TW201722407A - 多孔質材料之對大腸或小腸下部輸送的製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供緩和以往之球形吸附碳的患者服藥上的限制，與其他藥劑同時服用為可能，且用量亦被減少之新穎製劑。前述課題係一種包含多孔質材料的經口投予用製劑，可藉由對多孔質材料施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑而解決。

Description

多孔質材料之對大腸或小腸下部輸送的製劑
本發明係關於在慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護上為有效的多孔質材料之對大腸或小腸下部輸送的製劑。
慢性腎臓病(Chronic kidney disease)係與末期腎衰竭(變換透析或腎移植)、心血管疾病、進而死亡有關連的重要病態。於日本的透析患者數係超過31萬人，且仍然在增加著。尤其在日本雖然具備透析設備的醫院數目充足，但包含每週3次至醫院的透析本身亦需要時間。又透析於醫療經濟的面向上係負擔大的。再者腎移植的捐贈者數有限。因此延遲慢性腎衰竭之保守療法期患者的變換透析的時間，進一步爭取延遲至腎移植的捐贈者出現為止的時間已成為非常重要的。目前對於慢性腎臓病患者的藥物療法係以血管緊張素II受體拮抗藥(ARB)、血管緊張素轉換酵素(ACE)抑制藥為首，腎素-血管緊張素系統的抑制藥為第一選擇藥，鈣拮抗藥或利尿藥為第2或第3選擇藥，進一步基於合併的疾病或原發病，高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療 藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型認知症治療藥、帕金森氏病藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥、抗菌藥等許多經口藥已被開立處方。又已知伴隨腎功能的惡化，經由體內尿毒症濃度升高，出現易疲勞性‧倦怠感(Fatigue)、食慾不振(Anorexia)、失眠(Insomnia)、癢‧搔癢感(Pruritus)、反胃‧噁心(Nausea)等之尿毒症症狀(非專利文獻1)，緩和此等之症狀係關係著患者QOL的提升。
球形吸附碳係以被診斷為進行性慢性腎衰竭的保守療法期之患者為對象，以尿毒症症狀的改善及透析導入的延緩為目的來開立處方。食慾不振、口臭、反胃等之尿毒症症狀係由於腎功能惡化而體內有尿毒素蓄積所產生的症狀，經由球形吸附碳之服用改善此等之症狀係已知的(非專利文獻2)。又，已知尿毒素中，起因於盲腸‧大腸內之腸內細菌所產生的吲哚的吲哚酚硫酸等，積極地引起腎功能惡化，藉由將此等於消化道的管腔內吸附，而減少到體內的吸收量，抑制慢性腎衰竭患者之腎功能障礙的進行(eGFR的降低、血清肌酸酐值或BUN的上昇)，可延緩變換透析(非專利文獻3)。又，由於尿毒素的減少而血管內皮功能的改善或鈣化的抑制被期待(非專利文獻4)，進而藉由提高C.E.R.A.(持續型EPO受體活化劑(Continuous EPO Receptor Activator))的反應性可有助於貧血之治療或防止係正被期待(非專利文獻5)。
於本國(日本)，已有販售球形吸附碳之膠囊 劑與細粒劑及球形吸附碳製劑之一種的商品名「Kremezin(註冊商標)膠囊200mg」及「Kremezin(註冊商標)細粒分包2g」。又，為了減少Kremezin的體積，亦已嘗試作成錠劑形的製劑(專利文獻1)，但尚未到實用化。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/121202號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Vassilis Liakopoulos等人、International Urology and Nephrology 2004;36: 437-443
[非專利文獻2]小出桂三等人、臨床評價1987; 15(3): 527-564
[非專利文獻3]秋澤忠男等人、腎及透析1998; 45(3): 373-388
[非專利文獻4]Ayinuer Adijiang等人、Nephrol Dial Transplant 2008;23: 1892-1901
[非專利文獻5]I-Wen Wu等人、Nephrol Dial Transplant 2014;29(9): 1719-1727
球形吸附碳係以尿毒症症狀的改善及透析導入的延緩為目的來開立處方，但於患者之服藥遵從上，存有很大的限制。就第一點而言，依據患者所服用的其 他藥劑(併用藥)的種類，球形吸附碳有於其他藥劑被體內吸收前的階段吸附其他藥劑之虞，故球形吸附碳的用法受到限制，其結果，使患者的順從性降低。球形吸附碳與其他藥劑同時服用應要避免，已提醒要注意其他藥劑的服用後需要30分鐘至1小時以上後服用。(於日本被販售的球形吸附碳之藥品說明書，就使用上之注意而言，已明記「併用其他劑的情形，考量本劑為吸附劑，與本劑之同時服用要避免」)。就第二點而言，已存之球形吸附碳係用量多(於日本因1次2g；1日3次，故每1日6g)，而對於患者有伴隨服藥困難的情形。球形吸附碳製劑之一種的Kremezin(註冊商標)(以下，有時稱為AST-120)之用法用量通常亦於1日將6g分割為3次，而經口投予，若為膠囊劑，必須1次服用10顆膠囊，細粒劑2g的體積亦不少。又已知膠囊劑中有球形吸附碳以外之無效體積，與用量多者一起必須增大膠囊本身的體積。再者於膠囊亦或是於細粒劑，為了服用1次量需要大量的水，成為水分攝取量被限制的慢性腎衰竭患者之負擔。
因此，本發明之目的係提供以往之球形吸附碳中的患者的服藥上的限制被緩和，可與其他藥劑同時服用，且用量被減少之藥效提升的新穎製劑。
本發明者們著眼於以往之球形吸附碳的經口投予後之吸附性能，檢討有無因於消化道內移動而有吸附性能的變化。其結果發現，球形吸附碳暴露於腸洗出液時，尿毒素或其前驅物的吸附能力降低，而且經口投予的情形，到達為吸附尿毒素或其前驅物的目標的腸內 細菌所存在的盲腸‧大腸之前階段，即於十二指腸‧小腸的階段，球形吸附碳的吸附性能會降低。因此，經口投予後，針對為了即使於盲腸‧大腸中維持吸附性能的多孔質材料之物理性修飾進行專心研究的結果，發現藉由特定之製劑以及修飾法，可製作出即使於盲腸‧大腸可維持吸附性能，且與其他劑同時服藥時，不影響其他劑之血漿中濃度的製劑，而完成本發明。
本發明係提供對於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護為有效的多孔質材料之對大腸或小腸下部輸送的製劑，其係藉由於消化道內控制自膠囊製劑之多孔質材料的放出及/或多孔質材料之毒性物質吸附面的被覆狀態，使併用藥的同時服藥為可能，且具有較以往之多孔質材料更高毒性物質吸附能力。
具體而言，本發明係提供以下內容。
(1)一種製劑，其係包含多孔質材料的經口投予用製劑，其對多孔質材料施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段。
(2)一種製劑，其係包含多孔質材料的經口投予製劑，其中相對於未施予該手段的多孔質材料之吸附量，該製劑之吸附試驗中的被吸附物質的吸附量於pH5以下之環境下為小於20%，於pH7以上之環境下為60%以上。(較佳為(1)之製劑)
(3)一種製劑，其係包含多孔質材料的經口投予製劑 ，於使用亞甲基藍作為被吸附物質之吸附試驗，使用亞甲基藍濃度40mg/L之試驗液500mL而將製劑(製劑為顆粒劑的情形，作為多孔質材料，為相當50mg的量；為錠劑的情形，1錠，為膠囊劑的情形，1膠囊份)置入洗提試驗器中被試驗的情形，於pH1.2之試驗液，2小時後的吸附量係多孔質材料每1g為小於50mg，且於pH7.5之試驗液，6小時後之吸附量係多孔質材料每1g為80mg以上。(較佳為(1)或(2)之製劑。)
(4)一種製劑，其係包含多孔質材料的經口投予製劑，其於使用亞甲基藍作為被吸附物質之吸附試驗，使用亞甲基藍濃度40mg/L之試驗液500mL而將製劑置入洗提試驗器試驗的情形，於pH1.2之試驗液2小時後之吸附量係多孔質材料每1g為小於30mg，且於pH7.5之試驗液，6小時後之吸附量為多孔質材料每1g為100mg以上。(較佳為(1)或(2)之製劑。)
