UA59394C2

UA59394C2 - Стійка у фіксованих дозах оральна фармацевтична композиція, що містить антибактеріальний засіб і мікроорганізм одночасно, та спосіб її одержання (варіанти)

Info

Publication number: UA59394C2
Application number: UA99116272A
Authority: UA
Inventors: Раджів Індравадан Моді; Ятіш Кумар Бансал; Бакулеш Мафатлал Хамар
Original assignee: Каділа Фармацевтікелс (І.Ей) Лтд.
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2003-09-15
Also published as: JP2002516616A; EA199900938A1; AU770024B2; CA2291780A1; EA002148B1; ID26341A; AU6415698A; EP0998295A1; AP9901724A0; WO1999049875A1

Abstract

Цей винахід відноситься до стійкої у фіксованих дозах пероральної фармацевтичної композиції, що містить антибактеріальний засіб (засоби) разом із життєздатними мікроорганізмами, які попереджують виникнення розладів шлунково-кишкового тракту, спричинених антибактеріальними засобами. Таке поєднання дозволяє покращити терапевтичній ефект та сприяє дотриманню режиму приймання антибактеріальних засобів. Однак створення стабільної композиції, в якій антибактеріальні засоби поєднуються з мікроорганізмами, наштовхується на певні ускладнення, оскільки мікроорганізми інактивуються під дією антибактеріальних засобів, які містяться в такій композиції. У винаході розглянуто виготовлення різних лікарських форм для перорального введення таких композицій у вигляді капсул, таблеток і рідких лікарських засобів. Спосіб виготовлення композицій полягає у створенні придатного бар'єра за допомогою обраної технології нанесення покриття на один з активних інгредієнтів таким чином, що мікроорганізми не піддаються впливу антибактеріальних засобів. Виготовлена композиція залишається стійкою і мікроорганізми життєздатними протягом від 3 до 36 місяців при кімнатній температурі. Співвідношення між масовим вмістом мікроорганізмів та антибактеріальних засобів в такій композиції може становити від 1:2 до 1:25, оптимальним є співвідношення 1:5. Вміст покриття залежить від типу процесу, який використовується для нанесення покриття, типу лікарської форми та планованого терміну придатності композиції. Активність мікроорганізмів у складі композиції зберігається на протязі певного обумовленого часу. Застосування таких композицій дозволяє уникнути ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту.

Description

Опис винаходу

Цей винахід відноситься до стійкої у фіксованих дозах оральної фармацевтичної композиції, що містить 2 принаймні один антибактеріальний засіб як перший активний інгредієнт | принаймні один мікроорганізм, сприйнятливий до згаданого антибактеріального засобу, як другий активний інгредієнт, а також до способів її виготовлення. Мікроорганізми в цій фармацевтичній композиції при її використанні в якості лікарського засобу призначені для запобігання шкідливих ефектів типу діареї/ які викликаються антибактеріальними засобами.

Цей винахід передбачає виробництво лікарського засобу, у якому антибактеріальні засоби і сприйнятливі 70 життєздатні мікроорганізми сполучаються таким чином, що мікроорганізми, при їх сприйнятливості до антибактеріального засобу, залишаються життєздатними протягом терміну зберігання цього лікарського засобу і/або поки вони не будуть використані. Сприйнятливі мікроорганізми звичайно комбінують з антибактеріальними засобами, щоб запобігти або мінімізувати шкідливі ефекти від антибактеріальних засобів типу діареї, дифтерійного коліту, мегаколона і т. п. 12 Мікроорганізми класифікуються як патогенні й звичайні. Патогенні мікроорганізми несуть відповідальність за різні інфекційні захворювання й у нормальному стані відсутні у даному органі людського тіла. Вони також відомі як агенти інфекції. Звичайні мікроорганізми звичайно присутні у різних органах людського тіла і виконують корисні функції. Вони постачають організму людини вітаміни С, В-12, тіамін, рибофлавін і т. п.

ІСавігоїпіевііпа ігасів спаріег 65 іп Тех ВоокК ої Меадіса! Рпузіоіоду ей. Агйег С Сийоп 85 допп Е. Наї, Рибіївпеге

Ргівт Воокв (Рмі) ЦЯ. 9 еаййоп 1996)Ї. Вони, шляхом різних механізмів, подавляють ріст патогенних мікроорганізмів (Пе РНагтасоіодісаІ Вазіз ої Тпегарешісв іп Соодтап 5 СіШгпап, Спаріег 44, апіітісгобіа! адепів, рр.1042). Антибактеріальні засоби використовують для лікування/запобігання інфекційних захворювань.

Вони вбивають мікроорганізми різними шляхами. Проте вони не завжди специфічні до патогеннихП мікроорганізмів і вбивають також і звичайні мікроорганізми (Пе РНаптасоіодіса! Вазіз ої ТНегареціїсв іп с боодтап 8 Оїїтап, Спаріег 44, апіїтісгоріа! адепів, рр.1042). Загибель або зменшення числа звичайних Ге) мікроорганізмів приводить у результаті до порушення функції, що виконується цими організмами, у результаті спостерігаються різні наслідки цього порушення | йе РІагтасоіодісаІ Вазів ої Тпегарецшіісв іп боодтап «

Сійтап, СПпарієг 44, апіійтісгоріаї адепів, рр. 1042; Вейаіасіат (Пегару апа іпіевіїпа! Пога, доцгпа! ої

Спетоїйпег. 1995 Мау, 7 виррі І: 25-31). Ці наслідки відомі як шкідливі або побічні ефекти протиінфекційної З терапії. Діарея з або без суперінфекції є одним із таких ефектів, що спостерігаються при протиінфекційній Ге»! терапії (Сигтепі Меадіса! Оіадповів 85: Тгеайтепі, Збій еаййоп, СПпаріеєг 14, апіібіоїс аззосіайге(й соїйів, рр. 580; А. Р. ВаїЇ, СПпаріег 7, Тохісвіу іп апіріоїйс апа спетоїпегару, земепій еаййоп, еай Егапсів 0" Ше

