientes 0.5 10 106.7 4.0 Inactivos de Bolsita Ingredientes 1 10 95.9 6.8 Inactivos de Bolsita Ingredientes 1 10 103.3 1.9 Inactivos de Bolsita Ingredientes 2 10 95.2 13.6 Inactivos de Bolsita Ingredientes 3 10 98.4 8.1 Inactivos de Bolsita Como muestra la información de la Tabla 2, la concentración de Lansoprazole en una muestra dada de cualquiera de las suspensiones fue mayor que 90% de la cantidad teórica de Lansoprazole que debería haber en la muestra.

Ejemplo 2 Reproducibilidad de Cantidad de Fármaco en la Suspensión En este ejemplo, se hicieron diez suspensiones y se analizó una sola muestra de cada suspensión en la misma manera que en el Ejemplo 1. Cada muestra se preparó con 10 mi de agua destilada, 1 tableta de LFDT y 2 gm de ingredientes inactivos de bolsita. El % teórico de cada una de las diez suspensiones se muestra a continuación en la Tabla 3. Adicionalmente, se tomaron dos muestras más de la muestra número 10 para determinar si el % teórico en alícuotas múltiples de una sola suspensión eran reproducibles. Estos resultados se muestran en la Tabla 4, a continuación.

Tabla 3 Suspensión % Teórico 1 104.7 2 107.3 3 107.0 4 104.5 5 104.9 6 105.4 7 101.4 8 101.2 9 104.2 10 104.4 Tabla 4 El % promedio de teoría de las 10 suspensiones reportado antes fue de 104.5 (RSD 1.90). El % promedio teórico de las muestras múltiples de la suspensión 10 fue de 101.3 (RSD 2.8). Por ende, muestras de múltiples suspensiones distintas dieron un % teórico consistentemente similar. Adicionalmente, el % teórico de muestras múltiples de una sola suspensión fue consistente también.

Ejemplo 3 Resistencia al Acido de icro-Gránulos en Vehículos Líquidos de Suspensión En este ejemplo, se evaluó la estabilidad del componente activo en la formulación. Específicamente, se determinó la estabilidad del fármaco inestable en ácido Lansoprazole en la formulación. Una tableta de LFDT se dispersó en 10 mi de agua destilada antes de que se agregaran 2 gm de ingredientes inactivos de bolsita a la tableta de LFDT dispersada. La suspensión se mezcló durante un minuto. La suspensión se vació en un recipiente de disolución conteniendo 500 mi de HCI 0.1 N que estaba precalentado a 37 ± 0.5° C. Antes de colocar la suspensión de LFDT en la solución del ácido, se removieron 10 mi de HCI 0.1 N y se usaron para enjuagar el recipiente que contiene la suspensión de LFDT dos veces (5 mi por lavado). Después de la adición de las soluciones de enjuague, se colocó una paleta en el recipiente de disolución a 75 rpm y se dejó mezclar durante 10 minutos. Después del mezclado, se tomó una alícuota de 10 mi del recipiente de disolución y se filtró a través de un filtro de 0.45 um. El filtrado se probó de manera espectrofotométrica para absorbancia a 306 nm (la longitud de onda a la cual los subproductos de degradación del Lansoprazole muestran absorbancia) y se comparó con el espectro de absorbancia para LFDT disuelto en agua destilada. La Tabla 5 muestra el % de Lansoprazole liberado de 4 replicas de la formulación incluyendo los ingredientes inactivos de bolsita y dos réplicas de tabletas de LFDT suspendidas en agua destilada sola tratada de la misma manera que las tabletas de LFDT en agua e ingredientes inactivos de bolsita.

Tabla 5 Muestra Identificación % liberado 1 LFDT solo 6 2 LFDT solo 5 3 LFDT e Inactivos de Bolsita 7 4 LFDT e Inactivos de Bolsita 5 5 LFDT e Inactivos de Bolsita 6 6 LFDT e Inactivos de Bolsita 5 Como se muestra en la Tabla 5, los ingredientes inactivos de bolsita no mostraron ningún impacto significativo en la liberación de Lansoprazole de los micro-gránulos recubiertos de manera entérica.