(5)一種選自下述a)~c)之製劑，其係包含多孔質材料的經口投予製劑，a)包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑、膠囊劑或錠劑；b)多孔質材料被封入腸溶性膠囊的膠囊劑；c)多孔質材料之壓縮成形物經腸溶性聚合物塗布的錠劑。(較佳為(1)至(4)之任一者所記載的製劑)。
(6)如(1)~(5)中任1項所記載的製劑，其中多孔質材料為有害物質之經口吸附藥。
(7)如(1)~(6)中任1項所記載的製劑，其中多孔質材 料為球形吸附碳。
(8)如(1)~(7)中任1項所記載的製劑，其中多孔質材料係於施予該手段之前，其平均粒徑X50以雷射繞射法測定時為100~500μm，比表面積以BET多點法測定時為800m2/g以上。
(9)如(1)~(8)中任1項所記載的製劑，其中多孔質材料係於施予該手段之前，其平均粒徑X50以雷射繞射法測定時為200~400μm，比表面積以BET多點法測定時為1000~1700m2/g。
(10)如(1)~(9)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物或腸溶性膠囊係於pH5~8溶解。
(11)如(1)~(10)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物或腸溶性膠囊係於pH5~7溶解。
(12)如(1)~(11)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物為丙烯酸系聚合物或纖維素系聚合物。
(13)如(1)~(12)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係選自包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基乙酸酯順丁烯二酸酯、偏苯三酸羥丙基甲酯、 聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、及聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯的群組之1種以上。
(14)如(1)~(13)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係選自1)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物、2)甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、3)甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、及4)羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之1種以上。
(15)如(1)~(14)中任1項所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係選自甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之1種以上。
(16)如(1)~(15)中任1項所記載的製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係a)包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
(17)如(16)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係以相對於多孔質材料為10~100重量%而塗布。
(18)如(16)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係以相對於多孔質材料為10~60重量%而塗布。
(19)如(16)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物係以相對於多孔質材料為30~60重量%而塗布。
(20)如(1)~(19)中任1項所記載的製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑或膠囊劑，其中 多孔質材料為球形吸附碳，腸溶性聚合物為選自包含甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯的群組的1種以上；腸溶性聚合物之塗布量相對於多孔質材料係10~60重量%。
(21)如(1)~(20)中任1項所記載的製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑或膠囊劑，多孔質材料為球形吸附碳，腸溶性聚合物為選自包含甲基丙烯酸共聚物L及甲基丙烯酸共聚物S的群組的1種以上，腸溶性聚合物之塗布量相對於多孔質材料係10~60重量%。
(22)如(1)~(21)中任1項所記載的製劑，其係用於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護。
(23)如(1)~(22)中任1項所記載的製劑，其係用於與其他藥劑同時服用。
(24)如(1)~(23)中任1項所記載的製劑，其與其他藥劑同時服用時，對該其他藥劑之血中濃度無影響。
(25)如(1)~(24)中任1項所記載的製劑，其進一步摻合其他藥劑。
(26)如(23)~(25)中任1項所記載的製劑，其中其他 藥劑係選自血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥、高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型認知症治療藥、帕金森氏病藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥及抗菌藥之1種以上。
(27)如(23)~(25)中任1項所記載的製劑，其中其他藥劑係選自血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥及抗血小板藥‧抗凝固藥之1種以上。
(28)一種方法，其係如(1)~(27)之經口投予用製劑之製造方法，其包含以下步驟之任一者：a)藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料的步驟，b)將多孔質材料封入至腸溶性膠囊的步驟，c)藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料之壓縮成形物的步驟。
又，本發明係提供以下之內容。
(1)一種經口投予用製劑，其係對多孔質材料施以使於大腸或小腸下部才開始露出的手段。
(2)如(1)所記載的製劑，其中使於大腸或小腸下部才開始露出的手段係藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料。
(3)如(1)所記載的製劑，其中使於大腸或小腸下部才開始露出的手段係將可經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料封入腸溶性膠囊。
(4)如(2)或(3)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物為纖維素系、乙烯系或丙烯酸系之聚合物。
(5)如(2)或(3)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物為丙烯酸系聚合物。
(6)如(2)或(3)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物為丙烯酸系聚合物，其中該丙烯酸系聚合物係以相對於多孔質材料為10~60重量%而塗布。
(7)如(2)或(3)所記載的製劑，其中腸溶性聚合物為丙烯酸系聚合物，該丙烯酸系聚合物係以相對於多孔質材料為20~40重量%而塗布。
(8)如(5)至(7)中任一項所記載的製劑，其中丙烯酸系聚合物係選自甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、以及甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯之共聚物之1種以上。
(9)如(5)至(7)中任一項所記載的製劑，其中丙烯酸系聚合物係選自甲基丙烯酸共聚物L及甲基丙烯酸共聚物S之1種以上。
