MX2012009728A - Formulaciones para suministro oral de adsorbentes en el intestino. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una formulación para el suministro retardado y controlado de un adsorbente en el intestino delgado de mamíferos. La formulación incluye una carragenina y un adsorbente, tal como carbón vegetal activado. La invención además se refiere a usos de esta formulación, en particular a usos farmacéuticos. En una modalidad, la formulación se usa para eliminar o reducirlos efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de agentes farmacéuticos que se administran como un tratamiento para un trastorno, pero que tienen efectos colaterales cuando alcanzan el íleon final, el intestino ciego o el colon.

Description

FORMULACIONES PARA SUMINISTRO ORAL DE ADSORBENTES EN EL INTESTINO CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a una formulación para el suministro retardado y controlado de un adsorbente en el intestino delgado de mamíferos. La invención además se refiere a usos de esta formulación, en particular a usos farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cuando se administran antibióticos, ya sea oralmente o parenteralmente, una fracción importante de la dosis administrada alcanza el último íleon o colon en una forma activa y entra en estrecho contacto con la población bacteriana gue está presente en el colon. Las consecuencias preocupantes de esto se han conocido durante años y constituyen el tema de un Reporte Técnico Conjunto ECDC/EMEA nombrado "El desafio bacteriano: tiempo de reaccionar, Una llamada a estrechar la brecha entre bacterias resistentes a múltiples fármacos en la UE y el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos" publicado en Septiembre de 2009. El antibiótico residual ejerce una presión selectiva en las bacterias presentes en el colon y provoca la emergencia y desarrollo de bacterias resistantes al antibiótico. Debido a los determinantes genéticos de resistencia a varios para varios antibióticos a menudo se ligan físicamente en elementos genéticos móviles tales como plásmidos y transposonas , el tratamiento con un antibiótico sencillo a menudo se selecciona para la presencia simultánea de varios generes con resistencia' al . antibiótico, de esta manera explica cómo puede aparecer muy rápido resistencia al antibiótico múltiple.

Como un resultado de este proceso, el paciente o el animal que ha recibido un tratamiento antibiótico se coloniza muy rápidamente y 'fuertemente por bacterias resistentes a antibiótico. Esto puede resultar en infecciones adicionales complicadas por bacterias resistentes asi como la diseminación de resistencia a otras bacterias, y finalmente al ambiente.

Ahora es ampliamente aceptado que la selección y diseminación de tales bacterias resistentes es un factor principal que incrementa significativamente la diseminación de resistencia bacteriana a antibióticos tanto en la comunidad como en hospitales. Los niveles de resistencia bacteriana son en la actualidad extremadamente altos y se incrementan año tras año volviéndose un problema de salud público muy importante .mundialmente que puede llevar . a brotes mayores de infecciones muy difíciles de tratar con antibióticos disponibles, ya sea en humanos o en animales.

Además de producir bacterias resistentes a antibióticos, los antibióticos que alcanzan ' el colon en forma activa también alterarán profundamente la composición de la flora comensal y eliminan especies bacterianas ' susceptibles . Entre aquellas bacterias, las bacterias anaeróbicas susceptibles pueden eliminarse; se conocen para jugar un papel fisiológico mayor en el intestino, de sujetos y animales normales.. Por ejemplo, actúan para prevenir la colonización por microorganismos potencialmente patogénicos exógenos tales como Clostridium difficile y/o especie Candida, y/o bacterias exógenas multiresistentes tales como enterococos resistentes a Vancomicina. Por lo tanto ..es esencial prevenir la eliminación de tales bacterias útiles para prevenir efectos adversos de los antibióticos, que pueden llevar a la aparición de síntomas y señales patológicas, tales como diarrea post-antibióticos o las formas más severas de colitis pseudomembranosa, ¦ infecciones genitales por Candida, particularmente en. mujeres, o infecciones sistémicas resistentes al antibiótico en pacientes hospitalizados, particularmente aquellos en terapia intensiva.

Una forma para prevenir tales efectos adversos de tratamientos con antibióticos es eliminar los antibióticos residuales que llegan en el intestino ciego y colon; . en los años recientes, han existido dos enfoques diferentes para lograr este objetivo. Uno ha sido el suministro al intestino de enzimas que específicamente degradan los antibióticos (tales como aquellos descritos en US20050249716) . Alternativamente, la formulación de un adsorbente para un suministro intestinal específico del sitio se ha propuesto en las solicitudes WO2006/122835 y WO2007/132022. El adsorbente debe actuar al secuestrar el antibiótico antes de que pueda afectar las bacterias susceptibles en el intestino ciego y colon. Este enfoque debe permitir ampliar el espectro de los antibióticos que puede eliminarse como se compara con enfoques previos con base en enzimas específicas de antibiótico. Los adsorbentes, y en particular carbón vegetal activado, son productos muy difíciles de formular debido a sus propiedades fisicoquímicas tales como densidad baja, hidrofobicidad, propiedades humectantes, etc. No es posible intentar formular el carbón vegetal activado para un suministro específico al¦ sitio intestinal de una dosis oral usando compresión directa convencional debido a las propiedades cohesivas muy bajas del carbón vegetal activado. Aún la compresión y granulación húmeda sencilla lleva a comprimidos que muestran propiedades de adsorción pobres y perfil de desintegración pobre. Los sistemas de suministro basados en enzimas se han propuesto para superar estos problemas. Estos sistemas están basados en su degradación y liberación posterior de su contenido en el colon como un resultado de la acción de enzimas colónicas en un polímero que encapsula el adsorbente. Un sistema representativo implemente perlas de pectina específicamente degradadas por enzimas pectinolíticas que se producen en el colon . de muchos mamíferos por bacterias de la flora comensal (tales como aquellos descritos en WO2006/122835) . Sin embargo, este sistema presenta limitaciones tales como contenido de adsorbente bajo y dificultades en ampliación a escala de la producción de perlas de pectina. También, la variabilidad en la cantidad de enzimas pectinolíticas presentes en el colon ha llevado a variabilidad en el suministro del adsorbente. Las formas de dosificación sólidas, ya sea en forma de dosificación sencilla tal ' como comprimido o en una formulación de peletizado dispersa múltiple, también se han propuesto, con un rendimiento y contenido adsorbente excelente. (WO2007/132022) . Sin embargo, aunque las formulaciones pueden hacerse en una manera sencilla, sus propiedades de desintegración y la eficiencia de adsorción del adsorbente liberado pueden mejorarse en una manera más satisfactoria .

Sería ventajoso desarrollar una formulación apropiada para la liberación retardada de un adsorbente en las partes posteriores del tracto gastrointestinal aun conservando tanto como sean posibles las características de adsorción del adsorbente. También sería ventajoso producir una formulación con un perfil de liberación adsorbente mejorada, con una liberación del adsorbente en un lugar y tiempo en el tracto gastrointestinal donde no se absorbe más antibiótico. Esto debe prevenir cualquier interacción del adsorbente con el proceso de absorción normal de los antibióticos, o cualquier otro producto farmacéutico, cuando se dan simultáneamente por vía oral.

Tal formulación sería ventajosa al remover los antibióticos residuales y/o sus metabolitos activos . del tracto intestinal mientras que es capaz de co-administrarse con un gran número de antibióticos y para reducir efectos colaterales asociados con el antibiótico indeseados tales como diarrea, dolor abdominal, y resistencia bacteriana a antibióticos. También sería ventajoso tener formulaciones que proporcionan una liberación específica de un adsorbente en la parte inferior del tracto gastrointestinal, específicamente en el íleon final, el intestino ciego, o el colon.

Tal formulación también sería ventajosa al reducir o eliminar los efectos colaterales de agentes farmacéuticos, o metabolitos de los mismso en el íleon final, intestino ciego y colon. Tales agentes farmacéuticos son por ejemplo agentes que se administran para tratar un estado de la enfermedad, pero que tiene efectos colaterales cuando se alcanza la parte inferior del tracto gastroinstestinal , específicamente en el íleon final, el intestino ciego, o el colon. Los ejemplos representativos, no limitantes de tales agentes farmacéuticos incluyen irinotecan y su metabolito SN-38, diacerein, Pancrelipasa (tales como Pancrease, Creon, Zenpep) , inhibidores de Fosfodiesterasa 4 usados- en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica tal como Roflumilast o Cilomilast, o fármacos anti-mitóticos y anti-inflamatorios tales como colchicina.

Adicionalmente, tal formulación sería ventajosa en el tratamiento de estados de la enfermedad caracterizada por la acumulación de sustancias en - la parte inferior del tracto gastroinstestinal, esta acumulación es responsable para el desarrollo de un número de afecciones patológicas. Por ejemplo, la formulación puede ser útil para el tratamiento de afecciones tales como, pero- no . limitadas a, . encefalopatía hepática, síndrome del intestino irritable, enfermedad renal crónica, diarrea asociada con C. difficíle o diarrea asociada con antibiótico. Las sustancias representativas que pueden absorberse por la formulación descrita en la presente incluyen, pero no se limitan a, amoniaco, índoles, productos finales de glicación. avanzada (AGEs, por sus siglas en inglés) y ciertas toxinas bacterianas.

Más generalmente, la- formulación de la invención puede usarse en el tratamiento de una afección, ya sea patológica o ' no, que se provoca, mantiene y/o potencia por la presencia, o la presencia en cantidades en exceso, de ciertas sustancias en la parte inferior del tracto gastrointestinal, específicamente en el íleon final, el intestino ciego, o el colon.

La presente invención proporciona tales formulaciones y métodos de preparación y uso de los mismos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan formulaciones útiles para suministrar un adsorbente al íleon final, el intestino ciego o. el colon. En una modalidad, se proporciona una composición que comprende una mezcla de un adsorbente con carragenina, preferiblemente en la forma de un peletizado. En un aspecto de esta modalidad, el adsorbente es carbón vegetal activado, y en otro aspecto de esta modalidad, la carragenina es una kappa- carragenina. La cantidad de carragenina está típicamente en el intervalo de entre 5% y 25%, más preferiblemente, entre 10% y 20%, en peso de la mezcla.

La composición que comprende la mezcla puede usarse para formar un núcleo. En una modalidad, el núcleo se proporciona con una capa de un recubrimiento de manera que el adsorbente se libera de la formulación en la parte inferior del intestino, esto es en el íleon final, intestino ciego y/o colon. Los recubrimientos representativos que permiten liberación en la parte deseada del intestino incluyen polímeros enterosolubles " dependientes de pH, materiales que específicamente se degradan en el ambiente colónico por la acción de microorganismos y/o el ambiente reductivo encontrados ahí (por ejemplo azopolímeros y polímeros de disulfuro, polisacáridos, en particular amilosa o pectina (por ejemplo pectina reticulada con cationes divalentes tales como . pectinato de calcio o pectinato de zinc) , sulfato de condroitina y goma guar) . Los polímeros enterosolubles dependientes de pH representativos incluyen trimelitato acetato de celulosa (CAT) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , copolímeros anió icos con base en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido . metacrílico, hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de. etilo, copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (relación' 1:1), copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (relación 1:2), ftalato acetato de polivinilo (PVAP) y resinas Shellac. Los polímeros particularmente preferidos incluyen shellac, copolímeros aniónicos basados en acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, y copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (relación 1:2). De forma ideal, el polímero se disuelve en un pH igual a 6.0 y arriba, preferiblemente 6.5 y arriba.

En otra modalidad, un recubrimiento adicional se proporciona entre el núcleo y la capa dependiente de pH externa. El recubrimiento intermedio puede formarse de una variedad de polímeros, incluyendo polímeros dependientes de pH, polímeros solubles al agua independientes de pH, polímeros insolubles independientes de pH, y mezclas de los mismos.

Los polímeros dependientes de pH representativos incluyen polímeros tipo shellac, copolímeros aniónicos basados en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, ácido metacrílico y copolímero de acrilato de etilo, hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP) , y succinato acetato de hidroxiprópilmetilcelulosa. (HPMCAS) .

Los polímeros solubles al agua independientes de pH representativos incluyen PVP o polímeros de celulosa de alto peso molecular tales como hidroxiprópilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) .

Los polímeros insoluoles independientes de pH representativos incluyen polímeros de etilcelulosa o copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.

En un aspecto de esta modalidad, la capa de polímero que se disuelve en" una .manera independiente de pH incluye al menos un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa. En otro aspecto de esta modalidad, la capa de polímero que se disuelve en una manera independiente de pH se hace de una 1:9 hasta 9:1, pref riblemente ?:8 hasta 3:7, mezcla de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo y copolímero de acrilato de- etilo y metacrilato de metilo.

Las formulaciones pueden usarse para eliminar o reducir los efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de agentes farmacéuticos. Esto ayuda en particular a eliminar o reducir el efecto colateral de los agentes farmacéuticos . que se administran como ün tratamiento para un trastorno, pero que tiene efectos colaterales cuando alcanzan el íleon final, el intestino ciego o el colon. Por ejemplo, las formulaciones pueden eJiminar ó reducir los efectos adversos asociados con antibiótico de agentes antibióticos, eliminar la diarrea, o eliminar la aparición resistencia a antibiótico. Las formulaciones también pueden eliminar una variedad amplia de agentes farmacéuticos tales como, pero no únicamente, aquellos mencionados en la siguiente descripción detallada. La:; formulaciones pueden administrarse simultáneamente . con un antibiótico u otro agente farmacéutico.

Las formulaciones también pueden eliminar o reducir los efectos de toxinas bacterianas u hongos, tales como micotoxinas', endotoxinas o enterotoxinas, o aquellas producidas por Clostridium difficile en el intestino y/o el colon.

Las formulaciones también pueden reducir flatulencia, olor ' a heces, halitosis o intolerancia alimenticia, en particular en una mascota o en un animal de granja.

Los métodos para preparar las formulaciones también se describen.

El objetivo y aplicaciones adicionales ¦ se volverán aparentes en la. siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Cinética de la adsorción de levofloxacina por NFAC (carbón vegetal- activado no formulado) en fluido colónico simulado..

Figura 2: Calibración del ensayo microbio-lógico para ciprofloxacina :¦ . relación entre concentración de ciprofloxacina LoglO y diámetro de inhibición de crecimiento.

Figura 3: Adsorción de ciprofloxacina en carbón vegetal activado medido por el ensayo microbiológico .

Figura 4: Cinética de la adsorción de levofloxacina por NFAC y DCP (peletizados recubiertos desformulados)' en medio cecal de lechón.

Figuras 5A-5C: Desorción de levofloxacina de carbón vegetal activado en varios pHs . Los experimentos de' desorción se realizaron respectivamente en pH 4.0 (Fig. 5A) , 7.0 (Fig. 5B) y 10.0 (Fig. 5C) . El medio de' determinaciones en triplicado ± SD se muestra para cada punto de datos.

