JP2022065045A - ムスカリン受容体活性化によって改善される障害を処置するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシー等の、ムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための経口医薬組成物、その使用および前記経口医薬組成物を調製する方法を提供する。【解決手段】キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、患者に投与される場合、２時間のキサノメリンの中央値Ｔｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、経口医薬組成物を提供する。前記経口医薬組成物を調製するための方法は、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む。【選択図】図２

Description

本出願は、２０１８年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３８，３３３
号の優先権の利益を主張し、その開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み
込まれる。

本開示は、ヒト又は動物対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改
善される障害を処置するための組成物、及び医薬としてのそれらの適用に関する。

統合失調症は、人口の約０．５～１％に発症する。この疾患は、陽性症状（例えば、幻
覚、妄想的思考等）、陰性症状（例えば、社会的孤立、快感消失等）、及び認知症状（例
えば、情報を処理できない、作業記憶が不十分、等）に分けられる一連の症状を特徴とす
る。統合失調症に罹患した患者は、生活の質の大幅な低下を経験し、自殺率の上昇等、多
くの要因により死亡リスクが高い。統合失調症の患者は、監禁され、又はホームレスであ
り、又は失業者である可能性がはるかに高いので、社会に対する統合失調症のコストは高
い。

統合失調症の既存の処置は、１９５２年に発見された最初の抗精神病薬クロルプロマジ
ンと同様に、ドパミン受容体とセロトニン受容体に依存している。６０年以上にわたり、
同じ基本的な薬理学が統合失調症の標準治療となってきた。現在の抗精神病薬は、陽性症
状に対してのみ有効であり、陰性症状及び認知症状は処置せずに放置する。アルツハイマ
ー病は、新たな治療法の開発が極めて困難であることが証明されている別の治療分野であ
り、臨床開発に入り、製造販売承認を受ける分子の成功率は、わずか０．４％である。こ
の分野の患者には、新たな処置が切望されているが、世界中の科学者及び医薬品開発者の
多大な努力にもかかわらず、開発は極めて困難である。

ムスカリン作動薬を介してムスカリン系を活性化させると、統合失調症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、薬物嗜癖、疼痛、及びタウオパシー又はシヌ
クレイノパシー等の神経変性等のいくつかの疾患を処置できる可能性がある。ムスカリン
性コリン受容体は、５つの異なる受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５）を有するＧタンパク質
共役型受容体であり、受容体サブタイプの各々は、異なる組織分布でＣＮＳに見出される
。Ｍ１及びＭ４サブタイプは、様々な疾患の治療標的として興味深い。例えば、双極性う
つ病を処置するために使用される気分安定剤リチウム及びバルプロ酸は、ムスカリン系を
介して、特にＭ４サブタイプ受容体を介してそれらの効果を発揮し得る。遺伝学的証拠は
、ムスカリン系とアルコール依存症を直接結びつける。

Ｍ１及びＭ４サブタイプ受容体に優先的な活性を有するムスカリン性コリン受容体作動
薬であるキサノメリンを用いた統合失調症患者の二重盲検プラセボ対照試験において、統
合失調症が軽減された。しかしながら、キサノメリンは、脳外のムスカリン受容体にも結
合したため、ＧＩ副作用、心臓副作用及び唾液分泌過多を含む多くの重篤な副作用が生じ
た。用量を制限した有害事象には問題があり、非常に高い中止率（アルツハイマー病の２
６週間の試験における５６％の脱落率を含む）をもたらし、最終的にキサノメリン開発の
中止に至った。初期の見込みにもかかわらず、キサノメリンの発展は、１５年を超えて停
止した。多くの会社は、これらの許容できない副作用を回避してＣＮＳ障害のためのムス
カリン受容体作動薬を開発を試み、且つ失敗したが、このような作動薬は市場に到達して
いない。これまでの開発の取り組みは、典型的には、Ｍ２及びＭ３ムスカリン受容体サブ
タイプよりもＭ１及びＭ４サブタイプを選択することによって、より耐容性の高い分子を
開発する、薬化学に焦点を当てたものであった。しかしながら、脳外でのＭ１及び／又は
Ｍ４活性化は、依然としてムスカリン関連不耐性を引き起こす可能性がある。末梢ムスカ
リン受容体の活性化による有害作用を軽減するための進歩は、ほとんど為されていない。

当技術分野では、キサノメリンに対する耐容性が増大した医薬組成物、特に認知障害及
び精神障害を処置する医薬組成物が依然として必要とされている。以下の実施形態及びそ
の態様は、例示的且つ解説的であることを意味し、範囲を限定するものではない組成物及
び方法を用いて記載及び解説される。様々な実施形態では、上述の問題のうちの１つ以上
が低減又は排除されており、一方、他の実施形態は、他の改善に向けられている。

キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む
複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物を本明細書に提供する。

特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、０．４２５ｍｍ～１．１８ｍｍ
である。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、０．６ｍｍ～０．８５ｍ
ｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、０．４２５ｍｍ～１．
１８ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、０．６ｍｍ～０
．８５ｍｍである。

特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、トロスピウムビーズが塩化トロスピウム
を含む場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含む。

特定の実施形態では、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、水溶液と
の接触後、最初の約４５分以内に約９５％を超える溶解速度を有する。特定の実施形態で
は、約９５％を超える溶解速度は、水溶液との接触後、最初の約２０分以内に生じる。

特定の実施形態では、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間、患者に
投与した場合、経口医薬組成物は、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均
Ｃ_ｍａｘを提供する。特定の実施形態では、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なく
とも７日間、患者に投与した場合、経口医薬組成物は、４１９００±１５５００時間ｐｇ
／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－１２を提供する。

特定の実施形態では、キサノメリン塩は酒石酸キサノメリンである。特定の実施形態で
は、キサノメリンビーズは、３０重量％～８０重量％の酒石酸キサノメリン、例えば６６
重量％の酒石酸キサノメリンを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、１５
重量％～６５重量％の微結晶セルロース、例えば３３．５重量％の微結晶セルロースを含
む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、０重量％～２重量％のタルク、例えば
０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、３０重量％
～８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％～６５重量％の微結晶セルロース、及び
０重量％～２重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、６６
重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％の
タルクを含む。

特定の実施形態では、トロスピウム塩は、塩化トロスピウムである。特定の実施形態で
は、トロスピウムビーズは、８重量％～３５重量％の塩化トロスピウム、例えば１７．７
重量％塩化トロスピウム含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、２５重量％
～８０重量％の微結晶セルロース、例えば４６．８重量％の微結晶セルロースを含む。特
定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１５重量％～７０重量％の乳糖一水和物、例
えば３５重量％の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、０
重量％～２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、
トロスピウムビーズは、８重量％～３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％～８０重
量％の微結晶セルロース、１５重量％～７０重量％の乳糖一水和物、及び０重量％～２重
量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１７．７重量％の塩
化トロスピウム、４６．８重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び
０．５重量％のタルクを含む。

特定の実施形態では、経口医薬組成物は、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロス
ピウムビーズを含むカプセルをさらに含む。特定の実施形態では、カプセルは、５０ｍｇ
のキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度（ｄｏｓａｇｅ ｓ
ｔｒｅｎｇｔｈ）を有する。特定の実施形態では、カプセルは、５０ｍｇのキサノメリン
遊離塩基及び１０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カ
プセルは、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び２０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度
を有する。特定の実施形態では、カプセルは、７５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び１０
ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定の実施形態では、カプセルは、１２５
ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び３０ｍｇの塩化トロスピウムの投与強度を有する。特定
の実施形態では、カプセルは、１２５ｍｇのキサノメリン遊離塩基及び４０ｍｇの塩化ト
ロスピウムの投与強度を有する。

本開示はまた、０．４２５ｍｍ～１．１８ｍｍのサイズを有する複数のキサノメリンビ
ーズと、３０重量％～８０重量％の酒石酸キサノメリン、１５重量％～６５重量％の微結
晶セルロース、及び０．２重量％～２重量％のタルクを含むコアと、０．４２５ｍｍ～１
．１８ｍｍのサイズを有する複数のトロスピウムビーズと、８重量％～３５重量％のトロ
スピウム、２５重量％～８０重量％の微結晶セルロース、１５重量％～７０重量％の乳糖
一水和物、及び０．２重量％～２重量％のタルクを含むコアとを含み、複数のキサノメリ
ン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後の最初の約４５分以内に約
９５％を超える溶解速度を有し、２０ｍｇのトロスピウムを１日２回、少なくとも７日間
、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃ_ｍａｘ、
及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－１２を提供する、経口医薬
組成物を提供する。

本開示はまた、複数のキサノメリンビーズ及び複数のトロスピウムビーズを含むカプセ
ルを含む経口医薬組成物を提供し、複数のキサノメリンビーズは、０．６ｍｍ～０．８５
ｍｍのサイズと、６６重量％の酒石酸キサノメリン、３３．５重量％の微結晶セルロース
、及び０．５重量％のタルクを含むコアとを有し、複数のトロスピウムビーズは、０．６
ｍｍ～０．８５ｍｍのサイズと、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８重量％の
微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含むコアと
を有し、複数のキサノメリン及び複数のトロスピウムビーズは、剤形を水溶液に入れた後
の最初の約２０分以内に約９５％を超える溶解速度を有し、２０ｍｇのトロスピウムを１
日２回、少なくとも７日間、患者に投与した場合、７８５０±３３６０ｐｇ／ｍＬのトロ
スピウムの平均Ｃ_ｍａｘ及び４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－１
２}を提供する。

さらに、生物学的サンプルを本明細書に記載される任意の経口医薬組成物と接触させる
ことを含む、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法が提供される。

障害の処置を必要とする患者に、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物を投与す
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。特定の実施形態では、対
象は、ヒトである。特定の態様では、障害は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーか
ら選択される。

さらに、本明細書に記載される任意の経口医薬組成物；及び第２の治療剤の連続投与又
は同時投与を含む、障害の改善を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させ
ることによって改善される障害を処置する方法が提供される。

本開示はまた、キサノメリン及び／又はその塩と、０．５重量％未満の３－［（４－ヘ
キシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メ
チルピリジン－１－イウムとを含む経口医薬組成物を提供する。キサノメリン又はその塩
と、０．５重量％未満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－
３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウムを含む複数のキサノメ
リンビーズ；及びトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズを含む経口医薬組成
物も提供される。

本発明はさらに、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン性障害を処置するた
めの、キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物を提
供し、組成物は、障害の処置を必要とする対象に投与された際、２時間のキサノメリンに
ついての中央値Ｔ_ｍａｘ及び１時間のトロスピウムについての中央値Ｔ_ｍａｘを含むイン
ビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プ
ロファイルは、４８．５～１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘ、及び
１５６～３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘをさらに含む
。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、２６３～５７７時間ｐｇ／ｍＬ／
ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ_０－１２、及び８８１～２０２４時間ｐｇ／
ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ_０－１２をさらに含む。

さらなる態様及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らか
になるであろう。剤形、作製方法及び処置方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けや
すいが、以下の説明は、本開示が実例的であり、本開示を本明細書に記載の特定の実施形
態に限定することを意図しないことを理解した上で、特定の実施形態を含む。

本開示は、同様の参照番号が同様の構造要素を示す、添付の図面と併せた以下の詳細な
説明によって容易に理解されるであろう。図面は、本開示の例示的な実施形態又は態様を
提供するものであり、本開示の範囲を限定するものではない。

キサノメリン／トロスピウムカプセルの安定性スケジュール及びプロトコルを示す。 ビーズがキサノメリン／トロスピウムカプセルに使用される０．６ｍｍ～０．８５ｍｍのサイズであることを示す、３０×の倍率での酒石酸キサノメリン６６％ビーズの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 ビーズがキサノメリン／トロスピウムカプセルに使用される０．６ｍｍ～０．８５ｍｍのサイズであることを示す、３０×の倍率での塩化トロスピウム１７．７％ビーズのＳＥＭ画像である。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ、キサノメリンビーズ及びトロスピウムＣｌビーズを含む５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルであり、４０℃／７５％ＲＨでの保存後０、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月、並びに２５℃／６０％ＲＨでの保存後３ヶ月で測定した。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ、キサノメリンビーズ及びトロスピウムＣｌビーズを含む５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルであり、４０℃／７５％ＲＨでの保存後０、１ヶ月、２ヶ月、及び３ヶ月、並びに２５℃／６０％ＲＨでの保存後３ヶ月で測定した。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６ヶ月及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６ヶ月、及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解である。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月、及び９ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／１０ｍｇカプセルの規格である。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、６、及び９ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解である。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、５０／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ５０／２０ｍｇカプセルの規格である。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解である。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／１０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬品成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／１０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／１０ｍｇカプセルの規格である。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、時間０及び６ヶ月で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルについての安定性データを示す。 ２５℃／６０％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解である。 ３０℃／６５％ＲＨで保存し、０及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 ４０℃／７５％ＲＨで保存し、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した、キサノメリン／トロスピウムＣｌ、７５／２０ｍｇカプセルの溶解プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、６ヶ月の時点で測定したキサノメリン活性医薬品成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／２０ｍｇカプセルについて、０、３ヶ月、及び６ヶ月の時点で測定した塩化トロスピウム活性医薬成分関連物質プロファイルである。 キサノメリン／トロスピウムＣｌ ７５／２０ｍｇカプセルの規格である。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ ５０／２０で１日２回処置した場合の１日目の平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ ５０／２０で１日２回処置した場合の３日目の処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ ５０／２０で１日２回の処置した場合の７日目の処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての処置ごとの平均（±標準偏差）キサノメリン薬物動態トラフ濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団の全コホートについて、ＫａｒＸＴ ５０／２０で１日２回処置した場合の、１日目の平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての３日目の処置ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての７日目の処置ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態濃度を示す。 ＫＡＲ－００３薬物動態集団についての処置及び来院ごとの平均（±標準偏差）トロスピウム薬物動態トラフ濃度を示す。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つの又は１つを超える（即ち、少なくとも１つの）冠詞
の文法的対象を指す。例えば、「要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する
。