(10)如(1)至(9)中任一項所記載的製劑，其中多孔質材料為球形吸附碳。
(11)如(1)至(9)中任一項所記載的製劑，其中多孔質材料為Kremezin原體(將來自石油系烴之球形微粒多孔質碳於高溫作氧化及還原處理而獲得的球形吸附碳)。
(12)如(1)至(11)中任一項所記載的製劑，其係用於慢性腎衰竭患者中的尿毒症症狀的改善或透析導入的延緩。
(13)如(1)至(12)中任一項所記載的製劑，其係用於與其他藥劑同時服用。
(14)如(1)至(13)中任一項所記載的製劑，其進一步摻合其他藥劑。
(15)如(13)或(14)所記載的製劑，其中其他藥劑係選自血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥、高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型認知症治療藥、帕金森氏病藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥及抗菌藥之1種以上。
(16)如(13)或(14)所記載的製劑，其中其他藥劑係選自血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥及利尿藥之1種以上。
(17)一種方法，其係對多孔質材料施以使於大腸或小腸下部才開始露出的手段的經口投予用製劑之製造方法，其包含藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料的步驟。
(18)一種方法，其係對多孔質材料施以使於大腸或小腸下部才開始露出的手段的經口投予用製劑之製造方法，其包含將可經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料封入腸溶性膠囊中的步驟。
本發明之多孔質材料之經口投予用製劑係於與其他藥劑之同時服藥性及服藥順從性上為優異，且有 用於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護等。
第1圖係表示實施例4之本發明的顆粒劑(製劑例8~11及4~7)之吸附性能評價試驗(pH5.6條件)之結果的圖。「Kremezin」係未被被覆的AST-120；「S+L」係實施例3之顆粒劑(製劑例8~11，使用Eudragit S100及Eudragit L100(混合比1：1)作為腸溶性聚合物)；「S」係表示實施例3之顆粒劑(製劑例4~7，使用Eudragit S100作為腸溶性聚合物)，%係各自表示顆粒劑中，腸溶性聚合物固體含量相對於AST-120的重量比例。
第2圖係表示實施例4之本發明的顆粒劑(製劑例8~11及4~7)之吸附性能評價試驗(pH7.8條件)之結果的圖。「Kremezin」「S+L」「S」及「%」所表示者係各自與上述第1圖者相同。
第3圖係表示實施例4之本發明的顆粒劑(製劑例12~14)之吸附性能評價試驗(pH5.8條件)之結果的圖。
第4圖係表示實施例4之本發明的顆粒劑(製劑例12~14)之吸附性能評價試驗(pH7.7條件)之結果的圖。
第5圖係表示實施例5之本發明的膠囊劑之活體內評價試驗的結果(與伊那普利(enalapril)同時投予時之依那普利拉(enalaprilat)(伊那普利之活性代謝物)之血中濃度推移)的圖。各自以符號黑色圓圈表示投予實施例2所製造的伊那普利摻合膠囊劑(製劑例2)的組；符號黑色三角 形係表示對照組(除了使用未以腸溶性聚合物被覆球形吸附碳而填充於5號膠囊者之外，投予與實施例2同樣地製造的伊那普利摻合膠囊劑的組)；符號白色圓圈係表示伊那普利單獨投予組(僅將伊那普利填充於0號膠囊1個者)之值。
第6圖係表示實施例6之本發明的膠囊劑之活體內評價試驗的結果(與氯沙坦(losartan)同時投予時之氯沙坦的血中濃度推移)的圖。各自以符號黑色圓圈表示投予實施例2所製造的氯沙坦摻合膠囊劑(製劑例3)的組；符號黑色三角形表示對照組(除了使用球形吸附碳未經腸溶性聚合物被覆而被填充於5號膠囊者之外，與實施例2同樣地製造的氯沙坦摻合膠囊劑投予組)；符號白色圓圈係表示氯沙坦單獨投予組(僅將氯沙坦填充於0號膠囊1個)之值。
第7圖係表示實施例7之本發明之顆粒劑(製劑例7)之活體內評價試驗的結果(血漿中之尿毒素的降低作用)的圖。符號黑色三角形係表示投予實施例3之顆粒劑(製劑例7：塗布作為腸溶性聚合物Eudragit S100之對AST-120比為40重量%的製劑)的組；符號黑色圓圈係表示投予未塗布AST-120的組；符號白色圓圈係表示溶劑投予組的值。
第8圖係表示實施例8之本發明的顆粒劑(製劑例12)之活體內評價試驗的結果(血漿中之尿毒素濃度的降低作用)的圖。
第9圖係表示將實施例9之本發明的顆粒劑(製劑例 12)填充於膠囊而投予犬的活體內評價試驗的結果(血漿中之尿毒素濃度的降低作用；△血漿IS，mg/dL)的圖。
第10圖係表示將實施例9之本發明的顆粒劑(製劑例12)填充於膠囊而投予犬的活體內評價試驗的結果(血漿中之尿毒素濃度的降低作用；△血漿IS AUC(0~8h)，mg‧h/dL)的圖。
第11圖係拍攝實施例11之本發明的顆粒劑(製劑例7)之活體內評價試驗中的投予1小時後的小腸內之顆粒劑的狀態的照片。
第12圖係拍攝實施例11之本發明的顆粒劑(製劑例7)之活體內評價試驗中的投予4小時後的大腸內之顆粒劑的狀態的照片。
第13圖係顯示將實施例12之本發明的顆粒劑(製劑例12)與華法林(warfarin)一起填充於膠囊而投予的情形之活體內評價試驗的結果(對血中華法林濃度的影響)的圖。
[實施發明之形態]
於本發明，「多孔質材料」係指於固體的構造內部具有小的細孔的功能性物質。施以於大腸或小腸下部才開始露出表面的手段之前的多孔質材料係比表面積(BET多點法)為800以上(較佳為1000~1700)(m2/g)，平均粒徑(雷射繞射法)X50為100~500(較佳為200~400)(μm)者。更佳為比表面積(BET多點法)為1200~1600(m2/g)，平均粒徑(雷射繞射法)X50為300~380(μm)者。比表面積 (BET多點法)及平均粒徑(雷射繞射法)之測定係可按照第17次修訂日本藥典來進行。
於本發明可使用的多孔質材料包含例如活性碳(包含球形吸附碳)或沸石等。一般而言，多孔質材料為功能性物質，例如稱為沸石類的沸石(zeolite)已被應用於脫臭、吸濕、吸水、水質淨化，於石油化學領域被使用作為觸媒或分離材料。又活性碳已用於環境領域之水的淨化或脫臭。沸石或活性碳者於近年作為新穎的多孔質材料，於PCP(多孔配位聚合物(Porous coordination polymer))/MOF(金屬有機骨架(Metal-organic framework))對分子或離子的選擇性儲藏或緩釋等的應用面已被期待。於本發明，多孔質材料之功能係意指，尤其是可保證作為醫藥品之有效性的經口吸附藥，成為目的的被吸附物質(尿毒素、高磷血症之情形係磷；高鉀血症之情形係鉀等)之吸附能力於生理的條件下可發揮者。例如，已呈示於公知文獻(宮崎等人，醫療藥學2008；34、1077-1085)等所示的具有消化道液的性質的媒體中可作為醫藥品而投予的數g/L或其以下的添加量，對於可有意義地吸附於g/L之濃度下存在的尿毒素的性質之多孔質材料，本發明可適用。
使用於本發明的多孔質材料可為市售或公知者，或可使用藉由公知之製造方法而被製造者。例如，作為多孔質材料之一例的活性碳係如日本專利第3585043號所示，藉由將球狀酚樹脂於規定條件下作熱處理而碳化及賦活化，以規定的方法洗淨、再加熱，可適 當篩選而製造。又，於本發明所使用的多孔質材料之理化學性質係主要可藉由比表面積、細孔容積、填充密度而規定。例如，於日本專利第3585043號顯示比表面積：800-2000m2/g、細孔容積：0.2-1.0mL/g、填充密度：0.5-0.75g/mL、細孔直徑：1.7-2.0nm、最大粒徑：425μm以下，平均粒徑：350μm以下的特性值，於日本專利第5124094號顯示所謂比表面積：1150-1500m2/g、細孔容積：0.2-1.0mL/g、填充密度：0.5-0.7g/mL、最大粒徑：425μm以下，平均粒徑：350μm以下(日本專利第5124094號)的特性值。就其他之本發明所使用的多孔質材料而言，可列舉揭示於日本藥典的藥用碳、包含非晶質氧化矽的稻殼碳或稻稈碳(日本特開2014-181144)、有機多孔體(日本特開2014-77138)、PCP/MOF(Hirayasu Furukawa等人，Science 2010；329：424-428、Alexandra M.Z.Slawin等人，Angew.Chem.Int.Ed.2010；49：8630-8634)。又，亦可使用於高磷血症或高鉀血症之治療藥所使用的網狀‧多孔質性之聚合物、樹脂等。