Сегага; Оіагоеа сацвзей ру апійбіоїс (пегару, Кеу-Ргаї. 1996, ап. 15: 46 (2): 171-6Ї. Діарея Ге») спостерігається як побічна реакція на багато антибіотиків. Але найбільш часто вона спостерігається з антибіотиками широкого спектра дії. Випадки діареї залежать також від рівня абсорбції зі шлунково-кишкового о тракту. Вони менш часто спостерігаються при досягненні повної абсорбції, у порівнянні з тими випадками, коли повна абсорбція не досягається. Вони також залежать від кількості прийнятого лікарського засобу. Антибіотики, що викликають діарею, включають кліндаміцин, ампіцилін, амоксицилін, цефалоспорини (наприклад, « цефуроксимаксетил, цефіксим, цефалексин цефтриаксон), амоксицилін ї- кловенова кислота, ампіцилін ж З 50 солбкутам, фторхінолен і інші комбінації антибіотиків широкого спектра дії, наприклад, амоксицилін ж с клоксацилін |Сигттепі Меадаіса! Оіадповів 8: Тгеайтепі, Збій еаййоп, СПпаріеєг 14, апііріоїйс авззосіайей соїйів,

Із» рр. 586; Веїаіасіат (пегару апа іпіевіїпа! йога, доигпаі! ої Спетоїйег. 1995 Мау, 7 виррі І: 25-31; Оіатоеа сацвей ру апіїбіоїс іпегару, Кеу-Ргаї. 1996, дап. 15: 46 (2): 171-6; Апііріоїйс авззосіаїей а|іатноеа іп

ЯДАЄ ої о регвопа! орзегмайопе, РоІ-Туд-їек, 1995 Бер, 50 (36): 45-95 Апііріокіс-іпдисей -соїйів,

Зетіп-Редіай-Зигду. 1995 Мом, 4 (4): 215-207 Сіовігідішт аїйісйіе асдцізйоп гайбе апа йв огоЇїе іп і-й пазосоптіа! аіатнпоєеа аг а ипімегейу Позріаі! іп Тигкеу, Еиг-)-Ерідетіої. 1996 Ацд, 12 (4|: 391-4; Ківк (се) Тасіоге азвосіаїєй мйп о Сіовігідіит айсЦе діатноеа іп Позрійайлей адий райепі а сазе-сопіго! зіцду-зисгаМаєе іпдевіоп ів пої а опедайме тгізК Тасіог, іпесіСопігоІ-Нозр-Ерідетіої, 1996 Арг, 17 (4): о 232-5; Сііпіс сотрагізоп ої сеїшгохіте ахей апа атохусіШіп /сіамцшапаге іп (Ше ігеайтепі ої райепів мжмйй (Те) 20 зесопдагу расіегіа! іптесіопе ої асше Бгопспйів, Сіїпісаї Тег. 1995 Бер-Осі,) 17 (5) 8861-74; Сііпіс сотрагізоп ої сепгохіте ахей зивзрепзіоп апа атохусіййп Ламціапайе зивзрепвзіоп іп (пе (геайтепі ої

Т» реадіайіс райепів ом/йй о асціе оїйів тедіа м/йй епйивіоп, Сіїіпісаї Тег. 1995 Зер-Осі, 17 (5): 838-51;

Апііріоїіс-азвзосіаїей рзепдотетргапоцие соїЇйів: гейгозресіїме віцйу ої 48 совез аіадпозей Бу соІопозсору,

Тпегаріе, 1996, уап-Рер: 51 (1): 81-65 Ргемепіоп ої бБеїйа-Іасіат-аззосіаїеуй аїатпоєа бу взасспаготусев 22 роцагаїї сотрагед м/йпй ріасеро, Ат. .). (Сзавігоепіегої. 1995 Маг 90 (3): 439-485; Ргорпуїахіз аддаїіпві

ГФ) атрісіІййп-аззосіаїе(й аіагттроеа м/йпй а Іасіорасі Із ргерагайоп, Ат. У), Новзр. РпПагтп. 1979 цип: 36: 754-757). Діарея може бути слабою й повторною внаслідок тимчасової дисфункції нормальної колонієвої флори о з-за впливу антибактеріальних засобів |Оіаггога сацвзей ру апіїбіоїс (пегару/ Кеу-Ргаї. 1996, дап. 15: 46 (2): 171-6) або переінфікування патогенними організмами типу сіовігідішт айісіе, що супроводжує змінювання 60 нормальної флори при впливі антибактеріальних засобів (Апіїріоїїс аззосіагей аіатпоєа іп ІднЕ ої реггопаї! орзегмайоп5, Ро!І--уд-їек, 1995 Бер, 50 (36): 45-95 А. Р. ВаїЇ, Спарієг 7, Тохісйу іп апііріобййс апа спетоїпегару, земепій еайййоп, ей Ргапсів О'Сегага; Сіовігідіит аййсЦе іп о апііріоїс аззосіаей редіайгіс аіагтнпоеа, Іпаіап Реаіаїг. 1994 Рер: 31 (2): 121-6; Біде ейПесів апі сопзедцепсез ої Педпепіу цвей апіїбіоїсв іп сіїпісаЇ ргасіїсе, Зспмі2г-Мей-УУоспепесіг. 1996 Маг 30: 126 (13): 528-34| В такому бо випадку потрібне припинення антибактеріальної терапії |Сигтепі Медіса! Оіадповзів 8 Тгеаітепі, Збій еайоп,

Спаріег 14, апііріоїйс авззосіайей соїйів, рр. 586; Апіїріоїс азвосіаїей діатпоеа іп дп ої регзопаї орзегмайоп5, Ро!І--уд-їек, 1995 Бер, 50 (36): 45-95 А. Р, ВаїЇ, Спарієг 7, Тохісйу іп апііріобййс апа спетоїпегару, земепій ейййоп, ей, Егапсів О'Сегага| і застосування іншого лікування. Інші способи лікування, які можуть бути застосовані, містять використання іншого виду антибактеріальних засобів, наприклад, метронідазолу, ванкоміцину |Сигтепі Меадіса! Оіадповіз й Тгеайтепі, Збій еайіоп, СНаріег 14, апііріоїйс азвосіайей соїйів, рр. 586; Апііріоїйс-азвзосіаФей рзепдотетргапойе соїйів: геійгозресіїме вішцау ої 48 савзез адіадпозей Бу соІопозсору, ТПегаріе, 1996, дап-Бер: 51 (1): 81-65 Апііріоїкіс-іпдисей соїйів,