用語「含む」及び「含むこと」は、包括的なオープンな意味であり、追加の要素が含ま
れてもよいことを意味する。

用語「からなる」は、要素を、該要素に通常付随する不純物を除いた、特定されるもの
に限定する。

用語「から本質的になる」は、特定されたもの、及び材料又は工程の基本的な新規な特
徴に実質的に影響を及ぼさないものに要素を限定する。

本明細書に記載される全ての範囲は、範囲の全ての可能なサブセット、及びそのような
サブセット範囲の任意の組み合わせを含む。デフォルトでは、範囲は、特に断らない限り
、記載された終点を含み、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各
介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本開示内に
包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、これらのより小さい
範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲における任意の特に除外された制限を条件
として、本開示内に包含される。記載された範囲が一方又は両方の限界を含む場合、含ま
れるこれらの限界の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示の一部であると考えられ
る。

用語「重量％」は、文脈に記載されるように、例えばコア、又は腸溶コーティング、又
は総ビーズの総重量に基づく重量パーセントである。特に断らない限り、重量％は、乾燥
重量（例えば、乾燥後のコアについて）に基づく重量パーセントを記載することが意図さ
れる。

用語「制御放出」は、薬物がある期間にわたって放出されるような、１つ以上の薬物の
延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出パターンとして定義される。制御放出製剤は、静脈内注
射後又は即時放出経口剤形の投与後に可能であるよりも長い期間にわたって薬物の測定可
能な血清レベルをもたらす放出動態を有する。制御放出、徐放、持続放出、延長（ｅｘｔ
ｅｎｄｅｄ）放出、延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出、及び遅延放出は、本明細書におい
て同じ定義を有する。

用語「含む」は、「含むが、これに限定されない」を意味する。「含む」及び「含むが
これに限定されない」は、互換的に使用される。

用語「哺乳動物」は、当技術分野で公知である。例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊
長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられ
る。

用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されており、
経腸及び通常は注射による局所投与以外の投与モードを指す。これらのモードには、静脈
内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表
皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これ
らに限定されない。

本方法によって処置される「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト哺乳動
物のいずれかを意味する。

用語「薬学的に許容され得る担体」は、当技術分野で認識されており、液体若しくは固
体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料のような、薬学的に許容され得る
材料、組成物又はビヒクルを指し、これは、任意の対象組成物又はその成分を、１つの器
官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する。各担
体は、対象組成物及びその成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容さ
れ得る」必要がある。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例に
は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイ
モデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セ
ルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；
ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール
；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール
；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び
水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リン
ゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合
性物質が含まれる。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、当技術分野で認識されており、例えば、本開示の
組成物に含まれるものを含む、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、比較的非毒
性の酸又は塩基から調製される塩を指す。適切な非毒性酸としては、酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸
、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び
硫酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。

用語「処置すること」は、当技術分野で認識されており、任意の状態又は障害の少なく
とも１つの症状を治癒及び改善することを指す。

人体に施される方法の特許を禁止する管轄区域において、組成物のヒト対象への組成物
の「投与」の意味は、ヒト対象が何らかの技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、
挿入等）によって自己投与する規制された物質を処方することに限定されるものとする。
特許性のある対象を定義する法律又は規則と一致する最も広い合理的な解釈が意図される
。人体に施される方法の特許を禁止しない管轄区域において、組成物の「投与」は、人体
に施される方法及び前述の活動の両方を含む。

用語「治療剤」は、当技術分野で認識されており、対象において局所的又は全身的に作
用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である任意の化学部分を指す。「
薬物」とも呼ばれる治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知
の文献参照に記載されている。これらの治療剤には、薬剤；ビタミン；ミネラルサプリメ
ント；疾患又は疾病の処置、予防、診断、治癒又は軽減のために使用される物質；身体の
構造又は機能に影響を及ぼす物質、又は生理的環境に置かれた後に生物学的に活性又はよ
り活性になるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。

用語「精神療法」は、当業者が陽性の治療結果に影響を及ぼすために、患者との口頭及
び他の相互作用を含む多様な技術を使用する非薬理学的療法を指す。このような技術には
、行動療法、認知療法、精神力動療法、精神分析療法、グループ療法、家族カウンセリン
グ、美術療法、音楽療法、職業療法、人間主義療法、実存療法、トランスパーソナル療法
、クライエント中心療法（人中心療法とも呼ばれる）、ゲシュタルト療法、バイオフィー
ドバック療法、合理的情動行動療法、現実療法、応答療法（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂａｓｅ
ｄ ｔｈｅｒａｐｙ）、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法（ｓｔａｔｕｓ ｄｙｎ
ａｍｉｃｓ ｔｈｅｒａｐｙ）、催眠及び検証療法が含まれるが、これらに限定されない
。精神療法は、２つ以上の手法を組み合わせることを含み得る。セラピストは、個々の患
者のニーズ及び患者の反応に基づいて技術を選択及び調整することができる。

用語「ムスカリン性障害」は、ムスカリン系を活性化させることによって改善される任
意の疾患又は状態を意味する。そのような疾患には、ムスカリン受容体自体の直接的な活
性化又はコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果をもたらしたものが含まれる。

用語「統合失調症に関連する疾患」及び「統合失調症に関連する障害」には、統合失調
感情障害、精神病、妄想性障害、アルツハイマー病に関連する精神病、パーキンソン病に
関連する精神病、精神病性うつ病、双極性障害、精神病を伴う双極性障害、ハンチントン
病、レビー小体認知症、又は精神病性の特徴を有する任意の他の疾患が含まれるが、これ
らに限定されない。

用語「運動障害」には、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、フリードライヒ運動失調
、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群、並びに、その症状が過度の動き、ダニ及び
痙攣を含む他の疾患又は障害が含まれるが、これらに限定されない。

用語「気分障害」には、大うつ病性障害、気分変調症、反復性短期うつ病、小うつ病性
障害、双極性障害、躁病及び不安が含まれる。

用語「認知障害」は、認知欠損（例えば、異常な作業記憶、問題解決能力等を有する）
を特徴とする疾患又は障害を指す。疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知
症（ＡＩＤＳ関連認知症、血管性認知症、加齢関連認知症、レビー小体に関連する認知症
、及び特発性認知症を含むがこれらに限定されない）、ピック病、タウオパシー、シヌク
レイノパシー、錯乱、疲労に関連する認知欠損、学習障害、外傷性脳損傷、自閉症、加齢
関連認知低下、及び自己免疫疾患に関連する認知障害であるクッシング病が含まれるが、
これらに限定されない。

用語「注意欠陥」は、異常な又は減少した注意スパンを有することを特徴とする疾患又
は状態を指す。疾患には、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）
、デュボヴィッツ症候群、ＦＧ症候群、ダウン症候群、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ
１）欠損による成長遅延、肝性脳症症候群、及びストラウス症候群が含まれるが、これら
に限定されない。

用語「嗜癖性障害」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａ
ｌ Ｖ（ＤＳＭ－５）によって定義されている嗜癖又は物質依存を特徴とする疾患又は状
態を指す。このような障害は、身体的依存、離脱及び物質に対する耐性を特徴とする。そ
のような物質には、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピオイド、ベンゾジアゼ
ピン、吸入剤、ニコチン、バルビツール酸、コカイン及び大麻が含まれるが、これらに限
定されない。嗜癖性障害はまた、明らかな否定的結果にもかかわらず、患者が強迫的又は
継続的に行う行動を包含する。例えば、ルドマニア（ギャンブル嗜癖、又は強迫ギャンブ
ル）は、当業者によって、しばしば破壊的な結果を有する嗜癖行動であると認識される。
特定の実施形態では、嗜癖行動は、ＤＳＭ－５で定義されるインターネットゲーム障害（
ゲーム嗜癖）であってもよい。

用語「疼痛」は、疾病又は傷害によって引き起こされる身体的苦痛又は不快感を指す。
疼痛は、主観的な体験であり、疼痛の知覚は、中枢神経系（ＣＮＳ）の一部で行われる。
通常、侵害（末梢）刺激は、予めＣＮＳに伝達されるが、疼痛は必ずしも侵害受容と関連
があるわけではない。様々な基礎的病態生理学的機序に由来し、異なる処置アプローチを
必要とする多種多様な臨床的疼痛が存在する。臨床的疼痛の主な３つのタイプ、急性疼痛
、慢性疼痛、神経障害性疼痛が特徴付けられている。

急性の臨床的疼痛は、例えば、炎症又は軟組織損傷から生じ得る。このタイプの疼痛は
、適応性があり、生物学的に関連する警告の機能を有し、既に損傷を受けた身体部分の治
癒及び修復が妨害されずに起こることを可能にする。あらゆる外部刺激との接触を避ける
ことができるように、損傷又は炎症領域及び周囲組織を全ての刺激に対して過敏にするこ
とにより、保護機能が達成される。このタイプの臨床的疼痛の根底にある神経機構は、十
分に理解されており、例えば、疼痛の感覚のタイプ及び程度に応じて、オピオイドまでの
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による、急性の臨床的疼痛の薬理学的制御が利用
可能且つ効果的である。

慢性の臨床的疼痛は、癌又は慢性炎症（例えば、関節炎）等の進行中の末梢病理に起因
する持続性の感覚異常として現れるか、又はそのような開始誘因とは無関係であり得る。
開始誘因とは無関係の慢性疼痛は、不適応であり、生存上の利点は得られず、有効な処置
法がないことが非常に多い。

神経障害性疼痛は、末梢性又は中枢性に分類することができる。末梢神経障害性疼痛は
、末梢感覚神経の損傷又は感染によって引き起こされるが、中枢神経障害性疼痛は、ＣＮ
Ｓ及び／又は脊髄の損傷によって引き起こされる。末梢神経障害性疼痛及び中枢神経障害
性疼痛の両方は、明らかな初期神経損傷なしに起こり得る。

用語「アクチベーター」は、作動薬、部分作動薬、共作動薬、生理学的作動薬、増強剤
、刺激剤、アロステリック増強剤、正のアロステリックモジュレーター、アロステリック
作動薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を直接的若しくは
間接的に増大させる分子を意味する。

用語「阻害剤」は、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬、不競合的拮
抗薬、サイレント拮抗薬、インバース作動薬、可逆的拮抗薬、生理学的拮抗薬、不可逆的
拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、不可逆的阻害剤、負のアロステリックモジュレーター、
アロステリック拮抗薬として記載される分子、又は受容体の活性若しくはシグナル伝達を
直接的若しくは間接的に低下させる分子を意味する。

用語「最大耐量」は、患者が耐え難い副作用を経験することなく服用できる薬物又は治
療薬の最高用量を意味する。最大耐量は、典型的には、臨床試験において経験的に決定さ
れる。

用語「ムスカリン受容体」は、神経伝達物質であるアセチルコリンに結合するＧタンパ
ク質共役型受容体を指す。現在までに、ムスカリン受容体の５つのサブタイプが同定され
ている。「Ｍ１」は、１つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ２」は、２
つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。「Ｍ３」は、３つのムスカリン受容体の
サブタイプを意味する。「Ｍ４」は、４つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。
「Ｍ５」は、５つのムスカリン受容体のサブタイプを意味する。

用語「抗精神病薬」は、精神病、幻覚又は妄想を減少させる薬物を指す。抗精神病薬に
は、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナ
ジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシ
アジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド
、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド
、アセナピン、パリペリドン、ゾテピン、アリピプラゾール、ビフェプルノクス、及びテ
トラベナジンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「抗不安薬」は、不安、恐怖、パニック又は関連する感情を減少させる薬物を指す
。このような薬物には、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキ
シド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム）、ブスピロン、バルビツ
ール酸（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバ
ルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ））、及びヒドロキシジンが含まれるが、これ
らに限定されない。

用語「抗うつ薬」は、うつ病及び関連状態（例えば、気分変調）を軽減する薬物を指す
。このような薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、シタロ
プラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラ
リン）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えば、デスベン
ラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラム、ベンラファキシン）、ミアンセリン、
ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン、マジンド
ール、レボキセチン、ビロキサジン）、ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三
環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン
、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、及びモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、
セレギリン、トラニルシプロミン）が含まれるが、これらに限定されない。

用語「鎮静薬」又は「精神安定薬」は、傾眠を誘発し、疲れている感覚若しくは睡眠欲
求を促進し、又は意識不明の状態を促進する薬物を指す。そのような薬物には、ベンゾジ
アゼピン、バルビツール酸（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバル
ビタール、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ））、エスゾピクロン、ザ
レプロン、ゾルピデム、及びゾピクロンが含まれるが、これらに限定されない。

医薬組成物
ムスカリン受容体作動薬であるキサノメリンの単剤療法としての早期開発は、末梢性コ
リン作動性副作用のために中止された。本開示は、両方の活性成分についてより有効な治
療効果、塩化トロスピウムについての薬物動態の増強、及びより高い投与コンプライアン
スを有する溶解動態を有する剤形を提供する。本開示はまた、異なる強度及び／又は異な
る比の２つの活性物質を有する剤形を提供する。

本明細書において提供されるものは、キサノメリン又はその塩を含む複数のキサノメリ
ンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物
である。特定の実施態様では、複数のキサノメリンビーズは、キサノメリン又はその塩を
含むコアを有する。特定の実施形態では、複数のトロスピウムビーズは、トロスピウム塩
を含むコアを有する。