Figura 6: Comparación in vitro de cinética de adsorción de levofloxacina, en NFAC y carbón vegetal formulado en dos relaciones de carbón vegetal/l vofloxacina .

Figura 7: Adsorción de ciprofloxacina del. perfil BioDis en carbón vegetal liberado de peletizados recubiertos FS30D.

Figura 8: Comparación de los grosores de recubrimiento en los perfiles BioDis de ciprofloxacina adsorbido' en carbón vegetal liberados de peletizados con un subrecubrimiento L30D55/NE30D y un recubrimiento FS30D.

Figura 9: Comparación de los recubrimientos FS30D, Agoat o Shellac en .el perfil de disolución de diferentes tipos de peletizado en medio ileal simulado, pH7.5 (como se mide por adsorción de ciprot'loxacinaa) .

Figura 10: Comparación de los grosores del recubrimiento de etilcelulosa en el. perfil de disolución de peletizados en medio ileal simulado, pH7.5 (como. se. mide por adsorción de ciprofloxacinaa ) .

Figura 11A: Cinética de adsorción de irinotecan en carbón vegetal activado en medio de íleon simulado, ,pH7.5.

Figura 11B: Cinética de adsorción de SN38 en carbón vegetal activado. en NaQH ImM, pH 12.

Figura 11C:' Cinética de adsorción de irinotecan en carbón vegetal activado en medio cecal de lechón de púas con una mezcla de SN38 e. irinotecan.

Figura 11D: Cinética de adsorción de SN38 en peletizados recubiertos desformulados en media cecal de lechón de púas con una. mezcla de SN38 e irinotecan.

Figura 12: Rendimiento in vivo de carbón vegetal activado liberado direccionado al reducir la aparición de resistencia bacteriana a antibiótico - diseño de estudio.

Figura 13 :¦¦ Evolución promedio de concentraciones de ciprofloxacina fecales por grupo (ni = 6, n2 = 11, n'3 = 12). En esta gráfica, se representan también para cada grupo el 95% de intervalo de. confianza definido como [medio-1.96*SEM; medio+1.96*SEM] donde SEM es el error estándar del medio.

Figura 14: Evolución promedio de concentraciones de ciprofloxacina . en plasma (ng/mL) por grupo (n2 = n3 = 12). En esta gráfica, se representan también para cada grupo el 95% de intervalo de confianza definido como [medio-1.96*SEM; medio+1.96*SEM] donde SEM es el error estándar de la media.

Figura 15: Cuentas bacterianas resistentes: media de AUCciproDl-D8 individual corregido por grupo de tratamiento representado por el área sombreada entre la curva media de loglO de cuentas bacterianas resistentes a ciprofloxacina corregidas de la linea base, y el eje X=0 desdel Dia 1 hasta el Dia 8 (ril = 6, n2 =11, n3 = 12). , Figura 16: Cinética de adsorción de Creon en carbón vegetal activado en medio de solución amortiguadora, pH7.5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación que . incluye una carragenina y un adsorbente. La formulación es adecuada para administración, oral de un adsorbente . y suministro del adsorbente en l parte inferior del intestino, esto es en el íleon final, el intestino ciego y/o el colon.. En una modalidad, la carragenina y adsorbente se presentan como. una mezcla, cuya mezcla puede comprimirse para formar un núcleo (el núcleo además en la presente se refiere como una partícula o peletizado) .

El núcleo puede recubrirse, con una o más capas . de recubrimiento, y los núcleos recubiertos o no recubiertos pueden usarse para formar un vehículo de suministro de fármaco, tales como un comprimido, cápsula, pildora, y similares.

Las formulaciones de la invención son formas de dosificación sólidas útiles para suministrar un adsorbente a una parte deseada del intestino, ventajosamente en el íleon final, el intestino ciego o el colon. Los recubrimientos externos e/o intermedios en particular se proporcionan para minimizar (preferiblemente para prevenir totalmente) el impacto del adsorbente en el proceso de absorción normal de un agente terapéutico (por ejemplo, un antibiótico) por el organismo hospedero cuando el agente terapéutico se administra oralmente junto con la formulación de acuerdo con la invención. Además o alternativamente, el adsorbente de esta manera formulado se previene de material adsorbente no específicamente presente en el tracto gastrointestinal hasta el final hasta la parte terminal del intestino delgado. Esto resulta en la liberación de un adsorbente no saturado, adsorbente completamente o casi, completamente eficiente en la parte específica . del intestino donde su acción se necesita.

Los métodos para preparar las formulaciones, y métodos de tratamiento . usando las formulaciones, también se describen. Los componentes individuales de las formulaciones se describen en detalle enseguida.

Antibióticos El término "antibiótico" significa una sustancia que extermina o inhibe el. crecimiento de microorganismos tales como bacterias, hongos, o protozoarios . Los antibióticos no limitantes representativos que pueden adsorberse de acuerdo con la invención . incluyen Beta-lactámicos tales como Amoxicilina, Ampicilina, Piperacilina, Cefalexina, Cefixima, Ceftazidima, Cefuroxima, Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftiofur, Cefdinir, Cefpodoxima, Cefpiroma, Cefquinoma,' Cefepima, Ceftobiprol, Ceftarolima, Ceftiofur, Imipenem, Ertapenem, Doripenem, Meropenem e inhibidores de beta-lactmasa. tales como Clavulanato, Sulbactam o Tazobactam ya sea solos, o dados en combinación con otros antibióticos beta-lactámicos; Tetraciclinas tales . como Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Doxiciclina o Minociclina; acrólidos tales como Tilosina, Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina, elitromicina, Josamicina, Oleandomicina, Espiramicina, Clindamicina, Lincomicina, Quinupristina o Dalfopristina ; Fluoroquinólonas tales como ácido Nalidixico, Ciprofloxacinaa , Norfloxacin, Ofloxacin, Levofloxacina, oxifloxacin, Enrofloxacin, Sarafloxacin o Marbofloxacin; Sulfonamidas tales como Sulfametoxazol, Sulfadiazina o Sulfatiazol; el' inhibidor de reductasa de dihidroflato Trimetoprim; el antibiótico de oxazolodinona .Linezolid; ui otros antibióticos tales como Florfenicol, Tiamulin o Tigeciclina.

Adsorbentes Los ejemplos' .de adsorbentes adecuados incluyen carbón vegetal activado, arcillas, que incluyen bentonita, caolín, montmorrilonita , atapulgita, haloisito, laponito, y similares, sílice, incluyendo sílice coloidal (Ludox® AS-40 por ejemplo), sílice mesoporosa (MC 41), sílice, fumante, zeolitas y similares., talco, colesteramina y similares, poliestiren sulfonato.s y similares, resinas mono y polisulfonadas, y cualquiera otras resinas de interés tales como aquellas usadas para prueba bacteriológica tales como resinas BACTEC®. Entre estos adsorbentes,¦ estos puede preferirse para usar aquellos de grado farmacéutico, tales como carbón vegetal activado USP ¦ (Merck, Francia u otras fuentes), caolín (V R, Francia), atapulgita (Lavollee, Francia), bentonita (Acros · Organics, Francia), Talco USP (VWR, Francia) .

La cantidad de adsorbente para producir una forma de dosificación sencilla puede variar dependiendo del hospedero que se trata y La capacidad y selectividad general del adsorbente hacia, los antibióticos. La cantidad de adsorbente para producir una forma de dosificación sencilla generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto deseado. El efecto . deseado puede ser un efecto terapéutico, por ejemplo una disminución terapéuticamente importante en la cantidad del antibiótico, met abolito del mismo, toxina bacteriana, u otro¦ compuesto que provoca efectos adversos en las partes terminales, del intestino, en particular en el colon, como se compara cuando la formulación no. se administra.

La cantidad del adsorbente estará . en el intervalo desde alrededor de 1% hasta alrededor de 99% en peso del peletizado total,, preferiblemente desde alrededor de 50% hasta alrededor de 95%, lo más preferiblemente desde alrededor de 65% hasta alrededor de 95%, en particular desde alrededor de 80% hasta alrededor de 951 en peso de la formulación en núcleo.

En una modalidad particular, se usa carbón vegetal activado. En un aspecto de esta modalidad, el carbón vegetal activado preferentemente tiene un área especifica arriba de 1500 m2/g, preferentemente arriba de 1600 m2/g y mejor arriba de 1800 m2/g.

Carragenina La . carragenina es ¦· una familia que se presenta naturalmente de polisacáridos sulfatados lineales que se extraen de algas marinas rojas. Es un polisacárido de alto peso molecular hecho ' de unidades de galactosa y 3,· 6-anhidrogalactosa (3,6-AG) repetidas, tanto sulfatadas como no sulfatadas. Las unidades se unen al alterar ligaduras alfa 1-3 y beta 1-4 glicosidicas . Tres tipos básicos de carragenina están comercialmente disponibles, esto es carrageninas kappa., iota, y lambda, que difieren por él número' y posición de los grupos del sulfato de éster en las unidades de galactosa.

En una modalidad, la carragenina puede seleccionarse de carrageninas kappa, iota y lamba, y mezclas de los mismos. En un aspecto de esta modalidad, el adsorbente se mezcla con kappa-carragenina. En una modalidad particular, la mezcla comprende carbón vegetal activado y kappa-carragenina.

Preferiblemente, la cantidad de carragenina está entre alrededor de 15% y alrededor de 25%, más preferiblemente entre alrededor de. 10% y alrededor de 20%, en peso de la mezcla del adsorbente con la carragenina. De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, la cantidad de carragenina está alrededor de 15% en peso de la mezcla. Por ejemplo, la mezcla puede contener 851 de un adsorbente y 15% de carragenina, en peso de la mezcla total. La posibilidad de formular tales cantidades importantes de adsorbente ' con carragenina fue inesperada, y permite el suministro de cantidades grandes de adsorbente, preferiblemente de carbón vegetal activado, en la parte . deseada del intestino.

De acuerdo con una modalidad particular de la invención, una mezcla de carbón vegetal activado y carrageniná se proporciona con la relación en peso indicada arriba.

El núcleo (o peletizado) puede producirse por cualquier medio adecuado conocido para el técnico experimentado. En particular, las técnicas de granulación se adaptan para producir el núcleo. Por ejemplo, el núcleo puede obtenerse al mezclar el adsorbente y la carrageniná en la relación indicada arriba, agregando un solvente tal como agua para proceder a granulación húmeda, seguida por esferonización por extrusión o peletización de un bote. Cualquier agua restante puede removerse, por ejemplo., por . secado usando técnicas convencionales para los peletizados resultantes.

En una modalidad, el núcleo, o peletizado, de la invención tiene un tamaño de partícula en peso promedio en el intervalo desde 250 hasta 3000 µp?, en particular 500 hasta 3000 µ??. Varios intervalos de tamaño representativo pueden preferirse. Por ejemplo, el tamaño del núcleo puede comprimirse entre 500 y 1000 µp?, o entre 800 y 1600 µp?. En el contexto de la presente invención, el tamaño de partícula promedio en peso se determina al tamizar diferentes fracciones en tamaño, pesando las fracciones y calculando el tamaño de partícula promedio de los pesos. El método, es bien conocido para una persona experimentada en el campo de la invención.

Se ha encontrado inesperadamente que la mezcla de un adsorbente, en particular carbón vegetal activado, y carragenina tienen buenas propiedades de formulación, incluyendo: características de flujo adecuadas que permiten transporte de masa durante el proceso de extrusión, - propiedades auto lubricantes con adherencia limitada para el material, - rigidez suficiente para mantener la forma del extruido, firmeza del extruido y fragilidad suficiente que permite recorte suave del extruido, y - plasticidad, mínima, que permite buena esferonización . Ninguna de estas propiedades ventajosas se han reportado en la técnica previa.

La invención de esta manera también se refiere a una composición que. comprende una mezcla de un adsorbente, preferiblemente carbón vegetal activado, con carragenina (en particular kappa-carragenina) . En una modalidad adicional, la mezcla está en la forma de una partícula (una mezcla compacta obtenible, por ejemplo, por un proceso de esferonización por extrusión) , también nombrado un peletizado en. la solicitud actual.

Aquellos experimentados en la. técnica reconocerán que la composición de núcleo puede incluir . además experimentos convencionales tales como antiadherentes, aglutinantes, rellenadores , diluyentes, saborizantes, colores, lubricantes, agentes mejoradores de flujo, conservadores, absorbentes y edulcorantes. Las can-tidades de tales excipientes pueden variar, pero típicamente estarán en el intervalo de 0.1 hasta 50% en peso del' peletizado. Por supuesto, la persona experimentada en la técnica adaptará estas cantidades de manera que el excipiente agregado no impacta negativamente en las propiedades ventajosas de la mezcla de .caragenina con el adsorbente.

Recxibrimiento entérico externo El núcleo de la formulación puede colocarse en capas con un recubrimiento de manera que el fármaco se libere de la formulación en una parte deseada del intestino. Varios sistemas se conocen para aquellos experimentados en la técnica para suministro de un agente para las partes diferentes del intestino. Una revisión detallada de los diferentes sistemas que pueden implementarse se proporciona en Pinto et al.,. Int J Pharm. 16 de Agosto de 2010; 395(1-2) :44-52.

En una modalidad particular de la invención, el núcleo de la formulación puede . colocarse en capa con un recubrimiento de manera que el fármaco se libera de la formulación en la parte inferior del intestino, esto, es en el íleon final, intestino ciego ' y/o colon. Cualquier recubrimiento puede usarse el cual asegura que la formulación no liberará el adsorbente hasta que esté en la parte deseada del intestino, particularmente en el íleon final, ¦ el intestino ciego o el colon. El recubrimiento puede seleccionarse de recubrimientos que son sensibles a pH, sensibles a redox o sensibles a enzimas o bacterias particulares. Los recubrimientos entéricos son bien conocidos para aguellos experimentados en la técnica (por ejemplo, se hace referencia a Chourasia MK y Jain SK, . "Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems", J Pharm PharmaceutSci 6(1): 33-66, 2003).

Los materiales de recubrimiento preferidos son aquellos que son sensibles a pH, esto es polímeros enterosolubles dependientes de pH. Como será aparente en las siguientes partes de la solicitud, la elección del polímero enterosoluble dependiente de pH puede hacerse al tomar en cuenta el perfil de pH del trato gastrointestinal del mamífero que será el receptor del tratamiento (también en la presente referido como el "hospedero que se trata") .

El término "polímero enterosoluble" significa un polímero que está estable y no se disuelve en el estomago ni las partes superiores del tracto gastrointestinal, pero ya se disuelve cuando llega a la parte deseada del intestino para liberar el material activo contenido en ahí. La solubilidad de un polímero enterosoluble dependiente de pH depende de las condiciones de acidez o alcalinidad encontradas a lo largo de todo el intestino..

