JP2024026244A - ムスカリン受容体活性化によって改善される障害を処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】キサノメリンに対する耐容性が増大した、特に認知障害及び精神障害の処置に有用な医薬組成物、並びにその調製方法を提供する。【解決手段】障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するための、キサノメリン及び/又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、前記障害の処置を必要とする患者に投与される場合、2時間のキサノメリンの中央値Tmax及び1時間のトロスピウムの中央値Tmaxを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、経口医薬組成物である。経口医薬組成物を調製するための方法は、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む。【選択図】図2
Description
本出願は、2018年9月28日に出願された米国仮特許出願第62/738,333
号の優先権の利益を主張し、その開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み
込まれる。
号の優先権の利益を主張し、その開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み
込まれる。
本開示は、ヒト又は動物対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改
善される障害を処置するための組成物、及び医薬としてのそれらの適用に関する。
善される障害を処置するための組成物、及び医薬としてのそれらの適用に関する。
統合失調症は、人口の約0.5~1%に発症する。この疾患は、陽性症状(例えば、幻
覚、妄想的思考等)、陰性症状(例えば、社会的孤立、快感消失等)、及び認知症状(例
えば、情報を処理できない、作業記憶が不十分、等)に分けられる一連の症状を特徴とす
る。統合失調症に罹患した患者は、生活の質の大幅な低下を経験し、自殺率の上昇等、多
くの要因により死亡リスクが高い。統合失調症の患者は、監禁され、又はホームレスであ
り、又は失業者である可能性がはるかに高いので、社会に対する統合失調症のコストは高
い。
覚、妄想的思考等)、陰性症状(例えば、社会的孤立、快感消失等)、及び認知症状(例
えば、情報を処理できない、作業記憶が不十分、等)に分けられる一連の症状を特徴とす
る。統合失調症に罹患した患者は、生活の質の大幅な低下を経験し、自殺率の上昇等、多
くの要因により死亡リスクが高い。統合失調症の患者は、監禁され、又はホームレスであ
り、又は失業者である可能性がはるかに高いので、社会に対する統合失調症のコストは高
い。
統合失調症の既存の処置は、1952年に発見された最初の抗精神病薬クロルプロマジ
ンと同様に、ドパミン受容体とセロトニン受容体に依存している。60年以上にわたり、
同じ基本的な薬理学が統合失調症の標準治療となってきた。現在の抗精神病薬は、陽性症
状に対してのみ有効であり、陰性症状及び認知症状は処置せずに放置する。アルツハイマ
ー病は、新たな治療法の開発が極めて困難であることが証明されている別の治療分野であ
り、臨床開発に入り、製造販売承認を受ける分子の成功率は、わずか0.4%である。こ
の分野の患者には、新たな処置が切望されているが、世界中の科学者及び医薬品開発者の
多大な努力にもかかわらず、開発は極めて困難である。
ンと同様に、ドパミン受容体とセロトニン受容体に依存している。60年以上にわたり、
同じ基本的な薬理学が統合失調症の標準治療となってきた。現在の抗精神病薬は、陽性症
状に対してのみ有効であり、陰性症状及び認知症状は処置せずに放置する。アルツハイマ
ー病は、新たな治療法の開発が極めて困難であることが証明されている別の治療分野であ
り、臨床開発に入り、製造販売承認を受ける分子の成功率は、わずか0.4%である。こ
の分野の患者には、新たな処置が切望されているが、世界中の科学者及び医薬品開発者の
多大な努力にもかかわらず、開発は極めて困難である。
ムスカリン作動薬を介してムスカリン系を活性化させると、統合失調症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、薬物嗜癖、疼痛、及びタウオパシー又はシヌ
クレイノパシー等の神経変性等のいくつかの疾患を処置できる可能性がある。ムスカリン
性コリン受容体は、5つの異なる受容体サブタイプ(M1~M5)を有するGタンパク質
共役型受容体であり、受容体サブタイプの各々は、異なる組織分布でCNSに見出される
。M1及びM4サブタイプは、様々な疾患の治療標的として興味深い。例えば、双極性う
つ病を処置するために使用される気分安定剤リチウム及びバルプロ酸は、ムスカリン系を
介して、特にM4サブタイプ受容体を介してそれらの効果を発揮し得る。遺伝学的証拠は
、ムスカリン系とアルコール依存症を直接結びつける。
ー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、薬物嗜癖、疼痛、及びタウオパシー又はシヌ
クレイノパシー等の神経変性等のいくつかの疾患を処置できる可能性がある。ムスカリン
性コリン受容体は、5つの異なる受容体サブタイプ(M1~M5)を有するGタンパク質
共役型受容体であり、受容体サブタイプの各々は、異なる組織分布でCNSに見出される
。M1及びM4サブタイプは、様々な疾患の治療標的として興味深い。例えば、双極性う
つ病を処置するために使用される気分安定剤リチウム及びバルプロ酸は、ムスカリン系を
介して、特にM4サブタイプ受容体を介してそれらの効果を発揮し得る。遺伝学的証拠は
、ムスカリン系とアルコール依存症を直接結びつける。
M1及びM4サブタイプ受容体に優先的な活性を有するムスカリン性コリン受容体作動
薬であるキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験において、統
合失調症が軽減された。しかしながら、キサノメリンは、脳外のムスカリン受容体にも結
合したため、GI副作用、心臓副作用及び唾液分泌過多を含む多くの重篤な副作用が生じ
た。用量を制限した有害事象には問題があり、非常に高い中止率(アルツハイマー病の2
6週間の試験における56%の脱落率を含む)をもたらし、最終的にキサノメリン開発の
中止に至った。初期の見込みにもかかわらず、キサノメリンの発展は、15年を超えて停
止した。多くの会社は、これらの許容できない副作用を回避してCNS障害のためのムス
カリン受容体作動薬を開発を試み、且つ失敗したが、このような作動薬は市場に到達して
いない。これまでの開発の取り組みは、典型的には、M2及びM3ムスカリン受容体サブ
タイプよりもM1及びM4サブタイプを選択することによって、より耐容性の高い分子を
開発する、薬化学に焦点を当てたものであった。しかしながら、脳外でのM1及び/又は
M4活性化は、依然としてムスカリン関連不耐性を引き起こす可能性がある。末梢ムスカ
リン受容体の活性化による有害作用を軽減するための進歩は、ほとんど為されていない。
薬であるキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験において、統
合失調症が軽減された。しかしながら、キサノメリンは、脳外のムスカリン受容体にも結
合したため、GI副作用、心臓副作用及び唾液分泌過多を含む多くの重篤な副作用が生じ
た。用量を制限した有害事象には問題があり、非常に高い中止率(アルツハイマー病の2
6週間の試験における56%の脱落率を含む)をもたらし、最終的にキサノメリン開発の
中止に至った。初期の見込みにもかかわらず、キサノメリンの発展は、15年を超えて停
止した。多くの会社は、これらの許容できない副作用を回避してCNS障害のためのムス
カリン受容体作動薬を開発を試み、且つ失敗したが、このような作動薬は市場に到達して
いない。これまでの開発の取り組みは、典型的には、M2及びM3ムスカリン受容体サブ
タイプよりもM1及びM4サブタイプを選択することによって、より耐容性の高い分子を
開発する、薬化学に焦点を当てたものであった。しかしながら、脳外でのM1及び/又は
M4活性化は、依然としてムスカリン関連不耐性を引き起こす可能性がある。末梢ムスカ
リン受容体の活性化による有害作用を軽減するための進歩は、ほとんど為されていない。
当技術分野では、キサノメリンに対する耐容性が増大した医薬組成物、特に認知障害及
び精神障害を処置する医薬組成物が依然として必要とされている。以下の実施形態及びそ
の態様は、例示的且つ解説的であることを意味し、範囲を限定するものではない組成物及
び方法を用いて記載及び解説される。様々な実施形態では、上述の問題のうちの1つ以上
が低減又は排除されており、一方、他の実施形態は、他の改善に向けられている。
び精神障害を処置する医薬組成物が依然として必要とされている。以下の実施形態及びそ
の態様は、例示的且つ解説的であることを意味し、範囲を限定するものではない組成物及
び方法を用いて記載及び解説される。様々な実施形態では、上述の問題のうちの1つ以上
が低減又は排除されており、一方、他の実施形態は、他の改善に向けられている。
キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む
複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物を本明細書に提供する。
複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物を本明細書に提供する。
特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、0.425mm~1.18mm
である。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、0.6mm~0.85m
mである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、0.425mm~1.
18mmである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、0.6mm~0
.85mmである。
である。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、0.6mm~0.85m
mである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、0.425mm~1.
18mmである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、0.6mm~0
.85mmである。
特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、トロスピウムビーズが塩化トロスピウム
を含む場合の約2.5倍の量のキサノメリンを含む。
を含む場合の約2.5倍の量のキサノメリンを含む。
特定の実施形態では、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、水溶液と
の接触後、最初の約45分以内に約95%を超える溶解速度を有する。特定の実施形態で
は、約95%を超える溶解速度は、水溶液との接触後、最初の約20分以内に生じる。
の接触後、最初の約45分以内に約95%を超える溶解速度を有する。特定の実施形態で
は、約95%を超える溶解速度は、水溶液との接触後、最初の約20分以内に生じる。
特定の実施形態では、20mgのトロスピウムを1日2回、少なくとも7日間、患者に
投与した場合、経口医薬組成物は、7850±3360pg/mLのトロスピウムの平均
Cmaxを提供する。特定の実施形態では、20mgのトロスピウムを1日2回、少なく
とも7日間、患者に投与した場合、経口医薬組成物は、41900±15500時間pg
/mLの平均AUC0-12を提供する。
投与した場合、経口医薬組成物は、7850±3360pg/mLのトロスピウムの平均
Cmaxを提供する。特定の実施形態では、20mgのトロスピウムを1日2回、少なく
とも7日間、患者に投与した場合、経口医薬組成物は、41900±15500時間pg
/mLの平均AUC0-12を提供する。
特定の実施形態では、キサノメリン塩は酒石酸キサノメリンである。特定の実施形態で
は、キサノメリンビーズは、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、例えば66
重量%の酒石酸キサノメリンを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、15
重量%~65重量%の微結晶セルロース、例えば33.5重量%の微結晶セルロースを含
む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、0重量%~2重量%のタルク、例えば
0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、30重量%
~80重量%の酒石酸キサノメリン、15重量%~65重量%の微結晶セルロース、及び
0重量%~2重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、66
重量%の酒石酸キサノメリン、33.5重量%の微結晶セルロース、及び0.5重量%の
タルクを含む。
は、キサノメリンビーズは、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、例えば66
重量%の酒石酸キサノメリンを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、15
重量%~65重量%の微結晶セルロース、例えば33.5重量%の微結晶セルロースを含
む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、0重量%~2重量%のタルク、例えば
0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、30重量%
~80重量%の酒石酸キサノメリン、15重量%~65重量%の微結晶セルロース、及び
0重量%~2重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、66
重量%の酒石酸キサノメリン、33.5重量%の微結晶セルロース、及び0.5重量%の
タルクを含む。
特定の実施形態では、トロスピウム塩は、塩化トロスピウムである。特定の実施形態で
は、トロスピウムビーズは、8重量%~35重量%の塩化トロスピウム、例えば17.7
重量%塩化トロスピウム含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、25重量%
~80重量%の微結晶セルロース、例えば46.8重量%の微結晶セルロースを含む。特
定の実施形態では、トロスピウムビーズは、15重量%~70重量%の乳糖一水和物、例
えば35重量%の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、0
重量%~2重量%のタルク、例えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、
トロスピウムビーズは、8重量%~35重量%の塩化トロスピウム、25重量%~80重
量%の微結晶セルロース、15重量%~70重量%の乳糖一水和物、及び0重量%~2重
量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、17.7重量%の塩
化トロスピウム、46.8重量%の微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び
0.5重量%のタルクを含む。
は、トロスピウムビーズは、8重量%~35重量%の塩化トロスピウム、例えば17.7
重量%塩化トロスピウム含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、25重量%
~80重量%の微結晶セルロース、例えば46.8重量%の微結晶セルロースを含む。特
定の実施形態では、トロスピウムビーズは、15重量%~70重量%の乳糖一水和物、例
えば35重量%の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、0
重量%~2重量%のタルク、例えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、
トロスピウムビーズは、8重量%~35重量%の塩化トロスピウム、25重量%~80重
量%の微結晶セルロース、15重量%~70重量%の乳糖一水和物、及び0重量%~2重
量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、17.7重量%の塩
化トロスピウム、46.8重量%の微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び
0.5重量%のタルクを含む。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロス
ピウムビーズを含むカプセルをさらに含む。特定の実施形態では、カプセルは、50mg
のキサノメリン遊離塩基及び20mgの塩化トロスピウムの投与強度(dosage s
trength)を有する。特定の実施形態では、カプセルは、50mgのキサノメリン
遊離塩基及び10mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カ
プセルは、75mgのキサノメリン遊離塩基及び20mgの塩化トロスピウムの投与強度
を有する。特定の実施形態では、カプセルは、75mgのキサノメリン遊離塩基及び10
mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、125
mgのキサノメリン遊離塩基及び30mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定
の実施形態では、カプセルは、125mgのキサノメリン遊離塩基及び40mgの塩化ト
ロスピウムの投与強度を有する。
ピウムビーズを含むカプセルをさらに含む。特定の実施形態では、カプセルは、50mg
のキサノメリン遊離塩基及び20mgの塩化トロスピウムの投与強度(dosage s
trength)を有する。特定の実施形態では、カプセルは、50mgのキサノメリン
遊離塩基及び10mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カ
プセルは、75mgのキサノメリン遊離塩基及び20mgの塩化トロスピウムの投与強度
を有する。特定の実施形態では、カプセルは、75mgのキサノメリン遊離塩基及び10
mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、125
mgのキサノメリン遊離塩基及び30mgの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定
の実施形態では、カプセルは、125mgのキサノメリン遊離塩基及び40mgの塩化ト
ロスピウムの投与強度を有する。
本開示はまた、0.425mm~1.18mmのサイズを有する複数のキサノメリンビ
ーズと、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、15重量%~65重量%の微結
晶セルロース、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含むコアと、0.425mm~1
.18mmのサイズを有する複数のトロスピウムビーズと、8重量%~35重量%のトロ
スピウム、25重量%~80重量%の微結晶セルロース、15重量%~70重量%の乳糖
一水和物、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含むコアとを含み、複数のキサノメリ
ン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後の最初の約45分以内に約
95%を超える溶解速度を有し、20mgのトロスピウムを1日2回、少なくとも7日間
、患者に投与した場合、7850±3360pg/mLのトロスピウムの平均Cmax、
及び41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-12を提供する、経口医薬
組成物を提供する。
ーズと、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、15重量%~65重量%の微結
晶セルロース、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含むコアと、0.425mm~1
.18mmのサイズを有する複数のトロスピウムビーズと、8重量%~35重量%のトロ
スピウム、25重量%~80重量%の微結晶セルロース、15重量%~70重量%の乳糖
一水和物、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含むコアとを含み、複数のキサノメリ
ン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後の最初の約45分以内に約
95%を超える溶解速度を有し、20mgのトロスピウムを1日2回、少なくとも7日間
、患者に投与した場合、7850±3360pg/mLのトロスピウムの平均Cmax、
及び41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-12を提供する、経口医薬
組成物を提供する。
本開示はまた、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセ
ルを含む経口医薬組成物を提供し、複数のキサノメリンビーズは、0.6mm~0.85
mmのサイズと、66重量%の酒石酸キサノメリン、33.5重量%の微結晶セルロース
、及び0.5重量%のタルクを含むコアとを有し、複数のトロスピウムビーズは、0.6
mm~0.85mmのサイズと、17.7重量%の塩化トロスピウム、46.8重量%の
微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び0.5重量%のタルクを含むコアと
を有し、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後
の最初の約20分以内に約95%を超える溶解速度を有し、20mgのトロスピウムを1
日2回、少なくとも7日間、患者に投与した場合、7850±3360pg/mLのトロ
スピウムの平均Cmax及び41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-1
2を提供する。
ルを含む経口医薬組成物を提供し、複数のキサノメリンビーズは、0.6mm~0.85
mmのサイズと、66重量%の酒石酸キサノメリン、33.5重量%の微結晶セルロース
、及び0.5重量%のタルクを含むコアとを有し、複数のトロスピウムビーズは、0.6
mm~0.85mmのサイズと、17.7重量%の塩化トロスピウム、46.8重量%の
微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び0.5重量%のタルクを含むコアと
を有し、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後
の最初の約20分以内に約95%を超える溶解速度を有し、20mgのトロスピウムを1
日2回、少なくとも7日間、患者に投与した場合、7850±3360pg/mLのトロ
スピウムの平均Cmax及び41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-1
2を提供する。
さらに、生物学的サンプルを本明細書に記載される任意の経口医薬組成物と接触させる
ことを含む、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法が提供される。
ことを含む、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法が提供される。
障害の処置を必要とする患者に、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物を投与す
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。特定の実施形態では、対
象は、ヒトである。特定の態様では、障害は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーか
ら選択される。
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。特定の実施形態では、対
象は、ヒトである。特定の態様では、障害は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーか
ら選択される。
さらに、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物;及び第2の治療剤の連続投与又
は同時投与を含む、障害の改善を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させ
ることによって改善される障害を処置する方法が提供される。
は同時投与を含む、障害の改善を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させ
ることによって改善される障害を処置する方法が提供される。
本開示はまた、キサノメリン及び/又はその塩と、0.5重量%未満の3-[(4-ヘ
キシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メ
チルピリジン-1-イウムとを含む経口医薬組成物を提供する。キサノメリン又はその塩
と、0.5重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-
3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムを含む複数のキサノメ
リンビーズ;及びトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズを含む経口医薬組成
物も提供される。
キシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メ
チルピリジン-1-イウムとを含む経口医薬組成物を提供する。キサノメリン又はその塩
と、0.5重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-
3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムを含む複数のキサノメ
リンビーズ;及びトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズを含む経口医薬組成
物も提供される。
本発明はさらに、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン性障害を処置するた
めの、キサノメリン及び/又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物を提
供し、組成物は、障害の処置を必要とする対象に投与された際、2時間のキサノメリンに
ついての中央値Tmax及び1時間のトロスピウムについての中央値Tmaxを含むイン
ビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プ
ロファイルは、48.5~121.3pg/mL/mgの平均用量正規化Cmax、及び
156~375pg/mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化Cmaxをさらに含む
。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、263~577時間pg/mL/
mgのキサノメリンの平均用量正規化AUC0-12、及び881~2024時間pg/
mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化AUC0-12をさらに含む。
めの、キサノメリン及び/又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物を提
供し、組成物は、障害の処置を必要とする対象に投与された際、2時間のキサノメリンに
ついての中央値Tmax及び1時間のトロスピウムについての中央値Tmaxを含むイン
ビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プ
ロファイルは、48.5~121.3pg/mL/mgの平均用量正規化Cmax、及び
156~375pg/mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化Cmaxをさらに含む
。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、263~577時間pg/mL/
mgのキサノメリンの平均用量正規化AUC0-12、及び881~2024時間pg/
mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化AUC0-12をさらに含む。
さらなる態様及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らか
になるであろう。剤形、作製方法及び処置方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けや
すいが、以下の説明は、本開示が実例的であり、本開示を本明細書に記載の特定の実施形
態に限定することを意図しないことを理解した上で、特定の実施形態を含む。
になるであろう。剤形、作製方法及び処置方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けや
すいが、以下の説明は、本開示が実例的であり、本開示を本明細書に記載の特定の実施形
態に限定することを意図しないことを理解した上で、特定の実施形態を含む。
本開示は、同様の参照番号が同様の構造要素を示す、添付の図面と併せた以下の詳細な
説明によって容易に理解されるであろう。図面は、本開示の例示的な実施形態又は態様を
提供するものであり、本開示の範囲を限定するものではない。
説明によって容易に理解されるであろう。図面は、本開示の例示的な実施形態又は態様を
提供するものであり、本開示の範囲を限定するものではない。
冠詞「a」及び「an」は、1つの又は1つを超える(即ち、少なくとも1つの)冠詞
の文法的対象を指す。例えば、「要素」は、1つの要素又は1つを超える要素を意味する
。
の文法的対象を指す。例えば、「要素」は、1つの要素又は1つを超える要素を意味する
。
用語「含む」及び「含むこと」は、包括的なオープンな意味であり、追加の要素が含ま
れてもよいことを意味する。
れてもよいことを意味する。
用語「からなる」は、要素を、該要素に通常付随する不純物を除いた、特定されるもの
に限定する。
に限定する。
用語「から本質的になる」は、特定されたもの、及び材料又は工程の基本的な新規な特
徴に実質的に影響を及ぼさないものに要素を限定する。
徴に実質的に影響を及ぼさないものに要素を限定する。
本明細書に記載される全ての範囲は、範囲の全ての可能なサブセット、及びそのような
サブセット範囲の任意の組み合わせを含む。デフォルトでは、範囲は、特に断らない限り
、記載された終点を含み、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各
介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本開示内に
包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、これらのより小さい
範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲における任意の特に除外された制限を条件
として、本開示内に包含される。記載された範囲が一方又は両方の限界を含む場合、含ま
れるこれらの限界の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示の一部であると考えられ
る。
サブセット範囲の任意の組み合わせを含む。デフォルトでは、範囲は、特に断らない限り
、記載された終点を含み、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各
介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本開示内に
包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、これらのより小さい
範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲における任意の特に除外された制限を条件
として、本開示内に包含される。記載された範囲が一方又は両方の限界を含む場合、含ま
れるこれらの限界の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示の一部であると考えられ
る。
用語「重量%」は、文脈に記載されるように、例えばコア、又は腸溶コーティング、又
は総ビーズの総重量に基づく重量パーセントである。特に断らない限り、重量%は、乾燥
重量(例えば、乾燥後のコアについて)に基づく重量パーセントを記載することが意図さ
れる。
は総ビーズの総重量に基づく重量パーセントである。特に断らない限り、重量%は、乾燥
重量(例えば、乾燥後のコアについて)に基づく重量パーセントを記載することが意図さ
れる。
用語「制御放出」は、薬物がある期間にわたって放出されるような、1つ以上の薬物の
延長(prolonged)放出パターンとして定義される。制御放出製剤は、静脈内注
射後又は即時放出経口剤形の投与後に可能であるよりも長い期間にわたって薬物の測定可
能な血清レベルをもたらす放出動態を有する。制御放出、徐放、持続放出、延長(ext
ended)放出、延長(prolonged)放出、及び遅延放出は、本明細書におい
て同じ定義を有する。
延長(prolonged)放出パターンとして定義される。制御放出製剤は、静脈内注
射後又は即時放出経口剤形の投与後に可能であるよりも長い期間にわたって薬物の測定可
能な血清レベルをもたらす放出動態を有する。制御放出、徐放、持続放出、延長(ext
ended)放出、延長(prolonged)放出、及び遅延放出は、本明細書におい
て同じ定義を有する。
用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」を意味する。「含む」及び「含むが
これに限定されない」は、互換的に使用される。
これに限定されない」は、互換的に使用される。
用語「哺乳動物」は、当技術分野で公知である。例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊
長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)が挙げられ
る。
長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)が挙げられ
る。
用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されており、
経腸及び通常は注射による局所投与以外の投与モードを指す。これらのモードには、静脈
内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表
皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これ
らに限定されない。
経腸及び通常は注射による局所投与以外の投与モードを指す。これらのモードには、静脈
内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表
皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これ
らに限定されない。
本方法によって処置される「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト哺乳動
物のいずれかを意味する。
物のいずれかを意味する。
用語「薬学的に許容され得る担体」は、当技術分野で認識されており、液体若しくは固
体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料のような、薬学的に許容され得る
材料、組成物又はビヒクルを指し、これは、任意の対象組成物又はその成分を、1つの器
官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する。各担
体は、対象組成物及びその成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容さ
れ得る」必要がある。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例に
は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイ
モデンプン等のデンプン;カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セ
ルロース等のセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;
ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油;プロピレングリコール等のグリコール
;グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール
;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び
水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リン
ゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合
性物質が含まれる。
体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料のような、薬学的に許容され得る
材料、組成物又はビヒクルを指し、これは、任意の対象組成物又はその成分を、1つの器
官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する。各担
体は、対象組成物及びその成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容さ
れ得る」必要がある。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例に
は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイ
モデンプン等のデンプン;カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セ
ルロース等のセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;
ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油;プロピレングリコール等のグリコール
;グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール
;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び
水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リン
ゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合
性物質が含まれる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、当技術分野で認識されており、例えば、本開示の
組成物に含まれるものを含む、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、比較的非毒
性の酸又は塩基から調製される塩を指す。適切な非毒性酸としては、酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸
、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び
硫酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。
組成物に含まれるものを含む、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、比較的非毒
性の酸又は塩基から調製される塩を指す。適切な非毒性酸としては、酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸
、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び
硫酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。
用語「処置すること」は、当技術分野で認識されており、任意の状態又は障害の少なく
とも1つの症状を治癒及び改善することを指す。
とも1つの症状を治癒及び改善することを指す。
人体に施される方法の特許を禁止する管轄区域において、組成物のヒト対象への組成物
の「投与」の意味は、ヒト対象が何らかの技術(例えば、経口、吸入、局所適用、注射、
挿入等)によって自己投与する規制された物質を処方することに限定されるものとする。
特許性のある対象を定義する法律又は規則と一致する最も広い合理的な解釈が意図される
。人体に施される方法の特許を禁止しない管轄区域において、組成物の「投与」は、人体
に施される方法及び前述の活動の両方を含む。
の「投与」の意味は、ヒト対象が何らかの技術(例えば、経口、吸入、局所適用、注射、
挿入等)によって自己投与する規制された物質を処方することに限定されるものとする。
特許性のある対象を定義する法律又は規則と一致する最も広い合理的な解釈が意図される
。人体に施される方法の特許を禁止しない管轄区域において、組成物の「投与」は、人体
に施される方法及び前述の活動の両方を含む。
用語「治療剤」は、当技術分野で認識されており、対象において局所的又は全身的に作
用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である任意の化学部分を指す。「
薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、Merck Index(第14版)、Physic
ians’ Desk Reference(第64版)、及びThe Pharmac
ological Basis of Therapeutics(第12版)等の周知
の文献参照に記載されている。これらの治療剤には、薬剤;ビタミン;ミネラルサプリメ
ント;疾患又は疾病の処置、予防、診断、治癒又は軽減のために使用される物質;身体の
構造又は機能に影響を及ぼす物質、又は生理的環境に置かれた後に生物学的に活性又はよ
り活性になるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である任意の化学部分を指す。「
薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、Merck Index(第14版)、Physic
ians’ Desk Reference(第64版)、及びThe Pharmac
ological Basis of Therapeutics(第12版)等の周知
の文献参照に記載されている。これらの治療剤には、薬剤;ビタミン;ミネラルサプリメ
ント;疾患又は疾病の処置、予防、診断、治癒又は軽減のために使用される物質;身体の
構造又は機能に影響を及ぼす物質、又は生理的環境に置かれた後に生物学的に活性又はよ
り活性になるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
用語「精神療法」は、当業者が陽性の治療結果に影響を及ぼすために、患者との口頭及
び他の相互作用を含む多様な技術を使用する非薬理学的療法を指す。このような技術には
、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、グループ療法、家族カウンセリン
グ、美術療法、音楽療法、職業療法、人間主義療法、実存療法、トランスパーソナル療法
、クライエント中心療法(人中心療法とも呼ばれる)、ゲシュタルト療法、バイオフィー
ドバック療法、合理的情動行動療法、現実療法、応答療法(response base
d therapy)、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法(status dyn
amics therapy)、催眠及び検証療法が含まれるが、これらに限定されない
。精神療法は、2つ以上の手法を組み合わせることを含み得る。セラピストは、個々の患
者のニーズ及び患者の反応に基づいて技術を選択及び調整することができる。
び他の相互作用を含む多様な技術を使用する非薬理学的療法を指す。このような技術には
、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、グループ療法、家族カウンセリン
グ、美術療法、音楽療法、職業療法、人間主義療法、実存療法、トランスパーソナル療法
、クライエント中心療法(人中心療法とも呼ばれる)、ゲシュタルト療法、バイオフィー
ドバック療法、合理的情動行動療法、現実療法、応答療法(response base
d therapy)、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法(status dyn
amics therapy)、催眠及び検証療法が含まれるが、これらに限定されない
。精神療法は、2つ以上の手法を組み合わせることを含み得る。セラピストは、個々の患
者のニーズ及び患者の反応に基づいて技術を選択及び調整することができる。
用語「ムスカリン性障害」は、ムスカリン系を活性化させることによって改善される任
意の疾患又は状態を意味する。そのような疾患には、ムスカリン受容体自体の直接的な活
性化又はコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果をもたらしたものが含まれる。
意の疾患又は状態を意味する。そのような疾患には、ムスカリン受容体自体の直接的な活
性化又はコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果をもたらしたものが含まれる。
用語「統合失調症に関連する疾患」及び「統合失調症に関連する障害」には、統合失調
感情障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に
関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う双極性障害、ハンチントン
病、レビー小体認知症、又は精神病性の特徴を有する任意の他の疾患が含まれるが、これ
らに限定されない。
感情障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に
関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う双極性障害、ハンチントン
病、レビー小体認知症、又は精神病性の特徴を有する任意の他の疾患が含まれるが、これ
らに限定されない。
用語「運動障害」には、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、フリードライヒ運動失調
、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群、並びに、その症状が過度の動き、ダニ及び
痙攣を含む他の疾患又は障害が含まれるが、これらに限定されない。
、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群、並びに、その症状が過度の動き、ダニ及び
痙攣を含む他の疾患又は障害が含まれるが、これらに限定されない。
用語「気分障害」には、大うつ病性障害、気分変調症、反復性短期うつ病、小うつ病性
障害、双極性障害、躁病及び不安が含まれる。
障害、双極性障害、躁病及び不安が含まれる。
用語「認知障害」は、認知欠損(例えば、異常な作業記憶、問題解決能力等を有する)
を特徴とする疾患又は障害を指す。疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知
症(AIDS関連認知症、血管性認知症、加齢関連認知症、レビー小体に関連する認知症
、及び特発性認知症を含むがこれらに限定されない)、ピック病、タウオパシー、シヌク
レイノパシー、錯乱、疲労に関連する認知欠損、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢
関連認知低下、及び自己免疫疾患に関連する認知障害であるクッシング病が含まれるが、
これらに限定されない。
を特徴とする疾患又は障害を指す。疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知
症(AIDS関連認知症、血管性認知症、加齢関連認知症、レビー小体に関連する認知症
、及び特発性認知症を含むがこれらに限定されない)、ピック病、タウオパシー、シヌク
レイノパシー、錯乱、疲労に関連する認知欠損、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢
関連認知低下、及び自己免疫疾患に関連する認知障害であるクッシング病が含まれるが、
これらに限定されない。
用語「注意欠陥」は、異常な又は減少した注意スパンを有することを特徴とする疾患又
は状態を指す。疾患には、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)
、デュボヴィッツ症候群、FG症候群、ダウン症候群、インスリン様成長因子I(IGF
1)欠損による成長遅延、肝性脳症症候群、及びストラウス症候群が含まれるが、これら
に限定されない。
は状態を指す。疾患には、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)
、デュボヴィッツ症候群、FG症候群、ダウン症候群、インスリン様成長因子I(IGF
1)欠損による成長遅延、肝性脳症症候群、及びストラウス症候群が含まれるが、これら
に限定されない。
用語「嗜癖性障害」は、Diagnostic&Statistical Manua
l V(DSM-5)によって定義されている嗜癖又は物質依存を特徴とする疾患又は状
態を指す。このような障害は、身体的依存、離脱及び物質に対する耐性を特徴とする。そ
のような物質には、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼ
ピン、吸入剤、ニコチン、バルビツール酸、コカイン及び大麻が含まれるが、これらに限
定されない。嗜癖性障害はまた、明らかな否定的結果にもかかわらず、患者が強迫的又は
継続的に行う行動を包含する。例えば、ルドマニア(ギャンブル嗜癖、又は強迫ギャンブ
ル)は、当業者によって、しばしば破壊的な結果を有する嗜癖行動であると認識される。
特定の実施形態では、嗜癖行動は、DSM-5で定義されるインターネットゲーム障害(
ゲーム嗜癖)であってもよい。
l V(DSM-5)によって定義されている嗜癖又は物質依存を特徴とする疾患又は状
態を指す。このような障害は、身体的依存、離脱及び物質に対する耐性を特徴とする。そ
のような物質には、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼ
ピン、吸入剤、ニコチン、バルビツール酸、コカイン及び大麻が含まれるが、これらに限
定されない。嗜癖性障害はまた、明らかな否定的結果にもかかわらず、患者が強迫的又は
継続的に行う行動を包含する。例えば、ルドマニア(ギャンブル嗜癖、又は強迫ギャンブ
ル)は、当業者によって、しばしば破壊的な結果を有する嗜癖行動であると認識される。
特定の実施形態では、嗜癖行動は、DSM-5で定義されるインターネットゲーム障害(
ゲーム嗜癖)であってもよい。
用語「疼痛」は、疾病又は傷害によって引き起こされる身体的苦痛又は不快感を指す。
疼痛は、主観的な体験であり、疼痛の知覚は、中枢神経系(CNS)の一部で行われる。
通常、侵害(末梢)刺激は、予めCNSに伝達されるが、疼痛は必ずしも侵害受容と関連
があるわけではない。様々な基礎的病態生理学的機序に由来し、異なる処置アプローチを
必要とする多種多様な臨床的疼痛が存在する。臨床的疼痛の主な3つのタイプ、急性疼痛
、慢性疼痛、神経障害性疼痛が特徴付けられている。
疼痛は、主観的な体験であり、疼痛の知覚は、中枢神経系(CNS)の一部で行われる。
通常、侵害(末梢)刺激は、予めCNSに伝達されるが、疼痛は必ずしも侵害受容と関連
があるわけではない。様々な基礎的病態生理学的機序に由来し、異なる処置アプローチを
必要とする多種多様な臨床的疼痛が存在する。臨床的疼痛の主な3つのタイプ、急性疼痛
、慢性疼痛、神経障害性疼痛が特徴付けられている。
急性の臨床的疼痛は、例えば、炎症又は軟組織損傷から生じ得る。このタイプの疼痛は
、適応性があり、生物学的に関連する警告の機能を有し、既に損傷を受けた身体部分の治
癒及び修復が妨害されずに起こることを可能にする。あらゆる外部刺激との接触を避ける
ことができるように、損傷又は炎症領域及び周囲組織を全ての刺激に対して過敏にするこ
とにより、保護機能が達成される。このタイプの臨床的疼痛の根底にある神経機構は、十
分に理解されており、例えば、疼痛の感覚のタイプ及び程度に応じて、オピオイドまでの
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)による、急性の臨床的疼痛の薬理学的制御が利用
可能且つ効果的である。
、適応性があり、生物学的に関連する警告の機能を有し、既に損傷を受けた身体部分の治
癒及び修復が妨害されずに起こることを可能にする。あらゆる外部刺激との接触を避ける
ことができるように、損傷又は炎症領域及び周囲組織を全ての刺激に対して過敏にするこ
とにより、保護機能が達成される。このタイプの臨床的疼痛の根底にある神経機構は、十
分に理解されており、例えば、疼痛の感覚のタイプ及び程度に応じて、オピオイドまでの
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)による、急性の臨床的疼痛の薬理学的制御が利用
可能且つ効果的である。
慢性の臨床的疼痛は、癌又は慢性炎症(例えば、関節炎)等の進行中の末梢病理に起因
する持続性の感覚異常として現れるか、又はそのような開始誘因とは無関係であり得る。
開始誘因とは無関係の慢性疼痛は、不適応であり、生存上の利点は得られず、有効な処置
法がないことが非常に多い。
する持続性の感覚異常として現れるか、又はそのような開始誘因とは無関係であり得る。
開始誘因とは無関係の慢性疼痛は、不適応であり、生存上の利点は得られず、有効な処置
法がないことが非常に多い。
神経障害性疼痛は、末梢性又は中枢性に分類することができる。末梢神経障害性疼痛は
、末梢感覚神経の損傷又は感染によって引き起こされるが、中枢神経障害性疼痛は、CN
S及び/又は脊髄の損傷によって引き起こされる。末梢神経障害性疼痛及び中枢神経障害
性疼痛の両方は、明らかな初期神経損傷なしに起こり得る。
、末梢感覚神経の損傷又は感染によって引き起こされるが、中枢神経障害性疼痛は、CN
S及び/又は脊髄の損傷によって引き起こされる。末梢神経障害性疼痛及び中枢神経障害
性疼痛の両方は、明らかな初期神経損傷なしに起こり得る。
用語「アクチベーター」は、作動薬、部分作動薬、共作動薬、生理学的作動薬、増強剤
、刺激剤、アロステリック増強剤、正のアロステリックモジュレーター、アロステリック
作動薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を直接的若しくは
間接的に増大させる分子を意味する。
、刺激剤、アロステリック増強剤、正のアロステリックモジュレーター、アロステリック
作動薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を直接的若しくは
間接的に増大させる分子を意味する。
用語「阻害剤」は、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬、不競合的拮
抗薬、サイレント拮抗薬、インバース作動薬、可逆的拮抗薬、生理学的拮抗薬、不可逆的
拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、不可逆的阻害剤、負のアロステリックモジュレーター、
アロステリック拮抗薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を
直接的若しくは間接的に低下させる分子を意味する。
抗薬、サイレント拮抗薬、インバース作動薬、可逆的拮抗薬、生理学的拮抗薬、不可逆的
拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、不可逆的阻害剤、負のアロステリックモジュレーター、
アロステリック拮抗薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を
直接的若しくは間接的に低下させる分子を意味する。
用語「最大耐量」は、患者が耐え難い副作用を経験することなく服用できる薬物又は治
療薬の最高用量を意味する。最大耐量は、典型的には、臨床試験において経験的に決定さ
れる。
療薬の最高用量を意味する。最大耐量は、典型的には、臨床試験において経験的に決定さ
れる。
用語「ムスカリン受容体」は、神経伝達物質であるアセチルコリンに結合するGタンパ
ク質共役型受容体を指す。現在までに、ムスカリン受容体の5つのサブタイプが同定され
ている。「M1」は、1つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「M2」は、2
つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「M3」は、3つのムスカリン受容体の
サブタイプを意味する。「M4」は、4つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
「M5」は、5つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
ク質共役型受容体を指す。現在までに、ムスカリン受容体の5つのサブタイプが同定され
ている。「M1」は、1つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「M2」は、2
つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「M3」は、3つのムスカリン受容体の
サブタイプを意味する。「M4」は、4つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
「M5」は、5つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
用語「抗精神病薬」は、精神病、幻覚又は妄想を減少させる薬物を指す。抗精神病薬に
は、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナ
ジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシ
アジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド
、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド
、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノクス、及びテ
トラベナジンが含まれるが、これらに限定されない。
は、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナ
ジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシ
アジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド
、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド
、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノクス、及びテ
トラベナジンが含まれるが、これらに限定されない。
用語「抗不安薬」は、不安、恐怖、パニック又は関連する感情を減少させる薬物を指す
。このような薬物には、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム)、ブスピロン、バルビツ
ール酸(例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバ
ルビトール(phenobarbitol))、及びヒドロキシジンが含まれるが、これ
らに限定されない。
。このような薬物には、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム)、ブスピロン、バルビツ
ール酸(例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバ
ルビトール(phenobarbitol))、及びヒドロキシジンが含まれるが、これ
らに限定されない。
用語「抗うつ薬」は、うつ病及び関連状態(例えば、気分変調)を軽減する薬物を指す
。このような薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI、例えば、シタロ
プラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラ
リン)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI、例えば、デスベン
ラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラム、ベンラファキシン)、ミアンセリン、
ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、アトモキセチン、マジンド
ール、レボキセチン、ビロキサジン)、ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三
環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン
、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン)、及びモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、
セレギリン、トラニルシプロミン)が含まれるが、これらに限定されない。
。このような薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI、例えば、シタロ
プラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラ
リン)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI、例えば、デスベン
ラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラム、ベンラファキシン)、ミアンセリン、
ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、アトモキセチン、マジンド
ール、レボキセチン、ビロキサジン)、ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三
環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン
、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン)、及びモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、
セレギリン、トラニルシプロミン)が含まれるが、これらに限定されない。
用語「鎮静薬」又は「精神安定薬」は、傾眠を誘発し、疲れている感覚若しくは睡眠欲
求を促進し、又は意識不明の状態を促進する薬物を指す。そのような薬物には、ベンゾジ
アゼピン、バルビツール酸(例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバル
ビタール、フェノバルビトール(phenobarbitol))、エスゾピクロン、ザ
レプロン、ゾルピデム、及びゾピクロンが含まれるが、これらに限定されない。
求を促進し、又は意識不明の状態を促進する薬物を指す。そのような薬物には、ベンゾジ
アゼピン、バルビツール酸(例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバル
ビタール、フェノバルビトール(phenobarbitol))、エスゾピクロン、ザ
レプロン、ゾルピデム、及びゾピクロンが含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物
ムスカリン受容体作動薬であるキサノメリンの単剤療法としての早期開発は、末梢性コ
リン作動性副作用のために中止された。本開示は、両方の活性成分についてより有効な治
療効果、塩化トロスピウムについての薬物動態の増強、及びより高い投与コンプライアン
スを有する溶解動態を有する剤形を提供する。本開示はまた、異なる強度及び/又は異な
る比の2つの活性物質を有する剤形を提供する。
ムスカリン受容体作動薬であるキサノメリンの単剤療法としての早期開発は、末梢性コ
リン作動性副作用のために中止された。本開示は、両方の活性成分についてより有効な治
療効果、塩化トロスピウムについての薬物動態の増強、及びより高い投与コンプライアン
スを有する溶解動態を有する剤形を提供する。本開示はまた、異なる強度及び/又は異な
る比の2つの活性物質を有する剤形を提供する。
本明細書において提供されるものは、キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリ
ンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物
である。特定の実施態様では、複数のキサノメリンビーズは、キサノメリン又はその塩を
含むコアを有する。特定の実施形態では、複数のトロスピウムビーズは、トロスピウム塩
を含むコアを有する。
ンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物
である。特定の実施態様では、複数のキサノメリンビーズは、キサノメリン又はその塩を
含むコアを有する。特定の実施形態では、複数のトロスピウムビーズは、トロスピウム塩
を含むコアを有する。
特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン又は塩化トロスピウムを含む薬物ビーズの別
個の集団を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むカプセルシェル
、ここで薬物ビーズは同等のサイズであり、活性物質を急速且つ実質的に同様の速度で放
出する。胃内でのカプセルシェルの溶解に続いて、薬物ビーズは、胃内で溶解し、及び/
又は幽門弁を通って無傷で又は部分的に無傷で十二指腸に入ることができるが、溶解形態
及び非溶解形態の両方の2つの薬物の比率は、薬物が吸収されるまで、胃腸管内で比較的
一定のままである。
個の集団を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むカプセルシェル
、ここで薬物ビーズは同等のサイズであり、活性物質を急速且つ実質的に同様の速度で放
出する。胃内でのカプセルシェルの溶解に続いて、薬物ビーズは、胃内で溶解し、及び/
又は幽門弁を通って無傷で又は部分的に無傷で十二指腸に入ることができるが、溶解形態
及び非溶解形態の両方の2つの薬物の比率は、薬物が吸収されるまで、胃腸管内で比較的
一定のままである。
各薬物ビーズのための製剤は、活性物質が実質的に同様の速度で血清中に放出され、及
び/又は実質的に同様のTmaxを達成する、異なる用量範囲での2つの活性物質からの
実質的に同様のパフォーマンスを可能にする。特定の実施形態では、酒石酸塩として50
mgのキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウムを含むカプセル。遊離塩基としての
50mgのキサノメリンは、約76mgの酒石酸キサノメリンに相当するため、このよう
な製剤における活性成分の比率は、約7.6~1である。
び/又は実質的に同様のTmaxを達成する、異なる用量範囲での2つの活性物質からの
実質的に同様のパフォーマンスを可能にする。特定の実施形態では、酒石酸塩として50
mgのキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウムを含むカプセル。遊離塩基としての
50mgのキサノメリンは、約76mgの酒石酸キサノメリンに相当するため、このよう
な製剤における活性成分の比率は、約7.6~1である。
カプセル中の薬物ビーズの数の不一致は、ビーズが放出され、分散した後に、薬物ビー
ズの比率が実質的に一定のままではない確率を増加させる。従って、特定の実施形態では
、トロスピウムビーズは、トロスピウム及びキサノメリンの有効用量がほぼ同数のビーズ
に含まれるように、より低い薬物負荷で処方される。特定の実施形態では、薬物負荷の差
にもかかわらず、トロスピウムビーズ及びキサノメリンビーズは、ほぼ同様の速度で放出
する。例えば、米国薬局方(United States Pharmacopeia)
(USP)溶解装置を用いてカプセルの溶解を評価する場合、溶解したキサノメリンのパ
ーセンテージは、溶解した塩化トロスピウムのパーセンテージと実質的に同等であり、例
えば10分、20分、又は30分である。
ズの比率が実質的に一定のままではない確率を増加させる。従って、特定の実施形態では
、トロスピウムビーズは、トロスピウム及びキサノメリンの有効用量がほぼ同数のビーズ
に含まれるように、より低い薬物負荷で処方される。特定の実施形態では、薬物負荷の差
にもかかわらず、トロスピウムビーズ及びキサノメリンビーズは、ほぼ同様の速度で放出
する。例えば、米国薬局方(United States Pharmacopeia)
(USP)溶解装置を用いてカプセルの溶解を評価する場合、溶解したキサノメリンのパ
ーセンテージは、溶解した塩化トロスピウムのパーセンテージと実質的に同等であり、例
えば10分、20分、又は30分である。
薬剤はまた、1つ以上の薬学的に許容され得る塩を含み得る。薬剤は、1つ以上の薬学
的に許容され得る担体を含み得る。薬剤は、経口的に投与することができる。薬剤は、錠
剤、トローチ、液体、エマルジョン、懸濁液、ドロップ、カプセル、カプレット又はゲル
カップ、及び当業者に公知の他の経口投与方法を使用して、経口的に送達され得る。
的に許容され得る担体を含み得る。薬剤は、経口的に投与することができる。薬剤は、錠
剤、トローチ、液体、エマルジョン、懸濁液、ドロップ、カプセル、カプレット又はゲル
カップ、及び当業者に公知の他の経口投与方法を使用して、経口的に送達され得る。
薬剤は、薬物を直ちに放出する剤形であってもよい。代替的な実施形態では、薬剤は、
制御放出剤形を有してもよい。
制御放出剤形を有してもよい。
薬剤は、当業者に公知の制御放出製剤の他の方法を使用する剤形であってもよい。
別の実施形態では、薬剤は、精神療法及び薬物を含む1つ以上の治療法と組み合わされ
る。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、鎮静薬、精神安定薬、鎮痛薬、及び
当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるが、これらに限定されない。治療剤は、1つ
を超える薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮
静薬及び精神安定薬と考えることができる。
る。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、鎮静薬、精神安定薬、鎮痛薬、及び
当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるが、これらに限定されない。治療剤は、1つ
を超える薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮
静薬及び精神安定薬と考えることができる。
ビーズ/コア賦形剤
ビーズ及び/又はコアは、1つ以上の賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦
形剤は、1つ以上の充填剤、結合剤、及び界面活性剤を含む。他の任意の成分としては、
流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、及び抗酸化剤が挙げられるがこれらに限定されない
。キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及びトロスピウムの塩は、同じ薬剤内の
別々のマトリックス中にあってもよい。
ビーズ及び/又はコアは、1つ以上の賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦
形剤は、1つ以上の充填剤、結合剤、及び界面活性剤を含む。他の任意の成分としては、
流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、及び抗酸化剤が挙げられるがこれらに限定されない
。キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及びトロスピウムの塩は、同じ薬剤内の
別々のマトリックス中にあってもよい。
コア中のキサノメリン遊離塩基の量は、少なくとも10重量%、又は少なくとも15重
量%、又は少なくとも20重量%、又は少なくとも25重量%、又は少なくとも30重量
%であり得る。例えば、酒石酸キサノメリンの量は、コアの少なくとも50重量%、又は
少なくとも55重量%、又は少なくとも60重量%、又は少なくとも65重量%、又は少
なくとも70重量%、又は少なくとも75重量%、又は少なくとも80重量%、又は少な
くとも85重量%、例えば、約60重量%~約90重量%、又は約65重量%~約85重
量%の範囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも
約15重量%~約90重量%、約20重量%~約85重量%、約30重量%~約85重量
%、又は約50重量%~約90重量%が意図されることが理解される。特定の実施形態で
は、キサノメリンビーズは、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、例えば、6
6重量%の酒石酸キサノメリンを含む。
量%、又は少なくとも20重量%、又は少なくとも25重量%、又は少なくとも30重量
%であり得る。例えば、酒石酸キサノメリンの量は、コアの少なくとも50重量%、又は
少なくとも55重量%、又は少なくとも60重量%、又は少なくとも65重量%、又は少
なくとも70重量%、又は少なくとも75重量%、又は少なくとも80重量%、又は少な
くとも85重量%、例えば、約60重量%~約90重量%、又は約65重量%~約85重
量%の範囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも
約15重量%~約90重量%、約20重量%~約85重量%、約30重量%~約85重量
%、又は約50重量%~約90重量%が意図されることが理解される。特定の実施形態で
は、キサノメリンビーズは、30重量%~80重量%の酒石酸キサノメリン、例えば、6
6重量%の酒石酸キサノメリンを含む。
コア中のトロスピウム塩の量は、少なくとも10重量%、又は少なくとも15重量%、
又は少なくとも20重量%、又は少なくとも25重量%、又は少なくとも30重量%であ
り得る。例えば、塩化トロスピウムの量は、コアの少なくとも50重量%、又は少なくと
も55重量%、又は少なくとも60重量%、又は少なくとも65重量%、又は少なくとも
70重量%、又は少なくとも75重量%、又は少なくとも80重量%、又は少なくとも8
5重量%、例えば、約60重量%~約90重量%、又は約65重量%~約85重量%の範
囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも約15重
量%~約90重量%、約20重量%~約85重量%、約30重量%~約85重量%、又は
約50重量%~約90重量%が意図されることが理解される。特定の実施形態では、トロ
スピウムは、塩化トロスピウムである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、8
重量%~35重量%の塩化トロスピウム、例えば17.7重量%の塩化トロスピウムを含
む。
又は少なくとも20重量%、又は少なくとも25重量%、又は少なくとも30重量%であ
り得る。例えば、塩化トロスピウムの量は、コアの少なくとも50重量%、又は少なくと
も55重量%、又は少なくとも60重量%、又は少なくとも65重量%、又は少なくとも
70重量%、又は少なくとも75重量%、又は少なくとも80重量%、又は少なくとも8
5重量%、例えば、約60重量%~約90重量%、又は約65重量%~約85重量%の範
囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも約15重
量%~約90重量%、約20重量%~約85重量%、約30重量%~約85重量%、又は
約50重量%~約90重量%が意図されることが理解される。特定の実施形態では、トロ
スピウムは、塩化トロスピウムである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、8
重量%~35重量%の塩化トロスピウム、例えば17.7重量%の塩化トロスピウムを含
む。
さらなる実施形態において、マトリックスは、例えば、マトリックス中の活性物質の放
出プロファイルを改変するために、ポリマーを含む。さらなる実施形態において、ポリマ
ーは、水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、Eudrag
it(商標)RL、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、及びそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態では、ポリマーは、水
不溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水不溶性ポリマーは、Eudragit
(登録商標)RS、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸
プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロ
ース、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸
ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メ
タクリル酸イソデシル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フェニル
)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イ
ソブチル)、ポリ(アクリル酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低
密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンテレフタレート)
、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ
ウレタン、及びそれらの混合物から選択される。
出プロファイルを改変するために、ポリマーを含む。さらなる実施形態において、ポリマ
ーは、水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、Eudrag
it(商標)RL、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、及びそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態では、ポリマーは、水
不溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水不溶性ポリマーは、Eudragit
(登録商標)RS、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸
プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロ
ース、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸
ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メ
タクリル酸イソデシル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フェニル
)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イ
ソブチル)、ポリ(アクリル酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低
密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンテレフタレート)
、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ
ウレタン、及びそれらの混合物から選択される。
充填剤としては、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶セルロー
ス、微細セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アル
ミニウム、非晶質シリカ、及び塩化ナトリウム、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウ
ム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、充填剤は、水溶性
ではないが、水を吸収することができる。一実施形態では、充填剤は、球状化助剤である
。球状化助剤は、クロスポビドン、カラゲナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β
-シクロデキストリン(β-CD)、セルロース誘導体、微結晶セルロース、粉末セルロ
ース、ポリプラスドンクロスポビドン、及びポリエチレンオキシドのうちの1つ以上を含
むことができる。一実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースを含む。
ス、微細セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アル
ミニウム、非晶質シリカ、及び塩化ナトリウム、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウ
ム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、充填剤は、水溶性
ではないが、水を吸収することができる。一実施形態では、充填剤は、球状化助剤である
。球状化助剤は、クロスポビドン、カラゲナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β
-シクロデキストリン(β-CD)、セルロース誘導体、微結晶セルロース、粉末セルロ
ース、ポリプラスドンクロスポビドン、及びポリエチレンオキシドのうちの1つ以上を含
むことができる。一実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースを含む。
キサノメリンコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤(
例えば、微結晶セルロース)の量は、約10重量%~約70重量%、若しくは約16重量
%~約23重量%の範囲、又は少なくとも19重量%又は少なくとも19.5重量%、例
えば、約20重量%であり得る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、15重量
%~65重量%、例えば、約15重量%~20重量%、約20重量%~25重量%、約2
5重量%~30重量%、約30重量%~35重量%、約35重量%~40重量%、約40
重量%~45重量%、約45重量%~50重量%、約50重量%~55重量%、約55重
量%~60重量%、又は約60重量%~65重量%の微結晶セルロースを含む。特定の実
施形態では、キサノメリンビーズは、33.5重量%の微結晶セルロースを含む。
例えば、微結晶セルロース)の量は、約10重量%~約70重量%、若しくは約16重量
%~約23重量%の範囲、又は少なくとも19重量%又は少なくとも19.5重量%、例
えば、約20重量%であり得る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、15重量
%~65重量%、例えば、約15重量%~20重量%、約20重量%~25重量%、約2
5重量%~30重量%、約30重量%~35重量%、約35重量%~40重量%、約40
重量%~45重量%、約45重量%~50重量%、約50重量%~55重量%、約55重
量%~60重量%、又は約60重量%~65重量%の微結晶セルロースを含む。特定の実
施形態では、キサノメリンビーズは、33.5重量%の微結晶セルロースを含む。
トロスピウムコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤(
例えば、微結晶セルロース又はラクトース)の量は、約10重量%~約80重量%、若し
くは約16重量%~約23重量%の範囲、又は少なくとも19重量%又は少なくとも19
.5重量%、例えば、約20重量%であり得る。特定の実施形態では、トロスピウムビー
ズは、25重量%~80重量%、例えば、約25重量%~30重量%、約30重量%~3
5重量%、約35重量%~40重量%、約40重量%~45重量%、約45重量%~50
重量%、約50重量%~55重量%、約55重量%~60重量%、約60重量%~65重
量%、約65重量%~70重量%、約70重量%~75重量%、又は約75重量%~80
重量%の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、46.