特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン又は塩化トロスピウムを含む薬物ビーズの別
個の集団を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むカプセルシェル
、ここで薬物ビーズは同等のサイズであり、活性物質を急速且つ実質的に同様の速度で放
出する。胃内でのカプセルシェルの溶解に続いて、薬物ビーズは、胃内で溶解し、及び／
又は幽門弁を通って無傷で又は部分的に無傷で十二指腸に入ることができるが、溶解形態
及び非溶解形態の両方の２つの薬物の比率は、薬物が吸収されるまで、胃腸管内で比較的
一定のままである。

各薬物ビーズのための製剤は、活性物質が実質的に同様の速度で血清中に放出され、及
び／又は実質的に同様のＴ_ｍａｘを達成する、異なる用量範囲での２つの活性物質からの
実質的に同様のパフォーマンスを可能にする。特定の実施形態では、酒石酸塩として５０
ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含むカプセル。遊離塩基としての
５０ｍｇのキサノメリンは、約７６ｍｇの酒石酸キサノメリンに相当するため、このよう
な製剤における活性成分の比率は、約７．６～１である。

カプセル中の薬物ビーズの数の不一致は、ビーズが放出され、分散した後に、薬物ビー
ズの比率が実質的に一定のままではない確率を増加させる。従って、特定の実施形態では
、トロスピウムビーズは、トロスピウム及びキサノメリンの有効用量がほぼ同数のビーズ
に含まれるように、より低い薬物負荷で処方される。特定の実施形態では、薬物負荷の差
にもかかわらず、トロスピウムビーズ及びキサノメリンビーズは、ほぼ同様の速度で放出
する。例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）
（ＵＳＰ）溶解装置を用いてカプセルの溶解を評価する場合、溶解したキサノメリンのパ
ーセンテージは、溶解した塩化トロスピウムのパーセンテージと実質的に同等であり、例
えば１０分、２０分、又は３０分である。

薬剤はまた、１つ以上の薬学的に許容され得る塩を含み得る。薬剤は、１つ以上の薬学
的に許容され得る担体を含み得る。薬剤は、経口的に投与することができる。薬剤は、錠
剤、トローチ、液体、エマルジョン、懸濁液、ドロップ、カプセル、カプレット又はゲル
カップ、及び当業者に公知の他の経口投与方法を使用して、経口的に送達され得る。

薬剤は、薬物を直ちに放出する剤形であってもよい。代替的な実施形態では、薬剤は、
制御放出剤形を有してもよい。

薬剤は、当業者に公知の制御放出製剤の他の方法を使用する剤形であってもよい。

別の実施形態では、薬剤は、精神療法及び薬物を含む１つ以上の治療法と組み合わされ
る。治療剤には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、鎮静薬、精神安定薬、鎮痛薬、及び
当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれるが、これらに限定されない。治療剤は、１つ
を超える薬物のカテゴリーに分類され得る。例えば、ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮
静薬及び精神安定薬と考えることができる。

ビーズ／コア賦形剤
ビーズ及び／又はコアは、１つ以上の賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦
形剤は、１つ以上の充填剤、結合剤、及び界面活性剤を含む。他の任意の成分としては、
流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、及び抗酸化剤が挙げられるがこれらに限定されない
。キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及びトロスピウムの塩は、同じ薬剤内の
別々のマトリックス中にあってもよい。

コア中のキサノメリン遊離塩基の量は、少なくとも１０重量％、又は少なくとも１５重
量％、又は少なくとも２０重量％、又は少なくとも２５重量％、又は少なくとも３０重量
％であり得る。例えば、酒石酸キサノメリンの量は、コアの少なくとも５０重量％、又は
少なくとも５５重量％、又は少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％、又は少
なくとも７０重量％、又は少なくとも７５重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少な
くとも８５重量％、例えば、約６０重量％～約９０重量％、又は約６５重量％～約８５重
量％の範囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも
約１５重量％～約９０重量％、約２０重量％～約８５重量％、約３０重量％～約８５重量
％、又は約５０重量％～約９０重量％が意図されることが理解される。特定の実施形態で
は、キサノメリンビーズは、３０重量％～８０重量％の酒石酸キサノメリン、例えば、６
６重量％の酒石酸キサノメリンを含む。

コア中のトロスピウム塩の量は、少なくとも１０重量％、又は少なくとも１５重量％、
又は少なくとも２０重量％、又は少なくとも２５重量％、又は少なくとも３０重量％であ
り得る。例えば、塩化トロスピウムの量は、コアの少なくとも５０重量％、又は少なくと
も５５重量％、又は少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％、又は少なくとも
７０重量％、又は少なくとも７５重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも８
５重量％、例えば、約６０重量％～約９０重量％、又は約６５重量％～約８５重量％の範
囲であり得る。終点としてこれらの値を含む全ての範囲は、例えば、少なくとも約１５重
量％～約９０重量％、約２０重量％～約８５重量％、約３０重量％～約８５重量％、又は
約５０重量％～約９０重量％が意図されることが理解される。特定の実施形態では、トロ
スピウムは、塩化トロスピウムである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、８
重量％～３５重量％の塩化トロスピウム、例えば１７．７重量％の塩化トロスピウムを含
む。

さらなる実施形態において、マトリックスは、例えば、マトリックス中の活性物質の放
出プロファイルを改変するために、ポリマーを含む。さらなる実施形態において、ポリマ
ーは、水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（商標）ＲＬ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、及びそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態では、ポリマーは、水
不溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、水不溶性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
（登録商標）ＲＳ、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸
プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロ
ース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸
ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メ
タクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル
）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イ
ソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低
密度、ポリ（エチレン）高密度、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）
、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ
ウレタン、及びそれらの混合物から選択される。

充填剤としては、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶セルロー
ス、微細セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アル
ミニウム、非晶質シリカ、及び塩化ナトリウム、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウ
ム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、充填剤は、水溶性
ではないが、水を吸収することができる。一実施形態では、充填剤は、球状化助剤である
。球状化助剤は、クロスポビドン、カラゲナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β
－シクロデキストリン（β－ＣＤ）、セルロース誘導体、微結晶セルロース、粉末セルロ
ース、ポリプラスドンクロスポビドン、及びポリエチレンオキシドのうちの１つ以上を含
むことができる。一実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースを含む。

キサノメリンコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤（
例えば、微結晶セルロース）の量は、約１０重量％～約７０重量％、若しくは約１６重量
％～約２３重量％の範囲、又は少なくとも１９重量％又は少なくとも１９．５重量％、例
えば、約２０重量％であり得る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは、１５重量
％～６５重量％、例えば、約１５重量％～２０重量％、約２０重量％～２５重量％、約２
５重量％～３０重量％、約３０重量％～３５重量％、約３５重量％～４０重量％、約４０
重量％～４５重量％、約４５重量％～５０重量％、約５０重量％～５５重量％、約５５重
量％～６０重量％、又は約６０重量％～６５重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実
施形態では、キサノメリンビーズは、３３．５重量％の微結晶セルロースを含む。

トロスピウムコア中の充填剤の量は、特に限定されない。実施形態において、充填剤（
例えば、微結晶セルロース又はラクトース）の量は、約１０重量％～約８０重量％、若し
くは約１６重量％～約２３重量％の範囲、又は少なくとも１９重量％又は少なくとも１９
．５重量％、例えば、約２０重量％であり得る。特定の実施形態では、トロスピウムビー
ズは、２５重量％～８０重量％、例えば、約２５重量％～３０重量％、約３０重量％～３
５重量％、約３５重量％～４０重量％、約４０重量％～４５重量％、約４５重量％～５０
重量％、約５０重量％～５５重量％、約５５重量％～６０重量％、約６０重量％～６５重
量％、約６５重量％～７０重量％、約７０重量％～７５重量％、又は約７５重量％～８０
重量％の微結晶セルロースを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、４６．
８重量％の微結晶セルロースを含む。

特定の実施形態では、トロスピウムビーズは、１５重量％～７０重量％、例えば約１５
重量％～２０重量％、約２０重量％～２５重量％、約２５重量％～３０重量％、約３０重
量％～３５重量％、約３５重量％～４０重量％、約４０重量％～４５重量％、約４５重量
％～５０重量％、約５０重量％～５５重量％、約５５重量％～６０重量％、約６０重量％
～６５重量％、又は約６５重量％～７０重量％の乳糖一水和物を含む。特定の実施形態で
は、トロスピウムビーズは、３５重量％の乳糖一水和物を含む。

結合剤には、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例え
ば、ヒプロメロース２９１０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ）、カルボキシメチルセルロ
ース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、微結晶セ
ルロース、及び低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、結合剤は、湿式結合剤から選択される。一実施形態では
、結合剤は、セルロースエーテル、例えばヒプロメロースから選択される。

キサノメリンコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤（
例えば、ヒプロメロース）の量は、約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％
、又は約４重量％～約６重量％の範囲、例えば約５重量％であり得る。

トロスピウムコア中の結合剤の量は、特に限定されない。実施形態において、結合剤（
例えば、ヒプロメロース）の量は、約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％
、又は約４重量％～約６重量％の範囲、例えば、約５重量％であり得る。

界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハ
ク酸ジオクチルナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むアニオン性界面活
性剤、ポリオキシエチレンエーテル及びポリソルベート８０を含む非イオン性界面活性剤
、並びに第４級アンモニウム化合物を含むカチオン性界面活性剤が含まれるが、これらに
限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムから選択される。

キサノメリンコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない
。実施形態において、界面活性剤（例えば、微結晶セルロース）の量は、約０．１重量％
～約１重量％、約０．２重量％～約０．８重量％、又は約０．４重量％～約０．６重量％
の範囲、例えば約０．５重量％であり得る。

トロスピウムコア中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は、特に限定されない
。実施形態において、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の量は、約０．１
重量％～約１重量％、約０．２重量％～約０．８重量％、又は約０．４重量％～約０．６
重量％の範囲、例えば約０．５重量％であり得る。

崩壊剤としては、デンプン、ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、カルメロー
スナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリ
コール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルデ
ンプンが挙げられるが、これらに限定されない。

流動化剤としては、様々な分子量のポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド二酸化ケイ素、炭酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミ
チン酸、セタノール、ステアロール、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない
。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸アルミニウム、及びシリコーン処理タルクが挙げられるが、これらに限定
されない。特定の実施形態では、キサノメリンビーズは０重量％～２重量％のタルク、例
えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは０重量％
～２重量％のタルク、例えば０．５重量％のタルクを含む。

特定の実施形態では、製剤は、１つ以上の抗酸化剤をさらに含む。薬学的に許容され得
る抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸
アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；及
び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン
酸等の金属キレート剤が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、１重量％未満、例え
ば、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４
重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％
、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％
、０．０２重量％、又は０．０１重量％の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は
、約０．０５重量％のＢＨＴ又は０．５重量％のアスコルビン酸を含む。特定の実施形態
では、抗酸化剤は、キサノメリンコア又はキサノメリンビーズ中に存在する。

特定の実施形態では、キサノメリンビーズは３０重量％～８０重量％の酒石酸キサノメ
リン、１５重量％～６５重量％の微結晶セルロース、及び０重量％～２重量％のタルクを
含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは０．２重量％～２重量％のタルク、例
えば０．５重量％のタルクを含む。特定の実施形態では、トロスピウムビーズは８重量％
～３５重量％の塩化トロスピウム、２５重量％～８０重量％の微結晶セルロース、１５重
量％～７０重量％の乳糖一水和物、及び０．２重量％～２重量％のタルクを含む。

特定の実施形態では、酒石酸キサノメリン薬物ビーズは、６６重量％の酒石酸キサノメ
リン、３３．５重量％の微結晶セルロース、及び０．５重量％のタルクを含む。特定の実
施形態では、塩化トロスピウムビーズは、１７．７重量％の塩化トロスピウム、４６．８
重量％の微結晶セルロース、３５重量％の乳糖一水和物、及び０．５重量％のタルクを含
む。この例では、酒石酸キサノメリンビーズは、塩化トロスピウムビーズに塩化トロスピ
ウムが含まれている場合の約２．５倍の量のキサノメリンを含んでいる。

投与要件に応じて、カプセルは、異なる量の酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウム
ビーズを用いて調製することができる。種々の実施形態において、カプセルは、５０ｍｇ
のキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウム、５０ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇ
の塩化トロスピウム、７５ｍｇのキサノメリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウム、７５ｍ
ｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウム、１２５ｍｇのキサノメリン及び３０
ｍｇの塩化トロスピウム、又は１２５ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウ
ムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして２５ｍｇのキサ
ノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、
酒石酸キサノメリンとして５０ｍｇのキサノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを
含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして５０ｍｇのキサノメ
リン、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施態様では、カプセルは、酒石
酸キサノメリンとして７５ｍｇのキサノメリン、及び１０ｍｇの塩化トロスピウムを含む
。特定の実施態様では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして７５ｍｇのキサノメリン
、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キ
サノメリンとして１２５ｍｇのキサノメリン、及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。
特定の実施形態では、カプセルは、酒石酸キサノメリンとして１２５ｍｇのキサノメリン
、及び４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。

別の実施形態では、薬剤は、５ミリグラム～７００ミリグラムのキサノメリンを含む。
一実施形態によれば、薬剤は、２５ミリグラム～３００ミリグラムのキサノメリンを含む
。

別の実施形態では、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロスピウムを含
む。一実施形態では、薬剤は、６．５ミリグラム～２００ミリグラムの塩化トロスピウム
を含む。