En una modalidad particular, el polímero enterosoluble dependiente de pH puede seleccionarse de entre trimelitato acetato de celulosa (CAT) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) tales como Aquateric®, copolímeros aniónicos con base en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico tales como Eudragit® FS30D, Hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP) , succinado acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) LF, LG, MF, MG. o HF Grades tales como Aqoat®, copolímeros de ácido metacrílico. y acrilato de etilo tales como Eudragit© L100-55, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, copolímeros de ácido metacrílico. y metil metacrilato (relación 1:1) tales como Eudragit® L-100 y Eudragit® L12,5, copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato (relación 1:2) tales como Eudragit®S-100 y Eudragit® S12,5, ftalato de Polivinil acetato (PVAP). tal como Sureteric® y Opadry ® y resinas Shellac tales como SSB® Aquagold.' En una modalidad ' preferida, el polímero enterosoluble dependiente de pH usado en la capa externa se disuelve en un pH igual a 6.0 y arriba. Aún más preferiblemente,, se disuelve en un pH igual a 7.0 y arriba. En este contexto, el polímero puede en particular seleccionarse en el grupo que consiste de shellac tales como SSB® Aquagold, ' copolímeros aniónicos con base en metil acrilato, metil metacrilato y ácido metacrílico tales como Eudragit® FS30D, copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato (relación 1:2) tales como Eudragit®S-100 y Eudragit® S12,5, HPMCAS tales como Aqoat® calidad AS-MF, MG o HF o hidroxipropil métilcelulosa ftalato (HPMCP) tales como calidad HP-55.

Los arriba referidos copolímeros Eudragit® se comercializan por Evonik. Su composición se conoce para el técnico experimentado y puede encontrarse, en particular, en US 2008/0206350 (USSN 12/034 , 943) .

El polímero ¦ enterosoluble. dependiente de pH se selecciona primero por su capacidad para resistir pH ácido encontrado en la parte superior del tracto gastro-intestinal (GIT por sus siglas en inglés) de la mayoría de mamíferos, y segundo para cumplir con el requerimiento de suministrar el agente activo en la parte inferior del intestino, esto es preferentemente el íleon final, el intestino ciego o el colon.

La persona experimentada en la técnica conoce que en muchos mamíferos, la fisiología del GIT puede variar tanto en términos de pH, longitud, y tiempo de tránsito. La Tabla 1 a continuación representa las varias características fisiológicas de algunos mamíferos.

Tabla 1: Varios pH intestinales encontrados en el intestino de diferentes mamíferos De KararliTT., Biopharm Drug Dispos. Julio 1995; 16(5) :351-80. Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of -humans and commo'nly used ..laboratory animáis. Stevens C. E., y Hume, I. D. 1995. Comparative Physiology of the . Vertébrate Digestive System. 2a ed. New York: Cambridge Un.iversity Press.

Puede apreciarse de la tabla 1 que la mayoría de los polímeros enterosolubles comenzarán' a disolverse en la parte superior del intestino delgado y, gracias al grosor del recubrimiento externo, el adsorbente se liberará en la parte inferior del intestino se logra por la disolución en tiempo.

El grosor . del recubrimiento puede adaptarse para sintonizar finamente la liberación del adsorbente en la parte deseada del intestino. Por ejemplo, la capa del polímero ¦ enterosoluble puede representar desde 10% hasta 40% en peso del peso de la formulación total. En una modalidad preferida, la cantidad de capa enterosoluble es al menos 15% del peso total de la formulación. En una modalidad preferida, la capa de polímero enterosoluble representa desde alrededor de 15% hasta alrededor de 35% en peso de la formulación total, aún más preferiblemente, desde alrededor de 15% hasta alrededor de 20%. En una . modalidad particular, la capa de polímero enterosoluble está presente en la formulación en una cantidad de alrededor de 15% en peso de la formulación total.

El tipo y/o cantidad de polímero enterosoluble que puede usarse para recubrir el núcleo de la invención puede seleccionarse al usar el probador de disolución Biodis (aparato de liberación US.P III) como se proporciona en los ejemplos.

El recubrimiento enterosoluble dependiente de pH también puede incluir varias concentraciones de diferentes polímeros enterosolubles dependientes de pH. Aquellos experimentados en la técnica son capaces de seleccionar tales mezclas de polímeros dependientes de pH tomando en cuenta su conocimiento general en este campo. Por ejemplo, como se menciona en el artículo citado arriba de Chou.rasia y Jain, una combinación de' dos polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit® LlOO-55 -y Eudragit® S100 pueden proporcionarse sobre el núcleo de la invención.

En una modalidad particular de- la invención, el recubrimiento externo contiene Eudragit FS30D, ¦ o una mezcla de Eudragit FS30D y Eudragit L30D-55 en una relación en peso comprendida en particular entre 99:1 hasta 80:20 (F.S30D: L30D-55) .

En una modalidad particular, el polímero enterosoluble dependiente de pH se selecciona de - goma shellac, - copolímeros aniónicos con base en metil acrilato, metil metacrilato , y ácido metacrílico, - mezclas de metil metacrilato y ácido metacrílico tales como Eudragit® FS.30D y copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20, y - copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato (relación en peso 1:2).

En una modalidad particular adicional, la formulación de acuerdo a la invención comprende: ¦ - un núcleo que contiene una mezcla de carbón vegetal activadó con carragenina (preferiblemente carragenina kappa), y - una capa de un copolimero aniónico con base en metil acrila.to, metil metacrilato y ácido metacrilico, tal como Eudragit® FS30D.

En una modalidad particular adicional, la formulación de acuerdo con la invención comprende: - un núcleo que contiene una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente carragenina kappa), y - una capa de una mezcla de metil metacrilato y ácido metacrilico tal como Eudragit® FS30D y copolimero de ácido metacrilico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20.

En otra modalidad particular, la formulación de acuerdo con la invención comprende - un núcleo que contiene una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente carragenina kappa), y - una capa de shellac.

La capa enterosoluble externa puede aplicarse ' en el núcleo por cualquier medio adecuado conocido para una persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, puede aplicarse usando tecnología de lecho de fluido clásico donde una solución basada en solvente o basada en. agua de recubrimiento se aplica por secado por rocío en el peletizado de núcleo. Cuando la ganancia en peso se alcanza, la formulación puede secarse y un recubrimiento adicional puede aplicarse. Múltiples recubrimientos de esta manera pueden aplicarse sucesivamente usando tecnología de secado por rocío.

Adicionalmente, la región colónica tiene una alta presencia de organismos anaeróbicos microbianos que proporcionan condiciones reducidas. De esta manera el recubrimiento externo puede adecuadamente comprender un material que es sensible a óxido-reducción. Tales recubrimientos pueden comprender azopolímeros que pueden por ejemplo consistir de un copolímero aleatorio de estireno e hidroxietil metacrilato, reticulado con divinilazobenceno sintetizado de polimerización radical libre, el azopolímero se rompe enzimáticamente y específicamente en el colon, o polímeros de disulfuro (ver PCT/BE91/00006) .

Otros materiales que proporcionan liberación en el colon son amilosa, por ejemplo una composición de recubrimiento puede prepararse al mezclar complejo de amilosa-butan-l-ol (amilosa vidriosa) con dispersión acuosa Ethocel (Milojevic et awl., Proc. Int. Symp. Contr. Reí. Bioact. Mater. 20, 288, 1993) , o una formulación de recubrimiento que. comprende un recubrimiento interno de amilosa vidriosa y un recubrimiento exterior de celulosa o -material de polímero acrílico (Allwood et al GB 9025373.3),. pectina, un polisacárido que se degrada por enzimas bacterianas colónicas (Ashford et al., Br Pharm. Conference, 1992, Resumen 13) , reticulado en un gel por cationes divalerites tales como calcio (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258, 1993) o zinc (El-Gibaly, Int. J. Pharmaceutics, 232, 199, 2002), sulfato de condroitina (Rubenstein er awl . , Pharm. Res. 9, 276, 1992) y almidones resistentes (Allwood et al., PCT WO 89/11269, 1989), hidrogeles de dextrano (Hovgaard y Brondsted, 3er Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, 87) modificados, por goma guar tales, como goma guar modificada por bórax (Rubenstein y Gliko-Kabir, S.T.P.. Pharma Sciences 5, 41-46, 1995), P-ciclodextrina (Siekeer al., Eu. J. Pharm. Biopharm. 40 (suppl) , 335, 1994), polímeros que contienen sacáridos por los cuales un constructo polimérico se incluye que comprende un biopolímero que contiene oligosacárido sintético que incluye polímeros metacrílicos covalentemente acoplados a oligosacáridos tales como celobiosa, lactulosa, rafinosa, y estaquiosa, o polímeros naturales que contienen sacáridos que incluyen mucopolisacáridos modificados tales como sulfato de condroitina reticulado; metacrilato-galactomanano (Lehmann y Dreher, Proc. Int. Symp. Control .. Reí . Bioact. Mater.18, 331, 1991) e hidrogeles sensibles a pH (Kopecek et al., J. Control. Rel. 19, 121, 1992). Los almidones resistentes, por ejemplo amilosa vidriosa,, son almidones que no se rompen por las enzimas en el tracto gastrointestinal superior que se degradan por enzimas en el colon.

Recubrimiento intermedio De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la formulación descrita arriba . comprende al menos un recubrimiento adicional proporcionado entre el. núcleo y el recubrimiento entérico externo. Estas capas adicionales (también referidas como "recubrimiento intermedio") se proporcionan para retardar además la liberación del adsorbente cuando sea necesario. El recubrimiento intermedio en particular se proporciona para minimizar (preferiblemente para prevenir totalmente) el impacto del adsorbente en el proceso de absorción normal de un agente terapéutico (por ejemplo, un .antibiótico) por el organismo hospedero cuando el agente terapéutico se administra oralmente junto con la formulación de acuerdo con la invención. Esta modalidad es particularmente adecuada para el caso donde el agente terapéutico administrado tiene un perfil de absorción retardado, como una consecuencia del tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima del agente en la sangre (Tmax) · De acuerdo con una modalidad particular, el recubrimiento intermedio se proporciona en el núcleo de la invención, y un recubrimiento adicional se aplica con un polímero enterosoluble dependiente de pH, tal como Eudragit™ FS30D (como se explica arriba) o una mezcla Eudragit® FS30D y Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20. El polímero enterosoluble dependiente de pH protege el núcleo del ambiente ácido encontrado en la parte superior del tracto gastro-intestínal . Una vez que se disuelve el polímero dependiente de pH, puede obtenerse la liberación retardada adicional del adsorbente debido al recubrimiento intermedio.

El recubrimiento intermedio puede contener polímeros dependientes de pH o independientes de pH.

Entre los polímeros dependientes de pH que. pueden usarse como recubrimiento intermedio, los ejemplos incluyen aquellos descritos arriba en la parte de la "capa enterosoluble externa", y en particular polímeros tipo shellac tales como SSB® Aquagold, copolímeros ' aniónicos con base en met.il acrilato, metil metacrilato y ácido metacrílico tales como Eudragit® FS30D, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, HPMCAS tal como Aqoat AS-MF, calidades MG o HF o hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP) tal como grado HP-55. En una modalidad particular, el recubrimiento intermedio puede ser una mezcla de polímeros dependientes de pH tales como Eudragit® FS30D y Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20 Los polímeros independientes de pH pueden seleccionarse entre polímeros lentamente solubles al agua y polímeros insolubles al agua. Los ejemplos no limitantes de polímeros solubles al agua independientes de pH incluyen Polivinilpirolidona (PVP) y polímeros de celulosa de alto peso molecular tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC) . Los ejemplos no limitantes adicionales de polímeros insolubles independientes de pH incluyen polímeros de etilcelulosa y copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo (tal como Eudragit® NE30D) .

En una modalidad particular de la invención, el recubrimiento intermedio contiene una mezcla de polímeros,. En una primera alternativa, la mezcla de polímeros comprende polímeros del mismo tipo. Por ejemplo, la mezcla puede comprender un polímero dependiente de pH con otro polímero dependiente de pH, un polímero soluble independiente de pH con otro polímero soluble independientes de pH, o un polímero insoluble independiente de pH con otro . polímero ínsoluble independiente de pH. En' otra alternativa, . la mezclá de polímeros comprende polímeros de diferentes tipos. La mezcla puede comprender un polímero dependiente dé pH con un polímero independiente de pH (ya sea soluble o insoluble a agua) , un polímero- soluble independientes de pH con un polímero insoluble ¦ independiente de pH, o un polímero dependiente de pH con un polímero soluble independiente de pH y una polímero insoluble independiente de pH . Por ejemplo, el recubrimiento intermedio puede comprender la mezcla de un polímero dependiente de pH con un polímero independiente de pH, tal como una mezcla de Eudragit® L30D55 con Eudragit® NE30D (por ejemplo, en una relación en peso entre alrededor de 1:9 y alrededor , de 9:1, en particular entre alrededor de 2:8 y alrededor de 3:7).

El recubrimiento preferido y la relación en peso del componente de recubrimiento fácilmente pueden determinarse por aquellos experimentados en la técnica, por ejemplo, al evaluar el perfil de liberación de la forma de dosificación, como se proporciona en los ejemplos (por ejemplo ver Ejemplo 8) .

Para un agente farmacéutico dado por vía oral, por ejemplo ún antibiótico, que tiene un Tmax entre alrededor de 1 y alrededor de 2 horas (tales como ciprofloxacina) , el núcleo de acuerdo con la invención puede recubrirse con un polímero sencillo dependiente de pH, tal como un copolímero aniónico con base en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrilico (tal como Eudragit® FS30D) . La liberación del adsorbente se logra in vitro y in vivo (en particular en un sujeto humano) después de alrededor de.4-6 horas, que limita la interacción del adsorbente con el proceso de absorción normal del antibiótico, u otro agente farmacéutico. El mismo tipo de formulaciones puede administrarse después de la administración parentefal del antibiótico, donde se encuentra el antibiótico residual en el tracto gastrointestinal después de la excreción de la membrana intestinal o biliar. En este caso, no existe riesgo de interacción del adsorbente con el proceso de absorción del antibiótico.

En el caso donde los agentes farmacéuticos con absorción retardada (Tmax arriba de 2 horas) , y en particular antibióticos tales como cefaloesporinas de tercera generación, se dan por vía oral concomitantemente con el material adsorbente formulado en un sistema de suministro retardado tal como aquellos descritos arriba, puede ser preferible retardar además la liberación del adsorbente. Esto puede lograrse, por ejemplo, al recubrir principalmente el núcleo con entre, alrededor de 1 y alrededor de 3% de etilcelulosa (p/p de la formulación total), preferiblemente 1.5-2.5% (p/p de la formulación total), más preferiblemente con etilcelulosa al 2% o una mezcla de. Eudragit® L30D-55 con Eudragit® NE30D (entre 10-40%, preferiblemente entre 15-35% p/p de la formulación total) recubierta, además con al menos 15% (p/p de la formulación total) de Eudragit® FS30D .