Зетіп-Реадіай-Зигу. 1995 Мом, 4 (43: 215-20), тейкопланіну і/або застосування таких мікроорганізмів як 7/0 Молочнокислі бактерії, біфідобактерії, саха-роміцети, зігеріососсив (Ппепторпйй5, епіегососсиз Тасесішт 5Е 68, | Савзеі СО і ін. (Віоїегарецііс адепівз. А педіесіей тодайу їог (Ше (ігеайтепі апа ргемепіоп ої зеїіесієд іпіевіїпаї апа мадіпа! іптесіопз, ЗАМА 1996 Маг 20: 275 (11): 870-6; Те рпаптасоїодіс ргіпсіраІв ої теадіса! ргасіісе, Кгапі2 5 Саїт; Ргемепіп ої бреїа-Іасіат-аззосіаїедй аїагппоеа ру засспаготусевз брошіагаїї сотрагедй м/йй ріасеро, Ат. .. Савігоепіего)ї. 1995 Маг 90 (3): 439-481. Хороші результати може дати 7/5 бполучення їх застосування з повним промиванням кишечнику |МУпоїе-роме! ігідабоп аз ап адійпсї ю Ше іїгеайтепі ої спготе, геїарвзіпуд Сіовігідіцт айсЦе соїйів. 9-Сіїп-Савігоепіегоії 1996 Арг; 22 (3): 186-9)

Використовувані мікроорганізми (|Сіовігідіит айтісне асацівйіоп огайе апа 5 тгоїе іп повосотіа| а|іатноеа аї а цпімегейу "позрігаІ іп ТигКеу, Еиг-9У-Ерідегпіої. 1996 А!ца, 12 (4): 391-4і4 знищують або допомагають у знищенні патогенних мікроорганізмів по різних механізмах, які містять продукування перекису водню або пригнічення або зв'язування патогенних мікроорганізмів із клітинами кишечнику. Антибактеріальні засоби, що викликають діарею/ подовжують строки лікування, збільшують вартість терапії з-за збільшення кількості використовуваних ліків, днів госпіталізації та консультацій, іноді вони викликають загрозливі для життя ситуації, наприклад, дифтерійний коліт |А. Р. ВаїЇ, Спаріег 7, Тохісйу іп апіібіоїйс апа спетоїНегару, земепій ейййоп, ейдії. Егапсів О'Сегага; Апіїбіоїйс-аззосіагеай рзейдоптетргапоив соїйів: гейгозресіїме зішау сч ов ої 48 сазез діадпозей ру соіопозсору, ГПпегаріє, 1990, дап-Гер: 51 (1): 81-6; Біде еПесів апа сопзедцепсев ої їтедцепіцу ивей апііріоїсв іп сіїпіса! ргасіїсе, Зспмі2г-Мей-МУоспепесит. 1996 Маг 30: 126 (13): 528-34), і) токсичний мегаколон.

Названі вище мікроорганізми можуть бути використані для лікування діареї при її виникненні. Вони можуть бути також використані для попередження діареї |Віоїпегарецііс адепіз. А педіеєсіей тоааїйу тог Те ігеаітепі «г зо апа ргемепіп ої зеїесівй іпіезіпа! апа мадіпа! іптесіоп5, ЗАМА 1996 Маг 20: 275 (11): 870-6;. Ргемепіоп ої Бейа-Іасіат-аззосіаїей аїйагтроеа ру засспаготусевз Брошіагай сотрагей м/йй ріасеро, Ат. 4). СавігоепіегоїЇ. Ме 1995 Маг: 90 (3); 0439-48; Ргорпуїахів адаїпві атрісійїп-аззосіаїей діапгптроеа м/п о а Іасіюрасіїй5 (су ргерагайоп, Ат. У. Новзр. РІапт. 1979 Оип: 36: 754-757) Препарати, що є у продажу, містять тільки молочнокислі бактерії (Іасійога, І асіорасії, І асіосар, І асіомії, Зрогіас) або у сполученні із стрептококами ме) (Іасіїісуп) або сахароміцетами (Іаміез). Для запобігання діареї мікроорганізми призначають разом з ю антибактеріальними засобами. Це вимагає приймання мінімум двох різних препаратів, тобто антибактеріального засобу й мікроорганізмів. Це негативно позначається на дотримуванні пацієнтом режиму та схеми лікування.

Робились спроби ввести мікроорганізми, та антибактеріальні засоби у один лікарський засіб. Деякі з них є у продажу. Звичайно використовуваним мікроорганізмом є молочнокислі бактерії. Використовувані у лікарському « засобі антибактеріальні засоби містять ампіцилін (наприклад, Алцилін плюс, що виготовляється фірмою Аїріпе), з с амоксицилін (наприклад, Алокс плюс від АЇріпе), ампіцилін ї- клоксацилін (наприклад, Амплюс від дадзопраї|, . Елклокс плюс від ЕїЇдег, Пенмікс плюс від ЮОее РІагта, Пін плюс від Зувіоріс, Поксин плюс від АЇріпе), и? амоксицилін ї- клокса-цилін (наприклад, Біцидал плюс від Кее Рпагта, Диклокс від Стоїога РПпагта, Твінклокс плюс від АїЇріпе). Вони всі є простою сумішшю антибактеріальних засобів і сприйнятливих мікроорганізмів.