一実施形態では、塩化トロスピウム延長放出が、薬剤中の塩化トロスピウムとして使用
される。別の実施形態では、薬剤は、１ミリグラム～４００ミリグラムの塩化トロスピウ
ム延長放出を含む。一実施形態では、薬剤は、６．５ミリグラム～２００ミリグラムの塩
化トロスピウム延長放出を含む。

一実施形態では、薬剤は、７５ｍｇ又は２２５ｍｇのキサノメリンを含み、この同じ薬
剤は、２０ｍｇ又は４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。別の実施形態では、薬剤は、７
５ｍｇ又は２２５ｍｇのキサノメリンを含み、同時投与される異なる薬剤は、２０ｍｇ又
は４０ｍｇの塩化トロスピウムを含む。

ビーズコーティング
他の実施形態では、ビーズは、例えば、美的、取扱い、又は安定性のために、機能性又
は非機能性コーティングでコーティングされてもよい。特定の実施形態では、ビーズは、
胃の低ｐＨで溶解しないように、ｐＨ感受性コーティングでコーティングされてもよい。
非機能性コーティングは、ビーズ間の化学的分離を維持するために、又は美的な理由のた
めに使用され得る。

さらなる実施形態において、制御放出製剤は、半透過性コーティングを含む。キサノメ
リン及び塩化トロスピウムは、同じ製剤の異なるコーティング中に存在してもよい。別の
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、異なる製剤又は投与ビヒクルの異
なるコーティング中に存在してもよい。さらなる実施形態では、半透過性コーティングは
、ポリマーを含む。さらなる実施形態では、制御放出製剤は、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムを浮遊させるマトリックスを含む。

特定の実施形態では、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量
に基づくコーティング材料の重量増加で記載することができる。従って、一実施形態では
、コーティング厚さの分布は、コーティングされたビーズの総重量に基づいて少なくとも
２％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも３％である。別
の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも４％である。別の実施形態では
、コーティング厚さの分布は、少なくとも５％である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも６％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、
少なくとも７％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも８％
である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも９％である。別の実
施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも１０％である。別の実施形態では、
コーティング厚さの分布は、少なくとも１１％である。別の実施形態では、コーティング
厚さの分布は、少なくとも１２％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は
、少なくとも１３％である。別の実施形態では、コーティング厚さの分布は、少なくとも
１４％である。

例えば、ビーズ間のコーティング厚さの差は、コーティングされたビーズの総重量に基
づいて＋／－１～７％の範囲であり得る。コーティング厚さの分布は、コーティングされ
たビーズの重量に基づいて、約２％～約１４％、例えば、約３％～約１３％、約４％～約
１２％、約５％～約１１％、約６％～約１０％、約７％～９％、約３％～１４％、約４％
～１４％、約４％～１３％、又は４％～約１２％であってもよい。

一実施形態では、経口投与された場合の剤形の吸収（曲線下面積、ＡＵＣ）は、キサノ
メリン又は塩化トロスピウムの他の剤形と比較して有利に増加する。いかなる理論にも束
縛されることを意図するものではないが、吸収の増加は、擬似延長放出プロファイルを示
す剤形によって影響される。擬似延長放出プロファイルは、存在する場合のコーティング
厚さの分布、ビーズ粒子サイズの分布、及び不規則なビーズ形状を有するビーズを含む、
１つ以上の因子によって影響される。例えば、ビーズがコーティング厚さの分布を有する
実施形態では、比較的薄いコーティングを有するビーズについては、コーティングがトリ
ガーｐＨで比較的急速に完全に溶解して、キサノメリン及び／又は塩化トロスピウム組成
物を放出し、一方、比較的厚いコーティングを有するビーズについては、コーティングが
キサノメリン及び／又は塩化トロスピウム組成物を完全に溶解及び放出するのにいくらか
長い時間を要する。ビーズが粒子サイズの分布及び／又は不規則なビーズ形状を有する実
施形態では、ビーズの消化管通過時間は、ビーズのサイズ及び／又は形状によって変化し
、それによりコーティング溶解ｐＨに達するまでの通過時間が変化し、従って擬似延長放
出プロファイルに寄与することができる。別の実施形態では、剤形は、カプセルシェル内
で経口投与された場合、又はカプセルシェルなしで投与された場合、実質的に同等の（例
えば、生物学的同等の）Ｃ_ｍａｘ及び／又はＡＵＣ特性を示す。

特定の実施形態では、剤形は、漸進的且つ予測可能な吸収曲線を提供する。一実施形態
では、経口投与される場合の剤形のＴ_ｍａｘは、ビーズが個々にコーティングされるため
、用量対用量ベースでより安定である。予測可能で一貫したＴ_ｍａｘは、より一貫した持
続的な治療効果を達成するのに有利である。例えば、コーティングの厚さにおけるプロセ
ス関連の変動又はコーティングの溶解に対する他の影響は、剤形中のキサノメリン及び塩
化トロスピウムの一部のみに影響を及ぼし、疑似延長放出挙動をもたらす傾向がある。対
照的に、キサノメリン及び塩化トロスピウムミクロスフェアを含むコーティングされたカ
プセルは、カプセルごとの吸収時間に有意な変動性を示す。

特定の実施形態では、経口医薬組成物は、ムスカリン性障害の処置を必要とする患者に
おけるムスカリン性障害を処置するためのキサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロ
スピウムを含み、該組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、２時間のキサノ
メリンの中央値Ｔ_ｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘを含むインビボ血漿
プロファイルを提供するのに十分である。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイ
ルは、４８．５～１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘをさらに含む。
特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、１５６～３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの
トロスピウムの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、２６３～５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規
化ＡＵＣ_０－１２をさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、８
８１～２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ_０－１２を
さらに含む。特定の実施形態では、インビボ血漿プロファイルは、７８５０±３３６０ｐ
ｇ／ｍＬのトロスピウムの平均Ｃ_ｍａｘをさらに含む。特定の実施形態では、インビボ血
漿プロファイルは、４１９００±１５５００時間ｐｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－１２をさら
に含む。

別の実施形態では、剤形は、例えば、保存後に存在するキサノメリンの量及び／又は関
連物質の総量により測定して、有利な保存安定性を示す。保存安定性は、典型的な周囲条
件（例えば、２５℃及び６０％相対湿度）で、又は高温及び／又は高湿度を含む加速安定
性条件での保存後に評価することができる。

剤形及び方法は、特に断らない限り、以下にさらに記載される（図面及び実施例に示さ
れるものを含む）追加の任意の要素、特徴、及び工程のうちの１つ以上の任意の組み合わ
せの実施形態を含むことが意図される。ビーズ及びその特性への言及は、ビーズの集合（
例えば、複数のそのようなビーズ）に等しく適用される。同様に、コア及びその特性への
言及は、コアの集合（例えば、複数のそのようなコア）に等しく適用される。

腸溶（胃耐性）コーティング材料、例えばポリマーは、胃のｐＨレベルよりも高いｐＨ
レベル、例えば４．５よりも高いｐＨで、例えば小腸内で、腸液中に溶解し、従って小腸
の領域で、実質的にＧＩ管の上部ではなく、活性物質の放出を可能にするものであり得る
。一実施形態では、腸溶材料は、約４．５～約５．５のｐＨの水溶液中で溶解し始める。
別の実施形態では、腸溶材料は、約５の間のｐＨで水溶液に急速に溶解する。別の実施形
態では、腸溶材料は、約５．５の間のｐＨで水溶液に急速に溶解する。

例えば、ｐＨ感受性材料は、剤形が胃から空になるまで有意に溶解しない。小腸のｐＨ
は、十二指腸球部で約４．５から約６．５へと徐々に上昇し、小腸の遠位部（回腸）で約
７．２へと上昇する。約３時間（例えば、２～３時間）の小腸通過時間に対応する予測可
能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、十
二指腸のｐＨ範囲内で溶解し始め、小腸内のｐＨ範囲で溶解し続けるべきである。従って
、腸溶コーティングの量（厚さ）は、小腸（例えば、近位及び中小腸）内での約３時間の
通過時間の間に実質的に溶解されるのに十分であるべきである。

適切な腸溶（胃耐性）材料には、架橋ポリビニルピロリドン；非架橋ポリビニルピロリ
ドン；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース；酢酸コハク酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリテートセルロース；酢酸フタル酸デン
プン；酢酸フタル酸ポリビニル；カルボキシメチルセルロース；フタル酸メチルセルロー
ス；コハク酸メチルセルロース；フタル酸コハク酸メチルセルロース；フタル酸メチルセ
ルロース半エステル；コハク酸エチルセルロース；カルボキシメチルアミド；カリウムメ
タクリレートジビニルベンゼンコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリオキシエチレン
グリコール；ポリエチレングリコール；アルギン酸ナトリウム；ガラクトマンナン；カル
ボキシポリメチレン；カルボキシメチルデンプンナトリウム；アクリル酸及び／又はメタ
クリル酸と、以下から選択されるモノマーとのコポリマー：メタクリル酸メチル、メタク
リル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタク
リル酸デシル；メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アク
リル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、又はアクリル酸オクタデシル、例えばＥｖ
ｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）－Ｌ及び－Ｓ
シリーズ（Ｌ １００－５５、Ｌ ３０ Ｄ－５５、Ｌ １００、Ｓ １００、Ｌ １２
．５及びＳ１２．５を含む）；酢酸ポリビニル；脂肪；油；ワックス；脂肪アルコール；
セラック；ゼイン；グルテン；アクリル酸エチル－マレイン酸無水物コポリマー；マレイ
ン酸無水物－ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール－マレイン酸コポリマー；２
－エチル－ヘキシル－アクリレートマレイン酸無水物；クロトン酸－酢酸ビニルコポリマ
ー；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；カルボキシメチルセルロースグリ
セロールモノオクタノエート；ポリアルギニン；ポリ（エチレン）；ポリ（プロピレン）
；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリ（ビニルイソブチ
ルエーテル）；ポリ（塩化ビニル）；並びにポリウレタンが含まれるが、これらに限定さ
れない。腸溶材料の組み合わせも使用することができる。一実施形態では、腸溶材料は、
ｐＨ ５．５以上で急速に溶解して、上部腸内での急速な溶解を提供する。例えば、腸溶
材料は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びメタクリル酸とアクリ
ル酸エチルとのコポリマーから選択することができる。例えば、腸溶ポリマーは、ポリ（
メタクリル酸コ－アクリル酸エチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ ３０ Ｄ－
５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ １００－５５）である。

腸溶コーティングの他の適切な例としては、蜜蝋及びグリセリルモノステアレート；蜜
蝋、セラック及びセルロース；並びにセチルアルコール、マスチック及びセラック、並び
にセラック及びステアリン酸；ポリ酢酸ビニル及びエチルセルロース；並びにポリメタク
リル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ ３０Ｄ）；メタクリル
酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、又は金属ステアレートを含むポリメタ
クリル酸エステルの中性コポリマーが挙げられる。このようなコーティングは、脂肪及び
脂肪酸、セラック及びセラック誘導体、並びにセルロース酸フタレート、例えば遊離カル
ボキシル含有量を有するものの混合物を含む。

当技術分野で知られているように、１つ以上の可塑剤を腸溶ポリマーに添加して、それ
らの柔軟性を増大させ、脆性を低下させることができる。適切な可塑剤としては、例えば
、クエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ ６０００等のＰＥＧ）、クエン酸アセチルトリエチル、及
びトリアセチンが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
いくつかの腸溶材料は可撓性であり、可塑剤を必要としないが、より脆性のポリマー（例
えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ／Ｓ型、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ／ＲＳ、及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ ３０ Ｄ）は、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて５
重量％～３０重量％の範囲の可塑剤、ポリ（メタクリル酸コ－酢酸エチル）１：１を有す
る約８重量％～約１２重量％のクエン酸トリエチルから利益を得る。

特定の実施形態では、腸溶コーティングは、当技術分野で知られているように、フィル
ムの粘着性を低減し、凝集を防止するために、１つ以上の粘着防止剤（付着防止剤）を含
む。適切な粘着防止剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリ
カ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、沈降シリカ（例えば、Ｓｉｐｅｒｎａｔ
（商標）ＰＱ）、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない
。粘着防止剤は、任意の適切な量、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて約１０重量％～
１００重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約３０重量％、又は約１５
重量％～約３０重量％の範囲で使用することができる。例えば、一実施形態では、乾燥ポ
リマー質量に基づいて１５重量％～約３０重量％の範囲で使用することができる。

１つ以上の界面活性剤を腸溶コーティング混合物に添加して、当技術分野で知られてい
るように、基質の湿潤性を増大させ、及び／又は懸濁液を安定化させることもできる。界
面活性剤には、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、及びドデシル硫酸ナト
リウム、及び本明細書に記載の他の界面活性剤が含まれる。

腸溶コーティングは、任意の適切なプロセスによって形成することができる。コーティ
ングプロセスには、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、及び乾燥コーティ
ング（例えば、加熱乾燥コーティング及び静電乾燥コーティング）が含まれる。パンコー
ティング及び溶媒を使用する流動床コーティングは、十分に確立されたプロセスである。
液体コーティングにおいて、腸溶材料及び任意の賦形剤（例えば、顔料、可塑剤、粘着防
止剤）は、有機溶媒又は水中で混合されて、溶液又は分散液を形成する。コーティング溶
液又は分散液は、パンコーター又は流動床乾燥機中で固体剤形に噴霧され、熱風によって
乾燥される。例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティングプロセスでは、コーティング流
体は、流動床装置の底部から噴霧される。或いは、コーティング流体はトップスプレーに
よって塗布される。特定の実施形態では、接線方向噴霧が適用される。