En una modalidad particular, el recubrimiento intermedio se selecciona con objeto de alcanzar un retardo de alrededor de 20 minutos hasta alrededor de 2 horas en la liberación del adsorbente, como se mide por prueba in vitro tal como, con un probador de disolución BioDis (aparato de liberación USP III).. En este sistema, la forma, de dosificación se coloca sucesivamente en tubos de vidrio rellenados con aprox 200mL de medio de disolución con una composición que proporciona pH, capacidad de solución amortiguadora y osmolaridad que corresponde a las ' diferentes secciones del tracto gastrointestinal, tales como descritas por Jantratid et al. en Pharm.Res. 25 (2008), 1663-1676. Esto permite una buena simulación de liberación in vivo antes de la prueba en mamíferos. Puede probarse el pH, estado de alimentación contra ayuno, y varias otras afecciones fisiológicas. Usando el sistema BioDis, es posible para aquellos experimentados en la técnica para sintonizar finamente la formulación para lograr una liberación retardada pre-determinada deseada.

De acuerdo con lo de. arriba, una modalidad particular de la invención se refiere a una formulación que comprende: - un núcleo que comprende una mezcla de un adsorbente con carragenina, una capa externa de un polímero enterosoluble dependiente de pH, y - un recubrimiento intermediario proporcionado entre el núcleo y la capa externa.

En una modalidad particular, la invención se refiere a una formulación que comprende: - un núcleo que comprende una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente kappa-carragenina), - un recubrimiento intermedio seleccionado del grupo que consiste de HPMC, etilcelulosa y una mezcla de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55 y copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo tal como Eudragit® NE30D (por ejemplo en una relación de mezcla de 1:9 hasta 9:1, preferiblemente de 2:8 hasta 3:7), y - una capa externa de un copolímero aniónico con base en metil acrilato, metil metacrilato y ácido metacrílico, tal como Eudragit® FS30D.

En otra modalidad particular, la formulación de la invención comprende: - un núcleo que comprende una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente kappa-carragenina) , - un recubrimiento intermedio de etilcelulosa al 1-3%, preferiblemente un recubrimiento de etilcelulosa al 1.5-2.5%, lo más preferiblemente · un recubrimiento intermedio de etilcelulosa al 2% (p/p de la formulación total) , y - una capa externa al 15% (p/p de la formulación total) de un copolimero aniónico con base en metil .acrilato, metil metacrilato y ácido metacrilico, tal como Eudragit® FS30D.

En una modalidad particular adicional, la formulación de la invención comprende: - un núcleo que comprende una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente kappa-carragenina) , - un recubrimiento intermedio al 15-35% (p/p de la formulación total) hecho de una mezcla de copolimero ácido metacrilico y acrilato de etilo 2:8 hasta 3:7 (tal como Eudragit® L30D-55) y copolimero de acrilato de etilo metacrilato de metilo (tal como Eudragit® NE30D) , y - una capa externa 15% (p/p de la formulación total) de un copolimero aniónico con base en metil acrilato, metil metacrilato y ácido metacrilico, tal como Eudragit® FS30D.

En otra modalidad particular, la formulación de la invención comprende: - un núcleo .que comprende una mezcla de carbón vegetal activado con carragenina (preferiblemente kappa-carragenina)', - un recubrimiento intermedio de etilcelulosa al 1-3%, preferiblemente urt recubrimiento de etilcelulosa al. 1.5-2.5%, lo más preferiblemente un recubrimiento intermedio de etilcelulosa al 2% (p/p de la formulación total), y una capa externa al 15% hasta 35% (p/p de la formulación total) de una mezcla de metil metacrilato y ácido metacrilico tal como Eudragit® FS30D y copolimero de ácido metacrilico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre.99:1 y 80:20.

En una modalidad particular adicional, la formulación de la invención comprende: - un núcleo que comprende una mezcla de carbón vegetal activado con carrageniría (preferiblemente kappa-carragenina) , un recubrimiento intermedio al 15-35% (p/p de la formulación total) hecho de una mezcla de copolimero de ácido metacrilico y acrilato de etilo 2:8 hasta 3:7 (tal como Eudragit® L30D-55) y copolimero de acrilato de etilo metacrilato de metilo (tal como Eudragit® NE30D) , y una capa externa al 15%, hasta 35% (p/p de la formulación total) de una mezcla de metil metacrilato y ácido metacrilico tal como Eudragit® FS30D y copolimero de ácido metacrilico y acrilato de etilo tal como Eudragit® L30D-55, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20.

Formas de dosificación En otro aspecto, la presente invención proporciona formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente aceptable de uno o más de los adsorbentes descritos arriba, formulados juntos con carragenina y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables. Como se describe en detalle a continuación, las formas de dosificación de la invención pueden formularse especialmente para administración, en forma sólida.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa que la cantidad de uno o más de los compuestos, material, o formulación descritos arriba que comprenden uno o más de los compuestos descritos arriba que es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referir a aquellos compuestos, materiales, formulaciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados, para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional ¦ con una relación beneficio/riesgo razonable.

La frase "aditivo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa un material, formulación o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un rellenador sólido, diluyen, excipiente involucrado al lleva a cabo o transportar el compuesto objeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada aditivio puede ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes- de la formulación y no perjudica al paciente .

Las formas de dosificación que contienen unidades múltiples, tales como peletizados individualmente recubiertos por polímeros enterosolubles tales como uno descrito arriba, pueden preferirse con objeto de mejorar la dispersión in vivo del carbón vegetal activado. Tales peletizados presenta más flexibilidad práctica, debido a que el recubrimiento puede directamente lograrse en.su superficie, por ejemplo, usando un sistema de lecho fluido.

Los agentes humectantes, emulsificantes y lubricantes, tales como sulfato lauril de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden presentarse en la forma de dosificación.

Las formas de dosificación de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

Las formas de dosificación de la invención adecuadas para administración oral pueden ¦ estar en la forma de cápsulas, comprimidos, saquitos, cada uno contiene una cantidad predeterminada de la formulación adsorbente.

Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil- celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, carboximetil celulosa de sodio reticulada o polisacárido) , agente de dispersión o activado por superficie. Los comprimidos moldeados pueden hacerse por moldeado en una máquina adecuada en una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte tal como agua.

Las formas de dosificación sólidas descritas arriba pueden combinarse en una forma de dosificación final que comprende unidades sencillas o múltiples. Los ejemplos de unidades múltiples incluyen, comprimidos de capa múltiple, cápsulas que contienen comprimidos, peletizados, gránulos, etc .

El núcleo de la invención puede recubrirse con una capa externa, y opcionalmente un recubrimiento intermedio como se proporciona arriba. La formulación recubierta (recubierta con un recubrimiento entérico externo, y que comprende o no un recubrimiento intermedio) o núcleo no recubierto puede además combinarse en una forma de dosificación de fármaco unitaria, tal como un comprimido, cápsula, y similares, que pueden además recubrirse con un material de recubrimiento para liberación retardada efectiva que incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos tales como . hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil ' celulosa, hidroxipropil ¦ metil celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, copplímeros tales como polivinil pirrolidona; succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, ftalato acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa y polímeros y copolímerós de ácido acrílico, preferiblemente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, acrilato de etilo, metil metacrilato y/o etil metacrilato, y otras resinas metacrílicas que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Eudragit®. (Rohm Pharma; esterstadt, Alemania) , incluyendo Eudragit® L30D-55 y L100-55 (soluble .en .pH 5.5 y arriba), Eudragit® L-100 . (soluble en pH 6.0 y arriba), Eudragit® S (soluble en pH 7.0 y arriba, como un resultado de un grado superior de esterificación) , y Eudragit FS30D un copolímero aniónico de ácido ' metacrílico, metil acrilato y metilmetacrilato; etil celulosa, acetato de celulosa; Eudragit® NE, RL y RS (polímeros insoluoles al agua que tienen diferentes grados de permeabilidad y expandabilidad) acetato de vinilo, ftalato de acetato de vinilo, copolímero de ácido crotónico y acetato de vinilo, y copolímero de acetato de etilen-vinilo; polímeros de vinilo y; polímeros enzimáticamente degradables tales como polímeros · azo, pectina, quitosan, amilosa y goma guar; zeína y shellac.

Los pesos del recubrimiento preferidos para materiales de recubrimiento particulares pueden determinarse fácilmente por aquellos experimentados en la técnica al evaluar perfiles de liberación individuales para comprimidos, peletizados y gránulos preparados con diferentes cantidades de varios materiales de recubrimiento.

Es la combinación de materiales, método y forma de aplicación que produce las características de liberación deseadas.

¦ La formulación de recubrimiento puede incluir aditivos convencionales, tales como plastificantes , pigmentos, colorantes, agentes estabilizantes, agentes mej oradores de flujo, etc. un plastificante se presenta normalmente para reducir la fragilidad del recubrimiento, y generalmente representará alrededor de 5% en peso hasta 50% en peso con relación al peso seco del polímero. Los ejemplos de plastificantes típicos incluyen polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, ftalato. de dimetil, ftalato de dietil, ftalato de dibutilo, dibutilsebacato, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietil acetilo, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados. Un agente estabilizante preferiblemente se usa para estabilizar partículas en la dispersión. Los agentes estabilizantes típicos son emulsificadores no iónicos tales como ésteres de sorbitan, polisorbatos y polivinilpirrolidona . Los agentes mejoradores de flujo se recomiendan para reducir efectos adherentes durante la formación y secado de película, y generalmente representarán aproximadamente 0% en peso, hasta 100% en peso del. peso del polímero en la solución de recubrimiento. Un agente mej orador de flujo efectivo es talco. Otros agentes mejoradores de flujo tales como estearato de magnesio y monoestearatos de glicerol también pueden usarse. Los pigmentos tales como dióxido de titanio también pueden usarse. Las cantidades pequeñas de un agente anti-espuma, tal. como un silicón (por ejemplo, simeticona) , también puede agregarse a la formulación de recubrimiento.

Estas formas . de dosificación pueden administrarse a humanos y animales para terapia por cualquier ruta adecuada de administración.

Los niveles de dosificación actuales del adsorbente en la forma de dosificación de esta invención pueden variarse a fin de obtener una . eliminación efectiva de cualquier antibiótico residual u otros agentes farmacéuticos o toxina en el tracto intestinal, para un paciente, formulación, y modo de administración particular, sin que sea tóxico para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historia médica previa del paciente que se trata, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Un médico o veterinario que' tiene experiencia ordinaria en la técnica puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de la formulación farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o oveterinario puede iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la formulación farmacéutica en niveles inferiores que aquellos requeridos con objeto de lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que es la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Tal dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos arriba.

Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas separadamente en intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias.

Como ya se mencionó, la formulación de acuerdo con la invención puede usarse en. un método para eliminar los efectos adversos de agentes terapéuticos, en particular, pero no únicamente, de antibióticos. De acuerdo con una modalidad particular de este método, la formulación de la invención y el agente terapéutico- se administran simultáneamente. Ya que tal cantidad de adsorbente puede adaptarse a la cantidad de agente terapéutico administrado al sujeto que necesita del mismo. En este caso, la relación en peso entre el adsorbente y el agente antibiótico puede ser arriba de 1, más preferiblemente arriba dé 2, aún más preferiblemente arriba de 3, y lo más preferiblemente . arriba de 9.

El término "tratamiento" se pretende para abarcar también profilaxis, terapia y cura.

El sujeto que recibe este tratamiento es 'cualquier animal que lo necesita, incluyendo primates, en particular humanos, y otros mamíferos tales como equinos, ganado, cerdo y ovjea; aves de corral y. mascotas en general también pueden ser receptores de tal tratamiento.

La administración de la formulación de acuerdo con la invención a un animal preferiblemente se lleva a cabo al incluirlo en el alimiento para animal. Esto se realiza preferiblemente al preparar una premezcla alimenticia apropiada que contiene las formulaciones de acuerdo con la invención en una cantidad efectiva e incorporar la premezcla en la ración completa. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una premezcla de alimento para animal que comprende alimento y formulaciones como se describen arriba. La , invención también se refiere a una ración de alimento para animal que comprende las formulaciones de acuerdo con la invención.

Aplicaciones Aplicaciones terapéuticas: Las formulaciones- de acuerdo con la invención pueden usarse para tratar afecciones y trastornos para los cuales el suministro intestinal de adsorbentes es apropiado. En consecuencia, la invención también se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso como un medicamento.

La formulación de acuerdo con la invención puede usarse para adsorber y por lo tanto remover del intestino cualquier fármaco, metabolito o profármaco del mismo, o toxina. Esto puede hacerse después de la administración oral o parenteral de un fármaco activo, que puede ser útil para limitar o disminuir efectos adversos en el sujeto que se trata cuando alcanza el intestino inferior y/o colon.

Como tal, la presente invención se refiere a la formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar fármacos en' el tracto intestinal antes de que alcance el colon o ya que alcanzan el colon, preferiblemente antes de que alcancen el intestino ciego o ya que alcanzan el intestino ciego y colon próximo.

La invención proporciona además un método para eliminar fármacos en el tracto intestinal antes de que alcanza el colon o ya que alcanza el colon, preferiblemente antes de que alcance el intestino ciego o ya que alcanza el intestino ciego y colon próximo, que comprende administrar. · a un paciente que necesita del mismo una formulación.' de acuerdo con la invención.

Además, la invención proporciona una formulación como se describe arriba, para uso en un método para reducir o eliminar los efectos colaterales de un fármaco en el tracto intestinal, en donde la formulación elimina el fármaco antes de que alcance el colon o ya que alcanza el colon, preferiblemente antes de que alcance el intestino ciego o' ya que alcanza el intestino ciego y colon próximo.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente farmacéutico", y términos, derivados de los mismos, se usan en la presente intercambiablmente y se refieren a un compuesto que proporciona un efecto biológico o farmacológico deseado cuando se administra a un humano o' animal.

Las afecciones y trastornos que pueden tratarse con la formulación de acuerdo con la invención pueden ser aquellos que resultan de exposición del colon a antibióticos, tales como el desarrollo de resistencia al antibiótico, desarrollo asociado con el tratamiento por antibiótico de C. difficile (u otras bacterias patogénicas), infecciones por hongos asociadas con el tratamiento por antibiótico o diarrea asociada con el tratamiento por antibiótico. El adsorbente adsorberá antibióticos residuales, y las formulaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse en una dosificación terapéuticamente efectiva para un paciente que ha sido, está siendo, o se le administrará un antibiótico. Cualquier antibiótico que puede adsorberse dentro/en el adsorbente puede inactivarse y no tiene actividad antibiótica una vez que se adsorbe completamente. Los ejemplos representativos de clases de antibiótico que pueden adsorberse incluyen beta-lactámicos , ciclinas, macrólidos, quinolonas, aminoglicósidos , glicopéptidos, sul onamidas, fenicoles, furanos, polipéptidos, oxazolidonas y antibióticos tales como fosfomicina,- rifampina y similares.