Проте, аналіз лікарських засобів// тих, що є у продажу, і тих, що були приготовлені нами, виявив, що с мікроорганізми, введені у такий лікарський засіб, не зберігають свою життєздатність і не виконують жодної корисної функції/ для якої вони були призначені. Ні мікроорганізми, ні результати їх життєдіяльності не ік можуть бути виявлені вже через 7 днів після приміщення молочнокислих бактерій разом із різними 2) антибіотиками типу ампіциліну, амоксициліну, амоксициліну ї- клоксациліну і т. п. або у препарат, що є у 5о продажу. Хоч у композицію вводять 60 мільйонів спор, жодна з них не може вирости або проявити і, життєздатність на агаровім платівці з дріжджовим екстрактом глюкози. Вони не можуть також продукувати ї» молочну кислоту, що було встановлено по споживанню МАОН.

Найбільш близькою до заявленого винаходу є фармацевтична композиція, яка розкрита у заявці

РСТ/О594/13882 від 02.12.1994р. (публікація УМО 95/15157 А1 від 8.06.1995р.). Ця фармацевтична композиція дв Містить одночасно антибактеріальний засіб і живі бактерії що зберігають, незважаючи на наявність антибактеріального засобу, свою життєздатність при тривалому збереженні композиції.

Ф) Технологія захисту культури бактерій, відповідно до заявки РСТ/0594/13882, базується на їх ка мікрокапсулюванні, що здійснюється за наступною схемою: готування суспензії бактерій у придатному розчині, додавання до нього обволікаючого агента, продавлювання розчину через голчасті форсунки, висушування бо Мікрокрапель, що утворюються, потоками азоту й повітря, збір часток, що виходять, у водному розчині, де вони желатинуються, промивання, миттєве заморожування та ліофілизування. Після цього отримані мікросфери, що містять бактерії, використовують для готування вагінального песарію у вигляді супозиторію, пінки, мазі і т.п., що виключає можливість її використання для орального введення.

Таким чином, композиція відповідно до заявки РСТ/І594/13882 являє собою сукупність мікросфер, що б5 Включають бактерії, зважених у в'язкому наповнювачі, що містить інші активні інгредієнти композиції. Ясно, що така композиція обумовлює дуже уповільнене вивільнення бактерій з мікрокапсул, які поступово розчиняються під впливом внутрішньовагінапьної вологи, яка досягає капсул тільки після того, як вони повністю звільнилися від оточуючого їх наповнювача.

В основу цього винаходу поставлено задачу ввести сприйнятливі мікроорганізми у фармацевтичну композицію, що містить антибактеріальні засоби, і зберегти їх життєздатність протягом терміну зберігання композиції або до її використання за рахунок створення бар'єра, який відокремлює масу, що містить мікроорганізми, від маси, що містить антибактеріальний засіб, але не ізолює бактерії у мікрооб'ємах.

Перевага такої композиції є очевидною, тому що забезпечує набагато більш швидке та повне вивільнення мікроорганізмів із композиції при її оральному введенні в організм людини. 70 Інша задача цього винаходу полягає у мінімізації побічних ефектів від антибактеріальних засобів, що виникають із-за загибелі/'змінювання нормальної флори, шляхом уведення життєздатних організмів разом з антибактеріальним засобом (засобами).

Ще одною задачею цього винаходу є посилення режиму лікування за рахунок зниження/виключення побічних ефектів, що викликаються антибактеріальними засобами. іншою задачею цього винаходу є поліпшення схеми лікування за рахунок уведення двох препаратів в однієї фармацевтичній композиції.

Ще одною задачею цього винаходу є доставка мікроорганізмів у потрібне місце.

Цей опис докладно описує та пояснює природу цього винаходу і те, яким чином його слід утілювати.

Ідентифікуються антибактеріальні засоби та мікроорганізми. Точно викладається спосіб застосування, описується лікарська форма.

Сприйнятливий мікроорганізм уводять у лікарський засіб таким чином, що мікроорганізми залишаються життєздатними протягом терміну зберігання даного лікарського засобу, не зважаючи на те, що вони знаходяться у контакті з антибактеріальним засобом. Для захисту сприйнятливих організмів від впливу антибактеріального засобу навколо мікроорганізмів або антибактеріального засобу створюють захисний бар'єр, так що с антибактеріальний засіб не може впливати на мікроорганізми. Результатом є життєздатні мікроорганізми у присутності антибактеріального засобу. Мікроорганізми залишаються життєздатними, поки існує згаданий бар'єр. і)

Це схоже на накладення фарби або плівки на предмет для запобігання корозії шляхом його ізоляції від оточуючого середовища.

Захисний бар'єр обирають залежно від схеми введення і лікарської форми фармацевтичної композиції «г (антибактеріальний засіб ж мікроорганізми).

Виготовлену таким чином фармацевтичну композицію перевіряють на стійкість і ефективність. Ме

Виготовлену таким чином фармацевтичну композицію перевіряють при різних тестових умовах температури «(9 й вологості (45"С, 37"С при 8095 вологості і при температурі оточуючого середовища) протягом часових інтервалів, що досягають 12 місяців. ме)

Зразки лікарського засобу брали для вивчення з інтервалом у З тижня. Зразки аналізували на присутність ю мікроорганізмів за допомогою якісних і кількісних мікробіологічних методик. Було знайдено, що одержані величини є порівнянні з кількістю мікроорганізмів, введених у лікарський засіб.

Зразки лікарського засобу було також проаналізовано на присутність антибактеріального засобу шляхом кількісної оцінки. Було знайдено, що одержані значення для антибактеріального засобу є порівнянні з тими, що « 70 було введено у лікарський засіб. в с Таким чином, при аналізі лікарського засобу через різні часові інтервали після витримки у різних умовах оточуючого середовища встановлено присутність мікроорганізмів і антибактеріального засобу у тій ж самій ;» кількості.

Установлено, що створені таким чином лікарські засоби мають підвищений терапевтичний ефект, що полягає

У зниженні/виключенні діареї, що викликається антибіотиками. с Звичайно ампіцилін викликає максимальну діарею серед пеницилінів. З усіх відомих випадків 2090 пов'язані з ампіциліном. Ні у одного з 40 пацієнтів, при введенні їм ампіциліна ї- молочнокислих бактерій у фармацевтичній ік композиції, яку було виготовлено згідно цьому винаходу, не розвивалась діарея і всі вони змогли пройти повний 2) курс лікування антибіотиком. Відсутність діареї говорить про ефективність нової фармацевтичної композиції, 5р яку виготовлено згідно цьому винаходу. ік Далі йдуть приклади лікарських засобів, що містять різні антибактеріальні засоби і сприйнятливі ї» мікроорганізми. Проте, це не означає обмеження обсягу цього винаходу цими прикладами.