8重量%の微結晶セルロースを含む。
例えば、微結晶セルロース又はラクトース)の量は、約10重量%~約80重量%、若し
くは約16重量%~約23重量%の範囲、又は少なくとも19重量%又は少なくとも19
.5重量%、例えば、約20重量%であり得る。特定の実施形態では、トロスピウムビー
ズは、25重量%~80重量%、例えば、約25重量%~30重量%、約30重量%~3
5重量%、約35重量%~40重量%、約40重量%~45重量%、約45重量%~50
重量%、約50重量%~55重量%、約55重量%~60重量%、約60重量%~65重
量%、約65重量%~70重量%、約70重量%~75重量%、又は約75重量%~80
重量%の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、46.
8重量%の微結晶セルロースを含む。
特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、15重量%~70重量%、例えば約15
重量%~20重量%、約20重量%~25重量%、約25重量%~30重量%、約30重
量%~35重量%、約35重量%~40重量%、約40重量%~45重量%、約45重量
%~50重量%、約50重量%~55重量%、約55重量%~60重量%、約60重量%
~65重量%、又は約65重量%~70重量%の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態で
は、トロスピウムビーズは、35重量%の乳糖一水和物を含む。
重量%~20重量%、約20重量%~25重量%、約25重量%~30重量%、約30重
量%~35重量%、約35重量%~40重量%、約40重量%~45重量%、約45重量
%~50重量%、約50重量%~55重量%、約55重量%~60重量%、約60重量%
~65重量%、又は約65重量%~70重量%の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態で
は、トロスピウムビーズは、35重量%の乳糖一水和物を含む。
結合剤には、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、例え
ば、ヒプロメロース2910、Methocel(商標)E)、カルボキシメチルセルロ
ース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン(ポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、微結晶セ
ルロース、及び低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、結合剤は、湿式結合剤から選択される。一実施形態では
、結合剤は、セルロースエーテル、例えばヒプロメロースから選択される。
エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、例え
ば、ヒプロメロース2910、Methocel(商標)E)、カルボキシメチルセルロ
ース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン(ポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、微結晶セ
ルロース、及び低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、結合剤は、湿式結合剤から選択される。一実施形態では
、結合剤は、セルロースエーテル、例えばヒプロメロースから選択される。
キサノメリンコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤(
例えば、ヒプロメロース)の量は、約1重量%~約10重量%、約2重量%~約8重量%
、又は約4重量%~約6重量%の範囲、例えば約5重量%であり得る。
例えば、ヒプロメロース)の量は、約1重量%~約10重量%、約2重量%~約8重量%
、又は約4重量%~約6重量%の範囲、例えば約5重量%であり得る。
トロスピウムコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤(
例えば、ヒプロメロース)の量は、約1重量%~約10重量%、約2重量%~約8重量%
、又は約4重量%~約6重量%の範囲、例えば、約5重量%であり得る。
例えば、ヒプロメロース)の量は、約1重量%~約10重量%、約2重量%~約8重量%
、又は約4重量%~約6重量%の範囲、例えば、約5重量%であり得る。
界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハ
ク酸ジオクチルナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むアニオン性界面活
性剤、ポリオキシエチレンエーテル及びポリソルベート80を含む非イオン性界面活性剤
、並びに第4級アンモニウム化合物を含むカチオン性界面活性剤が含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムから選択される。
ク酸ジオクチルナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むアニオン性界面活
性剤、ポリオキシエチレンエーテル及びポリソルベート80を含む非イオン性界面活性剤
、並びに第4級アンモニウム化合物を含むカチオン性界面活性剤が含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムから選択される。
キサノメリンコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない
。実施形態において、界面活性剤(例えば、微結晶セルロース)の量は、約0.1重量%
~約1重量%、約0.2重量%~約0.8重量%、又は約0.4重量%~約0.6重量%
の範囲、例えば約0.5重量%であり得る。
。実施形態において、界面活性剤(例えば、微結晶セルロース)の量は、約0.1重量%
~約1重量%、約0.2重量%~約0.8重量%、又は約0.4重量%~約0.6重量%
の範囲、例えば約0.5重量%であり得る。
トロスピウムコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない
。実施形態において、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)の量は、約0.1
重量%~約1重量%、約0.2重量%~約0.8重量%、又は約0.4重量%~約0.6
重量%の範囲、例えば約0.5重量%であり得る。
。実施形態において、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)の量は、約0.1
重量%~約1重量%、約0.2重量%~約0.8重量%、又は約0.4重量%~約0.6
重量%の範囲、例えば約0.5重量%であり得る。
崩壊剤としては、デンプン、ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、カルメロー
スナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリ
コール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルデ
ンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
スナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリ
コール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルデ
ンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
流動化剤としては、様々な分子量のポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド二酸化ケイ素、炭酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミ
チン酸、セタノール、ステアロール、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない
。
ム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド二酸化ケイ素、炭酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミ
チン酸、セタノール、ステアロール、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない
。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸アルミニウム、及びシリコーン処理タルクが挙げられるが、これらに限定
されない。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは0重量%~2重量%のタルク、例
えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは0重量%
~2重量%のタルク、例えば0.5重量%のタルクを含む。
、ステアリン酸アルミニウム、及びシリコーン処理タルクが挙げられるが、これらに限定
されない。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは0重量%~2重量%のタルク、例
えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは0重量%
~2重量%のタルク、例えば0.5重量%のタルクを含む。
特定の実施形態では、製剤は、1つ以上の抗酸化剤をさらに含む。薬学的に許容され得
る抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸
アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン
(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール等の油溶性抗酸化剤;及
び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン
酸等の金属キレート剤が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、1重量%未満、例え
ば、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4
重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%
、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%
、0.02重量%、又は0.01重量%の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は
、約0.05重量%のBHT又は0.5重量%のアスコルビン酸を含む。特定の実施形態
では、抗酸化剤は、キサノメリンコア又はキサノメリンビーズ中に存在する。
る抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸
アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン
(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール等の油溶性抗酸化剤;及
び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン
酸等の金属キレート剤が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、1重量%未満、例え
ば、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4
重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%
、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%
、0.02重量%、又は0.01重量%の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は
、約0.05重量%のBHT又は0.5重量%のアスコルビン酸を含む。特定の実施形態
では、抗酸化剤は、キサノメリンコア又はキサノメリンビーズ中に存在する。
特定の実施形態では、キサノメリンビーズは30重量%~80重量%の酒石酸キサノメ
リン、15重量%~65重量%の微結晶セルロース、及び0重量%~2重量%のタルクを
含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは0.2重量%~2重量%のタルク、例
えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは8重量%
~35重量%の塩化トロスピウム、25重量%~80重量%の微結晶セルロース、15重
量%~70重量%の乳糖一水和物、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含む。
リン、15重量%~65重量%の微結晶セルロース、及び0重量%~2重量%のタルクを
含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは0.2重量%~2重量%のタルク、例
えば0.5重量%のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは8重量%
~35重量%の塩化トロスピウム、25重量%~80重量%の微結晶セルロース、15重
量%~70重量%の乳糖一水和物、及び0.2重量%~2重量%のタルクを含む。
特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン薬物ビーズは、66重量%の酒石酸キサノメ
リン、33.5重量%の微結晶セルロース、及び0.5重量%のタルクを含む。特定の実
施形態では、塩化トロスピウムビーズは、17.7重量%の塩化トロスピウム、46.8
重量%の微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び0.5重量%のタルクを含
む。この例では、酒石酸キサノメリンビーズは、塩化トロスピウムビーズに塩化トロスピ
ウムが含まれている場合の約2.5倍の量のキサノメリンを含んでいる。
リン、33.5重量%の微結晶セルロース、及び0.5重量%のタルクを含む。特定の実
施形態では、塩化トロスピウムビーズは、17.7重量%の塩化トロスピウム、46.8
重量%の微結晶セルロース、35重量%の乳糖一水和物、及び0.5重量%のタルクを含
む。この例では、酒石酸キサノメリンビーズは、塩化トロスピウムビーズに塩化トロスピ
ウムが含まれている場合の約2.5倍の量のキサノメリンを含んでいる。
投与要件に応じて、カプセルは、異なる量の酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウム
ビーズを用いて調製することができる。種々の実施形態において、カプセルは、50mg
のキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウム、50mgのキサノメリン及び20mg
の塩化トロスピウム、75mgのキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウム、75m
gのキサノメリン及び20mgの塩化トロスピウム、125mgのキサノメリン及び30
mgの塩化トロスピウム、又は125mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピウ
ムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして25mgのキサ
ノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、
酒石酸キサノメリンとして50mgのキサノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを
含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして50mgのキサノメ
リン、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石
酸キサノメリンとして75mgのキサノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを含む
。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして75mgのキサノメリン
、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キ
サノメリンとして125mgのキサノメリン、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。
特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして125mgのキサノメリン
、及び40mgの塩化トロスピウムを含む。
ビーズを用いて調製することができる。種々の実施形態において、カプセルは、50mg
のキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウム、50mgのキサノメリン及び20mg
の塩化トロスピウム、75mgのキサノメリン及び10mgの塩化トロスピウム、75m
gのキサノメリン及び20mgの塩化トロスピウム、125mgのキサノメリン及び30
mgの塩化トロスピウム、又は125mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピウ
ムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして25mgのキサ
ノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、
酒石酸キサノメリンとして50mgのキサノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを
含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして50mgのキサノメ
リン、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石
酸キサノメリンとして75mgのキサノメリン、及び10mgの塩化トロスピウムを含む
。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして75mgのキサノメリン
、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キ
サノメリンとして125mgのキサノメリン、及び20mgの塩化トロスピウムを含む。
特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして125mgのキサノメリン
、及び40mgの塩化トロスピウムを含む。
別の実施形態では、薬剤は、5ミリグラム~700ミリグラムのキサノメリンを含む。
一実施形態によれば、薬剤は、25ミリグラム~300ミリグラムのキサノメリンを含む
。
一実施形態によれば、薬剤は、25ミリグラム~300ミリグラムのキサノメリンを含む
。
別の実施形態では、薬剤は、1ミリグラム~400ミリグラムの塩化トロスピウムを含
む。一実施形態では、薬剤は、6.5ミリグラム~200ミリグラムの塩化トロスピウム
を含む。
む。一実施形態では、薬剤は、6.5ミリグラム~200ミリグラムの塩化トロスピウム
を含む。
一実施形態では、塩化トロスピウム延長放出が、薬剤中の塩化トロスピウムとして使用
される。別の実施形態では、薬剤は、1ミリグラム~400ミリグラムの塩化トロスピウ
ム延長放出を含む。一実施形態では、薬剤は、6.5ミリグラム~200ミリグラムの塩
化トロスピウム延長放出を含む。
される。別の実施形態では、薬剤は、1ミリグラム~400ミリグラムの塩化トロスピウ
ム延長放出を含む。一実施形態では、薬剤は、6.5ミリグラム~200ミリグラムの塩
化トロスピウム延長放出を含む。
一実施形態では、薬剤は、75mg又は225mgのキサノメリンを含み、この同じ薬
剤は、20mg又は40mgの塩化トロスピウムを含む。別の実施形態では、薬剤は、7
5mg又は225mgのキサノメリンを含み、同時投与される異なる薬剤は、20mg又
は40mgの塩化トロスピウムを含む。
剤は、20mg又は40mgの塩化トロスピウムを含む。別の実施形態では、薬剤は、7
5mg又は225mgのキサノメリンを含み、同時投与される異なる薬剤は、20mg又
は40mgの塩化トロスピウムを含む。
ビーズコーティング
他の実施形態では、ビーズは、例えば、美的、取扱い、又は安定性のために、機能性又
は非機能性コーティングでコーティングされてもよい。特定の実施形態では、ビーズは、
胃の低pHで溶解しないように、pH感受性コーティングでコーティングされてもよい。
非機能性コーティングは、ビーズ間の化学的分離を維持するために、又は美的な理由のた
めに使用され得る。
他の実施形態では、ビーズは、例えば、美的、取扱い、又は安定性のために、機能性又
は非機能性コーティングでコーティングされてもよい。特定の実施形態では、ビーズは、
胃の低pHで溶解しないように、pH感受性コーティングでコーティングされてもよい。
非機能性コーティングは、ビーズ間の化学的分離を維持するために、又は美的な理由のた
めに使用され得る。
さらなる実施形態において、制御放出製剤は、半透過性コーティングを含む。キサノメ
リン及び塩化トロスピウムは、同じ製剤の異なるコーティング中に存在してもよい。別の
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、異なる製剤又は投与ビヒクルの異
なるコーティング中に存在してもよい。さらなる実施形態では、半透過性コーティングは
、ポリマーを含む。さらなる実施形態では、制御放出製剤は、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムを浮遊させるマトリックスを含む。
リン及び塩化トロスピウムは、同じ製剤の異なるコーティング中に存在してもよい。別の
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、異なる製剤又は投与ビヒクルの異
なるコーティング中に存在してもよい。さらなる実施形態では、半透過性コーティングは
、ポリマーを含む。さらなる実施形態では、制御放出製剤は、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムを浮遊させるマトリックスを含む。
特定の実施形態では、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量
に基づくコーティング材料の重量増加で記載することができる。従って、一実施形態では
、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量に基づいて少なくとも
2%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも3%である。別
の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも4%である。別の実施形態では
、コーティング厚さの分布は、少なくとも5%である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも6%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、
少なくとも7%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも8%
である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも9%である。別の実
施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも10%である。別の実施形態では、
コーティング厚さの分布は、少なくとも11%である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも12%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は
、少なくとも13%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも
14%である。
に基づくコーティング材料の重量増加で記載することができる。従って、一実施形態では
、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量に基づいて少なくとも
2%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも3%である。別
の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも4%である。別の実施形態では
、コーティング厚さの分布は、少なくとも5%である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも6%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、
少なくとも7%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも8%
である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも9%である。別の実
施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも10%である。別の実施形態では、
コーティング厚さの分布は、少なくとも11%である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも12%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は
、少なくとも13%である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも
14%である。
例えば、ビーズ間のコーティング厚さの差は、コーティングされたビーズの総重量に基
づいて+/-1~7%の範囲であり得る。コーティング厚さの分布は、コーティングされ
たビーズの重量に基づいて、約2%~約14%、例えば、約3%~約13%、約4%~約
12%、約5%~約11%、約6%~約10%、約7%~9%、約3%~14%、約4%
~14%、約4%~13%、又は4%~約12%であってもよい。
づいて+/-1~7%の範囲であり得る。コーティング厚さの分布は、コーティングされ
たビーズの重量に基づいて、約2%~約14%、例えば、約3%~約13%、約4%~約
12%、約5%~約11%、約6%~約10%、約7%~9%、約3%~14%、約4%
~14%、約4%~13%、又は4%~約12%であってもよい。
一実施形態では、経口投与された場合の剤形の吸収(曲線下面積、AUC)は、キサノ
メリン又は塩化トロスピウムの他の剤形と比較して有利に増加する。いかなる理論にも束
縛されることを意図するものではないが、吸収の増加は、擬似延長放出プロファイルを示
す剤形によって影響される。擬似延長放出プロファイルは、存在する場合のコーティング
厚さの分布、ビーズ粒子サイズの分布、及び不規則なビーズ形状を有するビーズを含む、
1つ以上の因子によって影響される。例えば、ビーズがコーティング厚さの分布を有する
実施形態では、比較的薄いコーティングを有するビーズについては、コーティングがトリ
ガーpHで比較的急速に完全に溶解して、キサノメリン及び/又は塩化トロスピウム組成
物を放出し、一方、比較的厚いコーティングを有するビーズについては、コーティングが
キサノメリン及び/又は塩化トロスピウム組成物を完全に溶解及び放出するのにいくらか
長い時間を要する。ビーズが粒子サイズの分布及び/又は不規則なビーズ形状を有する実
施形態では、ビーズの消化管通過時間は、ビーズのサイズ及び/又は形状によって変化し
、それによりコーティング溶解pHに達するまでの通過時間が変化し、従って擬似延長放
出プロファイルに寄与することができる。別の実施形態では、剤形は、カプセルシェル内
で経口投与された場合、又はカプセルシェルなしで投与された場合、実質的に同等の(例
えば、生物学的同等の)Cmax及び/又はAUC特性を示す。
メリン又は塩化トロスピウムの他の剤形と比較して有利に増加する。いかなる理論にも束
縛されることを意図するものではないが、吸収の増加は、擬似延長放出プロファイルを示
す剤形によって影響される。擬似延長放出プロファイルは、存在する場合のコーティング
厚さの分布、ビーズ粒子サイズの分布、及び不規則なビーズ形状を有するビーズを含む、
1つ以上の因子によって影響される。例えば、ビーズがコーティング厚さの分布を有する
実施形態では、比較的薄いコーティングを有するビーズについては、コーティングがトリ
ガーpHで比較的急速に完全に溶解して、キサノメリン及び/又は塩化トロスピウム組成
物を放出し、一方、比較的厚いコーティングを有するビーズについては、コーティングが
キサノメリン及び/又は塩化トロスピウム組成物を完全に溶解及び放出するのにいくらか
長い時間を要する。ビーズが粒子サイズの分布及び/又は不規則なビーズ形状を有する実
施形態では、ビーズの消化管通過時間は、ビーズのサイズ及び/又は形状によって変化し
、それによりコーティング溶解pHに達するまでの通過時間が変化し、従って擬似延長放
出プロファイルに寄与することができる。別の実施形態では、剤形は、カプセルシェル内
で経口投与された場合、又はカプセルシェルなしで投与された場合、実質的に同等の(例
えば、生物学的同等の)Cmax及び/又はAUC特性を示す。
特定の実施形態では、剤形は、漸進的且つ予測可能な吸収曲線を提供する。一実施形態
では、経口投与される場合の剤形のTmaxは、ビーズが個々にコーティングされるため
、用量対用量ベースでより安定である。予測可能で一貫したTmaxは、より一貫した持
続的な治療効果を達成するのに有利である。例えば、コーティングの厚さにおけるプロセ
ス関連の変動又はコーティングの溶解に対する他の影響は、剤形中のキサノメリン及び塩
化トロスピウムの一部のみに影響を及ぼし、疑似延長放出挙動をもたらす傾向がある。対
照的に、キサノメリン及び塩化トロスピウムミクロスフェアを含むコーティングされたカ
プセルは、カプセルごとの吸収時間に有意な変動性を示す。
では、経口投与される場合の剤形のTmaxは、ビーズが個々にコーティングされるため
、用量対用量ベースでより安定である。予測可能で一貫したTmaxは、より一貫した持
続的な治療効果を達成するのに有利である。例えば、コーティングの厚さにおけるプロセ
ス関連の変動又はコーティングの溶解に対する他の影響は、剤形中のキサノメリン及び塩
化トロスピウムの一部のみに影響を及ぼし、疑似延長放出挙動をもたらす傾向がある。対
照的に、キサノメリン及び塩化トロスピウムミクロスフェアを含むコーティングされたカ
プセルは、カプセルごとの吸収時間に有意な変動性を示す。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、ムスカリン性障害の処置を必要とする患者に
おけるムスカリン性障害を処置するためのキサノメリン及び/又はその塩並びに塩化トロ
スピウムを含み、該組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、2時間のキサノ
メリンの中央値Tmax及び1時間のトロスピウムの中央値Tmaxを含むインビボ血漿
プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイ
ルは、48.5~121.3pg/mL/mgの平均用量正規化Cmaxをさらに含む。
特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、156~375pg/mL/mgの
トロスピウムの平均用量正規化Cmaxをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、263~577時間pg/mL/mgのキサノメリンの平均用量正規
化AUC0-12をさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、8
81~2024時間pg/mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化AUC0-12を
さらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、7850±3360p
g/mLのトロスピウムの平均Cmaxをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-12をさら
に含む。
おけるムスカリン性障害を処置するためのキサノメリン及び/又はその塩並びに塩化トロ
スピウムを含み、該組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、2時間のキサノ
メリンの中央値Tmax及び1時間のトロスピウムの中央値Tmaxを含むインビボ血漿
プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイ
ルは、48.5~121.3pg/mL/mgの平均用量正規化Cmaxをさらに含む。
特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、156~375pg/mL/mgの
トロスピウムの平均用量正規化Cmaxをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、263~577時間pg/mL/mgのキサノメリンの平均用量正規
化AUC0-12をさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、8
81~2024時間pg/mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化AUC0-12を
さらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、7850±3360p
g/mLのトロスピウムの平均Cmaxをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、41900±15500時間pg/mLの平均AUC0-12をさら
に含む。
別の実施形態では、剤形は、例えば、保存後に存在するキサノメリンの量及び/又は関
連物質の総量により測定して、有利な保存安定性を示す。保存安定性は、典型的な周囲条
件(例えば、25℃及び60%相対湿度)で、又は高温及び/又は高湿度を含む加速安定
性条件での保存後に評価することができる。
連物質の総量により測定して、有利な保存安定性を示す。保存安定性は、典型的な周囲条
件(例えば、25℃及び60%相対湿度)で、又は高温及び/又は高湿度を含む加速安定
性条件での保存後に評価することができる。
剤形及び方法は、特に断らない限り、以下にさらに記載される(図面及び実施例に示さ
れるものを含む)追加の任意の要素、特徴、及び工程のうちの1つ以上の任意の組み合わ
せの実施形態を含むことが意図される。ビーズ及びその特性への言及は、ビーズの集合(
例えば、複数のそのようなビーズ)に等しく適用される。同様に、コア及びその特性への
言及は、コアの集合(例えば、複数のそのようなコア)に等しく適用される。
れるものを含む)追加の任意の要素、特徴、及び工程のうちの1つ以上の任意の組み合わ