La invención de esta manera también se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar . antibióticos residuales en el tracto intestinal, preferiblemente antes de que alcancen el colon o ya que alcanzan el. colon. Más preferiblemente, la formulación se usa en un método para eliminar antibióticos residuales en el tracto intestinal, preferiblemente antes de que alcance el intestino ciego o ya que alcanza el intestino . ciego y colon próximo. De acuerdo con la invención, el adsorbente preferiblemente se suministra entre la parte del intestino donde los antibióticos se absorben (duodeno y yeyuno) y donde su efecto .perjudicial en las bacterias comensales .ocurren (intestino ciego y colon). La invención además se refiere a un método para eliminar antibióticos residuales en el tracto intestinal, preferiblemente antes de que alcancen el colon o ya que alcanzan el colon, lo más preferiblemente antes de que alcancen el intestino ciego o ya que alcanzan el intestino ciego y colon próximo que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención.

La invención además se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar los efectos adversos de los agentes antibióticos en el tracto intestinal, en particular para eliminar el desarrollo de resistencia al antibiótico, desarrollo asociado al tratamiento por antibiótico de C. difficile (u otra bacterias patogénicas), infecciones, por hongos asociadas al tratamiento por antibiótico o diarrea asociada al tratamiento por antibiótico. La invención además se refiere a un método para eliminar los efectos adversos de los agentes antibióticos en el tracto intestinal, que comprende administrar, a un sujeto que necesita del ' mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención.

En otra modalidad, la formulación de la invención se administra a un paciente que sufre de un trastorno tratado con agentes farmacéuticos que tienen- efectos colaterales cuando alcanzan la parte inferior del intestino, en particular cuando alcanzan el colon. Como se desarrolla enseguida, Irinotecan es un compuesto representativo que tiene tal comportamiento.

En modalidades particulares, la formulación se administra a un paciente que sufre de un trastorno tratado con agentes farmacéuticos que enlazan a receptores relevantes en el cuerpo del paciente diferente del colon para tratar el trastorno, pero que, cuando se enlza a los receptores en el colon, resulta en efectos colaterales. Por ejemplo, el colon incluye receptores colinérgicos y serotonina, que también están presentes en el sistema . nervioso central. El tratamiento con agentes que enlazan a receptores colinérgicos puede resultar en efectos colaterales si los compuestos enlazan a los receptores en el colon. La co-administración de la formulación de la invención con los agentes que enlazan a tales receptores puede minimizar o eliminar estos efectos colaterales.

La invención de esta manera también se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar los efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de. agentes farmacéuticos administrados como un tratamiento para un trastorno, pero que tiene efectos colaterales cuando alcanzan el íleon final, el intestino ciego o el- colon. La presente invención puede aliviar o eliminar estos efectos colaterales. La invención además se refiere a un método para eliminar los efectos colaterales en. el ' intestino, en particular en. el colon, de agente farmacéuticos, en particular agentes farmacéuticos administrados como un tratamiento para un trastorno, pero que tiene efectos colaterales cuando alcanzan el íleon final, el intestino ciego o el colon, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención. En particular, la presente invención puede usarse para aliviar o eliminar una inflamación y/o diarrea inducida por un tratamiento con un agente farmacéutico..

Irinotecan es un ejemplo ilustrativo, no limitante de un agente farmacéutico administrado ' como un tratamiento para un trastorno, pero que tiene efectos colaterales cuando este, y/o sus metabolitos, alcanzan el íleon final, el intestino ciego o el colon. Una modalidad particular de la invención proporciona una formulación para eliminar o reducir diarrea inducida por Irinotecan, en particular diarrea de comienzo tardío inducida por Irinotecan.

Irinotecan (también conocido como CPT-11), un análogo semi-sintético de la camptotecina de alcaloide natural, es un profármaco soluble de 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) que es un inhibidor de topoisomerasa I que tiene 1000 veces más actividad antineoplástica potente que la forma de profármaco in vitro. Irinotecan se ha aprobado más particularmente por la FDA para cáncer colorectal métastático en 1998. En su mayor parte se usa como primera línea en regímenes de combinación o como un agente sencillo después de la falla de la terapia con base en 5-fluorouracil ..( 5-FU ) . Sin embargo, se ha encontrado que la diarrea de comienzo tardío es una toxicidad limitada de dosis mayor de Irinotecan. La acumulación de SN-38 en el intestino es la causa principal de diarrea de última etapa inducida por Irinotecan.

Más generalmente, la diarrea a menudo se desarrolla como un efecto colateral durante el tratamiento clínico con agentes quimioterapéuticos . Este efecto adverso se asocia más comúnmente con agentes quimioterapéuticos tales como 5-fluorouracilo, cisplatina o Irinotecan. En particular, la diarrea de comienzo tardío debido a la administración de Irinotecan puede ser persistente, puede llevar a deshidratación y desequilibrio de electrolitos y puede ser, en algunos casos, suficientemente seria (diarrea grado 3 o 4) cuya administración de Irinotecan debe modificarse, interrumpirse o descontinuarse. La diarrea constituye un síntoma problemático para pacientes, y debido a que puede provocar reducciones en las dosis de Irinotecan o la frecuencia de administración¦ de Irinotecan, la diarrea puede comprometer la eficiencia terapéutica de Irinotecan que es altamente dependiente de la dosis administrada.

Una señal de la importancia y frecuencia de este efecto colateral es el hecho de que un protocolo para tratamiento por loperamida, en . caso de que ocurra la diarrea, aún se indica en el etiquetado de Irinotecan. Efectivamente, en humanos, la administración intensiva e inmediata de loperamida (un. agente que disminuye la motilidad intestinal y afecta el movimiento del agua y electrolito a través del intestino) se usa para reducir o controlar la diarrea una vez que la diarrea ha iniciado. Sin embargo, la loperamida tiene efectos colaterales solos, tales como oclusión intestinal inducida (Hanauer, SB, Rev Gastroenterol Disord. 8 (2008), 15-20) .

La prevención de diarrea inducida por Irinotecan con carbón vegetal activado se ha propuesto previamente (Michael et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, No. 21,. 1 de Noviembre de 2004). Sin embargo, _ el tratamiento consiste en la administración oral de carbón vegetal activado no formulado. Esto eleva al menos dos asuntos, ambos relacionados con la naturaleza no especifica, de este adsorbente. Uno dé estos asuntos es la saturación probable de carbón vegetal activado por material digestivo ya que evoluciona a través del tracto gastrointestinal. Debe ser preferible proporcionar a las partes terminales del intestino un adsorbente máximamente activo con objeto de obtener una adsorción fuerte de Irinotecan y/o sus metabolitos en el lugar donde se producen sus efectos no deseados. El segundo problema se relaciona con el hecho de que Irinotecan a menudo se administra dentro de un régimen de tratamiento de fármaco múltiple, que puede comprender fármacos . administrados oralmente. En particular, Irinotecan puede administrarse en asociación con 5-fluorouracilo y leucovorina; otros fármacos pueden agregarse, como se requiera por varias razones, para el tratamiento. La co-administración de carbón vegetal no formulado en este contexto es indeseable ya que el adsorbente puede adsorber los fármacos co-admínistrados y de esta manera prevenirlos para producir los efectos deseados que se han usado.

La presente invención es ventajosa en que permite eliminar o reducir los efectos adversos de Irinotecan, en particular diarrea inducida por Irinotecan (lo más particularmente diarrea de comienzo tardío inducida por Irinotecan) sin producir efectos adversos o toxicidad adicional. Además, gracias a la presente invención, Irinotecan puede usarse en su dosis terapéutica más efectiva ya que no es necesaria la alteración del régimen de dosificación debido a la eliminación de los efectos adversos de Irinotecan. Al prevenir los síntomas de diarrea en pacientes que reciben terapia de Irinotecan, la formulación de la presente invención tiene el potencial para reducir la incidencia, severidad, y/o duración de la diarrea, mejora la calidad de vida del . paciente, evita la hospitalización relacionada con diarrea, y/o previene la reducción de dosis de Irinotecan, interrupción del tratamiento, o descontinuación.

El método de la invención también proporciona eliminación o reducción de metab.olitos de Irinotecan, en particular SN-38, y la eliminación o reducción del efecto adverso de tales metabplitos de Irinotecan.

La persona experimentada en la técnica reconocerá que estas ventajas también se proporcionan para terapia con moléculas diferentes de Irinotecan, que producen efectos adversos, en particular moléculas que inducen diarrea, cuando alcanzan la parte inferior del tracto gastrointestinal. Tales moléculas pueden .ser otros análogos y derivados de camptotecina, tales como Topotecan, y otros fármacos usados en quimioterapia de cáncer.

La colchicina, un fármaco usado para dolor y tratamiento de artritis de la gota es otro ejemplo representativo de un agente farmacéutico cuya eliminación de acuerdó con la invención debe ser. ventaj osa .

También se co-noce^ que los problemas gastrointestinales se reportan comúnmente debido a las reacciones del fármaco adverso con medicamentos de presión sanguínea (bloqueadores del Canal de Calcio) , medicamentos para el dolor (especialmente narcóticos), antidepresivos, antiácidos que contienen aluminio y calcio, fármacos antiparkinson, antiespasmódicos , diuréticos, y anticonvulsivos, y que muchas clases de fármaco se asocian con estreñimiento. A menudo, el estrechimiento persiste, y los pacientes descontinúan el tratamiento debido a que el efecto colateral es agoviante. Los fármacos tales como risperidona pueden asociarse con trastornos colónicos, tales como megacolon (Lim et al, Singapore Med J 2002, Vol 43(10):· 530-532). La formulación de la invención puede administrarse -a un paciente que necesita del mismo para tratar estos problemas.

De esta manera, en una modalidad particular, la invención se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar los efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de un agente terapéutico, por ejemplo de un agente quimioterapéutico, en particular de Irinotecan y derivados de los mismso (en particular su metabolito SN-38) . La invención además se refiere a un método para eliminar los efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de un agente terapéutico, por ejemplo de un agente quimioterapéutico, en particular de Irinotecan y derivados de los mismos (en particular su metabolito SN-38) cuando alcanza el íleon final, el intestino ciego o el colon, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención.

La invención además se refiere a un método para tratar cáncer (en particular .cáncer colorectal metastático) con un agente quimioterapéutico, en particular con Irinotecan, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo - una cantidad efectiva del agente quimioterapéutico, y - una cantidad efectiva de la formulación de acuerdo con la invención.

La invención también se refiere a un método para reducir o eliminar la necesidad de disminuir la dosis, interrumpir o descontinuar el uso de un agente, terapéutico, por ejemplo de un agente quimioterapéutico, en particular Irinotecan, que comprende administrar . una formulación de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de una terapia por el agente terapéutico.

La formulación de acuerdo con la invención puede administrarse antes, con o después de la administración del agente terapéutico que se pretende para eliminarse de las partes inferiores del tracto gastroinstestinal de acuerdo con la invención. Preferiblemente, la formulación de acuerdo con la invención se administra antes, o junto con el agente terapéutico. Por ejemplo, el sujeto toma al mismo tiempo un antibiótico (u otro agente terapéutico, por ejemplo un agente quimioterapéutico tipo Irinotecan, etc.) y una formulación de acuerdo con la invención.

De esta manera, por ejemplo, la administración del agente terapéutico y de la formulación de acuerdo con la invención pueden ser .simultaneas o secuenciales (la formulación de acuerdo con la invención se administran antes o después de la administración del agente terapéutico) , como una dosis sencilla o repetida varias veces al día, durante un día o varios días. La administración de la formulación de la presente invención puede iniciarse antes de la administración del agente terapéutico, y continua después de la administración del agente terapéutico.

Además, la formulación de la invención también, puede administrarse antes o después, ' preferiblemente antes, del comienzo del efecto adverso para eliminarse. En una modalidad ilustrativa, la formulación de la invención se administra antes de que el paciente se trate con un agente terapéutico que induce diarrea' tipo Irinotecan, colchicina, u otros. La formulación de la invención puede administrarse una vez o en múltiples veces, por ejemplo cada cuatro o seis horas uno o dos días antes de, asi como después de la administración del agente terapéutico, durante uno o varios días.

En una modalidad particularmente preferida, en el contexto de un tratamiento de un' paciente con Irinotecan, la formulación de la invención se administra antes de la administración de Irinotecan al paciente, por ejemplo uno o dos días antes, una vez o varias veces al día (por ejemplo en cada comida) , y la administración de la formulación se continua en el día de la administración de Irinotecan y al menos 4 días después de la administración de Irinotecan, preferiblemente varias veces al día. Idealmente, el tratamiento se continúa entre 4 hasta 10 días, preferiblemente 7 días ' después de la administración de Irinotecan para asegurar que. todos . los rastros residuales restantes de Irinotecan o sus metabolitos se eliminan del intestino del paciente.

La invención también se refiere a un kit que comprende al menos una primera formulación que comprende un agente terapéutico cuya presente es indeseada en las partes inferiores del intestino, y una formulación que contiene un adsorbente como se describe arriba. La invención además se refiere a un kit de acuerdo con la invención, para uso en uno de los métodos descritos arriba, que comprende la administración de las formulaciones del kit para un sujeto que necesita del .mismo. Las formulaciones se administran secuencialmente (uno antes del otro) o simultáneamente, preferiblemente simultáneamente.

La invención además se refiere a un método para el tratamiento de un estado de la enfermedad en un sujeto que necesita del mismo, que comprende: - administrar al sujeto un agente farmacéutico útil para el tratamiento de la enfermedad, en particular un antibiótico (o cualquier otro agente farmacéutico que tiene efectos colaterales cuando alcanza la parte ' inferior del intestino, como se describe arriba) , y . - administrar al mismo sujeto, ya sea secuencialmente (antes o después de la administración del agente farmacéutico) o simultáneamente la formulación de acuerdo con la invención, para eliminar o reducir la cantidad del agente farmacéutico en la parte inferior del intestino (esto es, el íleon final, el intestino ciego o el colon) .