Приклад | 25ОМг Приклад ІЇ БООмг 5Б Ампіцилін бомлн Ампіцилін бомлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії (Ф) Приклад 25О0ОМг Приклад ІМ БООмг ко Амоксицилін бомлн Амоксицилін бомлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії во Приклад У 25ОМг Приклад МІ БООмг

Клоксацилін бОмлн Клоксацилін бОмлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії

Приклад МІЇ 25ОМг Приклад МІЇЇ 125Бмг

Ампіцилін 250мг Ампіцилін 125Бмг 65 Клоксацилін бОмлн Клоксацилін ЗОмлн

Приклад ІХ 25ОМг Приклад Х 125Бмг

Амоксицилін 250мг Амоксицилін 125Бмг

Клоксацилін бОмлн Клоксацилін ЗОмлн

Приклад ХІ 10б0Омг Приклад ХІЇ 25ОМг

Ампіцилін БООмг Ампіцилін 250мг

Султаміцин бомлн Пробеніцид бомлн

Приклад ХІЇЇ 25ОМг Приклад ХІМ БООмг

Амоксицилін 125Бмг Амоксицилін БООмг

Клавуланова кислота бомлн Пробеніцид бомлн

Приклад ХУ 25ОМг Приклад ХМІ 25ОМг

Амоксицилін мг Амоксицилін 150мг

Бромгексин бОмлн Карбоцистеїн бОмлн

Приклад ХМІЇ БООмг Приклад ХМІЇЇ БООмг

Амоксицилін мг Амоксицилін 150мг

Бромгексин бомлн Карбоцистеїн бомлн

Приклад ХІХ 25ОМг Приклад ХХ БООмг

Цефалексин бомлн Цефалексин бомлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії с

Приклад ХХІ 2БОМг Приклад ХХІЇ 2БОМг о

Цефалексин АмМг Цефалексин 250мг

Бромгексин бомлн Пробеніцид бомлн

Приклад ХХІЇЇ БООмг Приклад ХХІМ 125Бмг в

Цефалексин БООмг Цефуроксимакцетил бОмлн (є)

Пробеніцид бОомлн Молочнокислі бактерії

Молочнокислі бактерії о

Приклад ХХУ 25ОМг Приклад ХХМІ БООмг (є)

Цефуроксимакцетил боОмлн Цефуроксимакцетил бомлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії о

Приклад ХХМІЇ 200мг Приклад ХХМІЇ! АбОмг

Цефіксим бомлн Цефіксим бомлн

Молочнокислі бактерії Молочнокислі бактерії « 70 В вищенаведених прикладах антибактеріальні засоби можуть бути використані для будь-яких терапевтичних не с цілей при тому, що вони у лікувальних дозах викликають значні шкідливі ефекти, якім можна запобігти з застосуванням мікроорганізмів.

Мікроорганізмами можуть бути будь-які з тих, що запобігають або мінімізують шкідливу дію антибактеріальних засобів, які вводять одночасно. В вищенаведених прикладах, для запобігання діареї, с 75 дифтерійного коліту, замість молочнокислих бактерій можуть бути використані біфідобактерії, засспогтусев зігеріососсиз (Ппепторпйшв, епіегососсиз і т. п. у придатних дозах. (Се) Далі йдуть приклади створення бар'єра для мікроорганізмів для різних лікарських форм. Проте, це не означає обмеження обсягу цього винаходу цими прикладами.

Мн Приклад (Се) 50 Капсули:

Т» ї) Мікроорганізми можуть бути змішані у загальну масу і виготовлені у вигляді таблетки. Таблетку покривають бар'єрною плівкою. Захищені плівкою мікроорганізми вводять у капсулу незалежно.

Антибактеріальний засіб поміщують у капсулу, що містить мікроорганізми, захищені бар'єрною плівкою. Це можна реалізувати також у зворотному порядку. 59 її) Мікроорганізми можуть бути гранульовані. Гранули, що містять мікроорганізми, покривають бар'єрною

ГФ) плівкою. Гранули, які покрито бар'єрною плівкою, змішують з антибактеріальним засобом перед заповненням з йми капсул.

Приклад ІІ

Таблетки: 60 ї) Шарові таблетки:

Мікроорганізми покривають і пресують у шар таблетки. Інший шар (шари) таблетки містить антибактеріальний засіб. ї) Таблетки, що містять суміші:

Гранули мікроорганізмів покривають бар'єрною плівкою, змішують із гранульованим матеріалом бо антибактеріальних засобів і пресують у таблетку.

ії) Таблетки з покриттям:

Антибактеріальні засоби готують у вигляді пресованої таблетки, їх забезпечують покриттям. На стадії нанесення покриття мікроорганізми вводять у покриття. Покриття повинно захищати мікроорганізми від антибактеріальних засобів. Можна навпаки вводити у покриття антибактеріальний засіб. їм) Виготовляють вміщуючу антибактеріальний засіб таблетку з порожниною. Порожнину таблетки наповнюють мікроорганізмами. На кінцевій стадії таблетку, одержану таким чином, можна покрити оболонкою.

Покриття/бар'єрний захист не настільки необхідні у порівнянні з капсульною формою за умови, що контролюється вологість і у таблетці зберігається фізичне поділення. Виготовлена таблетка може бути 7/0 диспергуємою або звичайною таблеткою.