適用される腸溶材料の量は、所望の耐酸性及び放出特性を達成するのに十分である。例
えば、一実施形態では、腸溶コーティングの量は、遅延放出剤形についてのＵＳＰ＜７１
１＞要件（ＵＳＰ ３６－ＮＦ ３１）を満たし、それによって、０．１Ｎ ＨＣｌ中で
２時間後に１０．０重量％の薬物を放出しない。特定の実施形態では、製剤は、例えば、
ＵＳＰ ３６－ＮＦ ３１セクション＜７１１＞の溶解方法を使用して、ｐＨ ６．８緩
衝溶液中で２０分間で活性物質の少なくとも８０％を放出する。

一実施形態では、腸溶コーティングは、コーティングされていない粒子コアと比較した
重量増加によって測定して、約１０％～４０％、若しくは２５％～約３５％、又はコーテ
ィングされていない粒子コアの重量に基づいて、約２５％～約３１％、約２７％～約３１
％、若しくは約２８．５％～約３１％の重量増加の範囲の量で存在する。

製剤は、内部にビーズが配置されるカプセルシェルを含むことができる。ソフト及びハ
ードカプセルシェルが知られている。一実施形態では、カプセルシェルは、ハードカプセ
ルシェル、例えばゼラチンカプセルシェル又は植物ベースのハードカプセルシェルである
。特定の実施形態では、カプセルシェルは、本明細書に記載される１つ以上の腸溶コーテ
ィングを含む。加速保存中、ゼラチンカプセルは崩壊することがある。従って、特定の実
施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェルを含むことが
できる。

従って、例えば、上記の様々な特徴を組み合わせた一実施形態は、複数のキサノメリン
ビーズを含む医薬剤形を含み、このビーズは、酒石酸キサノメリン、充填剤（任意に微結
晶セルロース）、結合剤（任意にヒプロメロース）、及びコアを囲む腸溶コーティング（
任意にＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５）を含むコアを含み、複数のビーズ
は、約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍの範囲の粒子サイズの分布を有し、腸溶コーティングは
、ビーズコアの重量に基づいて約２０％～約４０％の範囲であり、ビーズは、カプセルシ
ェル内に配置される。

ビーズのサイズと形状
複数のビーズは、粒子サイズの分布を有する。複数のビーズは、ビーズ形状を有する。
複数のビーズは、存在する場合、コーティング厚さの分布を有する。

粒子サイズの分布を有するビーズは、有利な薬物動態を示すことが示された。いかなる
理論にも束縛されることを意図するものではないが、薬物動態は、コアサイズの分布を有
する複数のビーズによって影響されることが予想される。

一実施形態では、ビーズの粒子サイズは、約０．４ｍｍ～約１．２ｍｍ、例えば約０．
４ｍｍ～約０．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～約０．６ｍｍ、約０．６ｍｍ～約０．７ｍｍ、約
０．７ｍｍ～約０．８ｍｍ、約０．８ｍｍ～約０．９ｍｍ、約０．９ｍｍ～約１．０ｍｍ
、約１．０ｍｍ～約１．１ｍｍ、又は約１．１ｍｍ～約１．２ｍｍの範囲である。特定の
実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約０．４２５ｍｍ～約１．１８ｍｍであ
る。特定の実施形態では、キサノメリンビーズのサイズは、約０．６ｍｍ～約０．８５ｍ
ｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約０．４２５ｍｍ～約
１．１８ｍｍである。特定の実施形態では、トロスピウムビーズのサイズは、約０．６ｍ
ｍ～約０．８５ｍｍである。

ビーズ又はビーズ混合物は、例えば、懸濁液中で、カプセルに充填されて、錠剤に圧縮
されて、又は小袋に充填されて使用され得る。１つ以上のタイプの改変放出ビーズは、一
緒に混合され、そしてカプセル化され、又は対象の食物上のスプリンクルとして使用され
得る。特定の実施形態では、経口固体剤形は、これらの形態のいずれかであり得る。特定
の実施形態では、剤形は、カプセルである。

ビーズの粒子サイズが小さくなりすぎると、活性物質の含有量の変動性が増加する。粒
子サイズが大きくなりすぎると、ビーズが大きすぎて、標識された医薬品が散布（例えば
、リンゴソース又はゼリー等の他の柔らかい食品上に）によって投与できず、咀嚼せずに
飲み込み又は経腸栄養チューブによって投与することができない。また、粒子サイズが増
加するにつれて、より大きな粒子は、より小さい粒子よりも多くコーティングされ、より
小さい粒子と比較してより低い相対アッセイを生じる。補償するために、カプセル当たり
の標識強度を満たすために比較的多くのビーズが必要とされる。カプセル当たりの標識強
度を満たすために十分大きな粒子でカプセルシェルを充填することは、困難又は不可能に
なる（例えば、サイズ０のカプセルを７５ｍｇ強度のキサノメリン遊離塩基まで充填する
こと）。

一実施形態において、ビーズは、例えば、カプセル化機械を用いてカプセルに処方され
る。様々なカプセルサイズが、標的製剤の強度及び充填重量に適応し得る。カプセルサイ
ズは、約１５ｍｇ～約６３０ｍｇの範囲の充填重量について、００～５の範囲である。

ビーズは、所望の粒子サイズに選別することができる（例えば、ふるい分けによって）
。特定の実施形態では、粒子サイズ範囲は、コアに関して上述した任意の粒子サイズ範囲
又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、粒子サイズ範囲は、コーティングされ
ていないコアの粒子サイズ範囲と同じである。例えば、ビーズコアの５重量％以下が＃１
２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に保持され、１０重量％以下が＃２０メッシュ
（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過するように、ビーズをふるい分けることができる。

製造方法
キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含む
ビーズを、塩化トロスピウム等のトロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混
合することを含む、経口医薬組成物を調製するための方法が提供される。特定の実施形態
では、本方法は、さらに、混合ビーズをカプセルに処方することを含む。

また、キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリ
マーでコーティングして腸溶コーティングを形成し、塩化トロスピウム又はその薬学的に
許容され得る塩及び賦形剤を含むコアを腸溶ポリマーでコーティングして腸溶コーティン
グを形成することを含む、剤形を調製するための方法が本明細書に開示される。任意に、
コアは、湿式造粒法によって形成することができる。任意に、薬物ビーズは、腸溶コーテ
ィングの前に、及び任意に再び腸溶コーティングの後に、所望の粒子サイズ範囲に（例え
ば、ふるい分けによって）選別される。

薬物ビーズは、押し出された湿潤塊を球状化すること、及び流動床中で不活性コア球体
をコーティングすることを含むがこれに限定されない、異なるプロセスによって作製され
てもよい。特定の実施形態では、ビーズは、押出及び球状化によって調製される。

ビーズは、自由に流動し、最新のカプセル化機器と適合するように処方される。いくつ
かの実施形態では、ビーズは、一緒にブレンドされて、単一段階でカプセルに充填され得
る均一な混合物を形成する。他の実施形態では、ビーズは、２ステージカプセルフィラー
を使用してカプセルに別々に充填される。

キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセスに
よって形成することができる。一実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に
許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕することによ
って形成される。別の実施形態では、コアは、キサノメリン又はその薬学的に許容され得
る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。

塩化トロスピウム又はその薬学的に許容され得る塩を含むコアは、任意の適切なプロセ
スによって形成することができる。一実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその
薬学的に許容され得る塩と賦形剤との混合物を造粒し、所望の粒子サイズ範囲に粉砕する
ことによって形成される。別の実施形態では、コアは、塩化トロスピウム又はその薬学的
に許容され得る塩と賦形剤との混合物の押出及び球状化によって形成することができる。

造粒プロセスは、例えば、流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、及びスプレー凝
固を含むことができる。他のプロセスには、スラッギング及びローラー圧縮が含まれる。
造粒するべき混合物は、最初に乾燥ブレンドすることができる。乾燥ブレンドされた乾燥
成分は、押出前に水と混合することができる。

キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩、及び塩化トロスピウムと賦形剤との混
合物の押出及び球状化は、本明細書に記載されるような粒子サイズの分布及び１つ以上の
他の望ましい特性を有する望ましいコアを提供する。特定の実施形態では、短い加工時間
がより安定な生成物をもたらすことができる。例えば、球状化を減少させることは、摩擦
及び関連する熱を減少させる。生成物が空気に曝される時間を短縮すること（湿潤時及び
／又は包装前のいずれか）もまた、酸化を減少させる。他方、押出及び球状化による迅速
な加工は、例えば、ビーズコアの大部分が所望の粒子サイズ範囲外にあるという点で、品
質の悪い生成物をもたらす可能性がある。球状化助剤によって吸収される水分（これは、
時間の経過と共に起こる）は、ビーズの球状化特性に影響を及ぼす。

従って、一実施形態では、造粒混合物の含水量は、乾燥前に、約２０重量％～約４０重
量％、例えば、２５重量％～約３５重量％、約２８重量％～約３２重量％、少なくとも約
２８重量％、少なくとも約２８．５重量％、約２０重量％～約４０重量％、約２５重量％
～約３５重量％、約２７重量％～約３１重量％、又は約２８．５重量％～約３１重量％の
範囲である。

特定の実施形態では、湿潤塊は、例えば球状化助剤を造粒流体で膨潤させるために、押
出前に保持することができる。保持時間は、少なくとも１５分、例えば、少なくとも３０
分、少なくとも４５分、又は少なくとも６０分であり得る。特定の実施形態では、保持時
間は、約１５分～約１２０分、例えば、約３０分～１００分、又は６０分～９０分の範囲
である。

コアに関して上述したように、本方法は、任意のコーティングの前にコアを選別（例え
ば、ふるい分けにより）して、粒子を所定のサイズ範囲、例えば、約０．７ｍｍ～約２．
８ｍｍ、例えば、約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍの範囲のサ
イズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。

ビーズに関連して上述したように、本方法は、任意のコーティングの後にビーズを選別
（例えば、ふるい分けにより）して、粒子をサイズ範囲、例えば、約０．７ｍｍ～約２．
８ｍｍ、例えば、約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、又は約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍの範囲
のサイズ、又は本明細書に記載の任意の範囲に保持する工程を含むことができる。

押出及び球状化プロセスでは、以下の任意の特徴を、個別に、又はそれらの１つ以上の
組み合わせで使用することができる。水は、造粒剤であり得る。微結晶性セルロースは、
球状化助剤としてコア中に存在することができる。ヒプロメロースは、結合剤としてコア
中に含まれ得る。押出スクリーンのサイズは、１．０ｍｍであり得る。スフェロナイザー
の摩擦板は、クロスハッチング可能である。スフェロナイザーの摩擦板は、少なくとも約
３ｍｍ、又は約３ｍｍを超える、又は少なくとも約４ｍｍ、又は約４ｍｍを超える、又は
約３ｍｍ～約７ｍｍの範囲、又は約５ｍｍの正方形ピッチでクロスハッチングすることが
できる。球状化時間は、約５分未満、又は約４分未満、又は約３分未満、又は約２分未満
、又は１分までであり得る。球状化粒子は、例えば、少なくとも約２０重量％、少なくと
も約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０
重量％、又は少なくとも約７０重量％等のその実質的な分率の非球形粒子（即ち、不規則
な形状）を含むことができる。

特定の実施形態では、医薬組成物は、乾燥剤、例えば、医薬グレードのシリカゲル、結
晶性ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルミノシリケート、コロイダルシリカ、無水
硫酸カルシウム等と共に保存される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、酸素吸収剤と共に保存される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、キセノン、
クリプトン、又はそれらの混合物等の乾燥不活性ガス下で保存される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、外部周囲空気と比較して減圧下で保存される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、低温、例えば冷蔵温度（例えば、２℃～８℃）で
保存される。特定の実施形態では、医薬組成物は、２５℃で保存される場合よりも、不純
物Ａ等の不純物が少ないように保存される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、経口医薬組成物を対象に分配する前に、製造業者
、流通業者、薬局、又は病院によって約２℃～約８℃の温度で保存される。特定の実施形
態では、経口医薬組成物が対象に分配された後、医薬組成物は、約２０℃～約２５℃の温
度で保存される。

約２℃～約８℃の温度で剤形を保存することを含む、本明細書に記載される医薬剤形又
は組成物を安定化する方法も提供される。

特定の実施形態では、キサノメリンビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、酒
石酸キサノメリン及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約２０重量％～約４０重
量％の範囲の水分含有量を有する湿潤塊を形成することと、酒石酸キサノメリン及び賦形
剤を含む湿潤塊を押し出し、球状化してコアを作製することと、コアを任意に約０．７ｍ
ｍ～約２．５ｍｍの目標粒子サイズ範囲に選別することと、選別されたコアをポリマーで
コーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任
意に約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍの目標粒子サイズ範囲に選別することとを含む。

特定の実施形態では、トロスピウムビーズを含む医薬剤形を調製するための方法は、塩
化トロスピウム及び賦形剤、任意に微結晶セルロースを含み、約２０重量％～約４０重量
％の範囲の含水量を有する湿潤塊を形成することと、塩化トロスピウム及び賦形剤を含む
湿潤塊を押し出し、球状化し、乾燥してコアを作製することと、コアを任意に約０．７ｍ
ｍ～約２．５ｍｍの標的粒子サイズ範囲選別することと、選別されたコアをポリマーでコ
ーティングしてコア及びコーティングを含むビーズを形成することと、ビーズ粒子を任意
に約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍの標的粒子サイズ範囲に選別することを含む。

純度
化合物３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５
－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウムも提供される。

キサノメリン及び／又はその塩と０．５重量％未満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－
１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１
－イウム（不純物Ａ）とを含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態では、医薬組成
物は、０．３０重量％未満、例えば０．２５重量％未満、０．２０重量％未満、０．１５
重量％未満、０．１４重量％未満、又は０．１重量％未満の不純物Ａを含む。キサノメリ
ン及び／又はその塩と０．１５重量％未満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５
－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウム（
不純物Ａ）とを含む医薬組成物も提供される。