Los ejemplos no limitantes, representativos de agentes farmacéuticos que pueden usarse en el tratamiento de un estado de la enfermedad júnto con la formulación de la invención incluyen ' agentes antineoplásticos, por ejemplo inhibidores de topoisomerasa I tales como derivados de camptotecina tipo Irinotecan o Topotecan, compuestos anti-inflamatorios o inhibidores de interleucina-1 tales como diacereina, pancrelipasa (tales como Pancrease, Creon, Zenpep) , inhibidores de fosfodiesterasa-4 selectivos usados para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como roflumilast o cilomilast, y compuestos que tienen actividades anti-mitóticas tales como colchicina.

Como se describe arriba, el contenido de la formulación de acuerdo con la invención puede adaptarse para el perfil de absorción de la mayoría de tipos de agentes terapéuticos, y en particular un tipo más de agentes antibióticos. Como un efecto, la liberación del adsorbente es más confiable y consistente para alcanzar ninguna interacción con el proceso de absorción de agente terapéutico . normal . En consecuencia, y como se proporciona arriba, el suministro del adsorbente puede retardarse en una forma a fin de proporcionar suministro en un tiempo predeterminado después del agente terapéutico, por ejemplo un antibiótico, se absorbe completamente para tener su efecto terapéutico. Esto se logra a través de recubrimientos específicos, proporcionando tanto portección en la parte superior del tracto intestinal como liberación retardada del adsorbente eficiente. Esto proporciona una ventaja mayor y muy innovadora sobre los enfoques específicos y generales mencionados arriba.

La secuencia, de administración también puede adaptarse por la persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, un tratamiento farmacéutico puede comprender la administración del agente farmacéutico por rutas diferentes de la vía oral. Por ejemplo, un agente farmacéutico puede administrarse por medio de una ruta parenteral, tal como por una inyección (por ejemplo inyección intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular) . En este caso, la persona experimentada en la técnica adaptará el tiempo de administración de la formulación de la invención de acuerdo con su conocimiento del tiempo de excreción del agente farmacéutico en el tracto gastrointestinal .

La formulación también puede administrarse a un paciente que sufre de los efectos de toxinas bacterianas u hongos en el colon. Los ejemplos de tales toxinas, incluyen micotoxinas, endotoxinas o enterotoxinas , tales como aquellas producidas por Clostridium difficile (consideradas para ser una causa principal de diarrea post-antibiótico a lo largo del mundo) . En esta modalidad, los adsorbentes se administran en una dosificación terapéuticamente efectiva para adsorber las toxinas .

La invención- de esta manera también se refiere a una formulación como se describe arriba, para uso en un método para eliminar los efectos de toxinas bacterianas u hongos en el colon. La invención además se refiere a un método para eliminar los efectos de toxinas bacterianas u hongos en el colon, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención.

Además, la invención ' también se refiere a una formulación como se' describe arriba, para uso en un método para el tratamiento de estados de la enfermedad caracterizados por la acumulación de sustancias en la parte inferior del tracto gastroinstestinal , esta acumulación es responsable para el desarrollo de un número de afecciones patológicas. Por ejemplo, la formulación puede ser útil para el tratamiento de afecciones tales como, pero no limitada a, encefalopatía hepática, síndrome del intestino irritable, enfermedad renal crónica, diarrea asociada con C. difficile o diarrea asociada con antibiótico. Las sustancias representativas que pueden adsorberse por la formulación descrita en la presente incluyen, pero no se limitan a, amoniaco, índoles, productos finales de glicación avanzada (AGEs) y ciertas toxinas bacterianas.

La formulación de la invención puede administrarse a un paciente que sufre de Enfermedad del Riñon Crónica (CKD) . Los productos finales de glicación avanzada (AGEs), fenoles (por ejemplo p-cresilsulfato) e índoles (por ejemplo, sulfato de indoxilo) son toxinas representativas generadas o introducidas en el cuerpo por medio del intestino que puede involucrarse en CKD. En consecuencia, en una modalidad particular, la invención se refiere a la formulación como se define arriba para uso en un método para el tratamiento de CKD. La invención más específicamente se refiere a una formulación como se- describe arriba, para uso en un método para eliminar toxinas involucradas en la generación de solutos de retención urémicos. La invención además se refiere a un método para eliminar los efectos de toxinas involucrados en la generación de . solutos dé retención urémicos, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la invención. , Más específicamente, la invención se refiere a la eliminación o reducción de la cantidad de AGEs, fenoles (por ejemplo p-cresilsulfato) e/o índoles (por ejemplo, sulfato indoxilo) en la parte inferior del intestino (esto es, el íleon final, el intestino ciego o el colon) .

La formulación de la invención puede administrarse además a un paciente que sufre de Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD), en particular de colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn. Gracias a la formulación de la invención, ahora es posible inducir o restablecer la tolerancia inmunológica al recomponer la microflora comensal en el intestino al adsorber el exceso no específico de bacterias mucosales o metabolitos agresivos y mediadores que se acumulan. en la mucosa intestinal tales como óxido nítrico, radicales de oxígeno, prostaglandinas , leucotrienos, histamina, proteasas, y metalo-proteinasas¦ de matriz. La invención de esta manera se refiere a la formulación como se describe arriba, para uso en un método para inducir o re-establecewr tolerancia inmunológica en un paciente que sufre de un IBD, en particular de¦ colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn. La invención por lo tanto también se refiere a un método para el tratamiento de un IBD, en particular de colitis ulcerativa o . enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una formulación de acuerdo con la invención. La invención 'además se refiere a una formulación como se describe arriba para uso en un método para eliminar o reducir la cantidad de exceso no especifico de bacterias mucosales o metabolitos agresivos y mediadores que se acumulan en la mucosa intestinal tales como óxido nítrico, radicales ¦ de oxígeno, prostaglandinas , leucotrienos, histamina, proteasas o metalo-proteinasas de matriz.

La formulación de .acuerdo con la invención también puede usarse para tratar encefalopatía hepática (HE) . Un papel clave se considera para jugarse en este . trastorno al circular toxinas derivadas- de gota · de compuestos nitrogenosos, notablemente amoniaco. La formulación de acuerdo con invention por ejemplo puede usarse para adsorber amoniaco producido por bacterias en el intestino de un paciente que necesita del mismo. Como tal', la invención se refiere a una formulación como se describe arriba, para la eliminación o reducción de compuestos nitrogenosos, notablemente amoniaco, en el intestino de un sujeto que necesita del mismo. La invención también se refiere a un método para eliminar o reducir la cantidad.de compuestos nitrogenosos, notablemente amoniaco, en el intestino de un' sujeto que necesita del mismo"', que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación como se describe arriba .

Cuando el sujeto a tratarse es un animal, por ejemplo mascota o animal de granja, la formulación de acuerdo con la invención puede incorporarse en el alimento. Por ejemplo, la formulación de acuerdo con la invención puede incorporarse en un alimento médico (o alimento fármaco) ya sea sin o con un antibiótico, si el alimento se pretende para usarse como una formulación terapéutica. Alternativamente, la formulación de acuerdo con la invención puede estar en la forma de un alimento de premezcla, que servirá como un aditivo de alimentos.

Aplicaciones veterinarias : La formulación de. acuerdo con la invención es capaz de liberar un adsorbente en una parte especifica del intestino de un sujeto. Como se menciona arriba, el sujeto puede ser una mascota o animal de granja. Por ejemplo, el sujeto puede ser un cerdo, un perro, un gato, un caballo o ave.

Los adsorbentes, además de ser útiles en un contexto terapéutico, son capaces de eliminar un intervalo amplio de moléculas. En consecuencia, las formulaciones de acuerdo con la invención pueden implementarse en métodos en los cuales la liberación de un adsorbente, en las partes inferiores del intestino seria ventajosa.

Por ejemplo, la formulación de acuerdo con la invención puede usarse para reducir flatulencias (por ejemplo por medio de adsorción H2S) , olor a heces (por ejemplo por medio de adsorción de amonio), halitosis, intolerancia alimenticia, etc.

La presente invención se entenderá además con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Cinética de la absorción de levofloxacina por carbón vegetal activado en fluido colónico simulado Una solución de levofloxacina (50 pg/ml). se incubó con carbón vegetal activado no formulado (NFAC) en fluido colónico simulado (solución amortiguadora de fosfato de sodio 50 mM pH 6.0, NaCl 100 m ) con mezclado suave a 37°C. La relación de NFAC para levofloxacina fue ya sea .3:1 o 10:1.

Las muestras se retiraron después de 0, 0.5, 1 y 2 h de incubación, centrifugaron y filtraron, y la cantidad de levofloxacina restante en el sobrenadante se midió por su absorbancia en 287 nm.

Como se muestra en la Figura 1, aún con la relación más baja de NFAC para levofloxacina, todo del antibiótico se adsorbió en el carbón vegetal después de 30 min de incubación .

Ejemplo 2: Ensayo microbiológico de ciprofloxacina y levofloxacina El ensayo microbiológico consiste en medir la actividad biológica de un antibiótico, esto es su capacidad para inhibir el crecimiento de una cepa bacteriana indicadora. Para este fin, las plagas agar se hicieron con medio Difco 5, que contiene cepa E. colí CIP 7624 como cepa indicadora. Muestras de 20 µ? que contienen el antibiótico a medirse se mancharon en discos de papel aplicados directamente en la superficie de las placas de agar. Después de 18h de incubación a 37 °C, los diámetros de las zonas alrededor de los discos de papel donde el crecimiento bacteriano se ha inhibido por la presencia del antibiótico se midieron.

Como se muestra en la Figura 2, existe una relación lineal entre el logaritmo de la concentración de la solución de antibiótico (logio pg/ml) y el diámetro (mm) de la inhibición de crecimiento. El ensayo fue lineal desde 0.04 hasta 5 µg/ml de ciprofloxacina .

Cuando 20 µ? de una suspensión de carbón vegetal no formulado se manchó en los discos, no se observó inhibición de crecimiento, mostrando que el carbón vegetal solo no tiene ningún efecto en el crecimiento bacteriano en este ensayo.

Un ensayo similar se ajustó para levofloxacina usando el mismo medio y cepa indicadora; este ensayo da una respuesta lineal desde 0.15 hasta 10 ug/ml de levofloxacina (no se muestra) .

Ejemplo 3: Cinética de adsorción de ciprofloxacina por carbón vegetal activado medí da por ensayo microbiológico Una solución de ciprofloxacina. (50 yg/ml) se incubó con 150 µg/ml de carbón vegetal activado en fluido coló.nico simulado modificado (ácido maleico 18.7 mM, NaCl 84 mM, pH 6.0). Las muestras se retiraron en varios tiempos, centrifugaron, y la cantidad de ciprofloxacina restante en el sobrenadante se midió por un ensayo microbiológico como se describe en el ejemplo 2. Como se muestra en la Figura 3, el resultado fue esencialmente el mismo como en el experimento descrito en el ejemplo 1, donde las concentraciones de antibiótico se midieron espectrofotométricamente . Casi todo del antibiótico se adsorbió en el carbón vegetal dentro de una. Es bueno señalar que la muestra marcada como retirada en tiempo cero . de hecho representada aproximadamente un- minuto de contacto entre ciprofloxacina y el carbón vegetal; dentro de este periodo corto de tiempo, el carbón vegetal ya ha adsorbido cerca de 70% del antibiótico.

Ejemplo 4: Cinética de absorción de levo loxacina por carbón vegetal activado en medio cecal Con objeto de imitar las condiciones bajo las cuales el carbón vegetal activado debe interactuar con antibióticos in vivo, medimos la adsorción de levofloxacina en carbón vegetal activado en presencia de medio intestinal recolectado del intestino ciego de lechones saludables (condiciones ex vivo) .

Se preincubó levofloxacina (800 pg/ml) con un volumen igual de medio cecal de lechón durante 2 h a 37 °C con agitación suave. Similarmente, una suspensión de carbón vegetal no formulado activado, o producto, desformulado (peletizados recubiertos desformulados, o DCP) que contiene 80 mg/ml de carbón vegetal activado equivalente se incubó bajo las mismas condiciones como arriba con un volumen igual de medio cecal de lechón. La desformulación se lleva a cabo como se proporciona en el Ejemplo 6 a continuación. Las suspensiones de antibiótico y carbón vegetal en medio cecal luego se mezclaron en volúmenes iguales, e incubaron durante hasta 5h a 37°C bajo agitación suave; esto representa una relación 100:1 de carbón vegetal a levofloxacina . En las veces indicadas, las muestras se retiraron, centrifugaron, y la cantidad de antibiótico libre y activo restante en el sobrenadante se midió por el ensayo microbiológico descrito arriba. La Figura 4 muestra que aproximadamente la mitad del antibiótico .se adsorbió en el medio cecal, alcanzando equilibrio por una hora. En presencia de carbón vegetal activado, sin antibiótico libre y activo permanece en el sobrenadante después de una hora, mostrando que aún en presencia de cantidades altas de medio intestinal actual, el carbón vegetal activado fue capaz de adsorber eficientemente levofloxacina . El experimento además muestra que la formulación, del carbón vegetal activado no afecta su capacidad para adsorber levofloxacina bajo tales condiciones ex vivo.

El experimento se realizó con medio cecal extraído de dos diferentes lechtones; se muestra el medio ± SD para determinaciones por triplicado.

Ejemplo 5: Desorción de levofloxacina en diferentes afecciones Se adsorbió levofloxacina (200 pg/ml concentración final) en carbón vegetal activado no formulado (NFAC) o peletizados recubiertos desformulados (DCP) en presencia de medio cecal de lechón como se describe en el ejemplo 4, excepto que la relación de carbón vegetal activado para levofloxacina fue 50:1 en estos experimentos. Después de 2h de incubación de Levofloxacina con el medio cecal y carbón vegetal, el medio se centrifugó, el peletizado que contiene carbón vegetal y partículas de medio cecal se lavó 3 veces, y finalmente incubó durante hasta 30 días en solución amortiguadora de fosfato de sodio 50 mM, que contiene NaCl 100 mM, en pH 4.0, 7.0 o 10.0 con agitación suave a 22°C. Se realizó un control con medio cecal, pero en ausencia de carbón vegetal; los experimentos de disociación se realizaron en el mismo volumen como la incubación original. En tiempos indicados, una muestra se retiró, centrifugó, y la cantidad de antibiótico libre y activo liberado en el medio se midió del sobrenadante por un ensayo microbiológico.

La Figura 5 muestra que algún antibiótico se liberó del material en el medio cecal con el paso del tiempo, y que esta cantidad fue mucho más importante en pH 10.0 que en pH 4.0 y 7.0. Una cantidad inferior de levofloxacina se liberó en presencia de NFAC. Sorprendemtente de forma total, en pH 4.0 y 7.0, la cantidad de liberación de carbón vegetal en presencia de DCP fue debajo del límite de detección (0.15 pg/ml de levofloxacina) . En pH 10.0, la liberación de ¦ levofloxacina se midió, pero no excede 2 µg/ml, representando 1% de la candiad original de antibiótico en el experimento. Por lo tanto, en valores pH probables para encontrarse en medio natural, la disociación de levofloxacina de carbón vegetal activado contenida en DCP pude no medirse.