Приклад ПІ Рідкі лікарські засоби: ї) Мікроорганізми покривають бар'єрною плівкою, змішаної з іншими інгредієнтами (суха форма) лікарського засобу, включаючи антибактеріальний засіб. Перед вживанням продукт переводять у рідку форму додаванням адекватної кількості рідини. її) Мікроорганізми покривають бар'єрною плівкою і суспендують у рідині, що містить антибактеріальні засоби, або навпаки. Бар'єрна плівка є сталою у рідкому лікарському засобі, але розчиняється в організмі, завдяки змінам в оточуючому середовищі, наприклад, рн,

З. Далі йдуть приклади покривних засобів, які можуть бути використані при виготовленні стійкої у фіксованих дозах фармацевтичної композиції, яка містить антибактеріальний засіб (засоби) і мікроорганізми.

Проте, це не означає обмеження обсяг/ цього винаходу цими прикладами.

Хімічна назва Торгова марка 1. Целюлози ацетофталат Адчпагегіс

САР

СеїПасеїаїе см 2. Полі(бутилметакрилат, (2-диметиламіноетил) метакри- Енпагадії Е 100 (о) лат, метилметакрилат) 1:2:1 Енагадії Е 12.5 3. Полі(етилакрилат, метилметакрилат) 2:1 Еншагадії МЕ 300 (Раніш Ецагадії 300) «І 4. Полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) 1:1 Ендгаой І 125 Р

Енагадії І. 12.5 б» 5. Полі(метакрилова кислота, етилакрилат) 1:1 Енагадії Г 30 0-55 со

Енагадії Г 100-55 6 Полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) 1:2 Енагадії 5 100 о

Енпагадії з 12.5 ІС

Ешдгадії 5 125 Р 7. Полі(етилакрилат, метилметакрилат, Енпагаодії КІ. 100 триметиламонійметилметакрилатхлорид) 1:2:0,2 Ешпагаодії КІ РО «

Ешпдгадой КІ. 300

Емагадії ВІ. 12.5 - с 8. Полі(етилакрилат, метилметакрилат, Енпагадії Кз 100 п триметиламонійметилметакрилатхлорид) /1:2:0,1 Енпагадії К5 РО ,» Ешагадії ЕЕ ЗО Ю

Енпагадії КЗ 12.5 9. Рицинова олія гідрована Совігожах о Савігожах МР 70

Те) Савіго М' АХ МР 80

Ораїжах і Зіти!вої (Се) 20 10. Спирт цетиловий Сгодасої С7О

Сгодасої С7О ї» Сгодасої С7О 11. Діетилфталат Кодапйех СЕР

Раїайпої А 25 12. Етилцелюлоза Адпасоаї!

ГФ) Етосеї г) Зигеівазе 13. Гідроксипропілцделюлоза Кінсе!

Мешосе! 60 й

Міз5о НРС 14. Гідроксипропілметилцелюлозафталат - 15. Зеїн

Далі йдуть приклади способів виготовлення стійкої у фіксованих дозах фармацевтичної композиції. Проте, це 65 не означає обмеження обсягу цього винаходу цими прикладами.

Приклад І - Двошарова таблетка

Шарову таблетку стійкої у фіксованих дозах композиції виготовляють із застосуванням компонентів, активними інгредієнтами яких є антибактеріальний засіб (засоби) і мікроорганізми. ІнШИМми компонентами є фізіологічна прийнятні наповнювачі. Один з активних компонентів покривають у резервуарі для покривання за допомогою процесу, який є відомим фахівцям у цій галузі. При виготовленні таблетки також використовують наповнювачі з одним з активних інгредієнтів (гранули) для змащування, як це потрібно у зв'язку з призначенням. Гранули окремих активних інгредієнтів спочатку готують способом, який є відомим фахівцям у цій галузі. Окремі порції гранул потім пресують на дублювальній ротаційній машині для пресування таблеток, що /у/о має укладальний пристрій, при температурі нижче 25" і відносній вологості не більш 5095 способами, відомими фахівцями у цій галузі, і таблетки транспортують до резервуара для покривання плівкою способом плівкового покривання, відомим фахівцеві у цій галузі. ї) Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для виготовлення покривної суспензії і покривних антибактеріальних засобів перед гранулюванням: й й

Інгредієнти Частини по вазі

Антибактеріальний засіб 77,БА

Зтил целюлоза 2,109

Спирт ізопропіловий ТАЗ

Дихлорметан 12,3495 її) Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для виготовлення гранул:

Інгредієнти Частини по вазі

Антибактеріальний засіб 640895 с 29 Целюлоза мікрокристалічна 264595 Ге)

Крохмаль 9,005

Лак барвний Сансет Йеллоу 0,459

Вода очищена 0,025 « ії) Відносне співвідношення наповнювачів, що додаються до гранул, що містять антибактеріальні засоби, у Ф якості мастила: со

Інгредієнти Частини по вазі б

Натрію хлорид 31,9195

Роіуріаєдопе ХІ. 148996 іт)

Целюлоза мікрокристалична 21,2895

Натрію сахарин 10,64965

Коригент оранжевий 10,6495 «

Магнію стеарат 5,329 с 40 Тальк очищений 5,329 З "» їм) Відносне співвідношення мікроорганізмів і наповнювачів для приготування гранул: и

Інгредієнти Частини по вазі

Мікроорганізми 18,18965 1 Крохмаль 18,1895 о Целюлоза мікрокристапична 56,6790

Магнію стеарат 0,9195 і95) Роуріаздопе ХІ. 3,0396 о 50 Натрію хлорид 3,0396 чз» Композиція у вигляді шарової таблетки з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного способу, містить у якості активних інгредієнтів антибактеріальні засоби | життєздатні мікроорганізми у відповідних терапевтичних концентраціях. Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від З до 36 місяців при температурі приміщення. о Приклад ІІ - Капсули іме) Капсули з композицією у вигляді стійкої фіксованої дози виготовляють із застосуванням компонентів, із яких активними компонентами є антибактеріальні засоби та мікроорганізми. Інші компоненти є фізіологічно 60 прийнятними наповнювачами. Спочатку готують гранули одного з активних компонентів (наприклад, мікроорганізмів) способом, відомим фахівцям у цій галузі. Одержані таким чином гранули пресують у таблетку за допомогою машини для пресування таблеток, що має укладальний пристрій, при температурі нижче 257С і відносній вологості не більш 5095 способом, який є відомим фахівцям у цій галузі. Таблетки транспортують до резервуара для покривання, щоб покрити їх способом, відомим фахівцям у цій галузі. 65 Другий активний інгредієнт змішують із наповнювачами і заповнюють їм желатинові капсули способом, відомим фахівцям у цій галузі. Перед запаюванням капсули покриту оболонкою таблетку, що містить активні інгредієнти, вводять у капсулу способами, відомими фахівцям у цій галузі. ї) Відносне співвідношення антибактеріального засобу й наповнювачів для заповнення капсули:

Інгредієнти Частини по вазі

Антибактеріальний засіб 91,9495

Желатинований крохмаль 6,2495

Магнію стеарат 1445

Натрію лаурилсульфат 0,3895 хв: с. й ПИ й її) Відносне співвідношення мікроорганізмів і наповнювачів для приготування гранул:

Інгредієнти Частини по вазі

Мікроорганізми 42,8695

Целюлоза мікрокристалична 53,9390 12 Магнію стеарат 1,0795

Колоїдний діоксид кремнію 0,719

Сговв саптейозе зодійт 14395 ії) Відносне співвідношення наповнювачів для приготування покривної суспензії для покривання таблетки, що містить мікроорганізми, яка має бути поміщена у капсулу:

Інгредієнти Частини по вазі

Целюлози гідроксипропілметилфталат 43790

Титану діоксид 0,965 с

Тальк очищений 01995 Ге)

Поліетиленгліколь 09995

Спирт ізопропіловий 34,9590

Дихлорметан 58,5495 «

Композиція у вигляді капсули з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного способу, о містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби і життєздатні мікроорганізми у їх відповідних терапевтичних концентраціях. Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є вваємодоповнюючими відносно о ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом о не менше як від З до З6 місяців при температурі приміщення.

З5 Приклад ПІІ - Рідка суспензія ів)

Рідку таблетку композиції у вигляді стійкої фіксованої дози виготовляють Із застосуванням компонентів, із яких активними компонентами є антибактеріальні засоби та мікроорганізми. Один з активних компонентів гранулюють після його суспендування у покривній суспензії, щоб одержати гранули розміром 100мкм або менше, « способом, відомим фахівцям у цій галузі. Таким чином одержані гранули суспендують у рідкому засобі способом, відомим фахівцям у цій галузі. Другий активний інгредієнт уводять у суспензію способом, відомим фахівцям у т с цій галузі, таким чином, щоб кінцева концентрація мікроорганізмів становила 2095 антибактеріального засобу "» (засобів). " Відносне співвідношення антибактеріального засобу та наповнювачів для покритих оболонкою гранул:

Інгредієнти Частини по вазі (9) Антибактеріальний засіб 56,82 со Целюлози ацетатфталат 221390

Спирт ізопропіловий 6,829 (95) Дихлорметан 13,6395 о 50 | шо Й .

Композиція у вигляді рідкої суспензії з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного

ЧТ» способу, містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби та життєздатні мікроорганізми у їх відповідних терапевтичних концентраціях. Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від З до 36 місяців при температурі приміщення.

Приклад ІМ - Композиція у вигляді сухого порошку для виготовлення рідкої композиції при розведенні і) Сухий порошок композиції у вигляді стійкої фіксованої дози для одержання рідкого лікарського засобу ко шляхом розведення перед уживанням готують із застосуванням компонентів, що є активними інгредієнтами та прийнятними наповнювачами. 60 Один з активних інгредієнтів гранулюють після його суспендування у покривній суспензії способом, відомим фахівцям у цій галузі. Таким чином приготовлені гранули сушать і змішують із сухим порошком, що містить другий активний інгредієнт, способами, відомими фахівцями у цій галузі, таким чином, що мікроорганізми становлять 2095 від антибактеріального засобу (засобів) по вазі.

Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для приготування покритих оболонкою 65 гранул:

Інгредієнти Частини по вазі

Антибактеріальний засіб (засоби) БО

Целюлози гідроксипропілметил 4590

К-15М(10000Осрв)

Вода очищена Б

Композиція у вигляді сухого порошку з фіксованою дозою, яка виготовлена Із застосуванням описаного способу, містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби і життєздатні мікроорганізми у їх відповідних /о терапевтичних концентраціях. Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є вваємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від З до З6 місяців при температурі приміщення.

Вищезгадана композиція при її розведенні рідиною перед уживанням залишається сталою при кімнатній температурі протягом 3-7 днів.

Далі йдуть приклади терапевтичних доз різних антибактеріальних засобів і мікроорганізмів. Проте, це не означає обмеження обсягу даного винаходу цими прикладами.

А. Антибактеріальні засоби:

Антибактеріальні засоби можуть бути пеніцилінами, наприклад, ампіциліном, амоксициліном, клоксациліном, цефалоспоринами, наприклад, цефалексинодл, цефадроксилом, цефуроксимакцетилом, цефіксимом, інгібітором бета-лактамази типу клавуланової кислоти - макролідом типу еритроміцину як у вигляді одного інгредієнта, так і у вигляді їх сполучення. ї) Тверді лікарські форми у вигляді капсул або таблеток містять антибактеріальні засоби, еквівалентні 125, 250 або 50Омг активного компонента, її) Рідкі лікарські форми звичайно містять антибактеріальні засоби, еквівалентні 125мг активного сч р Компонента у МЛ.

