DE19612504C2 - Neue Wirkstoffkompositionen - Google Patents

Neue Wirkstoffkompositionen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Wirkstoffkompositionen aus muskarinischen Agonisten und peripher wirkenden Antimuskarinika.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bei der Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung mit muskarinischen Agonisten - insbesondere mit Talsaclidin - auftretenden pheripher Nebenwirkungen - insbesondere den vermehrten Speichelfluß - auszuschalten.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die gemeinsame Anwendung eines muskarinischen Agonisten und mindestens eines peripher wirkenden Antimuskarinikums.
Als muskarinischer Agonist kommt insbesondere Talsaclidin in Frage [H. A. Ensinger et al. "WAL 2014 - A muscarinic agonist with preferential neuron stimulating properties", Life Science 52 (1993) 473-480]. Gerade dieser Wirkstoff gilt als vielversprechendes Pharmazeutikum zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit. Als eine herausragende Nebenwirkung ist jedoch - sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien - ein stark gesteigerter Speichelfluß aufgefallen, der vom Patienten als störend empfunden wird.
Es wurde nun gefunden daß dieser - störenden - Nebenwirkung durch eine Kombination des muskarinischen Agonisten mit einem peripher wirkenden Antimuskarinikum wie zum Beispiel Pirenzepin, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, N-Butylscopolaminiumbromid, Trospiumchlorid, Methanthelinbromid, Thiotropiumbromid oder anderen Thienylcarbonsäuresestern von Aminoalkoholen - wie in der WO 91/04252 (dort insbesondere Verbindung D: "BEA 2108 BR"), auf die inhaltlich Bezug genommen wird, offenbart - abgeholfen werden kann. Dabei wird Pirenzepin erfindungsgemäß als muskarinischer Agonist bevorzugt.
Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffkompositionen kann also eine Verbesserung der Therapie der Alzheimerschen Erkrankung mit muskarinischen Agonisten - insbesondere eine größere Sicherheit und Akzeptanz - erreicht werden, was durch die nachfolgenden pharmakologischen Untersuchungen belegt wird.
Die beschriebene Erfindung wird nunmehr durch das folgende Beispiel erläutert. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Beispiel und die Beschreibung lediglich zur Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen ist.
Pharmakologische Untersuchungen am Beispiel der Kombination Talsaclidin/Pirenzepin
Urethan-narkotisierten Ratten (Chbb: Thom SPF, Thomae, Biberach) wurde die Speiseröhre abgebunden. Zur Sicherung der Atemfunktion wurde jeweils ein Tracheotubus eingeführt.
Die so vorbereiteten Ratten wurden auf eine schiefe Ebene (10°) mit dem Kopf nach unten gelegt. Zum Auffangen des abtropfenden Speichels wurden Bechergläser unterhalb der Maulöffnung plaziert. Das Volumen des Speichels wurde nach einer Sammelperiode von 2 Stunden bestimmt.
Die Speichelsekretion wurde durch subkutane Injektion von Talsaclidin in Dosierungen von 10-100 mg/kg Körpergewicht ausgelöst.
Für Hemmversuche wurde eine Dosierung von 30 mg/kg ausgewählt. Bei dieser Dosierung war eine deutliche Steigerung der Speichelsekretion festzustellen (Fig. 1). Pirenzepin wurde in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Körpergewicht direkt nach der Applikation von WAL 2014 intravenös verabreicht.
Die ausgezeichnete Antagonisierbarkeit der durch Talsaclidin induzierten Speichelsekretion an der Ratte in unseren Versuchen (Fig. 2) durch Pirenzepin bestätigt die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkomposition.
Erläuterungen zu den Figuren
Fig. 1 zeigt die Effekte von Talsaclidin auf die Speichelsekretion anaesthesierter Ratten nach subkutaner Applikation (Mittelwert ±SEM).
Fig. 2 zeigt die Effekte von Talsaclidin auf die Speichelsekretion anaesthesierter Ratten nach subkutaner Applikation und Hemmung mit Pirenzepin (0.1-3.0 mg/kg i. v.) (Mittelwert ±SEM).
Die dargestellten Zahlenwerte stellen Mittelwerte aus Versuchen mit Gruppen von jeweils 9-16 Tieren dar.

Claims (2)

1. Wirkstoffkomposition enthaltend Talsaclidin und ein peripher wirkendes Antimuscarinicum.
2. Wirkstoffkomposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als peripher wirkendes Antimuskarinikum Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, N- Butylscopolaminiumbromid, Tropiumchlorid, Methanthelinbromid, Thiotropiumbromid, BEA 2108 BR und/oder Pirenzepin eingesetzt wird.
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