せの実施形態を含むことが意図される。ビーズ及びその特性への言及は、ビーズの集合(
例えば、複数のそのようなビーズ)に等しく適用される。同様に、コア及びその特性への
言及は、コアの集合(例えば、複数のそのようなコア)に等しく適用される。
腸溶(胃耐性)コーティング材料、例えばポリマーは、胃のpHレベルよりも高いpH
レベル、例えば4.5よりも高いpHで、例えば小腸内で、腸液中に溶解し、従って小腸
の領域で、実質的にGI管の上部ではなく、活性物質の放出を可能にするものであり得る
。一実施形態では、腸溶材料は、約4.5~約5.5のpHの水溶液中で溶解し始める。
別の実施形態では、腸溶材料は、約5の間のpHで水溶液に急速に溶解する。別の実施形
態では、腸溶材料は、約5.5の間のpHで水溶液に急速に溶解する。
レベル、例えば4.5よりも高いpHで、例えば小腸内で、腸液中に溶解し、従って小腸
の領域で、実質的にGI管の上部ではなく、活性物質の放出を可能にするものであり得る
。一実施形態では、腸溶材料は、約4.5~約5.5のpHの水溶液中で溶解し始める。
別の実施形態では、腸溶材料は、約5の間のpHで水溶液に急速に溶解する。別の実施形
態では、腸溶材料は、約5.5の間のpHで水溶液に急速に溶解する。
例えば、pH感受性材料は、剤形が胃から空になるまで有意に溶解しない。小腸のpH
は、十二指腸球部で約4.5から約6.5へと徐々に上昇し、小腸の遠位部(回腸)で約
7.2へと上昇する。約3時間(例えば、2~3時間)の小腸通過時間に対応する予測可
能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、十
二指腸のpH範囲内で溶解し始め、小腸内のpH範囲で溶解し続けるべきである。従って
、腸溶コーティングの量(厚さ)は、小腸(例えば、近位及び中小腸)内での約3時間の
通過時間の間に実質的に溶解されるのに十分であるべきである。
は、十二指腸球部で約4.5から約6.5へと徐々に上昇し、小腸の遠位部(回腸)で約
7.2へと上昇する。約3時間(例えば、2~3時間)の小腸通過時間に対応する予測可
能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、十
二指腸のpH範囲内で溶解し始め、小腸内のpH範囲で溶解し続けるべきである。従って
、腸溶コーティングの量(厚さ)は、小腸(例えば、近位及び中小腸)内での約3時間の
通過時間の間に実質的に溶解されるのに十分であるべきである。
適切な腸溶(胃耐性)材料には、架橋ポリビニルピロリドン;非架橋ポリビニルピロリ
ドン;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース;酢酸コハク酸セルロース;酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリテートセルロース;酢酸フタル酸デン
プン;酢酸フタル酸ポリビニル;カルボキシメチルセルロース;フタル酸メチルセルロー
ス;コハク酸メチルセルロース;フタル酸コハク酸メチルセルロース;フタル酸メチルセ
ルロース半エステル;コハク酸エチルセルロース;カルボキシメチルアミド;カリウムメ
タクリレートジビニルベンゼンコポリマー;ポリビニルアルコール;ポリオキシエチレン
グリコール;ポリエチレングリコール;アルギン酸ナトリウム;ガラクトマンナン;カル
ボキシポリメチレン;カルボキシメチルデンプンナトリウム;アクリル酸及び/又はメタ
クリル酸と、以下から選択されるモノマーとのコポリマー:メタクリル酸メチル、メタク
リル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタク
リル酸デシル;メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アク
リル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、又はアクリル酸オクタデシル、例えばEv
onik Industriesから入手可能なEudragit(商標)-L及び-S
シリーズ(L 100-55、L 30 D-55、L 100、S 100、L 12
.5及びS12.5を含む);酢酸ポリビニル;脂肪;油;ワックス;脂肪アルコール;
セラック;ゼイン;グルテン;アクリル酸エチル-マレイン酸無水物コポリマー;マレイ
ン酸無水物-ビニルメチルエーテルコポリマー;スチロール-マレイン酸コポリマー;2
-エチル-ヘキシル-アクリレートマレイン酸無水物;クロトン酸-酢酸ビニルコポリマ
ー;グルタミン酸/グルタミン酸エステルコポリマー;カルボキシメチルセルロースグリ
セロールモノオクタノエート;ポリアルギニン;ポリ(エチレン);ポリ(プロピレン)
;ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンテレフタレート);ポリ(ビニルイソブチ
ルエーテル);ポリ(塩化ビニル);並びにポリウレタンが含まれるが、これらに限定さ
れない。腸溶材料の組み合わせも使用することができる。一実施形態では、腸溶材料は、
pH 5.5以上で急速に溶解して、上部腸内での急速な溶解を提供する。例えば、腸溶
材料は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びメタクリル酸とアクリ
ル酸エチルとのコポリマーから選択することができる。例えば、腸溶ポリマーは、ポリ(
メタクリル酸コ-アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(商標)L 30 D-
55及びEudragit(商標)L 100-55)である。
ドン;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース;酢酸コハク酸セルロース;酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリテートセルロース;酢酸フタル酸デン
プン;酢酸フタル酸ポリビニル;カルボキシメチルセルロース;フタル酸メチルセルロー
ス;コハク酸メチルセルロース;フタル酸コハク酸メチルセルロース;フタル酸メチルセ
ルロース半エステル;コハク酸エチルセルロース;カルボキシメチルアミド;カリウムメ
タクリレートジビニルベンゼンコポリマー;ポリビニルアルコール;ポリオキシエチレン
グリコール;ポリエチレングリコール;アルギン酸ナトリウム;ガラクトマンナン;カル
ボキシポリメチレン;カルボキシメチルデンプンナトリウム;アクリル酸及び/又はメタ
クリル酸と、以下から選択されるモノマーとのコポリマー:メタクリル酸メチル、メタク
リル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタク
リル酸デシル;メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アク
リル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、又はアクリル酸オクタデシル、例えばEv
onik Industriesから入手可能なEudragit(商標)-L及び-S
シリーズ(L 100-55、L 30 D-55、L 100、S 100、L 12
.5及びS12.5を含む);酢酸ポリビニル;脂肪;油;ワックス;脂肪アルコール;
セラック;ゼイン;グルテン;アクリル酸エチル-マレイン酸無水物コポリマー;マレイ
ン酸無水物-ビニルメチルエーテルコポリマー;スチロール-マレイン酸コポリマー;2
-エチル-ヘキシル-アクリレートマレイン酸無水物;クロトン酸-酢酸ビニルコポリマ
ー;グルタミン酸/グルタミン酸エステルコポリマー;カルボキシメチルセルロースグリ
セロールモノオクタノエート;ポリアルギニン;ポリ(エチレン);ポリ(プロピレン)
;ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンテレフタレート);ポリ(ビニルイソブチ
ルエーテル);ポリ(塩化ビニル);並びにポリウレタンが含まれるが、これらに限定さ
れない。腸溶材料の組み合わせも使用することができる。一実施形態では、腸溶材料は、
pH 5.5以上で急速に溶解して、上部腸内での急速な溶解を提供する。例えば、腸溶
材料は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びメタクリル酸とアクリ
ル酸エチルとのコポリマーから選択することができる。例えば、腸溶ポリマーは、ポリ(
メタクリル酸コ-アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(商標)L 30 D-
55及びEudragit(商標)L 100-55)である。
腸溶コーティングの他の適切な例としては、蜜蝋及びグリセリルモノステアレート;蜜
蝋、セラック及びセルロース;並びにセチルアルコール、マスチック及びセラック、並び
にセラック及びステアリン酸;ポリ酢酸ビニル及びエチルセルロース;並びにポリメタク
リル酸エステルの中性コポリマー(Eudragit(商標)L 30D);メタクリル
酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、又は金属ステアレートを含むポリメタ
クリル酸エステルの中性コポリマーが挙げられる。このようなコーティングは、脂肪及び
脂肪酸、セラック及びセラック誘導体、並びにセルロース酸フタレート、例えば遊離カル
ボキシル含有量を有するものの混合物を含む。
蝋、セラック及びセルロース;並びにセチルアルコール、マスチック及びセラック、並び
にセラック及びステアリン酸;ポリ酢酸ビニル及びエチルセルロース;並びにポリメタク
リル酸エステルの中性コポリマー(Eudragit(商標)L 30D);メタクリル
酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、又は金属ステアレートを含むポリメタ
クリル酸エステルの中性コポリマーが挙げられる。このようなコーティングは、脂肪及び
脂肪酸、セラック及びセラック誘導体、並びにセルロース酸フタレート、例えば遊離カル
ボキシル含有量を有するものの混合物を含む。
当技術分野で知られているように、1つ以上の可塑剤を腸溶ポリマーに添加して、それ
らの柔軟性を増大させ、脆性を低下させることができる。適切な可塑剤としては、例えば
、クエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリ
エチレングリコール(PEG 6000等のPEG)、クエン酸アセチルトリエチル、及
びトリアセチンが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
いくつかの腸溶材料は可撓性であり、可塑剤を必要としないが、より脆性のポリマー(例
えば、Eudragit(商標)L/S型、Eudragit(商標)RL/RS、及び
Eudragit(商標)FS 30 D)は、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて5
重量%~30重量%の範囲の可塑剤、ポリ(メタクリル酸コ-酢酸エチル)1:1を有す
る約8重量%~約12重量%のクエン酸トリエチルから利益を得る。
らの柔軟性を増大させ、脆性を低下させることができる。適切な可塑剤としては、例えば
、クエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリ
エチレングリコール(PEG 6000等のPEG)、クエン酸アセチルトリエチル、及
びトリアセチンが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
いくつかの腸溶材料は可撓性であり、可塑剤を必要としないが、より脆性のポリマー(例
えば、Eudragit(商標)L/S型、Eudragit(商標)RL/RS、及び
Eudragit(商標)FS 30 D)は、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて5
重量%~30重量%の範囲の可塑剤、ポリ(メタクリル酸コ-酢酸エチル)1:1を有す
る約8重量%~約12重量%のクエン酸トリエチルから利益を得る。
特定の実施形態では、腸溶コーティングは、当技術分野で知られているように、フィル
ムの粘着性を低減し、凝集を防止するために、1つ以上の粘着防止剤(付着防止剤)を含
む。適切な粘着防止剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリ
カ(例えば、Aerosil(商標)200)、沈降シリカ(例えば、Sipernat
(商標)PQ)、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない
。粘着防止剤は、任意の適切な量、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて約10重量%~
100重量%、約10重量%~約50重量%、約10重量%~約30重量%、又は約15
重量%~約30重量%の範囲で使用することができる。例えば、一実施形態では、乾燥ポ
リマー質量に基づいて15重量%~約30重量%の範囲で使用することができる。
ムの粘着性を低減し、凝集を防止するために、1つ以上の粘着防止剤(付着防止剤)を含
む。適切な粘着防止剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリ
カ(例えば、Aerosil(商標)200)、沈降シリカ(例えば、Sipernat
(商標)PQ)、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない
。粘着防止剤は、任意の適切な量、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて約10重量%~
100重量%、約10重量%~約50重量%、約10重量%~約30重量%、又は約15
重量%~約30重量%の範囲で使用することができる。例えば、一実施形態では、乾燥ポ
リマー質量に基づいて15重量%~約30重量%の範囲で使用することができる。
1つ以上の界面活性剤を腸溶コーティング混合物に添加して、当技術分野で知られてい
るように、基質の湿潤性を増大させ、及び/又は懸濁液を安定化させることもできる。界
面活性剤には、ポリソルベート80、ソルビタンモノオレエート、及びドデシル硫酸ナト
リウム、及び本明細書に記載の他の界面活性剤が含まれる。
るように、基質の湿潤性を増大させ、及び/又は懸濁液を安定化させることもできる。界
面活性剤には、ポリソルベート80、ソルビタンモノオレエート、及びドデシル硫酸ナト
リウム、及び本明細書に記載の他の界面活性剤が含まれる。
腸溶コーティングは、任意の適切なプロセスによって形成することができる。コーティ
ングプロセスには、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、及び乾燥コーティ
ング(例えば、加熱乾燥コーティング及び静電乾燥コーティング)が含まれる。パンコー
ティング及び溶媒を使用する流動床コーティングは、十分に確立されたプロセスである。
液体コーティングにおいて、腸溶材料及び任意の賦形剤(例えば、顔料、可塑剤、粘着防
止剤)は、有機溶媒又は水中で混合されて、溶液又は分散液を形成する。コーティング溶
液又は分散液は、パンコーター又は流動床乾燥機中で固体剤形に噴霧され、熱風によって
乾燥される。例えば、Wurster流動床コーティングプロセスでは、コーティング流
体は、流動床装置の底部から噴霧される。或いは、コーティング流体はトップスプレーに
よって塗布される。特定の実施形態では、接線方向噴霧が適用される。
ングプロセスには、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、及び乾燥コーティ
ング(例えば、加熱乾燥コーティング及び静電乾燥コーティング)が含まれる。パンコー
ティング及び溶媒を使用する流動床コーティングは、十分に確立されたプロセスである。
液体コーティングにおいて、腸溶材料及び任意の賦形剤(例えば、顔料、可塑剤、粘着防
止剤)は、有機溶媒又は水中で混合されて、溶液又は分散液を形成する。コーティング溶
液又は分散液は、パンコーター又は流動床乾燥機中で固体剤形に噴霧され、熱風によって
乾燥される。例えば、Wurster流動床コーティングプロセスでは、コーティング流
体は、流動床装置の底部から噴霧される。或いは、コーティング流体はトップスプレーに
よって塗布される。特定の実施形態では、接線方向噴霧が適用される。
適用される腸溶材料の量は、所望の耐酸性及び放出特性を達成するのに十分である。例
えば、一実施形態では、腸溶コーティングの量は、遅延放出剤形についてのUSP<71
1>要件(USP 36-NF 31)を満たし、それによって、0.1N HCl中で
2時間後に10.0重量%の薬物を放出しない。特定の実施形態では、製剤は、例えば、
USP 36-NF 31セクション<711>の溶解方法を使用して、pH 6.8緩
衝溶液中で20分間で活性物質の少なくとも80%を放出する。
えば、一実施形態では、腸溶コーティングの量は、遅延放出剤形についてのUSP<71
1>要件(USP 36-NF 31)を満たし、それによって、0.1N HCl中で
2時間後に10.0重量%の薬物を放出しない。特定の実施形態では、製剤は、例えば、
USP 36-NF 31セクション<711>の溶解方法を使用して、pH 6.8緩
衝溶液中で20分間で活性物質の少なくとも80%を放出する。
一実施形態では、腸溶コーティングは、コーティングされていない粒子コアと比較した
重量増加によって測定して、約10%~40%、若しくは25%~約35%、又はコーテ
ィングされていない粒子コアの重量に基づいて、約25%~約31%、約27%~約31
%、若しくは約28.5%~約31%の重量増加の範囲の量で存在する。
重量増加によって測定して、約10%~40%、若しくは25%~約35%、又はコーテ
ィングされていない粒子コアの重量に基づいて、約25%~約31%、約27%~約31
%、若しくは約28.5%~約31%の重量増加の範囲の量で存在する。
製剤は、内部にビーズが配置されるカプセルシェルを含むことができる。ソフト及びハ
ードカプセルシェルが知られている。一実施形態では、カプセルシェルは、ハードカプセ
ルシェル、例えばゼラチンカプセルシェル又は植物ベースのハードカプセルシェルである
。特定の実施形態では、カプセルシェルは、本明細書に記載される1つ以上の腸溶コーテ
ィングを含む。加速保存中、ゼラチンカプセルは崩壊することがある。従って、特定の実
施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェルを含むことが
できる。
ードカプセルシェルが知られている。一実施形態では、カプセルシェルは、ハードカプセ
ルシェル、例えばゼラチンカプセルシェル又は植物ベースのハードカプセルシェルである
。特定の実施形態では、カプセルシェルは、本明細書に記載される1つ以上の腸溶コーテ
ィングを含む。加速保存中、ゼラチンカプセルは崩壊することがある。従って、特定の実
施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェルを含むことが
できる。
従って、例えば、上記の様々な特徴を組み合わせた一実施形態は、複数のキサノメリン
ビーズを含む医薬剤形を含み、このビーズは、酒石酸キサノメリン、充填剤(任意に微結
晶セルロース)、結合剤(任意にヒプロメロース)、及びコアを囲む腸溶コーティング(
任意にEudragit(商標)L 30 D-55)を含むコアを含み、複数のビーズ
は、約0.7mm~約2.5mmの範囲の粒子サイズの分布を有し、腸溶コーティングは
、ビーズコアの重量に基づいて約20%~約40%の範囲であり、ビーズは、カプセルシ
ェル内に配置される。
ビーズを含む医薬剤形を含み、このビーズは、酒石酸キサノメリン、充填剤(任意に微結
晶セルロース)、結合剤(任意にヒプロメロース)、及びコアを囲む腸溶コーティング(
任意にEudragit(商標)L 30 D-55)を含むコアを含み、複数のビーズ
は、約0.7mm~約2.5mmの範囲の粒子サイズの分布を有し、腸溶コーティングは
、ビーズコアの重量に基づいて約20%~約40%の範囲であり、ビーズは、カプセルシ
ェル内に配置される。
ビーズのサイズと形状
複数のビーズは、粒子サイズの分布を有する。複数のビーズは、ビーズ形状を有する。
複数のビーズは、存在する場合、コーティング厚さの分布を有する。
複数のビーズは、粒子サイズの分布を有する。複数のビーズは、ビーズ形状を有する。
複数のビーズは、存在する場合、コーティング厚さの分布を有する。
粒子サイズの分布を有するビーズは、有利な薬物動態を示すことが示された。いかなる
理論にも束縛されることを意図するものではないが、薬物動態は、コアサイズの分布を有
する複数のビーズによって影響されることが予想される。
理論にも束縛されることを意図するものではないが、薬物動態は、コアサイズの分布を有
する複数のビーズによって影響されることが予想される。
一実施形態では、ビーズの粒子サイズは、約0.4mm~約1.2mm、例えば約0.
4mm~約0.5mm、約0.5mm~約0.6mm、約0.6mm~約0.7mm、約
0.7mm~約0.8mm、約0.8mm~約0.9mm、約0.9mm~約1.0mm
、約1.0mm~約1.1mm、又は約1.1mm~約1.2mmの範囲である。特定の
実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約0.425mm~約1.18mmであ
る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約0.6mm~約0.85m
mである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約0.425mm~約
1.18mmである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約0.6m
m~約0.85mmである。
4mm~約0.5mm、約0.5mm~約0.6mm、約0.6mm~約0.7mm、約
0.7mm~約0.8mm、約0.8mm~約0.9mm、約0.9mm~約1.0mm
、約1.0mm~約1.1mm、又は約1.1mm~約1.2mmの範囲である。特定の
実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約0.425mm~約1.18mmであ
る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約0.6mm~約0.85m
mである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約0.425mm~約
1.18mmである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約0.6m
m~約0.85mmである。
ビーズ又はビーズ混合物は、例えば、懸濁液中で、カプセルに充填されて、錠剤に圧縮
されて、又は小袋に充填されて使用され得る。1つ以上のタイプの改変放出ビーズは、一
緒に混合され、そしてカプセル化され、又は対象の食物上のスプリンクルとして使用され
得る。特定の実施形態では、経口固体剤形は、これらの形態のいずれかであり得る。特定
の実施形態では、剤形は、カプセルである。
されて、又は小袋に充填されて使用され得る。1つ以上のタイプの改変放出ビーズは、一
緒に混合され、そしてカプセル化され、又は対象の食物上のスプリンクルとして使用され
得る。特定の実施形態では、経口固体剤形は、これらの形態のいずれかであり得る。特定
の実施形態では、剤形は、カプセルである。
ビーズの粒子サイズが小さくなりすぎると、活性物質の含有量の変動性が増加する。粒
子サイズが大きくなりすぎると、ビーズが大きすぎて、標識された医薬品が散布(例えば
、リンゴソース又はゼリー等の他の柔らかい食品上に)によって投与できず、咀嚼せずに
飲み込み又は経腸栄養チューブによって投与することができない。また、粒子サイズが増
加するにつれて、より大きな粒子は、より小さい粒子よりも多くコーティングされ、より
小さい粒子と比較してより低い相対アッセイを生じる。補償するために、カプセル当たり
の標識強度を満たすために比較的多くのビーズが必要とされる。カプセル当たりの標識強
度を満たすために十分大きな粒子でカプセルシェルを充填することは、困難又は不可能に
なる(例えば、サイズ0のカプセルを75mg強度のキサノメリン遊離塩基まで充填する
こと)。
子サイズが大きくなりすぎると、ビーズが大きすぎて、標識された医薬品が散布(例えば
、リンゴソース又はゼリー等の他の柔らかい食品上に)によって投与できず、咀嚼せずに
飲み込み又は経腸栄養チューブによって投与することができない。また、粒子サイズが増
加するにつれて、より大きな粒子は、より小さい粒子よりも多くコーティングされ、より
小さい粒子と比較してより低い相対アッセイを生じる。補償するために、カプセル当たり
の標識強度を満たすために比較的多くのビーズが必要とされる。カプセル当たりの標識強
度を満たすために十分大きな粒子でカプセルシェルを充填することは、困難又は不可能に
なる(例えば、サイズ0のカプセルを75mg強度のキサノメリン遊離塩基まで充填する
こと)。
一実施形態において、ビーズは、例えば、カプセル化機械を用いてカプセルに処方され
る。様々なカプセルサイズが、標的製剤の強度及び充填重量に適応し得る。カプセルサイ
ズは、約15mg~約630mgの範囲の充填重量について、00~5の範囲である。
る。様々なカプセルサイズが、標的製剤の強度及び充填重量に適応し得る。カプセルサイ
ズは、約15mg~約630mgの範囲の充填重量について、00~5の範囲である。
ビーズは、所望の粒子サイズに選別することができる(例えば、ふるい分けによって)
。特定の実施形態では、粒子サイズ範囲は、コアに関して上述した任意の粒子サイズ範囲
又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、粒子サイズ範囲は、コーティングされ
ていないコアの粒子サイズ範囲と同じである。例えば、ビーズコアの5重量%以下が#1
2メッシュ(1.68mm)スクリーン上に保持され、10重量%以下が#20メッシュ
(0.84mm)スクリーンを通過するように、ビーズをふるい分けることができる。
。特定の実施形態では、粒子サイズ範囲は、コアに関して上述した任意の粒子サイズ範囲
又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、粒子サイズ範囲は、コーティングされ
ていないコアの粒子サイズ範囲と同じである。例えば、ビーズコアの5重量%以下が#1
2メッシュ(1.68mm)スクリーン上に保持され、10重量%以下が#20メッシュ
(0.84mm)スクリーンを通過するように、ビーズをふるい分けることができる。
製造方法
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含む
ビーズを、塩化トロスピウム等のトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混
合することを含む、経口医薬組成物を調製するための方法が提供される。特定の実施形態
では、本方法は、さらに、混合ビーズをカプセルに処方することを含む。
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含む
ビーズを、塩化トロスピウム等のトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混
合することを含む、経口医薬組成物を調製するための方法が提供される。特定の実施形態
では、本方法は、さらに、混合ビーズをカプセルに処方することを含む。
また、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリ
マーでコーティングして腸溶コーティングを形成し、塩化トロスピウム又はその薬学的に
許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリマーでコーティングして腸溶コーティン
グを形成することを含む、剤形を調製するための方法が本明細書に開示される。任意に、
コアは、湿式造粒法によって形成することができる。任意に、薬物ビーズは、腸溶コーテ
ィングの前に、及び任意に再び腸溶コーティングの後に、所望の粒子サイズ範囲に(例え
ば、ふるい分けによって)選別される。
マーでコーティングして腸溶コーティングを形成し、塩化トロスピウム又はその薬学的に
許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリマーでコーティングして腸溶コーティン
グを形成することを含む、剤形を調製するための方法が本明細書に開示される。任意に、
コアは、湿式造粒法によって形成することができる。任意に、薬物ビーズは、腸溶コーテ
ィングの前に、及び任意に再び腸溶コーティングの後に、所望の粒子サイズ範囲に(例え
ば、ふるい分けによって)選別される。
薬物ビーズは、押し出された湿潤塊を球状化すること、及び流動床中で不活性コア球体
をコーティングすることを含むがこれに限定されない、異なるプロセスによって作製され
てもよい。特定の実施形態では、ビーズは、押出及び球状化によって調製される。
をコーティングすることを含むがこれに限定されない、異なるプロセスによって作製され
てもよい。特定の実施形態では、ビーズは、押出及び球状化によって調製される。
ビーズは、自由に流動し、最新のカプセル化機器と適合するように処方される。いくつ
かの実施形態では、ビーズは、一緒にブレンドされて、単一段階でカプセルに充填され得
る均一な混合物を形成する。他の実施形態では、ビーズは、2ステージカプセルフィラー
を使用してカプセルに別々に充填される。
かの実施形態では、ビーズは、一緒にブレンドされて、単一段階でカプセルに充填され得
る均一な混合物を形成する。他の実施形態では、ビーズは、2ステージカプセルフィラー
を使用してカプセルに別々に充填される。
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセスに
よって形成することができる。一実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に
許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕することによ
って形成される。別の実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に許容され得
る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
よって形成することができる。一実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に
許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕することによ
って形成される。別の実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に許容され得
る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセ
スによって形成することができる。一実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその
薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕する
ことによって形成される。別の実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその薬学的
に許容され得る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
スによって形成することができる。一実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその
薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕する
ことによって形成される。別の実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその薬学的
に許容され得る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。
造粒プロセスは、例えば、流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、及びスプレー凝
固を含むことができる。他のプロセスには、スラッギング及びローラー圧縮が含まれる。
造粒するべき混合物は、最初に乾燥ブレンドすることができる。乾燥ブレンドされた乾燥
成分は、押出前に水と混合することができる。
固を含むことができる。他のプロセスには、スラッギング及びローラー圧縮が含まれる。
造粒するべき混合物は、最初に乾燥ブレンドすることができる。乾燥ブレンドされた乾燥
成分は、押出前に水と混合することができる。
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩、及び塩化トロスピウムと賦形剤との混
合物の押出及び球状化は、本明細書に記載されるような粒子サイズの分布及び1つ以上の
他の望ましい特性を有する望ましいコアを提供する。特定の実施形態では、短い加工時間
がより安定な生成物をもたらすことができる。例えば、球状化を減少させることは、摩擦
及び関連する熱を減少させる。生成物が空気に曝される時間を短縮すること(湿潤時及び
/又は包装前のいずれか)もまた、酸化を減少させる。他方、押出及び球状化による迅速
な加工は、例えば、ビーズコアの大部分が所望の粒子サイズ範囲外にあるという点で、品
質の悪い生成物をもたらす可能性がある。球状化助剤によって吸収される水分(これは、
時間の経過と共に起こる)は、ビーズの球状化特性に影響を及ぼす。
合物の押出及び球状化は、本明細書に記載されるような粒子サイズの分布及び1つ以上の
他の望ましい特性を有する望ましいコアを提供する。特定の実施形態では、短い加工時間
がより安定な生成物をもたらすことができる。例えば、球状化を減少させることは、摩擦
及び関連する熱を減少させる。生成物が空気に曝される時間を短縮すること(湿潤時及び
/又は包装前のいずれか)もまた、酸化を減少させる。他方、押出及び球状化による迅速
な加工は、例えば、ビーズコアの大部分が所望の粒子サイズ範囲外にあるという点で、品
質の悪い生成物をもたらす可能性がある。球状化助剤によって吸収される水分(これは、
時間の経過と共に起こる)は、ビーズの球状化特性に影響を及ぼす。
従って、一実施形態では、造粒混合物の含水量は、乾燥前に、約20重量%~約40重
量%、例えば、25重量%~約35重量%、約28重量%~約32重量%、少なくとも約
28重量%、少なくとも約28.5重量%、約20重量%~約40重量%、約25重量%
~約35重量%、約27重量%~約31重量%、又は約28.5重量%~約31重量%の
範囲である。
量%、例えば、25重量%~約35重量%、約28重量%~約32重量%、少なくとも約
28重量%、少なくとも約28.5重量%、約20重量%~約40重量%、約25重量%
~約35重量%、約27重量%~約31重量%、又は約28.5重量%~約31重量%の
範囲である。
特定の実施形態では、湿潤塊は、例えば球状化助剤を造粒流体で膨潤させるために、押
出前に保持することができる。保持時間は、少なくとも15分、例えば、少なくとも30
分、少なくとも45分、又は少なくとも60分であり得る。特定の実施形態では、保持時
間は、約15分~約120分、例えば、約30分~100分、又は60分~90分の範囲
である。
出前に保持することができる。保持時間は、少なくとも15分、例えば、少なくとも30
分、少なくとも45分、又は少なくとも60分であり得る。特定の実施形態では、保持時
間は、約15分~約120分、例えば、約30分~100分、又は60分~90分の範囲
である。
コアに関して上述したように、本方法は、任意のコーティングの前にコアを選別(例え
ば、ふるい分けにより)して、粒子を所定のサイズ範囲、例えば、約0.7mm~約2.