キサノメリン又はその塩と０．５重量％未満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２
，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウ
ムとを含む複数のキサノメリンビーズと、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビ
ーズとを含む経口医薬組成物も提供される。キサノメリン又はその塩と０．１５重量％未
満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒ
ドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウムとを含む複数のキサノメリンビーズと、ト
ロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズとを含む経口医薬組成物も提供される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物が４０℃及び７５％相対湿度で少なく
とも３ヶ月間保存された後に、０．５重量％未満の不純物Ａを含む。

特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の総不純物は、約５重量％以
下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．５重量％以下、約２重量％以下、約１．５
重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、又は約０．１重量％以下である。

処置方法
さらに、生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させる方法であって、生物学
的サンプルを本明細書に記載の任意の経口医薬組成物と接触させることを含む方法を提供
する。本明細書に記載の任意の経口医薬組成物を、障害の処置を必要とする対象に投与す
ることを含む、障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させるこ
とによって改善される障害を処置するための方法も提供される。

Ｍ１及びＭ４ムスカリン受容体のアクチベーターは、統合失調症の有効な処置であるこ
とが示唆されているが、脳の外部に位置するムスカリン受容体を活性化させると副作用が
生じ、これは臨床からオキサノメリンを除外した。例えば、第Ｉ相試験及びその後の試験
のいずれにおいても、ムスカリン作動薬であるキサノメリンは、身体の末梢におけるムス
カリン受容体の結合に関連する許容できないＧＩ及び他の副作用があった。キサノメリン
を塩化トロスピウムと組み合わせることによって、脳の外部に位置するムスカリン受容体
の活性化に関連する副作用を減少又は排除しながら、所望の治療効果が達成される。

ムスカリン性アクチベーターであるキサノメリンの耐容性は、ムスカリン性拮抗薬であ
る塩化トロスピウムを同時投与することにより増大する。キサノメリン投与時に観察され
た最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、唾液分泌過多（いわゆるコ
リン作動性有害事象）である。開示された組成物は、ヒトにおけるこれらの有害事象の発
生を減少させ、キサノメリン耐容性の増大を証明した。

一実施形態において、キサノメリンは、ムスカリン性障害を処置するために塩化トロス
ピウムと組み合わせられ、脳の外部に見出される生体組織におけるキサノメリンによるム
スカリン活性化に応答して症状を改善する。一実施形態では、そのような疾患又は障害に
は、統合失調症及び統合失調症に関連する疾患、アルツハイマー等の神経変性疾患におけ
る認知障害、並びに侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛等の疼痛が含まれる。キサノメリ
ンと塩化トロスピウムの併用は、ムスカリン受容体の活性化に応答することが示されてい
るこれらの疾患を処置するためのより安全な方法である。

別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、気分障害を処置する。別の
実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、運動障害を処置する。別の実施形
態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、特定の病理に関連しない認知機能の増強
を含む、認知障害を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、注意欠陥を処置する。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、疼痛
を処置する。疾患の処置以外では、注意力の増強は、学習を加速し、睡眠不足及び時差ぼ
け等の概日リズム障害の両方による疲労を減少させる。別の実施形態では、キサノメリン
及び塩化トロスピウムは、嗜癖性障害を処置する。

一実施形態では、塩化トロスピウムと組み合わせたキサノメリンは、動物を処置する。
さらなる実施形態では、動物は、哺乳動物である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトで
ある。

一実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリンに関連する副作用を減少させる。
このような副作用には、ＧＩの副作用、心臓の副作用、過剰な発汗、及び唾液分泌過多が
含まれるが、これらに限定されない。キサノメリンと共にトロスピウムを使用することに
より、キサノメリンがその副作用により臨床使用されない場合に、キサノメリンを臨床使
用することができる。別の実施形態では、キサノメリンと共に塩化トロスピウムを使用す
ることにより、キサノメリンは、さもなければ達成されるであろうキサノメリンよりも高
い最大耐量を達成することが可能になる。

様々な時間及び資源集約的方法が、キサノメリン及び塩化トロスピウムの組み合わせの
有効性を実証した。例えば、動物モデルは、薬理学的モデル（例えば、ケタミンモデル）
及び遺伝子モデル（例えば、ＤＩＳＣ１マウス）の両方を含む、統合失調症のための新規
治療薬の有効性を実証する。同様に、げっ歯類、イヌ及びヒト以外の霊長類を含む動物モ
デルは、薬理学的薬剤の副作用プロファイルを実証する。動物モデルは、ヒトの実験代替
物であるが、ヒトと動物の生理学的差異に欠陥がある可能性があるため、ヒトの実験、特
に中枢神経系障害の予測力が限られている可能性がある。或いは、開示された組み合わせ
は、人々の管理された臨床試験において試みることができる。当業者は、患者の自己報告
に基づく標準的な尺度を用いて、ＧＩ不快感等の様々な副作用を評価することができる。
別の例として、客観的な生理学的尺度（例えば、ＥＫＧ）が、当業者によって使用されて
もよい。また、簡易精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）、陽性及び陰性症候群尺度（ＰＡＮ
ＳＳ）、及び臨床全般印象（ＣＧＩ）を含む統合失調症症状を評価するための一連の標準
的尺度が開発されている。典型的には、臨床試験は二重盲検であり、一方の患者群は不活
性なプラセボを、他方の群は能動的な介入を受ける。

特許請求される組み合わせを投与する前に、患者は、１～１４日間の導入期間を有し得
、この導入期間の間、塩化トロスピウムが単独で付与される。一実施形態では、塩化トロ
スピウムは、キサノメリンを投与する前に体内に塩化トロスピウムを蓄積するために、又
は塩化トロスピウムが定常状態曝露レベルに達するか若しくは近づくために、１つ以上の
用量期間にわたって投与される。この塩化トロスピウムの蓄積、又はより高い曝露レベル
は、脳外のムスカリン受容体の遮断を増加させ、キサノメリンを投与した場合の有害事象
を減少させる。別の実施形態では、塩化トロスピウムは、キサノメリン前に１日以上投与
される。

一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に６回投
与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患
者に５回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは、２４時
間の間に患者に４回投与される。一実施形態では、キサノメリン及び塩化トロスピウムは
、２４時間の間に患者に３回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及び塩化トロ
スピウムは、２４時間の間に患者に２回投与される。別の実施形態では、キサノメリン及
び塩化トロスピウムは、２４時間の間に患者に１回投与される。

一実施形態において、塩化トロスピウムの延長放出製剤は、キサノメリンと組み合わせ
て使用される。別の実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、２４時間の間に１回
～５回患者に投与される。一実施形態では、塩化トロスピウムの延長放出は、２４時間の
間に１～３回投与される。別の実施形態では、５ミリグラム～４００ミリグラムの塩化ト
ロスピウム延長放出が、２４時間の間に使用される。一実施形態では、２０ミリグラム～
２００ミリグラムの塩化トロスピウム延長放出が２４時間の間に使用される。

一実施形態では、２２５ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４
時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１００ｍｇのキサノメリン及び２０ｍ
ｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１２５
ｍｇのキサノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与され
る。別の実施形態では、１２５ｍｇのキサノメリン及び３０ｍｇの塩化トロスピウムが、
２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、１２５ｍｇのキサノメリン及び４
０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２
００ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与
される。別の実施形態では、２００ｍｇのキサノメリン及び８０ｍｇの塩化トロスピウム
が、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、２５０ｍｇのキサノメリン及
び６０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では
、２５０ｍｇのキサノメリン及び８０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に
投与される。別の実施形態では、３００ｍｇのキサノメリン及び４０ｍｇの塩化トロスピ
ウムが、２４時間の間に患者に投与される。別の実施形態では、３００ｍｇのキサノメリ
ン及び８０ｍｇの塩化トロスピウムが、２４時間の間に患者に投与される。

処置は、より少ない用量で開始することができる。その後、投与量は、治療効果と副作
用との間のバランスが達成されるまで、少しずつ増加され得る。対象が処置されている間
、患者の健康は、処置期間中の所定の時間に１つ以上の関連指標を測定することによって
モニタリングされてもよい。組成物、量、投与時間及び製剤を含む処置は、このようなモ
ニタリングごとに調整することができる。患者は同じパラメーターを測定することにより
定期的に再評価されて、改善が決定され得る。これらの再評価に基づいて、投与される開
示された組成物、及びおそらく投与時間に対する調整を行うことができる。

以下の実施例は、解説のために提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。

実施例１－ 即時放出ビーズ
ビーズを酒石酸キサノメリン（表１）及び塩化トロスピウム（表２）について調製した
。

４５７μｍ丸孔スクリーン、０．２インチスペーサーを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉ
ｌ Ｍｏｄｅｌ １９７を用いて１６２５ｒｐｍで粉末をスクリーニングし、Ｈｏｂａｒ
ｔ低剪断ミキサー／造粒機（モデルＮ－５０）中で６０ｒｐｍの固定速度で２分間混合し
た。ブレンド均一性は、その後の湿式造粒によって推進されるので、乾燥ブレンド工程は
任意である。ビーズを、４０メッシュ（４２５μｍ）ふるいを通して手でスクリーニング
した。

湿潤は、Ｈｏｂａｒｔで行った。水を、Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ蠕動ポンプを用いて添
加した。水添加率（水の量／投与時間）は、プロセス変数である。

湿潤塊を、ＬＣＩ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ ＭＧ－５５を使用して、３０
ｒｐｍ（シャフト速度）で、有孔スクリーン（ドーム構成）単軸押出機を通して押し出し
た。湿潤塊を湿潤後に直接押し出した。保持時間、シャフト速度、押出速度（負荷）は、
プロセス変数であった。

押出物を、２．０ｍｍの摩擦板を備えたＬＣＩ Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ（スフェロナ
イザー）ＱＪ－２３０Ｔに入れた。押出物を異なる板速度で合計４分以下球状化した。球
状化速度及び時間は、プロセス変数である。

ビーズを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（商標）Ｓｔｒｅａ－１流動床を用いて、入口温度６０
℃で、３％以下の含水量が得られるまで乾燥させた。ビーズは６０℃で数分後に融解した
ので、ビーズは３０℃で乾燥した。

含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏハロゲン水分分析器、ＨＲ８３型を使用して
、乾燥減量（ＬＯＤ）によって重量測定的に評価した。重量損失率が６０秒以内に０．０
％以下に低下するまで、ビーズを１０５℃で加熱した。

実施例２－ 即時放出ビーズ製剤のスケールアップ
実施例１のビーズを、タルクを含み及び含まずにスケールアップした（表４～７）。押
出／球状化プロセスパラメーターを表８に示す。

実施例３－ カプセル安定性及び溶解試験
ビーズを秤量し、ＨＰＭＣカプセルに手動で充填することによってカプセルを製造した
。表９に示すように、タルク（０．５％）と予め混合したビーズをカプセルに個々に／次
々に充填したＡｃｃｏｆｉｌ（商標）カプセル充填機を用いて、ビーズを手動でカプセル
化した。

乾燥後、ビーズを、１６メッシュ（１．１８ｍｍ）及び４０メッシュ（０．４２５ｍｍ
）スクリーンを通して５分間振盪することによってスクリーニングした。ふるい１．１８
ｍｍ～０．４２５ｍｍのサイズのビーズを、さらなる分析のために保持した。

ビーズの形態及び表面特性を、後方散乱電子検出器（ＢＥＳ）を備えたＪＳＭ－６０１
０ＬＶ ＩｎＴｏｕｃｈＳｃｏｐｅ（商標）（ＪＥＯＬ Ｌｔｄ、Ｔｏｋｙｏ、ＪＰ）顕
微鏡を用いて走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって調べた。サンプルを、両面炭素導電
性テープを用いて金属スタブ上に置いた。画像は、低真空（６０Ｐａ）及び倍率３０×の
下で、２０ｋＶの加速電圧で得られた。

嵩密度及びタップ密度は、タップ密度テスター（ＪＶ １０００、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＵＳＰ＜６１６＞法を用いて２回測定した。嵩密度は、メ
スシリンダー中の既知質量の粉末サンプルの体積から測定した。タップ密度は、容積がそ
れ以上変化しないまで、計量シリンダーを機械的にタップして測定した。

粉体流動特性は、Ｃａｒｒの圧縮率指数とＨａｕｓｎｅｒ比を用いて評価し、これらの
両方は嵩密度とタップ密度の測定値を用いて導出した。Ｃａｒｒの圧縮率指数（ＣＩ）は
、嵩密度とタップ密度のデータを用いて、圧縮率指数＝（タップ密度－嵩密度）／タップ
密度ｘ１００％の式に適合させた際に計算した。Ｈａｕｓｎｅｒ比（Ｈ）は、嵩密度に対
するタップ密度の比として計算した。カプセルを、外観、アッセイ、関連物質、含水量、
及び溶解について分析した。図１は、キサノメリン／トロスピウムカプセルの安定性スケ
ジュール及びプロトコルを示す。

ビーズは、さらに、０．６ｍｍ～０．８５ｍｍのサイズであった。いくつかのビーズは
、類似の形態学的特性を示した。いくつかの他のビーズにおける修飾は、ビーズの密度を
減少させ、粗い表面及び球形度の損失をもたらした。３０×の倍率での酒石酸キサノメリ
ン６６％ビーズ（図２）塩化トロスピウム１７．７％ビーズ（図３）の走査型電子顕微鏡
（ＳＥＭ）画像は、ビーズが０．６ｍｍ～０．８５ｍｍのサイズであることを示した。こ
れらのビーズをキサノメリン／トロスピウムカプセルに用いた。ビーズの粒子サイズ分布
（ＰＳＤ）を機械的ふるい分けによって測定した。表１０に示すように、両方のＡＰＩに
ついてのほとんどのビーズは、０．４２５～１．１８ｍｍのサイズであった。