В. Мікроорганізми, які можуть бути використані у терапевтичних цілях, і дози: о 1. Гасіорасіїив Асіорпіййв 10-400мли 2. І асіорасіпив Зрогевз 30о-вох1059 « зо 3. І асіорасіїи5 Іасіів 10-БООмлн 4. Зперогїососсив Тепторпіїив 1Омлн (о) 5. зГеріососсиз Іасіів 1Омлн со 6. Зассгогпусев сегеміхеа 1Омлн 7. І асіорасіїї СО 101Оод, Ф

ІС в)

Claims

Формула винаходу « 20 1. Стійка у фіксованих дозах оральна фармацевтична композиція, яка містить принаймні один -в антибактеріальний засіб як перший активний інгредієнт і принаймні один мікроорганізм, сприйнятливий до с згаданого антибактеріального засобу, як другий активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що принаймні один :з» із згаданих першого та другого активних інгредієнтів має покриття, що створює захисний бар'єр, який захищає сприйнятливий мікроорганізм від впливу антибактеріального засобу для підтримування згаданого сприйнятливого мікроорганізму у життєздатному стані протягом принаймні трьох місяців, причому згаданий сл що антибактеріальний засіб обраний з ампіциліну, амоксициліну, клоксациліну з пеніцилінів, клавуланової кислоти, султаміцину з інгібіторів бета-лактамази, цефуроксимакцетилу, цефадроксилу, цефалексину з цефалоспоринів, (Се) еритроміцину з макролідів, ципрофлоксацину, з 8-амінохінолінів, а згаданий мікроорганізм обирають з сю Ї асіорасіїїй5 асіорпЙШив, Ї асіорасіїїй5 зрогев, Ї асіорасіїїй5 Іасіів, Зігеріососсив Іпегторпіїсв, 50 Зігеріососсиз Іасіїв, Ззассготусез сегемізеа, І асіобасіїїї о і/або їх комбінації. (Се) 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить фізіологічно прийнятні Т» природні наповнювачі.

З. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що вагове відношення антибактеріального засобу до мікроорганізмів лежить у діапазоні від 2:11 до 25:1.

4. Фармацевтична композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вагове відношення антибактеріального засобу до мікроорганізмів дорівнює приблизно 5:1. ГФ) 5. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що один з активних Ге інгредієнтів знаходиться у спресованій покритій таблетці, а ця таблетка знаходиться у капсулі, яка містить інший активний інгредієнт. во 6. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має форму шаруватої таблетки, де у одному шарі згаданої таблетки знаходиться згаданий антибактеріальний засіб з одним або більше фізіологічно прийнятним носієм у вигляді гранул і у другому шарі знаходиться мікроорганізм з одним або більше фізіологічно прийнятним носієм у вигляді гранул, в якій принаймні один вид гранул є покритим.

7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що згаданий шар, що містить антибактеріальний засіб, містить приблизно 64,08 ваг.9о антибактеріального засобу, приблизно 26,45 ваг.9о мікрокристалічної б5 целюлози, приблизно 9,0 ваг.9о крохмалю, приблизно 0,45 ваг.9о барвного лаку Сансет Йеллоу і приблизно 0,02 ваг.о очищеної води, і тим, що гранули, які містять антибактеріальний агент, є покритими.

8. Фармацевтична композиція за п. б або п. 7, яка відрізняється тим, що згаданий шар, що містить мікроорганізми, містить приблизно 18,18 ваг.9о мікроорганізмів, приблизно 18,18 ваг.бо крохмалю, приблизно 56,67 ваг. мікрокристалічної целюлози, приблизно 0,91 ваг.9о стеарату магнію, приблизно 3,03 ваг.9о поліплаздону Хі! і 3,03 ваг.бо натрію хлориду, і тим, що гранули, які містять антибактеріальний агент, є покритими.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має форму таблетки, що містить 42,86 ваг.9о мікроорганізмів, 53,93 ваг.9о мікрокристалічної целюлози, приблизно 1,07 ваг.бо стеарату 76 магнію, приблизно 0,71 ваг.9о колоїдного діоксиду кремнію, приблизно 1,43 ваг.9о сгоз5 сагтейПове зодіШт.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має форму капсули, що містить 91,94 ваг.95 антибактеріального засобу, приблизно 6,24 ваг.9Уо попередньо желатинованого крохмалю, приблизно 1,44 ваг.9о магнію стеарату і приблизно 0,38 ваг.9о натрію лаурилсульфату.

11. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 6-7, у якому, з одного боку, згаданий антибактеріальний засіб змішують з фізіологічно прийнятним наповнювачем з утворенням гранул, і у якому, з іншого боку, мікроорганізм змішують з фізіологічно прийнятним наповнювачем з утворенням гранул, який відрізняється тим, що принаймні один вид гранул покривають оболонкою і потім пресують суміші в шарувату таблетку з використанням дублювального ротаційного преса, строго дотримуючись умов, щоб температура оточуючого середовища була нижчою за 257 і відносна вологість - не більше 50 905.

12. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 11, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають з використанням покривної суспензії, що містить приблизно 77,54 ваг.Уо антибактеріального засобу, приблизно 2,7 вагою етилцелюлози, яка розчинена у приблизно 7,42 ваг.9о ізопропілового спирту і приблизно 12,35 ваг.9о дихлорметану.

13. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що сч ов один з активних інгредієнтів пресують у таблетку і покривають, і згадану покриту таблетку поміщають у о капсулу, що містить інший активний інгредієнт.

14. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 13, який відрізняється тим, що покривають таблетку, використовуючи покривну суспензію, що містить приблизно 4,31 ваг.9о гідроксипропілметилцелюлози фталату, приблизно 0,96 ваг.9о діоксиду титану, приблизно 0,19 ваг.9о очищеного тальку, приблизно 0,91 ваг.9о « Зо Пполіетиленгліколю, приблизно 4,95 ваг.9о ізопропілового спирту і приблизно 58,54 ваг.9о дихлорметану.

15. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що Ме один з активних інгредієнтів покривають і суспендують у розчині, що містить інший активний інгредієнт. с

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають із використанням покривної суспензії, що містить 56,82 ваг.9о антибактеріального засобу, приблизно 22,73 ваг.Уо ацетатфталату Ме Зб Челюлози, приблизно 6,82 ваг.9о ізопропілового спирту і приблизно 13,63 ваг.9о дихлорметану по вазі. ю

17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають із використанням покривної суспензії що містить приблизно 50 ваг.9о антибактеріального засобу, приблизно 45ваг.9о гідроксипропілметилцелюлози К-15 М (100 000 срз), приблизно 5 ваг.9о очищеної води. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -птв) с мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ;» 1 се) (95) о 50 с» Ф) іме) 60 б5