8mm、例えば、約0.7mm~約2.5mm、約0.8mm~約1.7mmの範囲のサ
イズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
ば、ふるい分けにより)して、粒子を所定のサイズ範囲、例えば、約0.7mm~約2.
8mm、例えば、約0.7mm~約2.5mm、約0.8mm~約1.7mmの範囲のサ
イズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
ビーズに関連して上述したように、本方法は、任意のコーティングの後にビーズを選別
(例えば、ふるい分けにより)して、粒子をサイズ範囲、例えば、約0.7mm~約2.
8mm、例えば、約0.7mm~約2.5mm、又は約0.8mm~約1.7mmの範囲
のサイズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
(例えば、ふるい分けにより)して、粒子をサイズ範囲、例えば、約0.7mm~約2.
8mm、例えば、約0.7mm~約2.5mm、又は約0.8mm~約1.7mmの範囲
のサイズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。
押出及び球状化プロセスでは、以下の任意の特徴を、個別に、又はそれらの1つ以上の
組み合わせで使用することができる。水は、造粒剤であり得る。微結晶性セルロースは、
球状化助剤としてコア中に存在することができる。ヒプロメロースは、結合剤としてコア
中に含まれ得る。押出スクリーンのサイズは、1.0mmであり得る。スフェロナイザー
の摩擦板は、クロスハッチング可能である。スフェロナイザーの摩擦板は、少なくとも約
3mm、又は約3mmを超える、又は少なくとも約4mm、又は約4mmを超える、又は
約3mm~約7mmの範囲、又は約5mmの正方形ピッチでクロスハッチングすることが
できる。球状化時間は、約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満
、又は1分までであり得る。球状化粒子は、例えば、少なくとも約20重量%、少なくと
も約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60
重量%、又は少なくとも約70重量%等のその実質的な分率の非球形粒子(即ち、不規則
な形状)を含むことができる。
組み合わせで使用することができる。水は、造粒剤であり得る。微結晶性セルロースは、
球状化助剤としてコア中に存在することができる。ヒプロメロースは、結合剤としてコア
中に含まれ得る。押出スクリーンのサイズは、1.0mmであり得る。スフェロナイザー
の摩擦板は、クロスハッチング可能である。スフェロナイザーの摩擦板は、少なくとも約
3mm、又は約3mmを超える、又は少なくとも約4mm、又は約4mmを超える、又は
約3mm~約7mmの範囲、又は約5mmの正方形ピッチでクロスハッチングすることが
できる。球状化時間は、約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満
、又は1分までであり得る。球状化粒子は、例えば、少なくとも約20重量%、少なくと
も約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60
重量%、又は少なくとも約70重量%等のその実質的な分率の非球形粒子(即ち、不規則
な形状)を含むことができる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、乾燥剤、例えば、医薬グレードのシリカゲル、結
晶性ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルミノシリケート、コロイダルシリカ、無水
硫酸カルシウム等と共に保存される。
晶性ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルミノシリケート、コロイダルシリカ、無水
硫酸カルシウム等と共に保存される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、酸素吸収剤と共に保存される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、キセノン、
クリプトン、又はそれらの混合物等の乾燥不活性ガス下で保存される。
クリプトン、又はそれらの混合物等の乾燥不活性ガス下で保存される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、外部周囲空気と比較して減圧下で保存される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、低温、例えば冷蔵温度(例えば、2℃~8℃)で
保存される。特定の実施形態では、医薬組成物は、25℃で保存される場合よりも、不純
物A等の不純物が少ないように保存される。
保存される。特定の実施形態では、医薬組成物は、25℃で保存される場合よりも、不純
物A等の不純物が少ないように保存される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口医薬組成物を対象に分配する前に、製造業者
、流通業者、薬局、又は病院によって約2℃~約8℃の温度で保存される。特定の実施形
態では、経口医薬組成物が対象に分配された後、医薬組成物は、約20℃~約25℃の温
度で保存される。
、流通業者、薬局、又は病院によって約2℃~約8℃の温度で保存される。特定の実施形
態では、経口医薬組成物が対象に分配された後、医薬組成物は、約20℃~約25℃の温
度で保存される。
約2℃~約8℃の温度で剤形を保存することを含む、本明細書に記載される医薬剤形又
は組成物を安定化する方法も提供される。
は組成物を安定化する方法も提供される。
特定の実施形態では、キサノメリンビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、酒
石酸キサノメリン及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約20重量%~約40重
量%の範囲の水分含有量を有する湿潤塊を形成することと、酒石酸キサノメリン及び賦形
剤を含む湿潤塊を押し出し、球状化してコアを作製することと、コアを任意に約0.7m
m~約2.5mmの目標粒子サイズ範囲に選別することと、選別されたコアをポリマーで
コーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任
意に約0.7mm~約2.5mmの目標粒子サイズ範囲に選別することとを含む。
石酸キサノメリン及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約20重量%~約40重
量%の範囲の水分含有量を有する湿潤塊を形成することと、酒石酸キサノメリン及び賦形
剤を含む湿潤塊を押し出し、球状化してコアを作製することと、コアを任意に約0.7m
m~約2.5mmの目標粒子サイズ範囲に選別することと、選別されたコアをポリマーで
コーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任
意に約0.7mm~約2.5mmの目標粒子サイズ範囲に選別することとを含む。
特定の実施形態では、トロスピウムビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、塩
化トロスピウム及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約20重量%~約40重量
%の範囲の含水量を有する湿潤塊を形成することと、塩化トロスピウム及び賦形剤を含む
湿潤塊を押し出し、球状化し、乾燥してコアを作製することと、コアを任意に約0.7m
m~約2.5mmの標的粒子サイズ範囲選別することと、選別されたコアをポリマーでコ
ーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任意
に約0.7mm~約2.5mmの標的粒子サイズ範囲に選別することを含む。
化トロスピウム及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約20重量%~約40重量
%の範囲の含水量を有する湿潤塊を形成することと、塩化トロスピウム及び賦形剤を含む
湿潤塊を押し出し、球状化し、乾燥してコアを作製することと、コアを任意に約0.7m
m~約2.5mmの標的粒子サイズ範囲選別することと、選別されたコアをポリマーでコ
ーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任意
に約0.7mm~約2.5mmの標的粒子サイズ範囲に選別することを含む。
純度
化合物3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5
-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムも提供される。
化合物3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5
-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムも提供される。
キサノメリン及び/又はその塩と0.5重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-
1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1
-イウム(不純物A)とを含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態では、医薬組成
物は、0.30重量%未満、例えば0.25重量%未満、0.20重量%未満、0.15
重量%未満、0.14重量%未満、又は0.1重量%未満の不純物Aを含む。キサノメリ
ン及び/又はその塩と0.15重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5
-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウム(
不純物A)とを含む医薬組成物も提供される。
1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1
-イウム(不純物A)とを含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態では、医薬組成
物は、0.30重量%未満、例えば0.25重量%未満、0.20重量%未満、0.15
重量%未満、0.14重量%未満、又は0.1重量%未満の不純物Aを含む。キサノメリ
ン及び/又はその塩と0.15重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5
-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウム(
不純物A)とを含む医薬組成物も提供される。
キサノメリン又はその塩と0.5重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2
,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウ
ムとを含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビ
ーズとを含む経口医薬組成物も提供される。キサノメリン又はその塩と0.15重量%未
満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒ
ドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムとを含む複数のキサノメリンビーズと、ト
ロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物も提供される。
,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウ
ムとを含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビ
ーズとを含む経口医薬組成物も提供される。キサノメリン又はその塩と0.15重量%未
満の3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒ
ドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウムとを含む複数のキサノメリンビーズと、ト
ロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物が40℃及び75%相対湿度で少なく
とも3ヶ月間保存された後に、0.5重量%未満の不純物Aを含む。
とも3ヶ月間保存された後に、0.5重量%未満の不純物Aを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の総不純物は、約5重量%以
下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2.5重量%以下、約2重量%以下、約1.5
重量%以下、約1重量%以下、約0.5重量%以下、又は約0.1重量%以下である。
下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2.5重量%以下、約2重量%以下、約1.5
重量%以下、約1重量%以下、約0.5重量%以下、又は約0.1重量%以下である。
処置方法
さらに、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、生物学
的サンプルを本明細書に記載の任意の経口医薬組成物と接触させることを含む方法を提供
する。本明細書に記載の任意の経口医薬組成物を、障害の処置を必要とする対象に投与す
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。
さらに、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、生物学
的サンプルを本明細書に記載の任意の経口医薬組成物と接触させることを含む方法を提供
する。本明細書に記載の任意の経口医薬組成物を、障害の処置を必要とする対象に投与す
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。
M1及びM4ムスカリン受容体のアクチベーターは、統合失調症の有効な処置であるこ
とが示唆されているが、脳の外部に位置するムスカリン受容体を活性化させると副作用が
生じ、これは臨床からオキサノメリンを除外した。例えば、第I相試験及びその後の試験
のいずれにおいても、ムスカリン作動薬であるキサノメリンは、身体の末梢におけるムス
カリン受容体の結合に関連する許容できないGI及び他の副作用があった。キサノメリン
を塩化トロスピウムと組み合わせることによって、脳の外部に位置するムスカリン受容体
の活性化に関連する副作用を減少又は排除しながら、所望の治療効果が達成される。
とが示唆されているが、脳の外部に位置するムスカリン受容体を活性化させると副作用が
生じ、これは臨床からオキサノメリンを除外した。例えば、第I相試験及びその後の試験
のいずれにおいても、ムスカリン作動薬であるキサノメリンは、身体の末梢におけるムス
カリン受容体の結合に関連する許容できないGI及び他の副作用があった。キサノメリン
を塩化トロスピウムと組み合わせることによって、脳の外部に位置するムスカリン受容体
の活性化に関連する副作用を減少又は排除しながら、所望の治療効果が達成される。
ムスカリン性アクチベーターであるキサノメリンの耐容性は、ムスカリン性拮抗薬であ
る塩化トロスピウムを同時投与することにより増大する。キサノメリン投与時に観察され
た最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、唾液分泌過多(いわゆるコ
リン作動性有害事象)である。開示された組成物は、ヒトにおけるこれらの有害事象の発
生を減少させ、キサノメリン耐容性の増大を証明した。
る塩化トロスピウムを同時投与することにより増大する。キサノメリン投与時に観察され
た最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、唾液分泌過多(いわゆるコ
リン作動性有害事象)である。開示された組成物は、ヒトにおけるこれらの有害事象の発
生を減少させ、キサノメリン耐容性の増大を証明した。
一実施形態において、キサノメリンは、ムスカリン性障害を処置するために塩化トロス
ピウムと組み合わせられ、脳の外部に見出される生体組織におけるキサノメリンによるム
スカリン活性化に応答して症状を改善する。一実施形態では、そのような疾患又は障害に
は、統合失調症及び統合失調症に関連する疾患、アルツハイマー等の神経変性疾患におけ
る認知障害、並びに侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛等の疼痛が含まれる。キサノメリ
ンと塩化トロスピウムの併用は、ムスカリン受容体の活性化に応答することが示されてい
るこれらの疾患を処置するためのより安全な方法である。
ピウムと組み合わせられ、脳の外部に見出される生体組織におけるキサノメリンによるム
スカリン活性化に応答して症状を改善する。一実施形態では、そのような疾患又は障害に
は、統合失調症及び統合失調症に関連する疾患、アルツハイマー等の神経変性疾患におけ
る認知障害、並びに侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛等の疼痛が含まれる。キサノメリ
ンと塩化トロスピウムの併用は、ムスカリン受容体の活性化に応答することが示されてい
るこれらの疾患を処置するためのより安全な方法である。
別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、気分障害を処置する。別の
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、運動障害を処置する。別の実施形
態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、特定の病理に関連しない認知機能の増強
を含む、認知障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、注意欠陥を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、疼痛
を処置する。疾患の処置以外では、注意力の増強は、学習を加速し、睡眠不足及び時差ぼ
け等の概日リズム障害の両方による疲労を減少させる。別の実施形態では、キサノメリン
及び塩化トロスピウムは、嗜癖性障害を処置する。
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、運動障害を処置する。別の実施形
態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、特定の病理に関連しない認知機能の増強
を含む、認知障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、注意欠陥を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、疼痛
を処置する。疾患の処置以外では、注意力の増強は、学習を加速し、睡眠不足及び時差ぼ
け等の概日リズム障害の両方による疲労を減少させる。別の実施形態では、キサノメリン
及び塩化トロスピウムは、嗜癖性障害を処置する。
一実施形態では、塩化トロスピウムと組み合わせたキサノメリンは、動物を処置する。
さらなる実施形態では、動物は、哺乳動物である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトで
ある。
さらなる実施形態では、動物は、哺乳動物である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトで
ある。
一実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリンに関連する副作用を減少させる。
このような副作用には、GIの副作用、心臓の副作用、過剰な発汗、及び唾液分泌過多が
含まれるが、これらに限定されない。キサノメリンと共にトロスピウムを使用することに
より、キサノメリンがその副作用により臨床使用されない場合に、キサノメリンを臨床使
用することができる。別の実施形態では、キサノメリンと共に塩化トロスピウムを使用す
ることにより、キサノメリンは、さもなければ達成されるであろうキサノメリンよりも高
い最大耐量を達成することが可能になる。
このような副作用には、GIの副作用、心臓の副作用、過剰な発汗、及び唾液分泌過多が
含まれるが、これらに限定されない。キサノメリンと共にトロスピウムを使用することに
より、キサノメリンがその副作用により臨床使用されない場合に、キサノメリンを臨床使
用することができる。別の実施形態では、キサノメリンと共に塩化トロスピウムを使用す
ることにより、キサノメリンは、さもなければ達成されるであろうキサノメリンよりも高
い最大耐量を達成することが可能になる。
様々な時間及び資源集約的方法が、キサノメリン及び塩化トロスピウムの組み合わせの
有効性を実証した。例えば、動物モデルは、薬理学的モデル(例えば、ケタミンモデル)
及び遺伝子モデル(例えば、DISC1マウス)の両方を含む、統合失調症のための新規
治療薬の有効性を実証する。同様に、げっ歯類、イヌ及びヒト以外の霊長類を含む動物モ
デルは、薬理学的薬剤の副作用プロファイルを実証する。動物モデルは、ヒトの実験代替
物であるが、ヒトと動物の生理学的差異に欠陥がある可能性があるため、ヒトの実験、特
に中枢神経系障害の予測力が限られている可能性がある。或いは、開示された組み合わせ
は、人々の管理された臨床試験において試みることができる。当業者は、患者の自己報告
に基づく標準的な尺度を用いて、GI不快感等の様々な副作用を評価することができる。
別の例として、客観的な生理学的尺度(例えば、EKG)が、当業者によって使用されて
もよい。また、簡易精神医学的評価尺度(BPRS)、陽性及び陰性症候群尺度(PAN
SS)、及び臨床全般印象(CGI)を含む統合失調症症状を評価するための一連の標準
的尺度が開発されている。典型的には、臨床試験は二重盲検であり、一方の患者群は不活
性なプラセボを、他方の群は能動的な介入を受ける。
有効性を実証した。例えば、動物モデルは、薬理学的モデル(例えば、ケタミンモデル)
及び遺伝子モデル(例えば、DISC1マウス)の両方を含む、統合失調症のための新規
治療薬の有効性を実証する。同様に、げっ歯類、イヌ及びヒト以外の霊長類を含む動物モ
デルは、薬理学的薬剤の副作用プロファイルを実証する。動物モデルは、ヒトの実験代替
物であるが、ヒトと動物の生理学的差異に欠陥がある可能性があるため、ヒトの実験、特
に中枢神経系障害の予測力が限られている可能性がある。或いは、開示された組み合わせ
は、人々の管理された臨床試験において試みることができる。当業者は、患者の自己報告
に基づく標準的な尺度を用いて、GI不快感等の様々な副作用を評価することができる。
別の例として、客観的な生理学的尺度(例えば、EKG)が、当業者によって使用されて
もよい。また、簡易精神医学的評価尺度(BPRS)、陽性及び陰性症候群尺度(PAN
SS)、及び臨床全般印象(CGI)を含む統合失調症症状を評価するための一連の標準
的尺度が開発されている。典型的には、臨床試験は二重盲検であり、一方の患者群は不活
性なプラセボを、他方の群は能動的な介入を受ける。
特許請求される組み合わせを投与する前に、患者は、1~14日間の導入期間を有し得
、この導入期間の間、塩化トロスピウムが単独で付与される。一実施形態では、塩化トロ
スピウムは、キサノメリンを投与する前に体内に塩化トロスピウムを蓄積するために、又
は塩化トロスピウムが定常状態曝露レベルに達するか若しくは近づくために、1つ以上の
用量期間にわたって投与される。この塩化トロスピウムの蓄積、又はより高い曝露レベル
は、脳外のムスカリン受容体の遮断を増加させ、キサノメリンを投与した場合の有害事象
を減少させる。別の実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリン前に1日以上投与
される。
、この導入期間の間、塩化トロスピウムが単独で付与される。一実施形態では、塩化トロ
スピウムは、キサノメリンを投与する前に体内に塩化トロスピウムを蓄積するために、又
は塩化トロスピウムが定常状態曝露レベルに達するか若しくは近づくために、1つ以上の
用量期間にわたって投与される。この塩化トロスピウムの蓄積、又はより高い曝露レベル
は、脳外のムスカリン受容体の遮断を増加させ、キサノメリンを投与した場合の有害事象
を減少させる。別の実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリン前に1日以上投与
される。
一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、24時間の間に患者に6回投
与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、24時間の間に患
者に5回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、24時
間の間に患者に4回投与される。一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、24時間の間に患者に3回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムは、24時間の間に患者に2回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及
び塩化トロスピウムは、24時間の間に患者に1回投与される。
与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、24時間の間に患
者に5回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、24時
間の間に患者に4回投与される。一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、24時間の間に患者に3回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムは、24時間の間に患者に2回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及
び塩化トロスピウムは、24時間の間に患者に1回投与される。
一実施形態において、塩化トロスピウムの延長放出製剤は、キサノメリンと組み合わせ
て使用される。別の実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、24時間の間に1回
~5回患者に投与される。一実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、24時間の
間に1~3回投与される。別の実施形態では、5ミリグラム~400ミリグラムの塩化ト
ロスピウム延長放出が、24時間の間に使用される。一実施形態では、20ミリグラム~
200ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出が24時間の間に使用される。
て使用される。別の実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、24時間の間に1回
~5回患者に投与される。一実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、24時間の
間に1~3回投与される。別の実施形態では、5ミリグラム~400ミリグラムの塩化ト
ロスピウム延長放出が、24時間の間に使用される。一実施形態では、20ミリグラム~
200ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出が24時間の間に使用される。
一実施形態では、225mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピウムが、24
時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、100mgのキサノメリン及び20m
gの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、125
mgのキサノメリン及び20mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与され