表１１は、０．４２５ｍｍと１．１８ｍｍのふるいの間で収集されたビーズの密度及び
流動特性を示す。酒石酸キサノメリン及び塩化トロスピウムＩＲビーズは、異なる密度及
び流動特性を示し、これらはビーズ系を混合する際に重要であり得る。

表１２の分析は、アッセイ及び関連物質についての好ましい結果、並びに５０ｍｇのキ
サノメリン及び２０ｍｇの塩化トロスピウムカプセルについての含水量を示す。表１３の
データは、これらの属性が保存安定性試験中に保持されたことを示す。５０ｍｇのキサノ
メリン及び１０ｍｇの塩化トロスピウムカプセルについての同様のデータが、表１４に提
供される。これら２つの剤形についての溶解データを、表１５及び表１６に提供する。キ
サノメリン／塩化トロスピウム製剤の安定性を示す他の表を図６～４１に示す。

その後の試験は、ハードシェルカプセル中のＫａｒＸＴ ５０／１０、５０／２０、及
び７５／２０が少なくとも１２ヶ月間、２５℃／６０％ＲＨで安定であることを示した。
入手可能なデータに基づき、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月の有効期間を提案する。

溶解結果は、２つの化合物が急速に放出することを示し、これは、それらのバイオアベ
イラビリティを増加させることができ、２つのビーズ製剤間の組成の実質的な差異にもか
かわらず、同等の速度で放出することも示す。キサノメリン及び塩化トロスピウムの両方
は、低いバイオアベイラビリティを有し、急速な放出は、全身循環への吸収を制限する圧
倒的な可飽和プロセスによって、バイオアベイラビリティを増加し得る。

組み合わせ医薬品の安定性試験中に、約１．０９の相対保持時間を有する未知のキサノ
メリン不純物が観察された。不純物は、試験中、５０ｍｇキサノメリン／１０ｍｇ塩化ト
ロスピウム医薬品については３ヶ月の時点で、他の３つの組み合わせ医薬品については最
初の時点で観察され、これらの両方は同時に生じた。不純物ピークは、時間と共に、及び
保存温度の上昇と共に増加した。不純物は、本研究の前には観察されなかった。

予備研究は、ＲＲＴ １．０９不純物が３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－
チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウム（Ｃ
_１４Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｓ^＋、ＭＷ＝２９４．１２７１Ｄａ）であることを示唆している：

ＲＲＴ １．０９不純物は、化合物Ｖ（Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_３ＯＳ^＋、ＭＷ＝２７８．１３
２２Ｄａ）のヒドロキシル化型であり、これは負の変異ポテンシャルを有する、キサノメ
リンの合成における最後から２番目の中間体である。

不純物の存在を減少させるために、医薬品の保存温度を低下させた。包装中の上部空間
の酸素を最小限にするために、ボトルをアルゴンで洗い流した。特定の実施形態では、キ
サノメリンビーズ製剤は、０．５重量％のアスコルビン酸又は０．０５重量％のＢＨＴ等
の抗酸化剤と共に処方された。

実施例４－ キサノメリンと塩化トロスピウムとの組み合わせのＫＡＲ－００１第Ｉ相試
験
健常志願者において、塩化トロスピウムと共に投与したキサノメリンと比較して、キサ
ノメリン単独投与による第Ｉ相二重盲検無作為化反復投与パイロット試験を実施した。こ
の試験の主な目的は、（１）塩化トロスピウム４０ｍｇと共にキサノメリン２２５ｍｇを
毎日、７日間投与した場合と、キサノメリン２２５ｍｇを毎日、単独で７日間投与した場
合の安全性及び耐容性を評価すること、（２）キサノメリン２２５ｍｇを毎日、単独で７
日間投与した場合と比較して、キサノメリン２２５ｍｇを毎日（７５ｍｇ ＴＩＤ）、７
日間に加えてトロスピウム４０ｍｇを毎日（２０ｍｇ ＢＩＤ）を追加することにより、
末梢性コリン作動性副作用（悪心、下痢、嘔吐、発汗、唾液分泌過多）が有意に減少する
か否かを判定することであった。表１７は、この試験のパラメーターを列挙する。

７０人の全試験対象が無作為化され、このうち６８人の試験対象が、キサノメリン投与
の初日である３日目に少なくとも１回の評価を受けた。試験対象の人口統計を表１８に示
す。

キサノメリンによる最も一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、下痢、過剰な発汗、及び唾
液分泌過多のいわゆるコリン作動性有害事象である。この試験では、塩化トロスピウムと
キサノメリンの同時投与は、プラセボと同時投与したキサノメリンと比較して、コリン作
動性有害事象の発生率の統計的に有意な（ｐ＝０．０１６）４３％の低下をもたらした。
試験のキサノメリン＋プラセボ群では、６３％の対象が少なくとも１件のコリン作動性有
害事象を報告したのに対し、試験のキサノメリン＋塩化トロスピウム群では、そのような
事象を報告した対象は、わずか３４％であった。

さらに、本試験では、各種類の個々のコリン作動性有害事象も、キサノメリン＋プラセ
ボを投与した対象における発生率と比較して、キサノメリン＋塩化トロスピウムを投与し
た対象において発生率が減少した。発汗の発生率の低下は、それ自体で統計的に有意であ
り、キサノメリン＋塩化トロスピウム群で２０．０％であり、キサノメリン＋プラセボ群
の４８．５％から低下し、これは５９％の低下であった（ｐ＝０．０１３）。

本試験のキサノメリン＋塩化トロスピウム群における全体的なコリン作動性有害事象の
発生率は、プラセボ＋プラセボの対象について２日間の導入期間に報告された発生率３２
％と非常に類似していた。これら２つのデータポイントは、試験の異なる期間中には発生
しなかったが、コリン作動性有害事象の発生率がプラセボと同等であったという事実は、
塩化トロスピウムによる有害事象の４３％の減少が本試験で可能な最大減少量に近かった
可能性を示唆している。

表１９は、本試験の評価可能集団におけるコリン作動性有害事象の発生率及び数を以下
のように示し、全てのｐ値は、フィッシャーの直接確率検定に基づく^＊を付けたものを除
いて、カイ二乗検定に基づく。

塩化トロスピウムの添加がキサノメリンの耐容性を増加させるか否かを評価することに
加えて、本試験は、キサノメリン＋塩化トロスピウムの全体的な安全性及び耐容性につい
てのデータも提供した。表２０は、全体的に組み合わせの耐容性が良好で、重度の有害事
象はなく、重篤な有害事象もなく、ほとんどの有害事象が軽度であったことを示している
。

本試験で見出された耐容性プロファイルにより、キサノメリンと塩化トロスピウムの組
み合わせの今後の試験を進めることが可能となった。

実施例５－ ＫａｒＸＴ、キサノメリン＋トロスピウム組み合わせ製剤のＫＡＲ－００３
第Ｉ相試験
この試験は、１８～６０歳の健常志願者におけるＫａｒＸＴの安全性及び耐容性を評価
するための第１相無作為化、反復投与、適応デザイン、入院患者試験であった。対象は、
インフォームドコンセントに署名し、－２１日目～－１日目にスクリーニング評価を受け
た。全てのスクリーニング評価を首尾よく完了した時点で、対象は、ベースラインの安全
性評価及び本試験への登録のために０日目に試験クリニックに戻り、各コホートで３：１
の割合で、２つの処置群：ＫａｒＸＴ又はプラセボのいずれかに無作為に割り付けられた
。対象は、４コホートのうち１コホート（コホート１、２、３、又は４）に割り付けられ
た。

治験薬は、１日目～７日目にＢＩＤ投与された。全てのコホートで、キサノメリンとト
ロスピウムの両方の組み合わせ投与製剤を使用した。全てのコホートは、ＫａｒＸＴ ５
０／２０ ＢＩＤ（能動的処置に無作為化された対象の場合）の２日間の導入から開始し
、２日間の導入期間の後、盲検化されていない薬剤師は、対象の無作為化割付けに従って
、特定のコホート用量を５日間、処置の合計７日間、各対象に治験薬を分配した。盲検性
を維持するため、試験期間を通じてマッチングプラセボを投与した。コホート２～４につ
いてセンチネル群を試験に導入し、データ安全性評価グループ（ＤＳＥＧ）により安全性
及び耐容性をモニタリングし、その結果、提案されたコホートの約３０％が、残りのコホ
ートが投与される前に処置され、安全性について評価された。対象及び試験クリニックス
タッフは、処置について盲検化を行った。用量選択委員会（ＤＳＣ）は、後続の処置群の
ための投与を決定するために盲検化されなかった。

キサノメリン及びトロスピウムのＰＫ評価のための連続血液サンプルを１、３、７日目
に採取した。キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度のモニタリングと臨床検査評価
のために、ルーチンの間隔でより多くの血液をサンプリングした。１日目に、唾液量を２
回収集した。１日目に、投与前に唾液量を測定し、次いで１日目～７日目に毎日（午後）
、日内変動を避けるためにほぼ同じ時刻に唾液量を測定した。その他の評価には、瞳孔サ
イズの測定及びＢｒｉｓｔｏｌ便スケールの評価が含まれた。対象は、処置期間全体（７
日間）にわたり試験クリニックに留まった。８日目の安全性評価後、対象は試験クリニッ
クを退院し、最終的な安全性評価のために治験薬投与から約１４日後に再来院するよう依
頼された。

試験中、各コホートにおけるＫａｒＸＴ ５０／２０ ＢＩＤ（能動的な処置に無作為
化された対象の場合）の２日間の導入後、対象は以下のように投与された：
・コホート１では、対象は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ（２００ｍｇキサノメリ
ン＋４０ｍｇトロスピウムの総１日用量（ＴＤＤ））又はプラセボの投与を３日目～７日
目まで完了した。
・コホート２では、センチネル群（グループ２ａ）は、４日目の朝の投与後に投与を中止
した。コホート２の対象の投与量は、ＫａｒＸＴ １５０／２０ ＢＩＤ（３００ｍｇキ
サノメリン＋４０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボであった。コホート２の投与
は中止された（観察された耐容性の懸念に基づくＤＳＥＧの決定）。本試験は、ＤＳＣが
、コホート２のＫａｒＸＴ １５０／２０ ＢＩＤのさらなる投与が、臨床集団に対して
この用量の組み合わせをさらに開発する根拠となるほど十分に耐容性があるとは考えにく
いと判断したため、コホート３のセンチネル群（グループ３ａ）の投与に進んだ。
・コホート３では、センチネル群（グループ３ａ）がＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ
（３００ｍｇキサノメリン＋８０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボの投与を３日
目～７日目まで完了した。コホート３の第２群（グループ３ｂ）は、５日目の朝の投与後
に投与を中止した。
・コホート４では、センチネル群（グループ４ａ）、第２群（グループ４ｂ）及び残りの
群（グループ４ｃ）は、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ（２５０ｍｇキサノメリン＋
８０ｍｇトロスピウムのＴＤＤ）又はプラセボの投与を３日目～７日目まで完了した。

９６人の対象が計画され、２４８人の対象がスクリーニングされ、６９人の対象が無作
為化され、５１人の対象が試験を完了し、１８人の対象が試験を中止した。集団は、１８
～４０ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数を有する、スクリーニング時に１８～６０歳の男性及び女
性の健康な対象を含んでいた。対象は、スクリーニング前の６ヶ月以内に過敏性腸症候群
又は処置を必要とする重篤な便秘の病歴を有する場合、除外された。また、治験責任医師
の意見で、対象の安全性又は試験の妥当性を危うくするのであろう精神疾患又は神経疾患
を含む何らかの疾患又は状態の病歴又は存在を有する場合も、対象を試験から除外した。
表２１に、人口統計及びベースライン特性を処置群ごとに要約する。人口統計及びベース
ライン特性は、安全性集団とＰＫ集団との間で一貫していた。

キサノメリン及びトロスピウムのＰＫを評価するための連続血液サンプルを、１、３、
７日目の朝の投与前、及び朝の投与の１、２、３、４、６、８、１０、１２時間後に、各
コホートの全対象から採取した。以下に列挙されるＰＫパラメーターは、標準的な非コン
パートメント方法によって、個々のキサノメリン及びトロスピウム濃度－時間プロファイ
ルから計算された。用量正規化パラメーターを、Ｃ_ｍａｘ及び濃度－時間曲線下面積（Ａ
ＵＣ）値について計算した。試験中、２、４、５及び６日目の朝の投与前と８日目の退院
前に、キサノメリン及びトロスピウムのトラフ濃度をモニタリングするための追加の血液
サンプルを採取した。

安全性評価には、自発的に報告された有害事象、ＥＣＧ、臨床検査評価、バイタルサイ
ン、唾液量の評価、Ｂｒｉｓｔｏｌ便スケール、瞳孔サイズ、及び身体検査が含まれた。
記述統計量（ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値）は、処置群ごとの連続
データを集計した。幾何平均（ＧＭ）、幾何パーセント変動係数（ＣＶ％）、四分位数、
又はボックスプロットを作成した。正式な統計は行わなかったが、計数及び頻度によりカ
テゴリー測定値を表にした。