於本發明，「球形吸附碳」係材質主要由碳所形成的球形微粒子狀之多孔質材料。於日本，球形吸附碳之膠囊劑及細粒劑已被販售，又，AST-120(於日本之製品名「Kremezin(註冊商標)」)係以石油系瀝青作為原料，由高純度之多孔質碳所形成的球形微粒子之吸附碳。
於本發明，「使於大腸或小腸下部才開始露出多孔質材料之表面」係意指於內服前，藉由腸溶性聚合物或腸溶性膠囊而表面被覆蓋者，但投予後，到達為 目標部位的大腸或小腸下部前，表面係實質上被覆蓋，而於到達目標部位時點覆蓋被解除。已知胃內的pH係白天於1~5變動，於包含十二指腸的小腸上部係pH於5~6變動。因此，「到達為目標部位的大腸或小腸下部之前，表面係實質上被覆蓋」係指於酸性至弱酸性的環境下，尿毒素或其前驅物、或併用其他劑的吸附性能與未施予該手段的多孔質材料相比，被抑制為小於40%，較佳為小於20%；「於到達目標部位的時點被解除」係指於中性環境，多孔質材料之吸附性能會回復(再活性化)。將多孔質材料(吸附碳)以腸溶性聚合物塗布的情形，藉由白色之腸溶性聚合物而被覆的吸附碳(黑色)係外觀上呈現白色。將其經口投予大鼠後，經時地使安樂死而存在於消化道內腔的吸附碳是否回復成黑色可藉由肉眼觀察而確認是否露出(參照後述實施例11)。又自酸性至弱酸性的環境與於中性之環境下進行對尿毒素或其前驅物或假定併用他劑的吸附試驗，測定彼等之吸附量，藉由與未經腸溶性聚合物或腸溶性膠囊被覆的多孔質材料之吸附量的值作比較，可確認此等物質之吸附量是否被抑制、是否回復(再活性化)(參照後述實施例4、實施例13)。
較佳為本發明之製劑係「相對於未施予該手段的多孔質材料之吸附量，該製劑之吸附試驗中的被吸附物質之吸附量於pH5以下之環境下係小於40%、較佳為小於20%，於pH7以上之環境下為50%以上、較佳為60%以上的製劑」。其中，就被吸附物質而言，使用吲哚酚硫酸、吲哚、亞甲基藍等。吸附試驗係可藉由以下之使 用亞甲基藍的吸附試驗法或後述之實施例4或13之方法來進行。
又，較佳為本發明之製劑係「於使用亞甲基藍作為被吸附物質之吸附試驗，使用亞甲基藍濃度40mg/L之試驗液500mL而將製劑(製劑為顆粒劑的情形，作為多孔質材料，為相當50mg的量；為錠劑的情形，1錠，為膠囊劑的情形，1膠囊份)置入洗提試驗器來試驗的情形，以pH1.2之試驗液於2小時後之吸附量係多孔質材料每1g小於50mg(較佳為小於30mg)，且於pH7.5之試驗液，於6小時後之吸附量為80mg以上(較佳為100mg以上)的製劑」。其吸附試驗係藉由以下之方法來進行。
(吸附試驗法)
使用試樣(若為包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑，以多孔質材料之重量換算，為相當50mg之量，若為錠劑為1錠，膠囊本身若為腸溶性者為1膠囊，若膠囊為非腸溶性且以通常方式於內容物以腸溶性聚合物塗布，取出內容物而為1膠囊分)來評價。
試驗液係使用pH1.2(例如日本藥典洗提試驗第1液JP1)或pH7.5(例如McIlvaine緩衝液)。又，於試驗液，調整為被吸附物質的亞甲基藍濃度成為40mg/L。使用洗提試驗器，以攪拌法(paddle method)200rpm、試驗液500mL、UV測定波長246nm來測定亞甲基藍吸光度(試驗時間係pH1.2為2小時，pH7.5為6小時)。參考JIS活性碳試驗，算出亞甲基藍相對於球形吸附碳1g的吸附量。(對於本發明之製劑的試驗例示於實施例13)。
本發明之製劑係到達目標部位(大腸或小腸下部)為止自消化道內的環境，因多孔質材料被遮斷，原本之吸附性能未降低而被維持，具有於目標部位發揮多孔質材料之吸附性能的功能。
就於本發明所使用的「使多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段」或「使於大腸或小腸下部才開始露出的手段」而言，有對於自小腸下部至大腸使用消化道部位特異性溶解的腸溶性基劑的腸溶放出型製劑、時限放出型製劑、徐放性製劑、或使用幾丁質等腸內細菌溶解性聚合物的大腸放出製劑等，可預期有錠劑、膠囊劑、顆粒劑等之劑型。其中尤其是腸溶放出型製劑、時限放出型製劑、使用幾丁質等的腸內細菌溶解性聚合物的大腸放出製劑，係可依使用的聚合物的性質或量而使藥物特異地送達至大腸或小腸下部的技術。
就於本發明所使用的「使於大腸或小腸下部才開始露出的手段」之尤其較佳態樣而言，可列舉1)藉由腸溶性聚合物將多孔質材料塗布；及2)於腸溶性膠囊，封入可藉由腸溶性聚合物塗布的多孔質材料。
就本發明之「施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑」之態樣而言，可列舉：a)包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑、膠囊劑或錠劑；b)多孔質材料被封入腸溶性膠囊的膠囊劑；及 c)多孔質材料之壓縮成形物經腸溶性聚合物塗布的錠劑。
本發明之「顆粒劑」包含於日本藥典規定的顆粒劑、細粒劑或散劑。
於本發明所使用的腸溶性聚合物或腸溶性膠囊係於pH5~8溶解，較佳為於pH5~7溶解者為較佳。
於本發明所使用的「腸溶性聚合物」未被特別限定，例如有丙烯酸系、纖維素系、及乙烯系之聚合物。
就丙烯酸系聚合物而言，可列舉1)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物、2)甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、或3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸甲酯之共聚物。上述1)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物係揭示於日本藥典之甲基丙烯酸共聚物LD，製品名Eudragit L30D-55，由EVONIK Degussa Japan販售。上述2)甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物係已記載於「醫藥品添加物規格」作為代表性的腸溶性聚合物。其甲基丙烯酸含量為27.6%~30.7%(以下，亦稱為甲基丙烯酸共聚物S)、及含量為46.0~50.6%(以下，亦稱為甲基丙烯酸共聚物L)作為本發明之腸溶性聚合物尤其較佳。甲基丙烯酸共聚物L及甲基丙烯酸共聚物S係以製品名：Eudragit L100(甲基丙烯酸共聚物L)及Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S)，由EVONIK Degussa Japan販售。又，上述3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸甲酯之共聚物係以製品名：Eudragit FS30D，由EVONIK Degussa Japan販售。
就纖維素系聚合物而言，可例示纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(以下，亦稱為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(hypromellose phthalate))、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(以下，亦稱為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯或羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯)、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基乙酸酯順丁烯二酸酯、偏苯三酸羥丙基甲酯等，其中，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯為較佳。羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯係以製品名Shin-Etsu AQOAT(註冊商標)，HPMC-AS-HG等pH溶解性相異的數個規格者由信越化學販售。