Ejemplo 6 : Eficacia de adsorción de otros antibióticos en carbón vegetal activado Las condiciones del ensayo fueron como sigue: • los experimentos se realizaron en solución amortiguadora salina de fosfato (PBS) en pH 6 ajustado para osmolaridad de colon, • se probó una . cantidad inicial de antibiótico de 200 pg/ml (o menos de acuerdo con solubilidad máxima del fármaco) , • se probaron relaciones de carbón vegetal activado/antibiótico de 3/1 y 10/1, • incubación durante .2h a 37 °C (15 mi de tubo de polipropileno, rotación lenta 20 rpm) , • muestreo en 0.5h, lh y 2h, • se determinó la dosificación de antibiótico residual (esto es, -no adsorbido) por análisis UV/espectrofotométrico visible.

Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2 Tabla 1: Adsorción in vitro de varios antibióticos usualmente para humanos (*) Si el antibiótico no se adsorbe completamente después de 30min en relación 3/1 o 10/1, entonces se agrega carbón vegetal extra después de 1 y 2 horas ATB es una abreviatura para antibiótico Tabla 2: Adsorción ex vivo de varios antibióticos usualmente administrados a humanos ND = No detectable (1) Nord, C. E. , et al. "Effect. of piperacillin/tazobactam treatment on human bowel microflora . " J.Antimicrob.Chemother. 31 Suppl A (1993): 61-65. (2) Pletz, M. W. , et al. "Ertapenem pharmacokinetic.s and impact on intestinal microflora , in comparison to those of ceftriaxone, after múltiple dosing in male and female volunteers." Antimicrpb. AgentsChemother. 48.10 (2004): 3765-72. (Pletz et al. 3765-72) (3) Kager, L., et al.' "Effect of imipenem treatment versus imipenem surgícal prophylaxis on. the. intestinal microflora." Int . J. Clin . Pharmacol . Res . 8.6 (1988): 441-47. (4) Brismar, B. , C. Edlund, and C. E. Nord. "Comparative effects of clarithromycin and erythromycin on the normal intestinal microflora." Scand. J. Infect . Dis . 23.5 (1991): 635-42. (Brismar, Edlund, and Nord 635-42) (5) Edlund, C. , et al. "Co parative effects of moxifloxacin and clarithromycin on . the normal, intestinal microflora." Scand. J. Infect. Dis. 32.1 (2000): 81-85. (Edlund et al. 81- 85) (6) Edlund, C, S. Sjostedt, and C. E. Nord. "Comparative effects of levofloxacin and ofloxacin on the normal oral and intestinal microflora." Scand. J. Infect . Dis . 29.4 (1997) : 383-86. (Edlund, Sjostedt, y Nord 383-86) Como se muestra en las tablas de arriba, la mayoría de los antibióticos ' probados pueden adsorberse significativamente en carbón vegetal activado, en una relación que puede extrapolarse en humano como clínicamente relevante. Los datos in vitro se correlacionan bien con datos ex vivo y donde los datos están disponibles de la literatura, puede apreciarse que la cantidad de antibiótico residual encontrado en las . heces puede removerse fácilmente con formulación de carbón vegetal activado.

Ejemplo 7: Formulación farmacéutica La viabilidad de una forma de dosificación oral para el suministro específico del sitio de carbón vegetal activado se investigó al probar diferentes · procesos de formulación farmacéutica. El objetivo ' fue desarrollar una forma galénica apropiada de la liberación retardada de carbón vegetal activado en la última parte .del tracto gastrointestinal aun conservando tanto como sea posible las características de adsorción del carbón vegetal.

El carbón vegetal activado es un producto muy desafiante de formular debido a sus propiedades fisicoquímicas tales como densidad baja, · hidrofobicidad, propiedades humectantes, etc. intentando formular el carbón vegetal para el uso pretendido descrito en esta invención en una dosis terapéutico para administración humana no fue posible usando compresión directa convencional debido a las propiedades cohesivas muy bajas de carbón vegetal activado. Aún la compresión y granulación húmeda sencilla llevan a comprimidos que muestran propiedades de adsorción pobres. Los inventores, sin embargo, consigue formular el carbón vegetal activado en cantidades grandes en sistemas de suministro que producen muy buenas propiedades- de estabilidad y desintegración: se obtiene una dispersión rápida y eficiente de carbón vegetal activado en solución. Además, las propiedades de adsorción de carbón vegetal activado se conservan en la formulación descrita.

Lá tabla a continuación muestra un ejemplo de peletizados obtenidos por granulación húmeda seguida por esferonización por extrusión.

Tabla 3: Ejemplo de una formulación de peletizado de carbón ¦vegetal obtenida por gramilación húmeda con carragenina.

Estos peletizados constituyen el núcleo . de las formulaciones usadas a lo largo de los ejemplos actuales.

Estos peletizados luego se recubren además con recubrimiento de polímero dependiente de -pH específico, tal como Eudragit® FS30D o Eudragit® L30D55 (Evonik, Darmstadt, Alemania) por ejemplo.

La capacidad de c'arbón vegetal activado no formulado y formulado para adsorber varios antibióticos en condiciones colónicas simuladas se estudió en estudios cinética de adsorción.

Para este propósito, los peletizados recubiertos de carbón vegetal activado primero ' se desformularon en una solución amortiguadora (solución amortiguadora de fosfato de sodio 50mM, NaCl 80mM, pH 7.5) durante al menos 30 minutos a 37°C. Las suspensiones de carbón vegetal activado no formulado (NFAC) también se prepararon en esta solución amortiguadora. Luego, la capacidad de adsorción de una suspensión de peletizados- desformulados (formulación) y una suspensión de NFAC se probaron con una solución de levofloxacina (levo).

La Figura 6 presenta, como un ejemplo, una comparación de varias cinéticas de. adsorción de levofloxacina en NFAC y peletizados desformulados. Los experimentos se realizaron como en el ejemplo previo, con peletizados recubiertos con Eudragit FS30D al 20%.

Dos relaciones estudiadas de NFAC a levofloxacina y peletizados desformulados a levofloxacina se presentan, 3:1 y 10:1. Una muestra de control, hecha de la solución de levofloxacina, también se analizó durante la cinética de adsorción.

. La adsorción completa de levofloxacina en peletizados desformulados y NFAC se observa después de 60 minutos para la relación 10:1. La adsorción es casi completa para la relación 3:1 en la formulación y completa en NFAC. Por lo tanto, las propiedades de adsorción del carbón vegetal activado se mantienen esencialmente a través de los procesos de formulación.

La influencia limitada de tiempo, temperatura y humedad puede observarse en condiciones de almacenamiento en volumen de la formulación. La estabilidad excelente se obtuvo a temperatura ambiente después de 9 meses en condiciones de almacenamiento en volumen como se determina por medición de tiempo de desintegración y adsorción de ciprofloxacina después de una hora.

Más precisamente, los peletizados almacenados se desintegraron en el medio colónico simulado (solución amortiguadora de fosfato de sodio 50mM, NaCl 80mM, pH 7.5) y pincharon con una cantidad conocida- de ciprofloxacina . La cinética de desintegración de los peletizados se monitoreó. Ya que los peletizados se desintegran y liberan el carbón vegetal activado, la - concentración de ciprofloxacina de la solución disminuye. Los resultados presentados en la Tabla 4 a continuación representan el porcentaje restante de ciprofloxacina en el medio en tiempos de muestreo diferentes. Estos resultados prueban que las propiedades de desintegración de los peletizados se mantienen durante 9 meses en las condiciones de almacenamiento en volumen.

Tabla 4: Estabilidad en volumen de formulación de carbón vegetal recubierta con FS30D almacenada a temperatura ambiente en viales de vidrio. La relación de formulación de carbón vegetal/ciprofloxacina fue 9:1. Los resultados se expresan como el porcentaje de ciprofloxacina libre restante en la solución.

Ejemplo 8 : Perfil de liberación in vitro de cinética de adsorción y carbón vegetal activado de ciprofloxacina Uno de los asuntos principales con la formulación de carbón vegetal es el perfil de desintegración del carbón vegetal peletizado en el medio para permitir eficiencia de adsorción máxima. La formulación descrita anteriormente se ha probado en un probador de disolución BioDis (aparato de liberación USP III) usando varios medios intestinales simulados pinchados con ciprofloxacina en una concentración de 50pg/mL. En este experimento, aprox. 73 mg de peletizados recubiertos se presentaron para disolución en el sistema BioDis, al incubarse sucesivamente durante los tiempos indicados en los medios cuya composición refleja el pH, capacidad de solución amortiguadora y osmolaridad de los varios compartimientos gastro-intestinales . Las muestras de cada medio se retiraron y analizaron para determinar la concentración de ciprofloxacina restante.. La ciprofloxacina sólo se adsorbió por el carbón vegetal activo liberado de la formulación, por lo' tanto la adsorción de ciprofloxacina se tomó cmo una proxi o carbón vegetal activo liberado de la formulación.

Los medios gastro-intestinales. simulados se describen a continuación: medio gástrico simulado: NaCl 34.2mM, pH ajustado a 1.6 con HC1. medio de yeyuno' próximo y duodeno simulado: ácido maleico 19.1mM, NaCl 70m , NaOH 31.6mM, pH=6.5 medio de yeyuno último y medio simulado: . HEPES .25mM, NaCl 121.6 m , pH ajustado hasta 7.0 medio ileal simulado: HEPES 18mM, NaCl 132. lmM, pH justado hasta 7.5 medio colónico simulado: ácido . maleico 18.7mM, NaCl 83.7 mM, NaOH 25.6mM, pH ajustado hasta 6.0.

Como se muestra en la Figura 7, la formulación de carbón vegetal con base en carragenina recubierta con FS30D, como un ejemplo de recubrimiento, no demuestra liberación de carbón vegetal hasta que alcanza pH de 7.5. Luego, la adsorción de ciprofloxacina fue muy rápida y se completó dentro de la mitad de una hora después de la dispersión de carbón vegetal.

Ejemplo 9: Otras formulaciones posibles Los antibióticos tienen perfiles de absorción diferentes en mamíferos, algunos se absorben pronto y algunos se absorben después. Los posteriores alcanzarán su concentración de plasma máxima después' de .2 hasta 4 horas. Las formulaciones pueden desarrollarse para permitir un suministro adsorbente más retardado para evitar cualquier impacto en el proceso de absorción normal del antibiótico.

Para lograr tal liberación retardada, las formulaciones de peletizado se recubrieron primero con un sub-recubrimiento que los previente de desintegración demasiado rápida y retardan la desintegración por 30 minutos hasta 2 horas, dependiendo del tipo de polímero usado para el sub-recubrimiento .

Varias formulaciones se lograron usando técnicas de recubrimiento múltiples. La Tabla 5 a continuación presenta algunos ejemplos de combinaciones de recubrimiento Tabla 5: Formulaciones con varios avb-recubrimientoa recubrimiento final con FS30D *: los números en paréntesis representan las proporciones respectivas de los polímeros Eudragit indicados en la mezcla usadas para preparar el . subrecubrimiento peletizado o recubrimiento exterior.

Las pruebas de disolución se realizaron en estos peletizados en medio ileal simulado, pH 7.5 para evaluar la cinética de dispersión de peletizado en tal medio y comparar los retardos obtenidos. El medio de íleon se pinchó con 50pg/mL de ciprofloxacina, y en cada tiempo de muestreo, la cantidad de ciprofloxacina residual restante en la solución se cuantificó; la adsorción de ciprofloxacina se tomó como una proxi para liberación de carbón vegetal.

Las pruebas BioDis también se realizaron en estos peletizados, como se- describe arriba, con objeto de imitar su progreso a través del tracto gastrointestinal. Esto permite una caracterización más detallada de la liberación retardada de carbón vegetal de los peletizados.

Las Figuras 8-10 describen la liberación de carbón vegetal, medida como adsorción de ciprofloxacina, de algunas de las formulaciones descritas en la Tabla 5.

Como puede apreciarse en la Figura 8, un primer recubrimiento ( subrecubrimiento) hecho de una mezcla de poli eros L30D55/NE30D representa 35% p/p del peso final de los peletizados, que produce una adsorción retardada de ciprofloxacina, significando que el carbón vegetal muestra una. liberación retardada de carbón vegetal como se compara con la formulación hecha con un recubrimiento FS30D exterior por aprox. 30 minutos.

Como puede apreciarse en la Figura 9, los peletizados recubiertos con Aqoat muestran una disolución que fue aproximadamente 30 min más rápida . que aquellos recubiertos con una cantidad equivalente de FS30D. La adsorción de ciprofloxacina se completó dentro de una hora. Para los peletizados recubiertos .con Shellac, la disolución retardada se observó para la película y la desintegración de los peletizados de carbón vegetal se polognó durante al menos dos horas.

Como puede apreciarse en la Figura 10, el efecto de varios grosores de recubrimientos de etilcelulosa se evaluó en disolución de peletizado. Un recubrimiento intermedio consiste de etilcelulosa al 2% que induce una liberación retardada importante de carbón vegetal activado, por aproximadamente 40 minutos hasta una hora, comparado con el recubrimiento FS30D al 20%. .

Tales formulaciones pueden ser de interés al proporcionar liberación retardada y prolongada del adsorbente.

Ejemplo 10 : Cinética de adsorción in vitro de Irinotecan y SN-38 en carbón vegetal activado La cinética de adsorción de irinotecan y su metabolito activo SN-38 en carbón vegetal activo se determinaron in vitro (Figuras 11A y 11B respectivamente) .

La capacidad de carbón · vegetal activado para adsorber irinotecan (concentración inicial de 200 pg/mL) se evaluó en medio ileal simulado (HEPES 18mM, NaCl 132.1 mM, ajustado hasta pH 7.5 con NaOH) . Las proporciones respectivas de carbón vegetal activado e irinotecan fueron 3:1 y 10:1, en relación a irinotecan. Las muestras se centrifugaron, filtraron, y diluyeron diez veces, antes de la determinación de la concentración no adsorbida de irinotecan al medir su absrobancia en 368nm usando un espectrofotómetro . Como puede apreciarse en la Figura 11A, la mitad de la cantidad de irinotecan se adsorbió en alrededor de 12 minutos con una relación 3:1 de carbón vegetal activado/irinotecan . La adsorción completa se alcanzó en alrededor de 15 minutos con una relación 10:1 de carbón vegetal activado/irinotecan.