る。別の実施形態では、125mgのキサノメリン及び30mgの塩化トロスピウムが、
24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、125mgのキサノメリン及び4
0mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、2
00mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与
される。別の実施形態では、200mgのキサノメリン及び80mgの塩化トロスピウム
が、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、250mgのキサノメリン及
び60mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では
、250mgのキサノメリン及び80mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に
投与される。別の実施形態では、300mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピ
ウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、300mgのキサノメリ
ン及び80mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。
時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、100mgのキサノメリン及び20m
gの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、125
mgのキサノメリン及び20mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与され
る。別の実施形態では、125mgのキサノメリン及び30mgの塩化トロスピウムが、
24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、125mgのキサノメリン及び4
0mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、2
00mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与
される。別の実施形態では、200mgのキサノメリン及び80mgの塩化トロスピウム
が、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、250mgのキサノメリン及
び60mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では
、250mgのキサノメリン及び80mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に
投与される。別の実施形態では、300mgのキサノメリン及び40mgの塩化トロスピ
ウムが、24時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、300mgのキサノメリ
ン及び80mgの塩化トロスピウムが、24時間の間に患者に投与される。
処置は、より少ない用量で開始することができる。その後、投与量は、治療効果と副作
用との間のバランスが達成されるまで、少しずつ増加され得る。対象が処置されている間
、患者の健康は、処置期間中の所定の時間に1つ以上の関連指標を測定することによって
モニタリングされてもよい。組成物、量、投与時間及び製剤を含む処置は、このようなモ
ニタリングごとに調整することができる。患者は同じパラメーターを測定することにより
定期的に再評価されて、改善が決定され得る。これらの再評価に基づいて、投与される開
示された組成物、及びおそらく投与時間に対する調整を行うことができる。
用との間のバランスが達成されるまで、少しずつ増加され得る。対象が処置されている間
、患者の健康は、処置期間中の所定の時間に1つ以上の関連指標を測定することによって
モニタリングされてもよい。組成物、量、投与時間及び製剤を含む処置は、このようなモ
ニタリングごとに調整することができる。患者は同じパラメーターを測定することにより
定期的に再評価されて、改善が決定され得る。これらの再評価に基づいて、投与される開
示された組成物、及びおそらく投与時間に対する調整を行うことができる。
以下の実施例は、解説のために提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
実施例1- 即時放出ビーズ
ビーズを酒石酸キサノメリン(表1)及び塩化トロスピウム(表2)について調製した
。
ビーズを酒石酸キサノメリン(表1)及び塩化トロスピウム(表2)について調製した
。
457μm丸孔スクリーン、0.2インチスペーサーを備えたQuadro Comi
l Model 197を用いて1625rpmで粉末をスクリーニングし、Hobar
t低剪断ミキサー/造粒機(モデルN-50)中で60rpmの固定速度で2分間混合し
た。ブレンド均一性は、その後の湿式造粒によって推進されるので、乾燥ブレンド工程は
任意である。ビーズを、40メッシュ(425μm)ふるいを通して手でスクリーニング
した。
l Model 197を用いて1625rpmで粉末をスクリーニングし、Hobar
t低剪断ミキサー/造粒機(モデルN-50)中で60rpmの固定速度で2分間混合し
た。ブレンド均一性は、その後の湿式造粒によって推進されるので、乾燥ブレンド工程は
任意である。ビーズを、40メッシュ(425μm)ふるいを通して手でスクリーニング
した。
湿潤は、Hobartで行った。水を、Cole-Parmer蠕動ポンプを用いて添
加した。水添加率(水の量/投与時間)は、プロセス変数である。
加した。水添加率(水の量/投与時間)は、プロセス変数である。
湿潤塊を、LCI Multi Granulator MG-55を使用して、30
rpm(シャフト速度)で、有孔スクリーン(ドーム構成)単軸押出機を通して押し出し
た。湿潤塊を湿潤後に直接押し出した。保持時間、シャフト速度、押出速度(負荷)は、
プロセス変数であった。
rpm(シャフト速度)で、有孔スクリーン(ドーム構成)単軸押出機を通して押し出し
た。湿潤塊を湿潤後に直接押し出した。保持時間、シャフト速度、押出速度(負荷)は、
プロセス変数であった。
押出物を、2.0mmの摩擦板を備えたLCI Marumerizer(スフェロナ
イザー)QJ-230Tに入れた。押出物を異なる板速度で合計4分以下球状化した。球
状化速度及び時間は、プロセス変数である。
イザー)QJ-230Tに入れた。押出物を異なる板速度で合計4分以下球状化した。球
状化速度及び時間は、プロセス変数である。
ビーズを、Aeromatic(商標)Strea-1流動床を用いて、入口温度60
℃で、3%以下の含水量が得られるまで乾燥させた。ビーズは60℃で数分後に融解した
ので、ビーズは30℃で乾燥した。
℃で、3%以下の含水量が得られるまで乾燥させた。ビーズは60℃で数分後に融解した
ので、ビーズは30℃で乾燥した。
含水量は、Mettler Toledoハロゲン水分分析器、HR83型を使用して
、乾燥減量(LOD)によって重量測定的に評価した。重量損失率が60秒以内に0.0
%以下に低下するまで、ビーズを105℃で加熱した。
、乾燥減量(LOD)によって重量測定的に評価した。重量損失率が60秒以内に0.0
%以下に低下するまで、ビーズを105℃で加熱した。
実施例2- 即時放出ビーズ製剤のスケールアップ
実施例1のビーズを、タルクを含み及び含まずにスケールアップした(表4~7)。押
出/球状化プロセスパラメーターを表8に示す。
実施例1のビーズを、タルクを含み及び含まずにスケールアップした(表4~7)。押
出/球状化プロセスパラメーターを表8に示す。
実施例3- カプセル安定性及び溶解試験
ビーズを秤量し、HPMCカプセルに手動で充填することによってカプセルを製造した
。表9に示すように、タルク(0.5%)と予め混合したビーズをカプセルに個々に/次
々に充填したAccofil(商標)カプセル充填機を用いて、ビーズを手動でカプセル
化した。
ビーズを秤量し、HPMCカプセルに手動で充填することによってカプセルを製造した
。表9に示すように、タルク(0.5%)と予め混合したビーズをカプセルに個々に/次
々に充填したAccofil(商標)カプセル充填機を用いて、ビーズを手動でカプセル
化した。
乾燥後、ビーズを、16メッシュ(1.18mm)及び40メッシュ(0.425mm
)スクリーンを通して5分間振盪することによってスクリーニングした。ふるい1.18
mm~0.425mmのサイズのビーズを、さらなる分析のために保持した。
)スクリーンを通して5分間振盪することによってスクリーニングした。ふるい1.18
mm~0.425mmのサイズのビーズを、さらなる分析のために保持した。
ビーズの形態及び表面特性を、後方散乱電子検出器(BES)を備えたJSM-601
0LV InTouchScope(商標)(JEOL Ltd、Tokyo、JP)顕
微鏡を用いて走査型電子顕微鏡法(SEM)によって調べた。サンプルを、両面炭素導電
性テープを用いて金属スタブ上に置いた。画像は、低真空(60Pa)及び倍率30×の
下で、20kVの加速電圧で得られた。
0LV InTouchScope(商標)(JEOL Ltd、Tokyo、JP)顕
微鏡を用いて走査型電子顕微鏡法(SEM)によって調べた。サンプルを、両面炭素導電
性テープを用いて金属スタブ上に置いた。画像は、低真空(60Pa)及び倍率30×の
下で、20kVの加速電圧で得られた。
嵩密度及びタップ密度は、タップ密度テスター(JV 1000、Copley Sc
ientific)を使用してUSP<616>法を用いて2回測定した。嵩密度は、メ
スシリンダー中の既知質量の粉末サンプルの体積から測定した。タップ密度は、容積がそ
れ以上変化しないまで、計量シリンダーを機械的にタップして測定した。
ientific)を使用してUSP<616>法を用いて2回測定した。嵩密度は、メ
スシリンダー中の既知質量の粉末サンプルの体積から測定した。タップ密度は、容積がそ
れ以上変化しないまで、計量シリンダーを機械的にタップして測定した。
粉体流動特性は、Carrの圧縮率指数とHausner比を用いて評価し、これらの
両方は嵩密度とタップ密度の測定値を用いて導出した。Carrの圧縮率指数(CI)は
、嵩密度とタップ密度のデータを用いて、圧縮率指数=(タップ密度-嵩密度)/タップ
密度x100%の式に適合させた際に計算した。Hausner比(H)は、嵩密度に対
するタップ密度の比として計算した。カプセルを、外観、アッセイ、関連物質、含水量、
及び溶解について分析した。図1は、キサノメリン/トロスピウムカプセルの安定性スケ
ジュール及びプロトコルを示す。
両方は嵩密度とタップ密度の測定値を用いて導出した。Carrの圧縮率指数(CI)は
、嵩密度とタップ密度のデータを用いて、圧縮率指数=(タップ密度-嵩密度)/タップ
密度x100%の式に適合させた際に計算した。Hausner比(H)は、嵩密度に対
するタップ密度の比として計算した。カプセルを、外観、アッセイ、関連物質、含水量、
及び溶解について分析した。図1は、キサノメリン/トロスピウムカプセルの安定性スケ
ジュール及びプロトコルを示す。
ビーズは、さらに、0.6mm~0.85mmのサイズであった。いくつかのビーズは
、類似の形態学的特性を示した。いくつかの他のビーズにおける修飾は、ビーズの密度を
減少させ、粗い表面及び球形度の損失をもたらした。30×の倍率での酒石酸キサノメリ
ン66%ビーズ(図2)塩化トロスピウム17.7%ビーズ(図3)の走査型電子顕微鏡
(SEM)画像は、ビーズが0.6mm~0.85mmのサイズであることを示した。こ
れらのビーズをキサノメリン/トロスピウムカプセルに用いた。ビーズの粒子サイズ分布
(PSD)を機械的ふるい分けによって測定した。表10に示すように、両方のAPIに
ついてのほとんどのビーズは、0.425~1.18mmのサイズであった。
、類似の形態学的特性を示した。いくつかの他のビーズにおける修飾は、ビーズの密度を
減少させ、粗い表面及び球形度の損失をもたらした。30×の倍率での酒石酸キサノメリ
ン66%ビーズ(図2)塩化トロスピウム17.7%ビーズ(図3)の走査型電子顕微鏡
(SEM)画像は、ビーズが0.6mm~0.85mmのサイズであることを示した。こ
れらのビーズをキサノメリン/トロスピウムカプセルに用いた。ビーズの粒子サイズ分布
(PSD)を機械的ふるい分けによって測定した。表10に示すように、両方のAPIに
ついてのほとんどのビーズは、0.425~1.18mmのサイズであった。
表11は、0.425mmと1.18mmのふるいの間で収集されたビーズの密度及び
流動特性を示す。酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウムIRビーズは、異なる密度及
び流動特性を示し、これらはビーズ系を混合する際に重要であり得る。
流動特性を示す。酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウムIRビーズは、異なる密度及
び流動特性を示し、これらはビーズ系を混合する際に重要であり得る。
表12の分析は、アッセイ及び関連物質についての好ましい結果、並びに50mgのキ
サノメリン及び20mgの塩化トロスピウムカプセルについての含水量を示す。表13の
データは、これらの属性が保存安定性試験中に保持されたことを示す。50mgのキサノ
メリン及び10mgの塩化トロスピウムカプセルについての同様のデータが、表14に提
供される。これら2つの剤形についての溶解データを、表15及び表16に提供する。キ
サノメリン/塩化トロスピウム製剤の安定性を示す他の表を図6~41に示す。
サノメリン及び20mgの塩化トロスピウムカプセルについての含水量を示す。表13の
データは、これらの属性が保存安定性試験中に保持されたことを示す。50mgのキサノ
メリン及び10mgの塩化トロスピウムカプセルについての同様のデータが、表14に提
供される。これら2つの剤形についての溶解データを、表15及び表16に提供する。キ
サノメリン/塩化トロスピウム製剤の安定性を示す他の表を図6~41に示す。
その後の試験は、ハードシェルカプセル中のKarXT 50/10、50/20、及
び75/20が少なくとも12ヶ月間、25℃/60%RHで安定であることを示した。
入手可能なデータに基づき、25℃/60%RHで15ヶ月の有効期間を提案する。
び75/20が少なくとも12ヶ月間、25℃/60%RHで安定であることを示した。
入手可能なデータに基づき、25℃/60%RHで15ヶ月の有効期間を提案する。
溶解結果は、2つの化合物が急速に放出することを示し、これは、それらのバイオアベ
イラビリティを増加させることができ、2つのビーズ製剤間の組成の実質的な差異にもか
かわらず、同等の速度で放出することも示す。キサノメリン及び塩化トロスピウムの両方
は、低いバイオアベイラビリティを有し、急速な放出は、全身循環への吸収を制限する圧
倒的な可飽和プロセスによって、バイオアベイラビリティを増加し得る。
イラビリティを増加させることができ、2つのビーズ製剤間の組成の実質的な差異にもか
かわらず、同等の速度で放出することも示す。キサノメリン及び塩化トロスピウムの両方
は、低いバイオアベイラビリティを有し、急速な放出は、全身循環への吸収を制限する圧
倒的な可飽和プロセスによって、バイオアベイラビリティを増加し得る。
組み合わせ医薬品の安定性試験中に、約1.09の相対保持時間を有する未知のキサノ
メリン不純物が観察された。不純物は、試験中、50mgキサノメリン/10mg塩化ト
ロスピウム医薬品については3ヶ月の時点で、他の3つの組み合わせ医薬品については最
初の時点で観察され、これらの両方は同時に生じた。不純物ピークは、時間と共に、及び
保存温度の上昇と共に増加した。不純物は、本研究の前には観察されなかった。
メリン不純物が観察された。不純物は、試験中、50mgキサノメリン/10mg塩化ト
ロスピウム医薬品については3ヶ月の時点で、他の3つの組み合わせ医薬品については最
初の時点で観察され、これらの両方は同時に生じた。不純物ピークは、時間と共に、及び
保存温度の上昇と共に増加した。不純物は、本研究の前には観察されなかった。
予備研究は、RRT 1.09不純物が3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-
チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウム(C
14H20N3O2S+、MW=294.1271Da)であることを示唆している:
チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウム(C
14H20N3O2S+、MW=294.1271Da)であることを示唆している:
RRT 1.09不純物は、化合物V(C14H20N3OS+、MW=278.13
22Da)のヒドロキシル化型であり、これは負の変異ポテンシャルを有する、キサノメ
リンの合成における最後から2番目の中間体である。
22Da)のヒドロキシル化型であり、これは負の変異ポテンシャルを有する、キサノメ
リンの合成における最後から2番目の中間体である。
不純物の存在を減少させるために、医薬品の保存温度を低下させた。包装中の上部空間
の酸素を最小限にするために、ボトルをアルゴンで洗い流した。特定の実施形態では、キ
サノメリンビーズ製剤は、0.5重量%のアスコルビン酸又は0.05重量%のBHT等
の抗酸化剤と共に処方された。
の酸素を最小限にするために、ボトルをアルゴンで洗い流した。特定の実施形態では、キ
サノメリンビーズ製剤は、0.5重量%のアスコルビン酸又は0.05重量%のBHT等
の抗酸化剤と共に処方された。
実施例4- キサノメリンと塩化トロスピウムとの組み合わせのKAR-001第I相試
験
健常志願者において、塩化トロスピウムと共に投与したキサノメリンと比較して、キサ
ノメリン単独投与による第I相二重盲検無作為化反復投与パイロット試験を実施した。こ
の試験の主な目的は、(1)塩化トロスピウム40mgと共にキサノメリン225mgを
毎日、7日間投与した場合と、キサノメリン225mgを毎日、単独で7日間投与した場
合の安全性及び耐容性を評価すること、(2)キサノメリン225mgを毎日、単独で7
日間投与した場合と比較して、キサノメリン225mgを毎日(75mg TID)、7
日間に加えてトロスピウム40mgを毎日(20mg BID)を追加することにより、
末梢性コリン作動性副作用(悪心、下痢、嘔吐、発汗、唾液分泌過多)が有意に減少する
か否かを判定することであった。表17は、この試験のパラメーターを列挙する。
験
健常志願者において、塩化トロスピウムと共に投与したキサノメリンと比較して、キサ
ノメリン単独投与による第I相二重盲検無作為化反復投与パイロット試験を実施した。こ
の試験の主な目的は、(1)塩化トロスピウム40mgと共にキサノメリン225mgを
毎日、7日間投与した場合と、キサノメリン225mgを毎日、単独で7日間投与した場
合の安全性及び耐容性を評価すること、(2)キサノメリン225mgを毎日、単独で7
日間投与した場合と比較して、キサノメリン225mgを毎日(75mg TID)、7
日間に加えてトロスピウム40mgを毎日(20mg BID)を追加することにより、
末梢性コリン作動性副作用(悪心、下痢、嘔吐、発汗、唾液分泌過多)が有意に減少する
か否かを判定することであった。表17は、この試験のパラメーターを列挙する。
70人の全試験対象が無作為化され、このうち68人の試験対象が、キサノメリン投与
の初日である3日目に少なくとも1回の評価を受けた。試験対象の人口統計を表18に示
す。
の初日である3日目に少なくとも1回の評価を受けた。試験対象の人口統計を表18に示
す。
キサノメリンによる最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、及び唾
液分泌過多のいわゆるコリン作動性有害事象である。この試験では、塩化トロスピウムと
キサノメリンの同時投与は、プラセボと同時投与したキサノメリンと比較して、コリン作
動性有害事象の発生率の統計的に有意な(p=0.016)43%の低下をもたらした。
試験のキサノメリン+プラセボ群では、63%の対象が少なくとも1件のコリン作動性有
害事象を報告したのに対し、試験のキサノメリン+塩化トロスピウム群では、そのような
事象を報告した対象は、わずか34%であった。
液分泌過多のいわゆるコリン作動性有害事象である。この試験では、塩化トロスピウムと
キサノメリンの同時投与は、プラセボと同時投与したキサノメリンと比較して、コリン作
動性有害事象の発生率の統計的に有意な(p=0.016)43%の低下をもたらした。
試験のキサノメリン+プラセボ群では、63%の対象が少なくとも1件のコリン作動性有
害事象を報告したのに対し、試験のキサノメリン+塩化トロスピウム群では、そのような
事象を報告した対象は、わずか34%であった。
さらに、本試験では、各種類の個々のコリン作動性有害事象も、キサノメリン+プラセ
ボを投与した対象における発生率と比較して、キサノメリン+塩化トロスピウムを投与し
た対象において発生率が減少した。発汗の発生率の低下は、それ自体で統計的に有意であ
り、キサノメリン+塩化トロスピウム群で20.0%であり、キサノメリン+プラセボ群
の48.5%から低下し、これは59%の低下であった(p=0.013)。
ボを投与した対象における発生率と比較して、キサノメリン+塩化トロスピウムを投与し
た対象において発生率が減少した。発汗の発生率の低下は、それ自体で統計的に有意であ
り、キサノメリン+塩化トロスピウム群で20.0%であり、キサノメリン+プラセボ群
の48.5%から低下し、これは59%の低下であった(p=0.013)。
本試験のキサノメリン+塩化トロスピウム群における全体的なコリン作動性有害事象の
発生率は、プラセボ+プラセボの対象について2日間の導入期間に報告された発生率32
%と非常に類似していた。これら2つのデータポイントは、試験の異なる期間中には発生
しなかったが、コリン作動性有害事象の発生率がプラセボと同等であったという事実は、
塩化トロスピウムによる有害事象の43%の減少が本試験で可能な最大減少量に近かった
可能性を示唆している。
発生率は、プラセボ+プラセボの対象について2日間の導入期間に報告された発生率32
%と非常に類似していた。これら2つのデータポイントは、試験の異なる期間中には発生
しなかったが、コリン作動性有害事象の発生率がプラセボと同等であったという事実は、
塩化トロスピウムによる有害事象の43%の減少が本試験で可能な最大減少量に近かった
可能性を示唆している。
表19は、本試験の評価可能集団におけるコリン作動性有害事象の発生率及び数を以下
のように示し、全てのp値は、フィッシャーの直接確率検定に基づく*を付けたものを除
いて、カイ二乗検定に基づく。
のように示し、全てのp値は、フィッシャーの直接確率検定に基づく*を付けたものを除
いて、カイ二乗検定に基づく。
塩化トロスピウムの添加がキサノメリンの耐容性を増加させるか否かを評価することに
加えて、本試験は、キサノメリン+塩化トロスピウムの全体的な安全性及び耐容性につい
てのデータも提供した。表20は、全体的に組み合わせの耐容性が良好で、重度の有害事
象はなく、重篤な有害事象もなく、ほとんどの有害事象が軽度であったことを示している
。
加えて、本試験は、キサノメリン+塩化トロスピウムの全体的な安全性及び耐容性につい
てのデータも提供した。表20は、全体的に組み合わせの耐容性が良好で、重度の有害事
象はなく、重篤な有害事象もなく、ほとんどの有害事象が軽度であったことを示している
。
本試験で見出された耐容性プロファイルにより、キサノメリンと塩化トロスピウムの組
み合わせの今後の試験を進めることが可能となった。
み合わせの今後の試験を進めることが可能となった。
実施例5- KarXT、キサノメリン+トロスピウム組み合わせ製剤のKAR-003
第I相試験
この試験は、18~60歳の健常志願者におけるKarXTの安全性及び耐容性を評価
するための第1相無作為化、反復投与、適応デザイン、入院患者試験であった。対象は、
インフォームドコンセントに署名し、-21日目~-1日目にスクリーニング評価を受け
た。全てのスクリーニング評価を首尾よく完了した時点で、対象は、ベースラインの安全
性評価及び本試験への登録のために0日目に試験クリニックに戻り、各コホートで3:1
の割合で、2つの処置群:KarXT又はプラセボのいずれかに無作為に割り付けられた
。対象は、4コホートのうち1コホート(コホート1、2、3、又は4)に割り付けられ
た。
第I相試験
この試験は、18~60歳の健常志願者におけるKarXTの安全性及び耐容性を評価
するための第1相無作為化、反復投与、適応デザイン、入院患者試験であった。対象は、
インフォームドコンセントに署名し、-21日目~-1日目にスクリーニング評価を受け
た。全てのスクリーニング評価を首尾よく完了した時点で、対象は、ベースラインの安全
性評価及び本試験への登録のために0日目に試験クリニックに戻り、各コホートで3:1
の割合で、2つの処置群:KarXT又はプラセボのいずれかに無作為に割り付けられた
。対象は、4コホートのうち1コホート(コホート1、2、3、又は4)に割り付けられ
た。
治験薬は、1日目~7日目にBID投与された。全てのコホートで、キサノメリンとト
ロスピウムの両方の組み合わせ投与製剤を使用した。全てのコホートは、KarXT 5
0/20 BID(能動的処置に無作為化された対象の場合)の2日間の導入から開始し
、2日間の導入期間の後、盲検化されていない薬剤師は、対象の無作為化割付けに従って
、特定のコホート用量を5日間、処置の合計7日間、各対象に治験薬を分配した。盲検性
を維持するため、試験期間を通じてマッチングプラセボを投与した。コホート2~4につ
いてセンチネル群を試験に導入し、データ安全性評価グループ(DSEG)により安全性
及び耐容性をモニタリングし、その結果、提案されたコホートの約30%が、残りのコホ
ートが投与される前に処置され、安全性について評価された。対象及び試験クリニックス
タッフは、処置について盲検化を行った。用量選択委員会(DSC)は、後続の処置群の
ための投与を決定するために盲検化されなかった。
ロスピウムの両方の組み合わせ投与製剤を使用した。全てのコホートは、KarXT 5
0/20 BID(能動的処置に無作為化された対象の場合)の2日間の導入から開始し
、2日間の導入期間の後、盲検化されていない薬剤師は、対象の無作為化割付けに従って
、特定のコホート用量を5日間、処置の合計7日間、各対象に治験薬を分配した。盲検性
を維持するため、試験期間を通じてマッチングプラセボを投与した。コホート2~4につ
いてセンチネル群を試験に導入し、データ安全性評価グループ(DSEG)により安全性
及び耐容性をモニタリングし、その結果、提案されたコホートの約30%が、残りのコホ
ートが投与される前に処置され、安全性について評価された。対象及び試験クリニックス
タッフは、処置について盲検化を行った。用量選択委員会(DSC)は、後続の処置群の
ための投与を決定するために盲検化されなかった。
キサノメリン及びトロスピウムのPK評価のための連続血液サンプルを1、3、7日目
に採取した。キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度のモニタリングと臨床検査評価
のために、ルーチンの間隔でより多くの血液をサンプリングした。1日目に、唾液量を2
回収集した。1日目に、投与前に唾液量を測定し、次いで1日目~7日目に毎日(午後)
、日内変動を避けるためにほぼ同じ時刻に唾液量を測定した。その他の評価には、瞳孔サ
イズの測定及びBristol便スケールの評価が含まれた。対象は、処置期間全体(7
日間)にわたり試験クリニックに留まった。8日目の安全性評価後、対象は試験クリニッ
クを退院し、最終的な安全性評価のために治験薬投与から約14日後に再来院するよう依
頼された。
に採取した。キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度のモニタリングと臨床検査評価
のために、ルーチンの間隔でより多くの血液をサンプリングした。1日目に、唾液量を2
回収集した。1日目に、投与前に唾液量を測定し、次いで1日目~7日目に毎日(午後)
、日内変動を避けるためにほぼ同じ時刻に唾液量を測定した。その他の評価には、瞳孔サ
イズの測定及びBristol便スケールの評価が含まれた。対象は、処置期間全体(7
日間)にわたり試験クリニックに留まった。8日目の安全性評価後、対象は試験クリニッ
クを退院し、最終的な安全性評価のために治験薬投与から約14日後に再来院するよう依
頼された。
試験中、各コホートにおけるKarXT 50/20 BID(能動的な処置に無作為
化された対象の場合)の2日間の導入後、対象は以下のように投与された:
・コホート1では、対象は、KarXT 100/20 BID(200mgキサノメリ