乙烯系聚合物中可列舉聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。
就腸溶性聚合物之尤其較佳具體例而言，可列舉甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
腸溶性聚合物係亦可以任意比例組合二種以上來使用。尤其，聚合物於pH5~8，較佳為於pH5~7溶解的方式組合者為較佳。尤其較佳為甲基丙烯酸共聚物L與甲基丙烯酸共聚物S之組合，甲基丙烯酸共聚物S相對於甲基丙烯酸共聚物L的重量比計，使用0.3~5倍量，較 佳為1~3倍量者為較佳。
腸溶性聚合物因應需要使含有潤滑劑、塑化劑、及顏料等，而用於塗布。可列舉滑石等作為添加的潤滑劑，就塑化劑而言，可列舉檸檬酸三乙酯等。
就將多孔質材料以腸溶性聚合物塗布的手法而言，可使用被廣泛使用的微粒子塗布之手法。就於微粒子塗布所使用的機器而言，例如可使用複合型流化床造粒塗布機、沃斯特(Wurster)流化床造粒塗布機、轉動流化床造粒塗布機、流化床造粒塗布機。
錠劑等之塗布係可藉由廣泛使用之薄膜塗布裝置等，藉由以腸溶性聚合物塗布來進行。
於本發明之「腸溶性膠囊」係指於小腸下部或大腸中溶解的膠囊。腸溶性膠囊係於通常之明膠膠囊或HPMC膠囊，藉由使用旋轉盤型塗布機、流化床造粒塗布機等廣泛使用的塗布手法，來塗布腸溶性聚合物而製造。可使用市售者作為腸溶性膠囊。
以下，說明本發明之實施態樣及製造法。
本製劑之第1態樣係包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑。
第2態樣係於通常之膠囊封入第1態樣之顆粒劑的膠囊劑。
第3態樣係於腸溶性膠囊封入未被被覆的多孔質材料的膠囊劑。
第4態樣係於腸溶性膠囊封入第1態樣之顆粒劑的膠囊劑。
第5態樣係將第1態樣之顆粒劑壓縮成形的錠劑。
第6態樣係多孔質材料之壓縮成形物經腸溶性聚合物塗布的錠劑。
第7態樣係於上述第2~4之態樣摻合併用藥的膠囊劑。
本發明之製劑可以下列之方法製造。
(製法A)
本發明之第1態樣的「包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑」係可藉由例如以下之方法來製造。
於塗布可使用流化床型之塗布裝置(Powrex FD-MP-01等)。使用的多孔質材料係如前述，可使用例如球形吸附碳(AST-120等)。使用的腸溶性聚合物及其適合的例係如前述。於腸溶性聚合物添加作為塑化劑之檸檬酸三乙酯、作為潤滑劑之滑石者為較佳。將腸溶性聚合物、塑化劑、潤滑劑於乙醇等混合而調製塗布溶液。將經調製的塗布溶液，使用上述之流化床塗布裝置而塗布於多孔質材料，可獲得顆粒劑。
腸溶性聚合物之塗布量係依腸溶性聚合物之性質，以發揮使多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的功能的方式適當設計即可。是否發揮多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的功能係可藉由與前述之吸附試驗、後述之實施例4、11或13同樣之試驗來確認。就較佳的塗布量之範圍而言，腸溶性聚合物相對於多孔質材料(例如AST-120)，聚合物固體成分為10~100% 重量%之含量者為較佳，更佳為10~60重量%，最佳為30~60重量%。
(製法B)
第2態樣的膠囊劑係將使用製法A而被製造的顆粒劑，按照常規方法，可於明膠膠囊、使用纖維素衍生物或澱粉等的通常膠囊，因應需要與添加劑等一起封入而製造。亦可於膠囊封入第2藥劑作為摻合劑。
(製法C)
第3態樣的「於腸溶性膠囊封入未被覆的多孔質材料的膠囊劑」係可藉由例如以下之方法來製造。
於非腸溶性的明膠膠囊或使用纖維素衍生物或澱粉等的通常膠囊，將上述之腸溶性聚合物使用流化床型的塗布裝置(Powrex FD-MP-01等)或旋轉盤型塗布裝置(Freund HC-Lab等)而塗布。塗布量係依腸溶性聚合物的性質，以發揮使多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的功能的方式適當設計即可。藉由腸溶性聚合物於塗布之前，使聚合物之塗布適性提升或膠囊的蓋與體之間存在的間隙減少等之目的，亦可施加底衣層(subcoating)。
又市售作為腸溶性膠囊者，若為發揮使多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的功能即可使用。
腸溶性膠囊係發揮使多孔質材料之表面於大腸或小腸下部才開始露出的功能者，可藉由例如與前述之吸附試驗、後述之實施例4、11或13同樣之試驗)來確認。
亦可將以此方法所製造的小型膠囊劑進一步與其他 藥劑一起封入明膠膠囊或使用纖維素衍生物或澱粉等等之通常膠囊劑而作為摻合膠囊劑。
(製法D)
製造第4態樣「於腸溶性膠囊封入第1態樣之顆粒劑的膠囊劑」的情形，組合製法A及製法C來製造即可。多孔質材料之塗布量係配合膠囊性質而調節。
又，亦可進一步封入其他藥劑，而作為摻合膠囊劑。
(製法E)
為第5態樣之將第1態樣的顆粒劑壓縮成形的錠劑係可藉由將由製法A所獲得的顆粒適當摻合常用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等而壓縮成形而獲得。
(製法F)
為第6態樣的多孔質材料之壓縮成形物經腸溶性聚合物塗布的錠劑係可藉由將多孔質材料適當摻合常用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等而壓縮成形後，使用廣泛使用的錠劑塗布裝置而以腸溶性聚合物塗布而獲得。藉由腸溶性聚合物的塗布之前，以聚合物之塗布適性提升等之目的，亦可施加底衣層。
本發明之製劑係較以往之球形吸附碳以較少量即具有吸附尿毒素的作用的緣故，有用於腎疾病，尤其是有用於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護。就慢性腎衰竭患者之尿毒症症狀而言，可列舉易疲勞性‧倦怠感(Fatigue)、食慾不振(Anorexia)，失眠(Insomnia)、癢‧搔癢感(Pruritus)，反胃‧噁心(Nausea)等。又，尿 毒素之中，已知起因於盲腸‧大腸內之腸內細菌產生的吲哚的吲哚酚硫酸等積極地引起腎功能的惡化。本發明之製劑係藉由減低此等於消化道之管腔內吸附而至體內的吸收量，可保護慢性腎衰竭患者之腎功能、抑制腎功能障礙的進行(eGFR的降低、血清肌酸酐值或BUN的上升)、使透析移行延遲。又，藉由血中尿毒素的降低可期待血管內皮功能的改善或鈣化的抑制，進一步可期待藉由提高C.E.R.A.(Continuous EPO Receptor Activator，持續型EPO受體激活劑)之反應性而可有助於貧血的治療或防止。
本發明之製劑之投予量雖依症狀、年齡、體重等而異，但通常為1日1~數次，成人一人每一次，以多孔質材料換算量計，為300~2000mg，較佳為300~1000mg，就1日量而言，為900~6000mg，較佳為900~3000mg。
本發明之製劑與其他藥劑併用的情形，可同時地投予。就可使用的併用藥而言，可適用例如，以使用於慢性腎臓病患者之藥物療法的血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥等之循環器官系統作用藥為首，基於合併的疾病或原發病而被開處方的高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型認知症治療藥、帕金森氏病藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥 、抗菌藥至OTC醫藥品之許多內服藥。
「血管緊張素II受體拮抗藥」係可應用氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)等。
「血管緊張素轉換酵素抑制藥」係可應用卡硫甲丙脯酸(aptopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)、替莫普利(temocapryl)、喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、叔丁胺培林普利(perindopril erbumine)等。