La Figura 11B muestra la capacidad de carbón vegetal activado para adsorber SN-38. SN-38 se disolvió en una concentración de 50pg/mL en NaOH 0.01 M pH 12. No se detectó SN-38 adsorbido después de la centrifugación y filtración por su absorbancia en 411nm usando un. espectrofotómetro . Como puede apreciarse en la Figura 11B, la adsorción SN38 se completó en alrededor de más de 30 minutos con una relación de carbón vegetal activado/SN-38 de 10:1.

La cinética de adsorción de irinotecan y su metabolito SN-38 en carbón vegetal activado (NFAC) (Figura 11C) y carbón vegetal liberado de peletizados recubiertos desformulados (DCP) (20% de -recubrimiento FS30D) (Figura 11D) se determinaron ex vivo, en medio cecal de lechón.

El medio cecal de lechón se pinchó con 250 g/ml de irinotecan y 50pg/ml de SN-38, y preincubó durante 2h a 37°C. NFAC o DCP se pre-incubó con medio cecal de lechón diluido 1:1 durante 2 horas a 37 °C. Las relaciones de NFAC/irinotecan fueron 10:1, 50:1, y agüellas para NFAC/SN38 fueron 10:1, 50:1, 100:1 y 250:1; las relaciones de carbón vegetal activo de DCP para irinotecan y SN38 fueron 10:1 y 50:1.

Después de combinar estas dos pre-incubaciones mezcladas, la incubación se llevó a cabo a 37°C con agitación suave durante los periodos de tiempo indicados. Las muestras se retiraron, centrifugaron, · el sobrenadante se filtró y analizó por la presencia de irinotecan y SN38 por HPLC.

E emplo 11 : Desempeño in vivo de carbón vegetal activado de liberación dirigida al reducir la emergencia de resistencia bacteriana a antibiótico · Una prueba de estudio de concepto (POC) de la capacidad de carbón vegetal . activado de liberación dirigida (peletizados recubiertos de carbón vegetal activado) para reducir la emergencia de resistencia bacteriana durante tratamientos con antibiótico se realizó en lechones, que se destetaron 4 semanas después de nacer, e incluyeron en el estudio dos semanas a partir de ahí.

El estudio se hizo aleatoriamente, comparativo, abierto para fase en la vida pero ciego para tratamiento para evaluación de datos microbiológicos y PK/PD para demostrar la eficacia de la formulación de liberación retardada de carbón vegetal para: • Disminuir las concentraciones fecales del antibiótico • Prevenir la emergencia de resistencia bacteriana en la flora del intestino.

• Mantener el proceso de absorción de antibiótico normal.

Para llevar a cabo este POC in vivo, el antibiótico a probarse fue ciprofloxacina, una fluoroquinolona, administrada oralmente en una dosis de 1.5 mg/kg/dia. Este tipo de estudio será aplicable para cualquier antibiótico considerado por Da Volterra. Los métodos usados al evaluar la disminución de concentraciones fecales de antibiótico y la emergencia de resistencia bacteriana se desarrollaron por Da Volterra. Los experimentos se condujeron bajo condiciones GLP. Los lechones, del mismo lote, no se han tratado con antibióticos desde el nacimiento.

El diseño del . estudio se representa en la Figura 12.

Los criterios de valoración primarios de este estudio fueron: Criterios farmacocinéticos: Para comparar la concentración de ciprofloxacina con o sin peletizados recubiertos en heces por la comparación del logaritmo Neperiano del Área Bajo la Curva (AUC, . por sus siglas en inglés) de concentraciones de ciprofloxacina fecal entre Día 1 y Día 9 (logAUCDl-D9) .

El AUC entre el Día 1 y Día 9 se computarizaron por enfoque trapezoidal usando software SAS y se analizaron con estadísticas descriptivas- y se compararon a través de grupos por pruebas t (sobre logAUCDi-.D9 ) .

Para comparar . las concentraciones de plasma con ciprofloxacina con o sin peletizados recubiertos comparando o El logaritmo Neperiano del Área bajo la Curva (AUC) de concentraciones de plasma de ciprofloxacina entre Oh y el tiempo Tiast correspondiente .al último valor observado (logAUC) (Esta elección- de AUC0-íast puede explicarse por los porcentajes muy altos de extrapolación para AUC0-~) o El logaritmo Neperiano de concentración máxima de plasma de ciprofloxacina (Cmax) (logCmax) Esto se realiza por medio de un Enfoque No Compartimental (NCA, por sus siglas en inglés), método trapezoidal lineal/log, por medio de software WinNonLin (versión 5.2) para computerizar Cmax y las concentraciones de plasma Ciprofloxacina AUC. Las concentraciones de plasma Ciprofloxacina en Oh se consideraron eran de Ong/mL. Log AUC y logCmax entonces se calcularon y analizaron con estadísticas descriptivas.

Criterio farmacodinámico : Para comparar el número de bacterias resistentes después del tratamiento por ciprofloxacina con o sin peletizados recubiertos comparando el AUC de recuentos de Enterobacteriaceae resístante a ciprofloxacina, y al ácido nalidíxico, del Día 1 al Día 6 (tratamiento) normalizado al Día -1/1. Los recuentos de bacterias se obtuvieron realizando 100 µ? de 1/10 dilución de heces emplacadas sobre Drigaski agar. Los recuentos de Enterobacteriaceae resistente a ciprofloxacina y ácido nalidíxico se obtubuvieron emplacando heces diluidas sobre Drigaski agar con 2ml/l ciprofloxacina y 20ml/l ácido nalidíxico. El límite detectable de recuentos de Enterobacteriaceae resistentes fue de 1.00 x 102 CFU/g. La base se calculó sobre la base de contenido de medios resistentes a la bacteria antes del tratamiento y el área bajo la curva es el área entre la base y la curva de loglO de recuentos de Enterobacteriaceae resistente a la ciprofloxacina .

Resultados Los peletizados recubiertos asociados a la ciprofloxacina fueron capaces de disminuir las concentraciones fecales de' residuos de ciprofloxacina en cerditos . La disminución fue estadísticamente importante. Los resultados comparativos de concentración de ciprofloxacina en heces se muestran en la Figura 13 y se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Concentraciones de ciprofloxacina fecal: estadísticas descriptivas sobre registro individual AUC D1-D9 por grupo (nl=6, n2=ll, n3=12) Análisis de variables : log AUC DI_D9 Grupo N Media Mediana SD Mínimo Máximo Grupo 1 (placebo/ 6 -0.24 0.00 0.59 -1.3.7. 0.28 placebo) Grupo 2 11 . 4.04 4.31 0.53 3.21 4.64 (ciprofloxacina/ placebo) Grupo 3 12 2.98 3.21 0.53 2.03 3.62 (ciprofloxacina/ peletizados recubiertos) La diferencia de log AUC D1-D9 entre el Grupo 2 (ciprofloxacina/placebo) vs . Grupo 3 (ciprofloxacina/ peletizados recubiertos) fue estadísticamente importante por comparación de la prueba t- (p-valor < 0.0001).

También hubo diferencias importantes entre el Grupo 1 (placebo/placebo) vs . Grupo 2 (ciprofloxacina/placebo) (p- valor < 0.0001) y entre Grupo 1 (placebo/placebo) vs . Grupo 3 (ciprofloxaciná/Dav-132) (p-valor < 0.0001).

La administración de peletizados recubiertos asociada a la administración de ciprofloxacina no resultó en un cambio importante en la concentración de plasma de ciprofloxacina en plasma. Los - resultados sobre la concentración de ciprofloxacina en plasma se muestran en la Figura 14 y se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7: Concentraciones de plasma de ciprofloxacina: estadísticas descriptivas sobre registro individual AUC y registro Cmáx por grupo (n2 Los resultados muestran que no hay diferencia importante entre estos 2 grupos sobre logAUC (prueba t valor p = 0.28) y sobre logCmax (prueba t valor p = 0.51). La administración de peletizados recubiertos junto con ciprofloxacina resultaron en una disminución en la resistencia bacteriana debido a la concentración residual de ciprofloxacina en heces (ver Figura 15).

Los recuentos de Enterobacteriaceae resistente a la Ciprofloxacina en heces incrementan de manera importante con el tratamiento de cerditos con ciprofloxacina. Las formulaciones de carbón vegetal de acuerdo con la invención administradas con ciprofloxacina redujeron la aparición de resistencia bacteriana significativamente como se .muestra en la Tabla 8. El grupo de control (placebo/placebo) mostró que no hubo aparición de resistencia.

Tabla 8: Conteos bacterianos resistentes: estadísticas descriptivas de AUC individual entre el Día 1 y el Día 6 para ciprofloxacina y ácido nalidíxico Conclusiones Los resultados mostraron que las formulaciones de acuerdo con la invención fueron: Bien toleradas por los cerditos Capaces de reducir . significativamente la concentración de ciprofloxacina en las heces después de la administración por un periodo de cinco dias junto con ciproflixacina oral.

Capaces de reducir significativamente la aparición de resistencia bacterianaal tratamiento con antibiótico Capaces de mostrar ninguna interferencia con el proceso normal de absorbcion de ciprofloxacina Ejemplo 12 : Cinética de adsorción in vitro de enzimas pancreáticas en el carbón vegetal activado La cinética de adsorción de Creon, una medicina que contiene enzimas pancreáticas, en. el carbón vegetal activo se determinó in vítro (Figura 16). El grado de la adsorción de enzima en el carbón vegetal activado se midió usando un ensayo de cuantificaci,ón de proteina (método Bradford) . La capacidad de carbón vegetal activado para adsorber las enzimas pancreáticas (1 mg/mL de Creon) se evaluó en solución amortiguadora (50mM. solución amortiguadora de fosfato de sodio, 80mM NaCl, ajustada a pM 7.5). Las proporciones respectivas de carbón vegetal activado y Creon fueron 9:1, 15:1 y 25:1. Las muestras se centrifugaron, el sobrenadante se filtró, y la cantidad de proteina residual se · cuantificó usando un ensayo de proteína Bradford. Una solución de 1 mg/ml Creon, y .una suspensión de una 3 mg/ml de carbón vegetal activado se usaron respectivamente como controles positivo y negativo. Como puede verse en la Figura 16, la adsorción completa de las enzimas se obtuvo en 2 horas con una relación 15:1 y en 1 hora con una relación 25:1.·

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, . se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición caracterizada porque comprende un adsorbente mezclado con carragenina, preferiblemente en la forma de un peletizado.

2. La composición de' conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el adsorbente es carbón vegetal activado.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , caracterizada 'porque la carragenina es una kappa-carragenina.

4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad de carragenina comprende entre 5% y 25%, más preferiblemente entre 10% y 20%, en peso de la composición.

5. La formulación caracterizada porque comprende - un núcleo que contiene una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y - una capa de un recubrimiento externo formado alrededor del núcleo de manera ' que el adsorbente se libera de la 10'6 formulación en una parte deseada del intestino.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada porque comprende - Un núcleo que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y - Una capa de un recubrimiento externo formado alrededor del núcleo de manera que el adsorbente se libera de la formulación en la parte inferior del intestino.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el recubrimiento externo, es un polímero entero soluble dependiente de pH.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero entero soluble dependiente de pH se selecciona del grupo que consiste de trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , copolímeros aniónicos con base en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) , acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato (relación 1:1), copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato (relación 1:2), acetato ftalato de polivinilo (PV7AP) y resinas Shellac.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque- el polímero se disuelve en un pH igual a 6.0 y superior.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero dependiente del pH se selecciona del grupo que consiste de - goma shellac, - acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa - ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa Copolímeros aniónicos con base en metil acrilato, metil metacrilato y ácido metacrílico, y - copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato ( relación 1:2).

11. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el recubrimiento externo es una mezcla de metil metacrilato y ácido metacrílico', y copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, en una relación que comprende entre 99:1 y 80:20.

12. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ¦ a 11, caracterizada porque un recubrimiento adicional se proporciona entre el núcleo y la capa dependiente de pH externa, dicho recubrimiento adicional siendo en particular seleccionado del grupo que consiste de - polímeros dependientes de pH, en particular polímeros tipo shellac, copolímeros aniónicos con base en metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolimero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) , acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , - polímeros solubles al agua independientes de pH tales como PVP o polímeros de celulosa de peso molecular alto tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) , - polímeros insolubles independientes de pH tales como polímeros de etilcelulosa o copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, y - mezclas de polímero dependientes del pH y un polímero independiente de pH insoluble en agua tales como etilcelulosa o copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (NE30D) .

13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la capa de polímero que se disuelve en una manera independiente de pH comprende al. menos un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa.

14. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la capa de polímero que se disuelve en una manera independiente del pH está hecha de una mezcla 1:9 a 9:1, preferiblemente 2:8 a 3:7, de copolimero de ácido metacrílico y acrilato de etilo y copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.

15. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, para uso en un método para eliminar o reducir los efectos colaterales en el intestino, en particular en el colon, de agentes farmacéuticos que se administran como un tratamiento para un trastorno, pero que tienen efectos colaterales cuando ellos, o un metabolito o un derivado del mismo,' alcanza el íleon final, . el intestino ciego o el colon.

16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, para uso en un método para eliminar o reducir los efectos adversos asociados con antibiótico de agentes antibióticos, en particular para eliminar o reducir la aparición de resistencia al antibiótico o para eliminar o reducir la diarrea.

17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque dicho antibiótico y dicha formulación se administran simultáneamente por vía oral.

18. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada · porque dicho agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de agentes antineoplásicos, por ejemplo inhibidores de . topoisomerasa I tales como Irinotecan, compuestos antiinflamatorios o inhibidor de interleucina-1 tales como diacerheina, pancrelipasa, inhibidor 4 de fosfodiesterasa selectiva usado para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tales como roflumilast o cilomilast y compuestos que tienen actividades anti-inflamatorias y antimitóticas tales como colchicinas, Irinotecan o un metabolito del mismo, en particular SN-38.

19. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, para uso en un método para eliminar los efectos de toxinas bacterianas o de hongos tales como micotoxinas, endotoxinas o enterotoxinas , o aquellas producidas por Clostridium difficile en el intestino antes de que alcancen el colon.

20. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, para uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de Enfermedad Crónica de Riñon (CKD) , Enfermedades inflamatorias del intestino (IBDs) , en particular colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn y Encefalopatía hepática.

21. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, para uso en un método para eliminar o reducir la cantidad de AGEs, fenoles (por ejemplo p-cresilsulfato) , índoles (por ejemplo, sulfato de indoxilo) , óxido nítirico, radicales de oxígeno, prostaglandinas, leucotrienos , histamina , proteasas, metalo proteinasas de matriz o compuestos . de nitrógeno, notablemente amoniaco, en la parte inferior del intestino.

22. El uso de. una formulación de conformidad con la reivindicación 6 a 14, para reducir flatulencias , olor de heces, halitosis o intolerancia a la comida, en particular en una mascota o en un animal' de granja.