Ejemplo 4 Viscosidad de la Formulación En este ejemplo, se agregaron varias cantidades de un agente espesante (ingredientes inactivos de bolsita) a agua destilada y se midieron las viscosidades de las soluciones resultantes. La viscosidad se m'rdió usando un viscosímetro Brookfield equipado con un vástago #3 estándar y sonda de temperatura. 150 mi de cada muestra individual se colocaron en matraces de 200 mi de forma alta y las viscosidades se midieron con el vástago girando a 5 rpm. La proporción de ingredientes en cada muestra de 150 mi (gramos de ingredientes inactivos de bolsita a milímetros de agua), mediciones de tiempo de lectura, temperatura, % de escala y viscosidad se proporcionan en la Tabla 6 a continuación.

Tabla 6 Analizando los resultados de la viscosidad presentados antes con los resultados del Ejemplo 1 se demuestra que viscosidades mayores que 959 (usando los parámetros del viscosímetro antes citado) son suficiente para producir una formulación que es valorabie de dosis. Específicamente, muestras tomadas de la formulación producida en el Ejemplo 1 usando 0.5 gm de ingredientes inactivos de bolsita para 10 mi de agua contenían más de 90% de la concentración teórica de Lansoprazole. Adicíonalmente, los resultados de viscosidad presentados en la Tabla 6 muestran que la formulación hecha con una cantidad mayor de espesante (es decir, 0.75 gm:10 mi) tuvo una viscosidad de 959. Pór ende, viscosidades por arriba de 900 tienen suficiente habilidad para mantener los micro-gránulos en suspensión durante un tiempo suficiente para surtir una dosis de la suspensión que tiene por lo menos 90% del ingrediente activo esperado. Extrapolando a partir de lo anterior se sugiere que viscosidades (usando los parámetros anteriores del viscosímetro) mayores qu e 500 deben ser suficientes para suspender micro-gránulos de manera s uficiente para titular la dosis de la solución a granel . Aunque la invenció n ha sido descrito en detalle con referencia a modalidades específicas , será aparente para alguien con experiencia en la técnica qu e se pueden hacer varios cambios y modificaciones a tales modalidades sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención .

Claims (4)

REIVI DICACIO ES

1. Una composición que comprende: (a) micro-gránulos que comprenden un inhibidor de bomba de protones recubierto con un recubrimiento entérico; y (b) un vehículo líquido para suspensión que tiene un pH menor que 6.0 y que tiene una viscosidad suficiente para suspender los micro-gránulos.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde los micro-gránulos son de entre 100 µ?? y 900 µ??.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición tiene una viscosidad de más de 500 cP.

4. La composición de la reivindicación 3, en donde el ingrediente activo es lansoprazole. 6. Un método para tratar un paciente con una deficiencia gastrointestinal que comprende proporcionar al paciente una composición que comprende micro-gránulos de un inhibidor de bomba de protones recubierto y un vehículo líquido para suspensión que tiene un pH menor que 6.0 y una viscosidad suficiente para suspender los micro-gránulos. 7. Un paquete que comprende: a) un primer contenedor que comprende micro-gránulos que comprenden un inhibidor de bomba de protones recubierto con un recubrimiento entérico; y b) un segundo contenedor que comprende un líquido; en donde el primer o el segundo contenedor comprende además un excipiente ácido y en donde el primer o segundo contenedor comprende además un agente espesante de manera que cuando los contenidos del primer y segundo contenedores se combinan, el líquido resultante tiene una viscosidad suficiente para suspender los micro-gránulos. 8. El paquete de la reivindicación 7, en donde el inhibidor de bomba de protones es lansoprazole. 9. El paquete de la reivindicación 7, en donde la viscosidad del líquido es mayor que 500 cP. 10. El paquete de la reivindicación 7, en donde los micro-gránuios .son de entre 100 G? y 900 µ??.