「鈣拮抗藥」係可應用尼菲迪平(nifedipine)、安洛待平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、非洛地平(felodipine)、貝尼地平(benidipine)、馬尼地平(manidipine)、阿折地平(azelnidipine)、阿雷地平(alanidipine)、迪太贊(diltiazem)等。
「利尿藥」係可應用三氯甲苯噻(trichlormethiazide)、戊基氫氯苯噻(pentyl hydrochlorothiazide)、氫氯苯噻、美替克倫(meticrane)、吲泊胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、美夫西特(mefruside)、弗西邁(furosemide)、三胺蝶素(triamterene) 等。
「抗血小板藥‧抗凝固藥」係可應用阿斯匹林、克洛平格(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、雙嘧達莫(dipyridamole)、沙格雷酯(sarpogrelate)、貝雷普羅(bellaprost)、利馬前列腺素(linaprost alfadex)、華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)等。
又，本發明之製劑亦可與上述之併用對象的治療藥作成摻合劑。例如，藉由將經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料與併用藥封入1個膠囊中，可製造摻合劑。藉由將多孔質材料封入腸溶性膠囊，進一步添加併用藥而封入1個膠囊亦可製造。併用藥之摻合比例可任意地設定，通常，多孔質材料與併用對象之治療藥的摻合比係各自以重量比計通常為1：0.0001~20之範圍，尤其較佳為1：0.0005~10之範圍。
其次，列舉參考例及實施例以進一步詳細說明本發明，但本發明並未被限定於此等例。
於以下之參考例及實施例，使用為球形吸附碳之一種的下述之物作為多孔質材料。
1)Kremezin細粒(以下，有稱為AST-120細粒、AST-120、Kremezin或Kre的情形)
2)球形吸附碳細粒「Mylan」(以下，有稱為球形吸 附碳「Mylan」、Merchmezin的情形)
3)球形吸附碳細粒「日醫工」(以下，有稱為球形吸附碳「日醫工」、Kyucal的情形)
[實施例]
(參考例1)腸洗出液(Intestinal Lavage Fluid)對球形吸附碳之吸附性能的影響
將9週齡之雄性Crlj：ZUC-Lepr〔fa〕大鼠以二氧化碳安樂死後，採取自胃幽門下(十二指腸)60cm的消化道(至盲腸殘留約30cm)。對採取的消化道沿正中線置入手術刀，移至冰上50mL容積聚丙烯製管中後，添加10mL之生理食鹽水。將容器密封，於4℃、3000rpm進行10分鐘的離心分離，將上清液作為腸洗出液。
接著秤量153mg之為球形吸附碳的一種的AST-120(細粒)，懸浮於腸洗出液或生理食鹽水120mL，於37℃、隔夜、74rpm下，往復攪拌後，以濕重量計秤量約5、10、20、30、40、60、80、100mg而實施吸附性能評價。吸附性能評價係以下列方式進行：將為尿毒素硫酸吲哚酚的前驅物的吲哚以0.1g/L之濃度溶解於50mM之磷酸緩衝液(pH7.2)，添加40mL於如上述秤量的AST-120，於密封容器中37℃、3小時、74rpm下，往復攪拌後，藉由測定上清液中之吲哚濃度來進行。
測定之結果，與對照的生理食鹽水組相比，腸洗出液組的吲哚吸附量低，得知AST-120之吸附性能係藉由大腸上部之消化道的抽出液(腸洗出液)的曝露而降低。
(參考例2)消化道中的球形吸附碳之吸附性 能評價
將AST-120(細粒、1g/5mL之經口投予用懸浮液以1.25%黃蓍膠(tragacanth)調製)0.5mL經口投予至10週齡之雄性Crlj：ZUC-Lepr〔fa〕大鼠，50分鐘後以二氧化碳使安樂死。接著由消化道回收AST-120，作為投予後試樣。又將經口投予前之投予用懸浮液作為投予前試樣。
吸附性能評價係將吲哚以0.1g/L的濃度溶解於50mM之磷酸緩衝液(pH7.2)，以10~240mg之範圍添加40mL於事先秤量的AST-120，於密封容器中37℃、3小時、74rpm往復攪拌後，藉由測定上清液中之吲哚濃度而進行。
測定之結果發現投予後試樣較投予前試樣的吲哚吸附量低，AST-120之吸附性能係經口服藥後、到達大腸以前的階段降低。
(實施例1)於經腸溶性聚合物塗布的膠囊填充球形吸附碳的膠囊劑之製造(製劑例1)
手工填充100mg之AST-120(細粒)於5號明膠膠囊(Capsugel Japan)。
對獲得的膠囊，基於下述有機溶劑系處方實施塗布。於明膠膠囊使用羥丙基纖維素(HPC-SSL)作為底衣層(將底衣層液之組成示於表1-1)。於作為底衣層的明膠膠囊，以含有為腸溶性聚合物的Eudragit S100的調製液(將組成示於表1-2)實施塗布。使用Freund HC-Lab作為塗布機器。塗布時之製造條件係如表2所示，獲得的製劑之膠囊部分的處方係如表3所示。
(實施例2)摻合膠囊劑之製造(製劑例2~3)
將實施例1所製造的膠囊劑2個與伊那普利2mg或氯沙坦10mg填充於0號膠囊1個，作為摻合膠囊劑。(製劑例2：伊那普利摻合膠囊劑、製劑例3：氯沙坦摻合膠囊劑)
(實施例3)將球形吸附碳以腸溶性聚合物塗布的顆粒劑之製造
關於製造的顆粒劑，各自將使用的球形吸附碳之種類、塗布所使用的腸溶性聚合物之種類及塗布量(聚合物固體成分對球形吸附碳之重量%)整理於表4。
於以下之製劑例，使用Powrex FD-MP-01作為調製本試樣的塗布機器。
製劑例4~11：
對AST-120，基於下述之溶劑系處方來實施塗布。就腸溶性聚合物而言，使用Eudragit S100(將塗布液之組成示於表5)、或Eudragit L100與Eudragit S100之混合比1：1的基劑(將塗布液之組成示於表7)。試樣係以相對於AST-120達到15%、20%、30%及40%來實施聚合物固體成分的塗布。將塗布至40%的製劑(製劑例7及11)之處方示於表6及表8。將塗布時之製造條件示於表9。
製劑例12~14：
對AST-120、球形吸附碳「Mylan」、球形吸附碳「日醫工」，基於下述之溶劑系處方實施塗布。就腸溶性聚合物而言，使用Eudragit L100與Eudragit S100之混合比1：3的基劑(將塗布液之組成示於表10)。試樣係以相對於各球形吸附碳達到30%來實施聚合物固體成分的塗布。將塗布至30%的製劑(製劑例12至14)之處方示於表11。將塗布時之製造條件示於表12。
製劑例15~22：
對AST-120，基於下述之溶劑系處方來實施塗布。就腸溶性聚合物而言，使用Eudragit L30D55(將塗布液之組成示於表13)、Eudragit S100(將塗布液之組成示於表15)、Eudragit S100：L100=1：1(將塗布液之組成示於表17)及HPMC-AS-HG(將塗布液之組成示於表19)。試樣係以相對於AST-120達到10~100%(如表4所示)來實施聚合物固體成分的塗布。將Eudragit L30D55、Eudragit S100、Eudragit S100：L100=1：1塗布至30%的製劑(製劑例16、製劑例19、製劑例20)之處方示於表14、表16、表18，將HPMC-AS-HG塗布至17%的製劑(製劑例22)之處方示於表20。將塗布時之製造條件示於表21。
(實施例4)經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳與未塗布的球形吸附碳之吸附性能評價
對於經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳(實施例3所製造的顆粒劑；製劑例4~11)與未塗布的球形吸附碳(AST-120細粒)，於2種pH條件，即模仿消化道上部的酸性~弱酸性區域(pH5.6)、模仿消化道下部的中性領域(pH7.8)，評價吸附性能。吲哚吸附量係將吲哚以0.1g/L之濃度溶解於400mM之MES緩衝液(pH5.6)或50mM之磷酸緩衝液(pH7.8)，於9~15mg之範圍已預先秤量的經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳及未塗布的球形吸附碳中，各自添加40mL添加，於密封容器中，於37℃、3小時、74rpm往復攪拌後，藉由測定上清液中之吲哚濃度而進行。測定上清液中之吲哚濃度後，測定沉澱物(經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳與未塗布的球形吸附碳)之重量，藉由將吸附吲哚量除以沉澱物重量而算出吸附性能。將結果示於第1圖(pH5.6)、第2圖(pH7.8)。