ン+40mgトロスピウムの総1日用量(TDD))又はプラセボの投与を3日目~7日
目まで完了した。
・コホート2では、センチネル群(グループ2a)は、4日目の朝の投与後に投与を中止
した。コホート2の対象の投与量は、KarXT 150/20 BID(300mgキ
サノメリン+40mgトロスピウムのTDD)又はプラセボであった。コホート2の投与
は中止された(観察された耐容性の懸念に基づくDSEGの決定)。本試験は、DSCが
、コホート2のKarXT 150/20 BIDのさらなる投与が、臨床集団に対して
この用量の組み合わせをさらに開発する根拠となるほど十分に耐容性があるとは考えにく
いと判断したため、コホート3のセンチネル群(グループ3a)の投与に進んだ。
・コホート3では、センチネル群(グループ3a)がKarXT 150/40 BID
(300mgキサノメリン+80mgトロスピウムのTDD)又はプラセボの投与を3日
目~7日目まで完了した。コホート3の第2群(グループ3b)は、5日目の朝の投与後
に投与を中止した。
・コホート4では、センチネル群(グループ4a)、第2群(グループ4b)及び残りの
群(グループ4c)は、KarXT 125/40 BID(250mgキサノメリン+
80mgトロスピウムのTDD)又はプラセボの投与を3日目~7日目まで完了した。
化された対象の場合)の2日間の導入後、対象は以下のように投与された:
・コホート1では、対象は、KarXT 100/20 BID(200mgキサノメリ
ン+40mgトロスピウムの総1日用量(TDD))又はプラセボの投与を3日目~7日
目まで完了した。
・コホート2では、センチネル群(グループ2a)は、4日目の朝の投与後に投与を中止
した。コホート2の対象の投与量は、KarXT 150/20 BID(300mgキ
サノメリン+40mgトロスピウムのTDD)又はプラセボであった。コホート2の投与
は中止された(観察された耐容性の懸念に基づくDSEGの決定)。本試験は、DSCが
、コホート2のKarXT 150/20 BIDのさらなる投与が、臨床集団に対して
この用量の組み合わせをさらに開発する根拠となるほど十分に耐容性があるとは考えにく
いと判断したため、コホート3のセンチネル群(グループ3a)の投与に進んだ。
・コホート3では、センチネル群(グループ3a)がKarXT 150/40 BID
(300mgキサノメリン+80mgトロスピウムのTDD)又はプラセボの投与を3日
目~7日目まで完了した。コホート3の第2群(グループ3b)は、5日目の朝の投与後
に投与を中止した。
・コホート4では、センチネル群(グループ4a)、第2群(グループ4b)及び残りの
群(グループ4c)は、KarXT 125/40 BID(250mgキサノメリン+
80mgトロスピウムのTDD)又はプラセボの投与を3日目~7日目まで完了した。
96人の対象が計画され、248人の対象がスクリーニングされ、69人の対象が無作
為化され、51人の対象が試験を完了し、18人の対象が試験を中止した。集団は、18
~40kg/m2の肥満度指数を有する、スクリーニング時に18~60歳の男性及び女
性の健康な対象を含んでいた。対象は、スクリーニング前の6ヶ月以内に過敏性腸症候群
又は処置を必要とする重篤な便秘の病歴を有する場合、除外された。また、治験責任医師
の意見で、対象の安全性又は試験の妥当性を危うくするのであろう精神疾患又は神経疾患
を含む何らかの疾患又は状態の病歴又は存在を有する場合も、対象を試験から除外した。
表21に、人口統計及びベースライン特性を処置群ごとに要約する。人口統計及びベース
ライン特性は、安全性集団とPK集団との間で一貫していた。
為化され、51人の対象が試験を完了し、18人の対象が試験を中止した。集団は、18
~40kg/m2の肥満度指数を有する、スクリーニング時に18~60歳の男性及び女
性の健康な対象を含んでいた。対象は、スクリーニング前の6ヶ月以内に過敏性腸症候群
又は処置を必要とする重篤な便秘の病歴を有する場合、除外された。また、治験責任医師
の意見で、対象の安全性又は試験の妥当性を危うくするのであろう精神疾患又は神経疾患
を含む何らかの疾患又は状態の病歴又は存在を有する場合も、対象を試験から除外した。
表21に、人口統計及びベースライン特性を処置群ごとに要約する。人口統計及びベース
ライン特性は、安全性集団とPK集団との間で一貫していた。
キサノメリン及びトロスピウムのPKを評価するための連続血液サンプルを、1、3、
7日目の朝の投与前、及び朝の投与の1、2、3、4、6、8、10、12時間後に、各
コホートの全対象から採取した。以下に列挙されるPKパラメーターは、標準的な非コン
パートメント方法によって、個々のキサノメリン及びトロスピウム濃度-時間プロファイ
ルから計算された。用量正規化パラメーターを、Cmax及び濃度-時間曲線下面積(A
UC)値について計算した。試験中、2、4、5及び6日目の朝の投与前と8日目の退院
前に、キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度をモニタリングするための追加の血液
サンプルを採取した。
7日目の朝の投与前、及び朝の投与の1、2、3、4、6、8、10、12時間後に、各
コホートの全対象から採取した。以下に列挙されるPKパラメーターは、標準的な非コン
パートメント方法によって、個々のキサノメリン及びトロスピウム濃度-時間プロファイ
ルから計算された。用量正規化パラメーターを、Cmax及び濃度-時間曲線下面積(A
UC)値について計算した。試験中、2、4、5及び6日目の朝の投与前と8日目の退院
前に、キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度をモニタリングするための追加の血液
サンプルを採取した。
安全性評価には、自発的に報告された有害事象、ECG、臨床検査評価、バイタルサイ
ン、唾液量の評価、Bristol便スケール、瞳孔サイズ、及び身体検査が含まれた。
記述統計量(n、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値)は、処置群ごとの連続
データを集計した。幾何平均(GM)、幾何パーセント変動係数(CV%)、四分位数、
又はボックスプロットを作成した。正式な統計は行わなかったが、計数及び頻度によりカ
テゴリー測定値を表にした。
ン、唾液量の評価、Bristol便スケール、瞳孔サイズ、及び身体検査が含まれた。
記述統計量(n、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値)は、処置群ごとの連続
データを集計した。幾何平均(GM)、幾何パーセント変動係数(CV%)、四分位数、
又はボックスプロットを作成した。正式な統計は行わなかったが、計数及び頻度によりカ
テゴリー測定値を表にした。
特に明記しない限り、処置群を以下のように要約した:KarXT 50/20 BI
D(有害事象及び1日目のPK要約のみについて)、KarXT 100/20 BID
、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、KarXT
150/40 BID、及びプラセボ(空のVcaps(登録商標)Plusカプセル
及びCapsugel(登録商標);全てのコホートプラセボ群を合わせた)。安全性評
価は、自発的に報告された有害事象、ECG、臨床検査評価、及びバイタルサインに基づ
いていた。唾液量、Bristol便スケール、及び瞳孔サイズの探索的分析も行った。
D(有害事象及び1日目のPK要約のみについて)、KarXT 100/20 BID
、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、KarXT
150/40 BID、及びプラセボ(空のVcaps(登録商標)Plusカプセル
及びCapsugel(登録商標);全てのコホートプラセボ群を合わせた)。安全性評
価は、自発的に報告された有害事象、ECG、臨床検査評価、及びバイタルサインに基づ
いていた。唾液量、Bristol便スケール、及び瞳孔サイズの探索的分析も行った。
キサノメリンは、KAR-003製剤の経口投与後、全用量で全身循環に十分に吸収さ
れた。キサノメリンのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値2時間で観察さ
れた。
れた。キサノメリンのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値2時間で観察さ
れた。
キサノメリンの中央値t1/2は、処置群間及び試験日を通じてほぼ同じであり、t1
/2は用量依存的ではないことが示された。中央値t1/2は、3.4~5.8時間であ
った。
/2は用量依存的ではないことが示された。中央値t1/2は、3.4~5.8時間であ
った。
GMキサノメリンの曝露は、3日目に、キサノメリンを20mgのトロスピウムと共に
投与した場合は、100mgから150mgに、40mgのトロスピウムと共に投与した
場合は、125mgから150mgに用量比例的に増加しなかった。KarXT 125
/40と比較して、KarXT 150/40での処置後に、より低いキサノメリン曝露
が観察された。150mgのキサノメリン用量を20及び40mgのトロスピウムと共に
投与した場合、3日目のGMキサノメリン曝露(Cmax、AUC0-last及びAU
C0-12hr)は同様であった。7日目に、GMキサノメリンの曝露は、キサノメリン
を40mgのトロスピウムと共に投与した場合、125mgから150mgへの用量比例
的よりもわずかに増加した。
投与した場合は、100mgから150mgに、40mgのトロスピウムと共に投与した
場合は、125mgから150mgに用量比例的に増加しなかった。KarXT 125
/40と比較して、KarXT 150/40での処置後に、より低いキサノメリン曝露
が観察された。150mgのキサノメリン用量を20及び40mgのトロスピウムと共に
投与した場合、3日目のGMキサノメリン曝露(Cmax、AUC0-last及びAU
C0-12hr)は同様であった。7日目に、GMキサノメリンの曝露は、キサノメリン
を40mgのトロスピウムと共に投与した場合、125mgから150mgへの用量比例
的よりもわずかに増加した。
KarXT 100/20 BID及びKarXT 125/40 BIDでの処置後
、3日目~7日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は最小~無であったが、試験を完了
した4人の対象のうち3人でKarXT 150/40 BIDの投与後に蓄積があった
。KarXT 150/40 BID群の平均蓄積率は、RAUCで366.2%、RC
maxで445.4%であった。
、3日目~7日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は最小~無であったが、試験を完了
した4人の対象のうち3人でKarXT 150/40 BIDの投与後に蓄積があった
。KarXT 150/40 BID群の平均蓄積率は、RAUCで366.2%、RC
maxで445.4%であった。
実施例6- KAR-001と比較したKAR-003のキサノメリン薬物動態
KAR-001(75mgキサノメリンTID±20mgトロスピウムBID)とKA
R-003のKarXT 100/20 BID群との間のキサノメリンGM曝露を比較
すると、KAR-001の対応する曝露(3日目及び9日目)よりもKAR-003(3
日目及び7日目)の方がCmax値及びAUC0-6hr(KAR-003)又はAUC
0-tau(KAR-001)値が大きいことが示された。中央値Tmaxは、両方の試
験及び両方の日において2時間で観察された(KAR-001については3日目及び9日
目、KAR-003については3日目及び7日目)。これらのデータは、KarXT製剤
がキサノメリン曝露を増強することを示している。
KAR-001(75mgキサノメリンTID±20mgトロスピウムBID)とKA
R-003のKarXT 100/20 BID群との間のキサノメリンGM曝露を比較
すると、KAR-001の対応する曝露(3日目及び9日目)よりもKAR-003(3
日目及び7日目)の方がCmax値及びAUC0-6hr(KAR-003)又はAUC
0-tau(KAR-001)値が大きいことが示された。中央値Tmaxは、両方の試
験及び両方の日において2時間で観察された(KAR-001については3日目及び9日
目、KAR-003については3日目及び7日目)。これらのデータは、KarXT製剤
がキサノメリン曝露を増強することを示している。
トロスピウムは、全ての用量でKarXT製剤の経口投与後に全身循環に吸収された。
トロスピウムのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値1.0時間で観察され
た。
トロスピウムのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値1.0時間で観察され
た。
トロスピウムの中央値t1/2は、3日目の処置群間で同様であり、値は4.1~4.
8時間の範囲であった。7日目に、中央値t1/2値は、KarXT 100/20 B
ID(4.9時間)及びKarXT 125/40 BID(4.5時間)処置について
同様であったが、KarXT 150/40 BID群については、わずかに長かった(
7.1時間)。
8時間の範囲であった。7日目に、中央値t1/2値は、KarXT 100/20 B
ID(4.9時間)及びKarXT 125/40 BID(4.5時間)処置について
同様であったが、KarXT 150/40 BID群については、わずかに長かった(
7.1時間)。
GMトロスピウム曝露は、150mgキサノメリンと共に投与した場合、投与3日目に
、20から40mgへの用量比例的よりもわずかに下回った。3日目のGMトロスピウム
曝露(Cmax、AUC0-last及びAUC0-12hr)は、150mg BID
のキサノメリンと比較して、20mg BID用量のトロスピウムを100mg BID
のキサノメリンと共に投与した場合に、より大きかった。3日目のGMトロスピウム曝露
は、40mgのトロスピウムBIDを125mgのキサノメリンBIDと150mgのキ
サノメリンBIDと共に付与した場合、同程度であった。
、20から40mgへの用量比例的よりもわずかに下回った。3日目のGMトロスピウム
曝露(Cmax、AUC0-last及びAUC0-12hr)は、150mg BID
のキサノメリンと比較して、20mg BID用量のトロスピウムを100mg BID
のキサノメリンと共に投与した場合に、より大きかった。3日目のGMトロスピウム曝露
は、40mgのトロスピウムBIDを125mgのキサノメリンBIDと150mgのキ
サノメリンBIDと共に付与した場合、同程度であった。
トロスピウムは、KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 B
ID及びKarXT 150/40 BIDの投与後、3日目~7日目まで血漿中に蓄積
しなかった。トロスピウムは、KarXT 100/20 BID群では1日目~7日目
まで血漿中に蓄積した。平均7日目/1日目蓄積率は、348.7%(RAUC)及び3
79.9%(RCmax)であった。
ID及びKarXT 150/40 BIDの投与後、3日目~7日目まで血漿中に蓄積
しなかった。トロスピウムは、KarXT 100/20 BID群では1日目~7日目
まで血漿中に蓄積した。平均7日目/1日目蓄積率は、348.7%(RAUC)及び3
79.9%(RCmax)であった。
KAR-001とKAR-003のKarXT 100/20 BID群との間のトロ
スピウムGM曝露を比較すると、KAR-003のCmaxとAUC0-12hrは、両
方の日で対応するKAR-001の曝露よりも大きかった(KAR-001については3
日目及び9日目、KAR-003については3日目及び7日目)。トロスピウムの中央値
Tmaxは、両方の試験及び両方の日において1.0時間で観察された。これらのデータ
は、KarXT製剤がトロスピウム曝露を増強することを示している。
スピウムGM曝露を比較すると、KAR-003のCmaxとAUC0-12hrは、両
方の日で対応するKAR-001の曝露よりも大きかった(KAR-001については3
日目及び9日目、KAR-003については3日目及び7日目)。トロスピウムの中央値
Tmaxは、両方の試験及び両方の日において1.0時間で観察された。これらのデータ
は、KarXT製剤がトロスピウム曝露を増強することを示している。
KAR-003の全コホートは、KarXTに無作為に割り付けられた対象について、
KarXT 50/20 BIDの2日間の導入期間で開始した。図42は、平均(±S
D)キサノメリンPK濃度を示し、表22は、PK集団についての全コホートのKarX
T 50/20 BID処置について、1日目のキサノメリンPKパラメーターを要約す
る。1日目のキサノメリンの初回投与の前に収集したサンプルは、測定可能なキサノメリ
ン濃度を表示しなかった。キサノメリンの濃度は、1日目の朝の投与から12時間の全て
の時点で定量可能(>50pg/mL)であった。
KarXT 50/20 BIDの2日間の導入期間で開始した。図42は、平均(±S
D)キサノメリンPK濃度を示し、表22は、PK集団についての全コホートのKarX
T 50/20 BID処置について、1日目のキサノメリンPKパラメーターを要約す
る。1日目のキサノメリンの初回投与の前に収集したサンプルは、測定可能なキサノメリ
ン濃度を表示しなかった。キサノメリンの濃度は、1日目の朝の投与から12時間の全て
の時点で定量可能(>50pg/mL)であった。
図43は、PK集団の3日目の処置ごとの平均(±SD)キサノメリンPK濃度を示し
、表23は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、投与12時間後
にキサノメリンの血漿中濃度が<50.0pg/mLであった1対象を除いて、全てのコ
ホートについて、治験薬の3日目の朝の投与から12時間の全ての時点で定量可能であっ
た。対象間変動性は、4つの処置群全体で、Tmaxでは23.7~58.2%(CV%
)、Cmaxでは79.8~136.3%(幾何CV%)、t1/2では21.6~26
.3%(CV%)、及びAUC0-12hrでは77.1~96.1%(幾何CV%)で
あった。3日目のキサノメリンの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID
、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、及びKar
XT 150/40 BID群で2時間であった。個々のTmax値は、4つの処置群全
体で1.0~6.0時間の範囲である。t1/2は、消失相が十分に特徴づけられなかっ
た以前の試験、KAR-001とは対照的に、53対象中51対象で推定された。3日目
のキサノメリンの中央値t1/2は、4つの処置群間で数値的に類似していた。中央値1
/2は、3.4~4.3時間であった。個々のt1/2値は、4つの処置群全体で2.4
~8.6時間の範囲であった。
、表23は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、投与12時間後
にキサノメリンの血漿中濃度が<50.0pg/mLであった1対象を除いて、全てのコ
ホートについて、治験薬の3日目の朝の投与から12時間の全ての時点で定量可能であっ
た。対象間変動性は、4つの処置群全体で、Tmaxでは23.7~58.2%(CV%
)、Cmaxでは79.8~136.3%(幾何CV%)、t1/2では21.6~26
.3%(CV%)、及びAUC0-12hrでは77.1~96.1%(幾何CV%)で
あった。3日目のキサノメリンの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID
、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、及びKar
XT 150/40 BID群で2時間であった。個々のTmax値は、4つの処置群全
体で1.0~6.0時間の範囲である。t1/2は、消失相が十分に特徴づけられなかっ
た以前の試験、KAR-001とは対照的に、53対象中51対象で推定された。3日目
のキサノメリンの中央値t1/2は、4つの処置群間で数値的に類似していた。中央値1
/2は、3.4~4.3時間であった。個々のt1/2値は、4つの処置群全体で2.4
~8.6時間の範囲であった。
KarXTをBIDで投与した場合、トロスピウム用量(20mg)を変えずにキサノ
メリン用量が100mg(コホート1)から150mg(コホート2)に増加すると、キ
サノメリンに対する3日目の用量正規化GM曝露(用量正規化GM Cmax並びに用量
正規化GM AUC0-last及びAUC0-12hr)は減少した。同様に、トロス
ピウムの用量(40mg)を変えずにキサノメリン用量が125mg(コホート4)から
150mg(コホート3)に増加すると、キサノメリンに対する3日目の用量正規化GM
曝露量は、わずかに減少した(即ち、キサノメリン曝露は、KarXT 125/40
BIDによる処置と比較して、KarXT 150/40 BIDによる処置後の方が低
かった)。20mg又は40mgのいずれかのトロスピウムBIDを伴う150mgキサ
ノメリン BIDの投与後のキサノメリン曝露を比較すると、キサノメリンの3日目のG
M、Cmax、AUC0-last、及びAUC0-12hrは類似していることが示さ
れた。
メリン用量が100mg(コホート1)から150mg(コホート2)に増加すると、キ
サノメリンに対する3日目の用量正規化GM曝露(用量正規化GM Cmax並びに用量
正規化GM AUC0-last及びAUC0-12hr)は減少した。同様に、トロス
ピウムの用量(40mg)を変えずにキサノメリン用量が125mg(コホート4)から
150mg(コホート3)に増加すると、キサノメリンに対する3日目の用量正規化GM
曝露量は、わずかに減少した(即ち、キサノメリン曝露は、KarXT 125/40
BIDによる処置と比較して、KarXT 150/40 BIDによる処置後の方が低
かった)。20mg又は40mgのいずれかのトロスピウムBIDを伴う150mgキサ
ノメリン BIDの投与後のキサノメリン曝露を比較すると、キサノメリンの3日目のG
M、Cmax、AUC0-last、及びAUC0-12hrは類似していることが示さ
れた。
図44は、PK集団についての7日目の処置ごとの平均(±SD)キサノメリンPK濃
度を示し、表24は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、Kar
XT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 1
50/40 BID群について、治験薬の7日目の朝の投与前、及び7日目の朝の投与か
ら12時間の全ての時点で集められた試料で定量可能であった。対象間変動性は、Kar
XT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID、及びKarXT 1
25/40 BID群全体で、Tmaxでは38.3%~47.9%(CV%)、Cma
xでは81.4%~106.8%(幾何CV%)、t1/2では15.4%~42.1%
(CV%)、AUC0-12hrでは45.2%~71.2%(幾何CV%)であった。
7日目のキサノメリンの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID、Kar
XT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID群で2.0時間で
あった。個々のTmax値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 150
/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で0.0~6.0時間の
範囲であった。7日目のキサノメリンの中央値t1/2は、KarXT 100/20
BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID群
で数値的に類似していた。キサノメリンの中央値t1/2は、4.6~5.8時間の範囲
であった。個々のt1/2値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 15
0/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で3.6~14.0時
間の範囲であった。
度を示し、表24は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、Kar
XT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 1
50/40 BID群について、治験薬の7日目の朝の投与前、及び7日目の朝の投与か
ら12時間の全ての時点で集められた試料で定量可能であった。対象間変動性は、Kar
XT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID、及びKarXT 1
25/40 BID群全体で、Tmaxでは38.3%~47.9%(CV%)、Cma
xでは81.4%~106.8%(幾何CV%)、t1/2では15.4%~42.1%
(CV%)、AUC0-12hrでは45.2%~71.2%(幾何CV%)であった。
7日目のキサノメリンの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID、Kar
XT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID群で2.0時間で
あった。個々のTmax値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 150
/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で0.0~6.0時間の
範囲であった。7日目のキサノメリンの中央値t1/2は、KarXT 100/20
BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID群
で数値的に類似していた。キサノメリンの中央値t1/2は、4.6~5.8時間の範囲
であった。個々のt1/2値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 15
0/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で3.6~14.0時
間の範囲であった。
KarXTをBIDで投与した場合、トロスピウム用量(40mg)を変えずにキサノ
メリン用量が125mg(コホート4)から150mg(コホート3)に増加すると、キ
サノメリンに対する7日目の用量正規化GM曝露(用量正規化GM Cmax、AUC0
-last及びAUC0-12hr)が増加した。
メリン用量が125mg(コホート4)から150mg(コホート3)に増加すると、キ
サノメリンに対する7日目の用量正規化GM曝露(用量正規化GM Cmax、AUC0
-last及びAUC0-12hr)が増加した。
表25は、PK集団についての処置ごとのキサノメリンPK蓄積比(7日目/3日目)
を要約する。KarXT 100/20 BID(コホート1)及びKarXT 125
/40 BID(コホート4)による処置後のキサノメリンの平均蓄積比に基づくと、3
日目~7日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は、最小~無であった。KarXT 1
00/20 BID群の平均蓄積率は、RAUCで133.4%、RCmaxで130.
5%、KarXT 125/40 BID群ではRAUCで143.9%、RCmaxで
151.0%であった。KarXT 100/20 BID群の1対象のみが、3日目と
比較して7日目の曝露量が低かった。対照的に、試験を完了したKarXT 150/4
0 BID群の対象4対象中3対象でキサノメリンが中等度に蓄積した。KarXT 1
50/40 BID群の他の対象は、3日目と7日目に同様の曝露を示した。KarXT
150/40 BID群の平均蓄積比は、366.2%(RAUC)及び445.4%
(RCmax)であった。
を要約する。KarXT 100/20 BID(コホート1)及びKarXT 125
/40 BID(コホート4)による処置後のキサノメリンの平均蓄積比に基づくと、3
日目~7日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は、最小~無であった。KarXT 1
00/20 BID群の平均蓄積率は、RAUCで133.4%、RCmaxで130.