又，除使用經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳(實施例3所製造的顆粒劑；製劑例12~14)，使用400mM之MES 緩衝液(pH5.8)及50mM之磷酸緩衝液(pH7.7)作為緩衝液以外，與上述同樣地，算出吸附性能。將結果示於第3圖(pH5.8)及第4圖(pH7.7)。
本發明之顆粒劑(經腸溶性聚合物塗布的球形吸附碳)係於模仿消化道上部的酸性~弱酸性，吸附性能被遮蔽為低程度，另一方面顯示，於模仿來自腸內細菌之尿毒素或其前驅物豐富存在的消化道下部的中性環境，原本之吸附性能回復。
(實施例5)活體內評價試驗(1)：同時投予藥物(伊那普利)之對血中濃度的影響
將實施例2所製造的伊那普利摻合的球形吸附碳膠囊劑(製劑例2)，每1隻食蟹猴經口投予1個(共計5頭)。於經口投予前及投予後0.5、1、2、4、8、24小時後進行採血，測定血漿中依那普利拉(伊那普利之活性代謝物)濃度，將5頭之平均值整理於圖中。除了使用填充於作為比較對照之球形吸附碳未以腸溶性聚合物塗布的5號膠囊以外，與實施例3同樣地製造的摻合膠囊劑。又為了測定伊那普利單獨投予時之血漿中依那普利拉濃度，投予僅填充伊那普利於0號膠囊1個者。將結果示於第5圖。
相對於球形吸附碳與於腎臓病患者經常被處方的伊那普利同時服藥時，使其血中濃度降低，本發明之製劑係顯示即使與伊那普利同時服藥，血中濃度被維持為與服用單劑時同等之程度。
(實施例6)活體內評價試驗(2)：同時投予藥物(氯沙坦)之對血中濃度的影響
使用於實施例2製造的氯沙坦摻合的球形吸附碳膠囊劑(製劑例2)，與實施例5同樣地實施。惟，氯沙坦之用量係以10mg進行，血漿中濃度之測定係檢測氯沙坦。將結果示於第6圖。
相對於球形吸附碳與於腎臓病患者經常被開處方的氯沙坦同時服藥時，使血中濃度降低，本發明之膠囊劑係顯示即使與氯沙坦同時服藥，血中濃度被維持為與服用單劑時同等之程度。
(實施例7)活體內評價試驗(3)：對血漿中尿毒素濃度之影響
於本試驗，實施例3所製造的顆粒劑中，使用Eudragit S100作為腸溶性聚合物，且使用以聚合物固體成分相對於AST-120達到40%之方式塗布而成的顆粒劑(製劑例7)。將該顆粒劑與未被塗布的球形吸附碳(AST-120(細粒))各自將以球形吸附碳的重量換算計為0.3g懸浮於10mL之1.25%黃蓍膠溶液而調製投予液。對於11週齡之雄性Crlj：ZUC-Lepr〔fa〕大鼠每1kg各自經口投予10mL(N=5)。投予後斷食，於經口投予前及投予後1、2、4、6小時後自尾靜脈進行採血，測定為尿毒素之一者的硫酸吲哚酚(Indoxyl sulfate,IS)之血漿中濃度，算出自經口投予前之時點後之血漿中IS降低度(△血漿IS、mg/dL)。將各組、各時點的平均值±標準誤差示於第7圖。本發明之顆粒劑(製劑例7)顯示較未經塗布的球形吸附碳更為高度的血漿中硫酸吲哚酚濃度降低。
(實施例8)活體內評價試驗(4)：球形吸附碳之 投予量與對血漿中尿毒素濃度之影響
於本試驗，於實施例3製造的顆粒劑中，使用Eudragit S100及L100(3：1)作為腸溶性聚合物，且使用以聚合物固體成分相對於AST-120達到30%之方式塗布而成的顆粒劑(製劑例12)。將該顆粒劑與未經塗布的球形吸附碳(AST-120(細粒))各自將以球形吸附碳之重量換算計為100mg或300mg懸浮於10mL之1.25%黃蓍膠溶液而調製投予液。對於SD(Slc：SD)大鼠每1kg各自經口投予10mL(N=8~9)。投予後斷食，於經口投予2小時後，將丙磺舒(Probenecid)溶液(50mg/mL)靜脈內投予大鼠每1kg為1mL。經口投予前、靜脈內投予前、靜脈內投予後1、2、3、4小時後自靜脈進行採血，測定為尿毒素之一者的硫酸吲哚酚(IS)之血漿中濃度，算出經口投予前之時點後之血漿中IS降低度(△血漿IS、mg/dL)。將各組、各時點的平均值±標準誤差示於第8圖。本發明之顆粒劑(製劑例12)於與未經塗布的球形吸附碳之1/3的投予用量，顯示同等之血漿中硫酸吲哚酚濃度降低。
(實施例9)活體內評價試驗(5)：球形吸附碳之投予量與對血漿中尿毒素濃度之影響(非齧齒類動物)
於本試驗，實施例3所製造的顆粒劑中，使用Eudragit S100及L100(3：1)作為腸溶性聚合物，且使用以聚合物固體成分相對於AST-120達到至30%之方式塗布而成的顆粒劑(製劑例12)。將該顆粒劑與未經塗布的球形吸附碳(AST-120(細粒))各自以球形吸附碳之重量換算計為，於米格魯犬每1kg成為100mg或300mg的方式，填充 於明膠膠囊(No.12(1/4oz))，各自經口投予。經口投予1小時後將丙磺舒溶液(20mg/mL)經口投予米格魯犬每1kg 2.5mL。球形吸附碳之經口投予後2小時後，進行再給餌(DS-A,250g/犬)。於給餌前、給餌後2、4、6、8小時後自靜脈進行採血，測定為尿毒素之一者的硫酸吲哚酚(IS)之血漿中濃度，算出自給餌前之時點之血漿中IS降低度(△血漿IS、mg/dL及△血漿IS AUC(0~8h)、mg‧h/dL)。將各組、各時點中的平均值±標準誤差示於第9圖，將自給餌前(0h)至8h之△血漿IS AUC示於第10圖。本發明之顆粒劑(製劑例12)係以未經塗布的球形吸附碳之1/3的投予用量顯示同等之血漿中硫酸吲哚酚濃度降低。
(實施例10)活體內評價試驗(6)：對血中尿毒素濃度的影響(變換球形吸附碳之種類及腸溶性聚合物之種類‧塗布量的情形)
於本試驗，實施例3所製造的顆粒劑之中，使用表22所示的腸溶性聚合物，且使用塗布有相對於AST-120比(或球形吸附碳細粒「Mylan」比)達到10~30%的聚合物固體成分而成的顆粒劑(製劑例15、16、12、19、22及13)。將該顆粒劑及未經塗布的球形吸附碳(AST-120(細粒))各自以球形吸附碳之重量換算計為將100mg懸浮於10mL之1.25%黃蓍膠溶液而調製投予液。於SD(Slc：SD)大鼠各自經口投予每1kg 10mL(N=6~19)。投予後斷食，經口投予2小時後，以大鼠1kg 1mL靜脈內投予丙磺舒溶液(50mg/mL)。於經口投予前、靜脈內投予前、靜脈內投予後1、2、3、4小時後自靜脈進行採血，測定為尿毒素 之一者的硫酸吲哚酚(IS)之血漿中濃度，算出自經口投予前之時點之血漿中IS降低度(△血漿IS AUC(-2h~4h))。算出溶劑對照組(1.25%黃蓍膠溶液投予組)作為1時之比率，將各組之平均值示於表22。本發明之顆粒劑(製劑例15、16、12、19、22及13)顯示較未經塗布的球形吸附碳更高度的血漿中硫酸吲哚酚濃度降低。
(實施例11)活體內評價試驗(7)：本發明製劑之小腸及大腸中的球形吸附碳表面之露出狀態的確認
於本試驗，實施例3所製造的顆粒劑之中，使用Eudragit S100作為腸溶性聚合物，且使用以聚合物固體成分相對於AST-120達到40%之方式塗布而成的顆粒劑(製劑例7)。將該顆粒劑以重量換算計為秤量0.3g而懸浮於10mL之1.25%黃蓍膠溶液，調製投予液。對11週齡之雄性Crlj：ZUC-Lepr〔fa〕大鼠每1kg經口投予10mL後斷食，於1及4小時後以二氧化碳使安樂死而剖腹，觀察消化道內之球形吸附碳的狀態。於投予1小時後，球形吸附 碳存在於小腸。其係如第11圖所示為灰白色，藉由以肉眼觀察，可確認塗布被維持。投予4小時後，球形吸附碳存在於大腸，塗布溶解而回到黑色，可確認為內容物的AST-120露出(第12圖)。由以上顯示，腸溶性聚合物係於小腸中未溶解而於大腸中溶解，為內容物的AST-120於大腸中露出。
(實施例12)活體內評價試驗(8)：將球形吸附碳以腸溶性聚合物塗布的顆粒劑之同時投予藥物(華法林)之對血中濃度的影響