5%、KarXT 125/40 BID群ではRAUCで143.9%、RCmaxで
151.0%であった。KarXT 100/20 BID群の1対象のみが、3日目と
比較して7日目の曝露量が低かった。対照的に、試験を完了したKarXT 150/4
0 BID群の対象4対象中3対象でキサノメリンが中等度に蓄積した。KarXT 1
50/40 BID群の他の対象は、3日目と7日目に同様の曝露を示した。KarXT
150/40 BID群の平均蓄積比は、366.2%(RAUC)及び445.4%
(RCmax)であった。
図45は、PK集団についての処置及び来院(日)ごとの平均(±SD)キサノメリン
PK濃度-時間プロファイルを比較したものである。図46は、PK集団についての処置
ごとの平均(±SD)キサノメリンPKトラフ濃度を示す。定常状態への到達は評価され
なかった。
PK濃度-時間プロファイルを比較したものである。図46は、PK集団についての処置
ごとの平均(±SD)キサノメリンPKトラフ濃度を示す。定常状態への到達は評価され
なかった。
キサノメリンGM曝露をKAR-001(75mgキサノメリンTID±20mgトロ
スピウムBID)(表23)とKAR-003のKarXT 100/20 BID群(
表21)との間で比較すると、KarXT 100/20 BID群(KAR-003)
の3日目のCmax値及びAUC0-6hr(KAR-003)又はAUC0-tau(
時間0~6時間のAUC)値(KAR-001)値は、3日目の対応するKAR-001
の曝露よりも約2.3~2.6倍大きいことが示された。
スピウムBID)(表23)とKAR-003のKarXT 100/20 BID群(
表21)との間で比較すると、KarXT 100/20 BID群(KAR-003)
の3日目のCmax値及びAUC0-6hr(KAR-003)又はAUC0-tau(
時間0~6時間のAUC)値(KAR-001)値は、3日目の対応するKAR-001
の曝露よりも約2.3~2.6倍大きいことが示された。
KAR-003(表22)のKarXT 100/20 BID群のキサノメリンの7
日目のGM曝露を、KAR-001(表23)のキサノメリン単独及びキサノメリン+ト
ロスピウム群の9日目の曝露と比較すると、KarXT 100/20 BID群(KA
R-003)についての7日目の値は、9日目のKAR-001の対応する曝露よりも約
1.4~1.8倍大きいことが示された。中央値Tmaxは、KAR-003(表22)
では、3日目及び7日目で、KAR-001(表23)では、3日目及び9日目で2.0
時間であった。これらのデータは、KAR-003製剤が十分な曝露及びPK特性を提供
したことを示す。
日目のGM曝露を、KAR-001(表23)のキサノメリン単独及びキサノメリン+ト
ロスピウム群の9日目の曝露と比較すると、KarXT 100/20 BID群(KA
R-003)についての7日目の値は、9日目のKAR-001の対応する曝露よりも約
1.4~1.8倍大きいことが示された。中央値Tmaxは、KAR-003(表22)
では、3日目及び7日目で、KAR-001(表23)では、3日目及び9日目で2.0
時間であった。これらのデータは、KAR-003製剤が十分な曝露及びPK特性を提供
したことを示す。
表26は、PK集団の3日目及び7日目のKarXT 100/20 BID群のKA
R-003キサノメリンPKパラメーターのサブセットをまとめる。表27は、PK集団
の3日目及び9日目のKAR-001の処置のKAR-001キサノメリンPKパラメー
ターのサブセットの要約を示す。
R-003キサノメリンPKパラメーターのサブセットをまとめる。表27は、PK集団
の3日目及び9日目のKAR-001の処置のKAR-001キサノメリンPKパラメー
ターのサブセットの要約を示す。
図47は、PK集団のKarXT 50/20 BID処置(全コホート)についての
1日目の平均(±SD)トロスピウムPK濃度を示し、表28は、これらのパラメーター
を要約する。1日目の最初の用量のトロスピウムの初回用量を投与する前に収集されたサ
ンプルは、測定可能な濃度のトロスピウムを示さなかった。トロスピウムの濃度は、1日
目の朝の用量の投与後12時間の全ての時点で定量可能(>20pg/mL)であった。
1日目の平均(±SD)トロスピウムPK濃度を示し、表28は、これらのパラメーター
を要約する。1日目の最初の用量のトロスピウムの初回用量を投与する前に収集されたサ
ンプルは、測定可能な濃度のトロスピウムを示さなかった。トロスピウムの濃度は、1日
目の朝の用量の投与後12時間の全ての時点で定量可能(>20pg/mL)であった。
図48は、PK集団についての3日目の処置ごとの平均(±SD)トロスピウムPK濃
度を示し、表29は、これらのパラメーターを要約する。トロスピウム濃度は、全処置群
について、治験薬の3日目の朝の投与前と、3日目の朝の投与後12時間の全ての時点で
集められた試料にて定量可能であった(投与後12時間でのトロスピウム血漿中濃度が<
20.0pg/mLであった1対象を除く。対象間変動性は、4処置群全体で、Tmax
では0.0~83.0%(CV%)、Cmaxでは54.8~80.7%(CV%)、t
1/2では9.1~34.0%(CV%)、AUC0-12hrでは59.0~67.6
%(CV%)であった。
度を示し、表29は、これらのパラメーターを要約する。トロスピウム濃度は、全処置群
について、治験薬の3日目の朝の投与前と、3日目の朝の投与後12時間の全ての時点で
集められた試料にて定量可能であった(投与後12時間でのトロスピウム血漿中濃度が<
20.0pg/mLであった1対象を除く。対象間変動性は、4処置群全体で、Tmax
では0.0~83.0%(CV%)、Cmaxでは54.8~80.7%(CV%)、t
1/2では9.1~34.0%(CV%)、AUC0-12hrでは59.0~67.6
%(CV%)であった。
3日目のトロスピウムの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID、Ka
rXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、及びKarXT
150/40 BID群で1.0時間であった。個々のTmax値は、4つの処置群全体
で1.0~6.0時間の範囲であった。3日目のトロスピウムの中央値t1/2は、4つ
の処置群間で数値的に類似しており、中央値t1/2は、4.1~4.8時間の範囲であ
った。個々のt1/2は、4つの処置群全体で2.8~9.0時間の範囲であった。
rXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、及びKarXT
150/40 BID群で1.0時間であった。個々のTmax値は、4つの処置群全体
で1.0~6.0時間の範囲であった。3日目のトロスピウムの中央値t1/2は、4つ
の処置群間で数値的に類似しており、中央値t1/2は、4.1~4.8時間の範囲であ
った。個々のt1/2は、4つの処置群全体で2.8~9.0時間の範囲であった。
KarXTをBID投与した場合、キサノメリンの用量(150mg)を変えずにトロ
スピウムの用量が20mg(コホート2)から40mg(コホート3)に増加すると、ト
ロスピウムの3日目の用量正規化GM曝露は増加した。20mgトロスピウムBIDを1
00mg(コホート1)又は150mg(コホート2)キサノメリンBIDのいずれかと
共に投与した後の3日目のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムの20mgBI
D用量を100mgキサノメリンBIDと共に投与した場合、150mgキサノメリンB
IDと比較して、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及びAUC0-1
2hrがより大きいことが示された。
スピウムの用量が20mg(コホート2)から40mg(コホート3)に増加すると、ト
ロスピウムの3日目の用量正規化GM曝露は増加した。20mgトロスピウムBIDを1
00mg(コホート1)又は150mg(コホート2)キサノメリンBIDのいずれかと
共に投与した後の3日目のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムの20mgBI
D用量を100mgキサノメリンBIDと共に投与した場合、150mgキサノメリンB
IDと比較して、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及びAUC0-1
2hrがより大きいことが示された。
同様に、40mgトロスピウムBIDを125mg(コホート4)又は150mg(コ
ホート3)キサノメリンBIDのいずれかと共に投与した後のトロスピウム曝露を比較す
ると、トロスピウムが3日目に125mg及び150mgキサノメリンBIDと共に投与
された場合、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及びAUC0-12h
は、概ね類似していることが示された。
ホート3)キサノメリンBIDのいずれかと共に投与した後のトロスピウム曝露を比較す
ると、トロスピウムが3日目に125mg及び150mgキサノメリンBIDと共に投与
された場合、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及びAUC0-12h
は、概ね類似していることが示された。
図49は、PK集団についての7日目の処置ごとの平均(±SD)トロスピウムPK濃
度を示し、表30は、パラメーターを要約する。トロスピウムの濃度は、KarXT 1
00/20 BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 150/4
0 BID群について、7日目の治験薬の朝の投与前、及び7日目の朝の投与後12時間
の全ての時点で採取したサンプルで定量可能であった。対象間変動性は、KarXT 1
00/20 BID、KarXT 150/40 BID、及びKarXT 125/4
0 BID群全体で、Tmaxでは0.0%~86.3%(CV%)、Cmaxでは51
.2%~93.8%(幾何CV%)、t1/2では23.0%~44.5%(CV%)、
及びAUC0-12hrでは59.4%~76.7%(幾何CV%)であった。
度を示し、表30は、パラメーターを要約する。トロスピウムの濃度は、KarXT 1
00/20 BID、KarXT 125/40 BID、及びKarXT 150/4
0 BID群について、7日目の治験薬の朝の投与前、及び7日目の朝の投与後12時間
の全ての時点で採取したサンプルで定量可能であった。対象間変動性は、KarXT 1
00/20 BID、KarXT 150/40 BID、及びKarXT 125/4
0 BID群全体で、Tmaxでは0.0%~86.3%(CV%)、Cmaxでは51
.2%~93.8%(幾何CV%)、t1/2では23.0%~44.5%(CV%)、
及びAUC0-12hrでは59.4%~76.7%(幾何CV%)であった。
7日目のトロスピウムの中央値Tmaxは、KarXT 100/20 BID、Ka
rXT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID処置について1
.0時間であった。個々のTmax値は、KarXT 100/20 BID、KarX
T 150/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で0.0~6
.0時間の範囲であった。
rXT 125/40 BID、及びKarXT 150/40 BID処置について1
.0時間であった。個々のTmax値は、KarXT 100/20 BID、KarX
T 150/40 BID、及びKarXT 125/40 BID群全体で0.0~6
.0時間の範囲であった。
7日目のトロスピウムの中央値t1/2は、KarXT 100/20 BID(4.
9時間)及びKarXT 125/40 BID(4.5時間)群について同様であった
。中央値t1/2は、KarXT 150/40 BID群で7.1時間であった。個々
のt1/2値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BI
D、及びKarXT 125/40 BID群全体で3.1~11.9時間の範囲であっ
た。
9時間)及びKarXT 125/40 BID(4.5時間)群について同様であった
。中央値t1/2は、KarXT 150/40 BID群で7.1時間であった。個々
のt1/2値は、KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BI
D、及びKarXT 125/40 BID群全体で3.1~11.9時間の範囲であっ
た。
3日目に観察されたように、40mgトロスピウムBIDを125mg(コホート4)
又は150mg(コホート3)キサノメリンBIDのいずれかと共に投与した後の7日目
のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムを125mg及び150mgキサノメリ
ンBIDと共に投与した場合、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及び
AUC0-12hrは類似していることが示された。
又は150mg(コホート3)キサノメリンBIDのいずれかと共に投与した後の7日目
のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムを125mg及び150mgキサノメリ
ンBIDと共に投与した場合、トロスピウムのGM Cmax、AUC0-last及び
AUC0-12hrは類似していることが示された。
表31は、PK集団の処置ごとのトロスピウムPK蓄積比(7日目/3日目;7日目/
1日目)をまとめる。平均トロスピウムPK蓄積比に基づくと、トロスピウムは、Kar
XT 100/20 BID(コホート1)の投与後3日目~7日目まで血漿中にほとん
ど蓄積せず、KarXT 125/40 BID(コホート4)及びKarXT 150
/40 BID(コホート3)の投与後の蓄積は、ほとんど~全く無であった。2対象は
、KarXT 100/20 BID群で3日目と比較して7日目の曝露が低かった。
1日目)をまとめる。平均トロスピウムPK蓄積比に基づくと、トロスピウムは、Kar
XT 100/20 BID(コホート1)の投与後3日目~7日目まで血漿中にほとん
ど蓄積せず、KarXT 125/40 BID(コホート4)及びKarXT 150
/40 BID(コホート3)の投与後の蓄積は、ほとんど~全く無であった。2対象は
、KarXT 100/20 BID群で3日目と比較して7日目の曝露が低かった。
3日目~7日目までの蓄積比は、KarXT 125/40 BID群とKarXT
150/20 BID群の対象間で大きく異なっていた。平均蓄積比は、RAUCで10
8.6%~141.4%、RCmaxで111.0%~135.8%であった。トロスピ
ウムは、KarXT 100/20 BID群では、1日目~7日目まで血漿中に中程度
に蓄積した。1対象を除く全ての対象は、1日目と比較して7日目に高いトロスピウム曝
露を示した。平均蓄積比は、RAUCで348.7%、RCmaxで379.9%であっ
た。トロスピウムのPK及びバイオアベイラビリティに及ぼすキサノメリン用量の増加(
3日目に開始して50mg BIDから100mg BIDへ)の影響の可能性は、1日
目~7日目までの曝露の増加に寄与するものとして否定できない。
150/20 BID群の対象間で大きく異なっていた。平均蓄積比は、RAUCで10
8.6%~141.4%、RCmaxで111.0%~135.8%であった。トロスピ
ウムは、KarXT 100/20 BID群では、1日目~7日目まで血漿中に中程度
に蓄積した。1対象を除く全ての対象は、1日目と比較して7日目に高いトロスピウム曝
露を示した。平均蓄積比は、RAUCで348.7%、RCmaxで379.9%であっ
た。トロスピウムのPK及びバイオアベイラビリティに及ぼすキサノメリン用量の増加(
3日目に開始して50mg BIDから100mg BIDへ)の影響の可能性は、1日
目~7日目までの曝露の増加に寄与するものとして否定できない。
図50は、PK集団についての処置及び来院(日)ごとの平均(±SD)トロスピウム
PK濃度-時間プロファイルを比較したものである。図51は、PK集団についての処置
及び来院(日)ごとの平均(±SD)トロスピウムPKトラフ濃度を示す。定常状態への
到達は評価されなかった。
PK濃度-時間プロファイルを比較したものである。図51は、PK集団についての処置
及び来院(日)ごとの平均(±SD)トロスピウムPKトラフ濃度を示す。定常状態への
到達は評価されなかった。
実施例7- KAR-001と比較したKAR-003のトロスピウム薬物動態
KAR-001の1日目のトロスピウム(前処置なしのトロスピウム単独の最初の用量
)(表33)及びKAR-003の1日目(前処置なしのキサノメリン+トロスピウムの
最初の用量)(表32)のGM曝露を比較すると、KAR-003のトロスピウム曝露は
、KAR-001から得られたものより約2.1~2.5倍高いことが示される。試験間
の3日目のGM曝露の比較は、実際には直接の比較ではないが(KAR-003試験では
、キサノメリンの投与は、3日目まで開始しなかった)、対象に投与されたトロスピウム
の投与回数と1日用量は、同じである。KAR-003の3日目のGMトロスピウム曝露
(表32)もまた、KAR-001から得られたものより約2.4~3.3倍高い(表3
3)。KAR-003(表32)のKarXT 100/20 BIDコホート(コホー
ト1)のトロスピウムの7日目のGM曝露とKAR-001(表33)のキサノメリン+
トロスピウム群の9日目の曝露とを比較すると、曝露は、KAR-001から得られたも
のよりも再び高かった(約3.5~4.3倍)ことが示される。
KAR-001の1日目のトロスピウム(前処置なしのトロスピウム単独の最初の用量
)(表33)及びKAR-003の1日目(前処置なしのキサノメリン+トロスピウムの
最初の用量)(表32)のGM曝露を比較すると、KAR-003のトロスピウム曝露は
、KAR-001から得られたものより約2.1~2.5倍高いことが示される。試験間
の3日目のGM曝露の比較は、実際には直接の比較ではないが(KAR-003試験では
、キサノメリンの投与は、3日目まで開始しなかった)、対象に投与されたトロスピウム
の投与回数と1日用量は、同じである。KAR-003の3日目のGMトロスピウム曝露
(表32)もまた、KAR-001から得られたものより約2.4~3.3倍高い(表3
3)。KAR-003(表32)のKarXT 100/20 BIDコホート(コホー
ト1)のトロスピウムの7日目のGM曝露とKAR-001(表33)のキサノメリン+
トロスピウム群の9日目の曝露とを比較すると、曝露は、KAR-001から得られたも
のよりも再び高かった(約3.5~4.3倍)ことが示される。
トロスピウムの中央値Tmaxは、KAR-003のKarXT 100/20 BI
D群では3日目及び7日目に1.0時間、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム
群では3日目及び9日目であった。トロスピウムの中央値Tmaxは、トロスピウム単独
群(KAR-001)の1日目の中央値Tmax(3.0時間と比較して、KarXT
50/20 BID群(KAR-003)の1日目で低かった(1.0時間)。
D群では3日目及び7日目に1.0時間、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム
群では3日目及び9日目であった。トロスピウムの中央値Tmaxは、トロスピウム単独
群(KAR-001)の1日目の中央値Tmax(3.0時間と比較して、KarXT
50/20 BID群(KAR-003)の1日目で低かった(1.0時間)。
表32は、PK集団の1日目のKarXT 50/20 BID処置(全コホート)及
び3日目と7日目のKarXT 100/20 BID処置のKAR-003トロスピウ
ムPKパラメーターのサブセットを要約したものである。表33は、PK集団の1日目の
トロスピウム単独処置及び3日目と9日目のキサノメリン+トロスピウム処置のKAR-
001トロスピウムPKパラメーターのサブセットを要約したものである。
び3日目と7日目のKarXT 100/20 BID処置のKAR-003トロスピウ
ムPKパラメーターのサブセットを要約したものである。表33は、PK集団の1日目の
トロスピウム単独処置及び3日目と9日目のキサノメリン+トロスピウム処置のKAR-
001トロスピウムPKパラメーターのサブセットを要約したものである。
表34は、KAR-001試験における安全性解析対象集団の器官別大分類(SOC)
及び基本語ごとのコリン作動性TEAEの発生率を列挙する。コリン作動性TEAEの対
象全体の発生率は、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群(12対象[34.
3%])、KarXT 100/20 BID群(7対象[38.9%])、及びKar
XT 125/40 BID群(6対象[33.3%])で同等であった。
及び基本語ごとのコリン作動性TEAEの発生率を列挙する。コリン作動性TEAEの対
象全体の発生率は、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群(12対象[34.
3%])、KarXT 100/20 BID群(7対象[38.9%])、及びKar
XT 125/40 BID群(6対象[33.3%])で同等であった。
KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群では、KarXT 100/20 B
ID及びKarXT 125/40 BID群と比較して、唾液分泌過多、多汗症及び下
痢の対象発生率が高かった。唾液分泌過多は、KAR-001のキサノメリン+トロスピ
ウム群で25.7%、KarXT 100/20 BID群で5.6%に発現し、Kar
XT 125/40 BID群では発現しなかった。多汗症は、KAR-001のキサノ
メリン+トロスピウム群の対象の20.0%、KarXT 100/20 BID群の対
象の5.6%、KarXT 125/40 BID群の対象の11.1%に発現した。下
痢は、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群の対象の5.7%に発現し、Ka
rXT 100/20 BID群又はKarXT 125/40 BID群では発現しな
かった。
ID及びKarXT 125/40 BID群と比較して、唾液分泌過多、多汗症及び下
痢の対象発生率が高かった。唾液分泌過多は、KAR-001のキサノメリン+トロスピ
ウム群で25.7%、KarXT 100/20 BID群で5.6%に発現し、Kar
XT 125/40 BID群では発現しなかった。多汗症は、KAR-001のキサノ
メリン+トロスピウム群の対象の20.0%、KarXT 100/20 BID群の対
象の5.6%、KarXT 125/40 BID群の対象の11.1%に発現した。下
痢は、KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群の対象の5.7%に発現し、Ka
rXT 100/20 BID群又はKarXT 125/40 BID群では発現しな
かった。
KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群は、悪心及び嘔吐に関して、KarX
T 100/20 BID群及びKarXT 125/40 BID群と比較して、他の
明らかな傾向を示さなかった。KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群の対象の
17.1%、KarXT 100/20 BID群及びKarXT 125/40 BI
D群の各々の対象の22.2%に悪心が発現した。嘔吐は、KAR-001のキサノメリ
ン+トロスピウム群の対象の5.7%、KarXT 100/20 BID群の対象の2
7.8%、KarXT 125/40 BID群の対象の5.6%に発現した。
T 100/20 BID群及びKarXT 125/40 BID群と比較して、他の
明らかな傾向を示さなかった。KAR-001のキサノメリン+トロスピウム群の対象の
17.1%、KarXT 100/20 BID群及びKarXT 125/40 BI
D群の各々の対象の22.2%に悪心が発現した。嘔吐は、KAR-001のキサノメリ
ン+トロスピウム群の対象の5.7%、KarXT 100/20 BID群の対象の2
7.8%、KarXT 125/40 BID群の対象の5.6%に発現した。
キサノメリン及びトロスピウムは、全ての用量でKAR-003製剤の経口投与後に全
身循環に吸収された。PKの結果は、キサノメリンもトロスピウムも、他方の薬物のPK
挙動に意味のある影響を与えなかったことを示唆している。KAR-003製剤は、両方
の化合物を別々に投与したKAR-001と比較して、キサノメリン及びトロスピウムの
血中レベルを高めた。
身循環に吸収された。PKの結果は、キサノメリンもトロスピウムも、他方の薬物のPK
挙動に意味のある影響を与えなかったことを示唆している。KAR-003製剤は、両方
の化合物を別々に投与したKAR-001と比較して、キサノメリン及びトロスピウムの
血中レベルを高めた。
KarXT製剤では、新たな安全性シグナルは報告されなかった。全てのTEAEの重
症度は軽度又は中等度であり、SAE又は死亡はなかった。対象の唾液分泌過多、多汗症
、及び下痢の発生率は、KAR-003のKarXT 100/20 BID及びKar
XT 125/40 BID群と比較して、KAR-001のキサノメリン+トロスピウ
ム群で高かった。
症度は軽度又は中等度であり、SAE又は死亡はなかった。対象の唾液分泌過多、多汗症
、及び下痢の発生率は、KAR-003のKarXT 100/20 BID及びKar
XT 125/40 BID群と比較して、KAR-001のキサノメリン+トロスピウ
ム群で高かった。
前述の説明は、理解を明確にするためにのみ与えられたものであり、本開示の範囲内の
修正が当業者には明らかであり得るので、不必要な限定は、それらから理解されるべきで
はない。本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載される場合、特
に記載のない限り、組成物は、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的に
なるか、又はそれからなることもできることが企図される。同様に、方法が工程を含むも
のとして記載される場合、特に記載のない限り、方法は、列挙された工程の任意の組み合
わせから本質的になるか、又はそれらからなることもできることが企図される。本明細書
に例示的に開示される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程
の非存在下で適切に実施されてもよい。
修正が当業者には明らかであり得るので、不必要な限定は、それらから理解されるべきで
はない。本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載される場合、特
に記載のない限り、組成物は、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的に
なるか、又はそれからなることもできることが企図される。同様に、方法が工程を含むも
のとして記載される場合、特に記載のない限り、方法は、列挙された工程の任意の組み合
わせから本質的になるか、又はそれらからなることもできることが企図される。本明細書
に例示的に開示される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程
の非存在下で適切に実施されてもよい。
本明細書に開示される方法、及びその個々の工程の実施は、手動で、及び/又は電子機
器によって提供される自動化の助けを借りて、実行することができる。プロセスを実施形
態を参照して説明したが、当業者は、方法に関連する動作を実行する他の方法を使用でき
ることを容易に認識するであろう。例えば、様々な工程の順序は、特に記載のない限り、
方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく変更することができる。さらに、個々の工程の
いくつかは、組み合わせるか、省略するか、又は追加の工程にさらに細分することができ
る。
器によって提供される自動化の助けを借りて、実行することができる。プロセスを実施形
態を参照して説明したが、当業者は、方法に関連する動作を実行する他の方法を使用でき
ることを容易に認識するであろう。例えば、様々な工程の順序は、特に記載のない限り、
方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく変更することができる。さらに、個々の工程の
いくつかは、組み合わせるか、省略するか、又は追加の工程にさらに細分することができ
る。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の
実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔にするた
めに、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に、又は任意の適
切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式に
含まれる変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、そのよ
うな組み合わせが安定な化合物(即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性について試験す
ることができる化合物)を包含する程度まで、各々及び全ての組み合わせが個別に明示的
に記載されたかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、そのような変数
を記載する実施形態に列挙された化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書
に記載された使用及び医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、化学基の各々、及
び全てのサブコンビネーション、並びに使用及び医学的適応症のサブコンビネーションが
本明細書に個々に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。
実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔にするた
めに、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に、又は任意の適
切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式に
含まれる変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、そのよ
うな組み合わせが安定な化合物(即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性について試験す
ることができる化合物)を包含する程度まで、各々及び全ての組み合わせが個別に明示的
に記載されたかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、そのような変数
を記載する実施形態に列挙された化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書
に記載された使用及び医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、化学基の各々、及
び全てのサブコンビネーション、並びに使用及び医学的適応症のサブコンビネーションが
本明細書に個々に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。
本明細書に引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全
に組み込まれる。本開示と、組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある
場合、本開示が優先するものとする。
に組み込まれる。本開示と、組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある
場合、本開示が優先するものとする。
Claims (16)
- 障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するための、キサノメリ
ン及び/又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、前記障害の
処置を必要とする患者に投与される場合、2時間のキサノメリンの中央値Tmax及び1
時間のトロスピウムの中央値Tmaxを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十
分である、経口医薬組成物。 - 前記インビボ血漿プロファイルが、48.5~121.3pg/mL/mgの平均用量
正規化Cmax及び156~375pg/mL/mgのトロスピウムの平均用量正規化C
maxをさらに含む、請求項1に記載の経口医薬組成物。 - 前記インビボ血漿プロファイルが、263~577時間pg/mL/mgのキサノメリ
ンの平均用量正規化AUC0-12及び881~2024時間pg/mL/mgのトロス
ピウムの平均用量正規化AUC0-12をさらに含む、請求項1又は2に記載の経口医薬
組成物。 - 生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させるための、請求項1~3のいずれ
か一項に記載の経口医薬組成物の使用。 - 障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改
善される障害を処置するための、請求項1~3のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の
使用。 - 障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改
善される障害を処置するための、請求項1~3のいずれか一項に記載の経口医薬組成物お
よび第2の治療剤の使用。 - 前記障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼
痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーから選択される、請求項5又は6
に記載の使用。 - 前記障害が神経変性疾患である、請求項5又は6に記載の使用。
- 前記障害が中枢神経系疾患である、請求項5又は6に記載の使用。
- 化合物3-[(4-ヘキシルオキシ)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5
-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-1-イウム。 - キサノメリン及び/又はその塩と、0.5重量%未満の3-[(4-ヘキシルオキシ)
-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-5-ヒドロキシル-1-メチルピリジン-
1-イウムとを含む経口医薬組成物。 - キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含む
ビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む、請
求項1~3のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を調製するための方法。 - 前記キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズが
抗酸化剤を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記混合されたビーズをカプセルに処方することをさらに含む、請求項12又は13に
記載の方法。 - 前記経口医薬組成物を前記対象に分配する前に、前記経口医薬組成物を約2℃~約8℃
の温度で保存することをさらに含む、請求項12~14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記経口医薬組成物が前記対象に分配された後、前記方法が、約20℃~約25℃の温
度で前記経口医薬組成物を保存することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US6862890B2 (en) * | 2001-01-30 | 2005-03-08 | Board Of Regents, University Of Texas System | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
US20040023951A1 (en) | 2001-06-18 | 2004-02-05 | Bymaster Franklin Porter | Combination therapy for treatment of psychoses |
US20040224012A1 (en) | 2001-10-05 | 2004-11-11 | Pichit Suvanprakorn | Topical application and methods for administration of active agents using liposome macro-beads |
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EP1509492B1 (en) * | 2002-01-25 | 2011-08-31 | Theravance, Inc. | Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation |
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WO2004060347A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-07-22 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
CA2484599A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Israel Institute For Biological Research | Methods and compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor |
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US9016221B2 (en) | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
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CA2754203A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Mithridion, Inc. | Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating |
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JP2014513689A (ja) * | 2011-05-10 | 2014-06-05 | セラヴィダ,インコーポレイテッド | 過活動膀胱の治療のためのトロスピウムと唾液分泌刺激剤の組合せ |
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WO2017127073A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Theravida, Inc. | Methods and compositions for treating hyperhidrosis |
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