將填充與實施例3之製劑例12相同的方法所製造的顆粒劑(使用Eudragit S100及L100(3：1)作為腸溶性聚合物，且以相對於AST-120達到30%之方式塗布而成的顆粒劑(以表11之處方、表9所記載的製造條件來製造)171±4mg與華法林0.5mg(將華法林5mg錠磨碎，華法林量為0.5mg分)的0號膠囊1個，經口投予食蟹猴每1頭1個膠囊(共計6頭)。於經口投予前及投予後0.5、1、2、4、8、24小時後進行採血，測定血漿中華法林濃度，將6頭之平均值整理於圖中。前述投予後8日後，將填充作為比較對照之未經腸溶性聚合物塗布的顆粒AST-120(120±2mg)及華法林0.5mg(將華法林5mg錠磨碎，華法林量為0.5mg分)的0號膠囊1個經口投予，同樣地採血而測定血漿中華法林濃度，將6頭之平均值整理於圖中。再者，於前述投予後第12日，為了測定華法林單獨投予時之血漿中華法林濃度，將填充華法林0.5mg(華法林5mg錠磨碎，華法林量為0.5mg分)於0號膠囊1個者經口投予，同樣地採血 而測定血漿中華法林濃度，將6頭之平均值整理於圖中。將共計3次之結果示於第13圖。
相對於球形吸附碳與於腎臓病患者經常被開處方的華法林同時服藥時，使其血中濃度降低，本發明之製劑即使與華法林同時服藥，亦顯示可維持血中濃度於單劑服藥時相同之程度。
(實施例13)吸附試驗：球形吸附碳經腸溶性聚合物塗布的顆粒之使用亞甲基藍的吸附性能評價
對於製劑例12、製劑例13及15~22之顆粒劑，秤量以球形吸附碳換算相當於為50mg，使用於試驗。
試驗液係使用pH1.2(日本藥典洗提試驗第1液JP1)及pH7.5(McIlvaine緩衝液)。又，於試驗液，為被吸附物質的亞甲基藍濃度調整成為40mg/L。使用洗提試驗器，以攪拌法200rpm、試驗液500mL、UV測定波長246nm，測定亞甲基藍吸光度(試驗時間係pH1.2為2小時、pH7.5為6小時)。參考JIS活性碳試驗，算出球亞甲基藍相對於形吸附碳1g的吸附量。
使用製劑例12、製劑例13及15~22而將實施結果示於表23。於使用亞甲基藍的吸附試驗，確認成為pH1.2之試驗液2小時後之吸附量為小於50mg/g，且pH7.5之試驗液6小時後之吸附量為80mg/g以上的製劑。由此等之結果，被覆腸溶性聚合物的本發明之製劑顯示具有用以使被覆至到達目標部位(大腸或小腸下部)為止，原本之吸附性能未降低且被維持，到達目標部位使開始發揮吸附性能的功能。
[產業上之可利用性]
本發明之製劑係即使與併用藥同時投予，亦不會影響併用藥之血中濃度，又較歷來之球形吸附碳，因於活體內亦具有較高的毒性物質吸附能力，服藥時之體積可減少，飲水量亦可降減。據此，對於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護為有效。

Claims (23)

  1. 一種製劑，其係包含多孔質材料的經口投予用製劑，其對多孔質材料施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段。
  2. 如請求項1之製劑，其中相對於未施予該手段的多孔質材料之吸附量，於該製劑之吸附試驗中的被吸附物質的吸附量於pH5以下之環境下為小於20%，於pH7以上之環境下為60%以上。
  3. 如請求項1或2之製劑，其中於使用作為被吸附物質之亞甲基藍的吸附試驗，使用亞甲基藍濃度40mg/L之試驗液500mL而將製劑(製劑為顆粒劑的情形，多孔質材料為相當50mg的量；為錠劑的情形，1錠；為膠囊劑的情形，1膠囊份)置入洗提試驗器中而試驗的情形，於pH1.2之試驗液，2小時後的吸附量係多孔質材料每1g為小於50mg，且於pH7.5之試驗液，6小時後之吸附量係多孔質材料每1g為80mg以上。
  4. 如請求項1至3中任一項之製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係選自下述a)~c)：a)包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑、膠囊劑或錠劑；b)多孔質材料被封入腸溶性膠囊的膠囊劑；c)多孔質材料之壓縮成形物經腸溶性聚合物塗布的錠劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之製劑，其中多孔質材料為有 害物質之經口吸附藥。
  6. 如請求項1至5中任一項之製劑，其中多孔質材料為球形吸附碳。
  7. 如請求項1至6中任一項之製劑，其中多孔質材料係於施予該手段之前，其平均粒徑X50以雷射繞射法測定時為100~500μm，比表面積以BET多點法測定時為800m2/g以上。
  8. 如請求項1至7中任一項之製劑，其中多孔質材料係於施予該手段之前，其平均粒徑X50以雷射繞射法測定時為200~400μm，比表面積以BET多點法測定時為1000~1700m2/g。
  9. 如請求項1至8中任一項之製劑，其中腸溶性聚合物或腸溶性膠囊係於pH5~8時溶解。
  10. 如請求項1至9中任一項之製劑，其中腸溶性聚合物為丙烯酸系聚合物或纖維素系聚合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之製劑，其中腸溶性聚合物係選自包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基乙酸酯順丁烯二酸酯、偏苯三酸羥丙基甲酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、及聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯的群組之1種以上。
  12. 如請求項1至11中任一項之製劑，其中腸溶性聚合物係選自甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之1種以上。
  13. 如請求項1至12中任一項之製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係a)包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
  14. 如請求項13之製劑，其中腸溶性聚合物係以相對於多孔質材料為10~100重量%而塗布。
  15. 如請求項13之製劑，其中腸溶性聚合物係相對於多孔質材料為10~60重量%而塗布。
  16. 如請求項1至15中任一項之製劑，其中施以使多孔質材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑或膠囊劑，其中多孔質材料為球形吸附碳，腸溶性聚合物為選自包含甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯的群組的1種以上，腸溶性聚合物之塗布量相對於多孔質材料係10~60重量%。
  17. 如請求項1至15中任一項之製劑，其中施以使多孔質 材料的表面於大腸或小腸下部才開始露出的手段的製劑係包含經腸溶性聚合物塗布的多孔質材料的顆粒劑或膠囊劑，其中多孔質材料為球形吸附碳，腸溶性聚合物為選自包含甲基丙烯酸共聚物L及甲基丙烯酸共聚物S的群組的1種以上，腸溶性聚合物之塗布量相對於多孔質材料係10~60重量%。
  18. 如請求項1至17中任一項之製劑，其係用於慢性腎衰竭患者中的血中尿毒素的降低、尿毒症症狀的改善、透析導入的延緩或腎功能保護。
  19. 如請求項1至18中任一項之製劑，其係用於與其他藥劑同時服用。
  20. 如請求項1至19中任一項之製劑，其進一步摻合其他藥劑。
  21. 如請求項19或20之製劑，其中其他藥劑係選自血管緊張素II(angiotensin II)受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥、高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型認知症治療藥、帕金森氏病藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥及抗菌藥之1種以上。
  22. 如請求項19或20之製劑，其中其他藥劑係選自血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、鈣拮 抗藥、利尿藥及抗血小板藥‧抗凝固藥之1種以上。
  23. 一種方法，其係如請求項1至22之經口投予用製劑之製造方法，其包含以下步驟之任一者：a)藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料的步驟，b)將多孔質材料封入至腸溶性膠囊的步驟，c)藉由腸溶性聚合物塗布多孔質材料之壓縮成形物的步驟。
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