特に明記しない限り、処置群を以下のように要約した：ＫａｒＸＴ ５０／２０ ＢＩ
Ｄ（有害事象及び１日目のＰＫ要約のみについて）、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ
、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ
１５０／４０ ＢＩＤ、及びプラセボ（空のＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓカプセル
及びＣａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）；全てのコホートプラセボ群を合わせた）。安全性評
価は、自発的に報告された有害事象、ＥＣＧ、臨床検査評価、及びバイタルサインに基づ
いていた。唾液量、Ｂｒｉｓｔｏｌ便スケール、及び瞳孔サイズの探索的分析も行った。

キサノメリンは、ＫＡＲ－００３製剤の経口投与後、全用量で全身循環に十分に吸収さ
れた。キサノメリンのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値２時間で観察さ
れた。

キサノメリンの中央値ｔ_１／２は、処置群間及び試験日を通じてほぼ同じであり、ｔ_１
／２は用量依存的ではないことが示された。中央値ｔ_１／２は、３．４～５．８時間であ
った。

ＧＭキサノメリンの曝露は、３日目に、キサノメリンを２０ｍｇのトロスピウムと共に
投与した場合は、１００ｍｇから１５０ｍｇに、４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した
場合は、１２５ｍｇから１５０ｍｇに用量比例的に増加しなかった。ＫａｒＸＴ １２５
／４０と比較して、ＫａｒＸＴ １５０／４０での処置後に、より低いキサノメリン曝露
が観察された。１５０ｍｇのキサノメリン用量を２０及び４０ｍｇのトロスピウムと共に
投与した場合、３日目のＧＭキサノメリン曝露（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及びＡＵ
Ｃ_{０－１２ｈｒ}）は同様であった。７日目に、ＧＭキサノメリンの曝露は、キサノメリン
を４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した場合、１２５ｍｇから１５０ｍｇへの用量比例
的よりもわずかに増加した。

ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤでの処置後
、３日目～７日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は最小～無であったが、試験を完了
した４人の対象のうち３人でＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤの投与後に蓄積があった
。ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群の平均蓄積率は、ＲＡＵＣで３６６．２％、ＲＣ
_ｍａｘで４４５．４％であった。

実施例６－ ＫＡＲ－００１と比較したＫＡＲ－００３のキサノメリン薬物動態
ＫＡＲ－００１（７５ｍｇキサノメリンＴＩＤ±２０ｍｇトロスピウムＢＩＤ）とＫＡ
Ｒ－００３のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群との間のキサノメリンＧＭ曝露を比較
すると、ＫＡＲ－００１の対応する曝露（３日目及び９日目）よりもＫＡＲ－００３（３
日目及び７日目）の方がＣ_ｍａｘ値及びＡＵＣ_{０－６ｈｒ}（ＫＡＲ－００３）又はＡＵＣ
_{０－ｔａｕ}（ＫＡＲ－００１）値が大きいことが示された。中央値Ｔ_ｍａｘは、両方の試
験及び両方の日において２時間で観察された（ＫＡＲ－００１については３日目及び９日
目、ＫＡＲ－００３については３日目及び７日目）。これらのデータは、ＫａｒＸＴ製剤
がキサノメリン曝露を増強することを示している。

トロスピウムは、全ての用量でＫａｒＸＴ製剤の経口投与後に全身循環に吸収された。
トロスピウムのピーク濃度は、全処置群及び試験日を通じて中央値１．０時間で観察され
た。

トロスピウムの中央値ｔ_１／２は、３日目の処置群間で同様であり、値は４．１～４．
８時間の範囲であった。７日目に、中央値ｔ_１／２値は、ＫａｒＸＴ １００／２０ Ｂ
ＩＤ（４．９時間）及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ（４．５時間）処置について
同様であったが、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群については、わずかに長かった（
７．１時間）。

ＧＭトロスピウム曝露は、１５０ｍｇキサノメリンと共に投与した場合、投与３日目に
、２０から４０ｍｇへの用量比例的よりもわずかに下回った。３日目のＧＭトロスピウム
曝露（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}）は、１５０ｍｇ ＢＩＤ
のキサノメリンと比較して、２０ｍｇ ＢＩＤ用量のトロスピウムを１００ｍｇ ＢＩＤ
のキサノメリンと共に投与した場合に、より大きかった。３日目のＧＭトロスピウム曝露
は、４０ｍｇのトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇのキサノメリンＢＩＤと１５０ｍｇのキ
サノメリンＢＩＤと共に付与した場合、同程度であった。

トロスピウムは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １２５／４０ Ｂ
ＩＤ及びＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤの投与後、３日目～７日目まで血漿中に蓄積
しなかった。トロスピウムは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群では１日目～７日目
まで血漿中に蓄積した。平均７日目／１日目蓄積率は、３４８．７％（ＲＡＵＣ）及び３
７９．９％（ＲＣ_ｍａｘ）であった。

ＫＡＲ－００１とＫＡＲ－００３のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群との間のトロ
スピウムＧＭ曝露を比較すると、ＫＡＲ－００３のＣ_ｍａｘとＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}は、両
方の日で対応するＫＡＲ－００１の曝露よりも大きかった（ＫＡＲ－００１については３
日目及び９日目、ＫＡＲ－００３については３日目及び７日目）。トロスピウムの中央値
Ｔ_ｍａｘは、両方の試験及び両方の日において１．０時間で観察された。これらのデータ
は、ＫａｒＸＴ製剤がトロスピウム曝露を増強することを示している。

ＫＡＲ－００３の全コホートは、ＫａｒＸＴに無作為に割り付けられた対象について、
ＫａｒＸＴ ５０／２０ ＢＩＤの２日間の導入期間で開始した。図４２は、平均（±Ｓ
Ｄ）キサノメリンＰＫ濃度を示し、表２２は、ＰＫ集団についての全コホートのＫａｒＸ
Ｔ ５０／２０ ＢＩＤ処置について、１日目のキサノメリンＰＫパラメーターを要約す
る。１日目のキサノメリンの初回投与の前に収集したサンプルは、測定可能なキサノメリ
ン濃度を表示しなかった。キサノメリンの濃度は、１日目の朝の投与から１２時間の全て
の時点で定量可能（＞５０ｐｇ／ｍＬ）であった。

図４３は、ＰＫ集団の３日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃度を示し
、表２３は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、投与１２時間後
にキサノメリンの血漿中濃度が＜５０．０ｐｇ／ｍＬであった１対象を除いて、全てのコ
ホートについて、治験薬の３日目の朝の投与から１２時間の全ての時点で定量可能であっ
た。対象間変動性は、４つの処置群全体で、Ｔ_ｍａｘでは２３．７～５８．２％（ＣＶ％
）、Ｃ_ｍａｘでは７９．８～１３６．３％（幾何ＣＶ％）、ｔ_１／２では２１．６～２６
．３％（ＣＶ％）、及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}では７７．１～９６．１％（幾何ＣＶ％）で
あった。３日目のキサノメリンの中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ
、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／２０ ＢＩＤ、及びＫａｒ
ＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群で２時間であった。個々のＴ_ｍａｘ値は、４つの処置群全
体で１．０～６．０時間の範囲である。ｔ_１／２は、消失相が十分に特徴づけられなかっ
た以前の試験、ＫＡＲ－００１とは対照的に、５３対象中５１対象で推定された。３日目
のキサノメリンの中央値ｔ_１／２は、４つの処置群間で数値的に類似していた。中央値_１
／２は、３．４～４．３時間であった。個々のｔ_１／２値は、４つの処置群全体で２．４
～８．６時間の範囲であった。

ＫａｒＸＴをＢＩＤで投与した場合、トロスピウム用量（２０ｍｇ）を変えずにキサノ
メリン用量が１００ｍｇ（コホート１）から１５０ｍｇ（コホート２）に増加すると、キ
サノメリンに対する３日目の用量正規化ＧＭ曝露（用量正規化ＧＭ Ｃ_ｍａｘ並びに用量
正規化ＧＭ ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}）は減少した。同様に、トロス
ピウムの用量（４０ｍｇ）を変えずにキサノメリン用量が１２５ｍｇ（コホート４）から
１５０ｍｇ（コホート３）に増加すると、キサノメリンに対する３日目の用量正規化ＧＭ
曝露量は、わずかに減少した（即ち、キサノメリン曝露は、ＫａｒＸＴ １２５／４０
ＢＩＤによる処置と比較して、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤによる処置後の方が低
かった）。２０ｍｇ又は４０ｍｇのいずれかのトロスピウムＢＩＤを伴う１５０ｍｇキサ
ノメリン ＢＩＤの投与後のキサノメリン曝露を比較すると、キサノメリンの３日目のＧ
Ｍ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}は類似していることが示さ
れた。

図４４は、ＰＫ集団についての７日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫ濃
度を示し、表２４は、これらのパラメーターを要約する。キサノメリンの濃度は、Ｋａｒ
ＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １
５０／４０ ＢＩＤ群について、治験薬の７日目の朝の投与前、及び７日目の朝の投与か
ら１２時間の全ての時点で集められた試料で定量可能であった。対象間変動性は、Ｋａｒ
ＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １
２５／４０ ＢＩＤ群全体で、Ｔ_ｍａｘでは３８．３％～４７．９％（ＣＶ％）、Ｃ_ｍａ
ｘでは８１．４％～１０６．８％（幾何ＣＶ％）、ｔ_１／２では１５．４％～４２．１％
（ＣＶ％）、ＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}では４５．２％～７１．２％（幾何ＣＶ％）であった。
７日目のキサノメリンの中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、Ｋａｒ
ＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群で２．０時間で
あった。個々のＴ_ｍａｘ値は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０
／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群全体で０．０～６．０時間の
範囲であった。７日目のキサノメリンの中央値ｔ_１／２は、ＫａｒＸＴ １００／２０
ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群
で数値的に類似していた。キサノメリンの中央値ｔ_１／２は、４．６～５．８時間の範囲
であった。個々のｔ_１／２値は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５
０／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群全体で３．６～１４．０時
間の範囲であった。

ＫａｒＸＴをＢＩＤで投与した場合、トロスピウム用量（４０ｍｇ）を変えずにキサノ
メリン用量が１２５ｍｇ（コホート４）から１５０ｍｇ（コホート３）に増加すると、キ
サノメリンに対する７日目の用量正規化ＧＭ曝露（用量正規化ＧＭ Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０
－ｌａｓｔ}及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}）が増加した。

表２５は、ＰＫ集団についての処置ごとのキサノメリンＰＫ蓄積比（７日目／３日目）
を要約する。ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ（コホート１）及びＫａｒＸＴ １２５
／４０ ＢＩＤ（コホート４）による処置後のキサノメリンの平均蓄積比に基づくと、３
日目～７日目までの血漿中のキサノメリンの蓄積は、最小～無であった。ＫａｒＸＴ １
００／２０ ＢＩＤ群の平均蓄積率は、ＲＡＵＣで１３３．４％、ＲＣ_ｍａｘで１３０．
５％、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群ではＲＡＵＣで１４３．９％、ＲＣ_ｍａｘで
１５１．０％であった。ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群の１対象のみが、３日目と
比較して７日目の曝露量が低かった。対照的に、試験を完了したＫａｒＸＴ １５０／４
０ ＢＩＤ群の対象４対象中３対象でキサノメリンが中等度に蓄積した。ＫａｒＸＴ １
５０／４０ ＢＩＤ群の他の対象は、３日目と７日目に同様の曝露を示した。ＫａｒＸＴ
１５０／４０ ＢＩＤ群の平均蓄積比は、３６６．２％（ＲＡＵＣ）及び４４５．４％
（ＲＣ_ｍａｘ）であった。

図４５は、ＰＫ集団についての処置及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリン
ＰＫ濃度－時間プロファイルを比較したものである。図４６は、ＰＫ集団についての処置
ごとの平均（±ＳＤ）キサノメリンＰＫトラフ濃度を示す。定常状態への到達は評価され
なかった。

キサノメリンＧＭ曝露をＫＡＲ－００１（７５ｍｇキサノメリンＴＩＤ±２０ｍｇトロ
スピウムＢＩＤ）（表２３）とＫＡＲ－００３のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群（
表２１）との間で比較すると、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群（ＫＡＲ－００３）
の３日目のＣ_ｍａｘ値及びＡＵＣ_{０－６ｈｒ}（ＫＡＲ－００３）又はＡＵＣ_{０－ｔａｕ}（
時間０～６時間のＡＵＣ）値（ＫＡＲ－００１）値は、３日目の対応するＫＡＲ－００１
の曝露よりも約２．３～２．６倍大きいことが示された。

ＫＡＲ－００３（表２２）のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群のキサノメリンの７
日目のＧＭ曝露を、ＫＡＲ－００１（表２３）のキサノメリン単独及びキサノメリン＋ト
ロスピウム群の９日目の曝露と比較すると、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群（ＫＡ
Ｒ－００３）についての７日目の値は、９日目のＫＡＲ－００１の対応する曝露よりも約
１．４～１．８倍大きいことが示された。中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫＡＲ－００３（表２２）
では、３日目及び７日目で、ＫＡＲ－００１（表２３）では、３日目及び９日目で２．０
時間であった。これらのデータは、ＫＡＲ－００３製剤が十分な曝露及びＰＫ特性を提供
したことを示す。

表２６は、ＰＫ集団の３日目及び７日目のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群のＫＡ
Ｒ－００３キサノメリンＰＫパラメーターのサブセットをまとめる。表２７は、ＰＫ集団
の３日目及び９日目のＫＡＲ－００１の処置のＫＡＲ－００１キサノメリンＰＫパラメー
ターのサブセットの要約を示す。

図４７は、ＰＫ集団のＫａｒＸＴ ５０／２０ ＢＩＤ処置（全コホート）についての
１日目の平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃度を示し、表２８は、これらのパラメーター
を要約する。１日目の最初の用量のトロスピウムの初回用量を投与する前に収集されたサ
ンプルは、測定可能な濃度のトロスピウムを示さなかった。トロスピウムの濃度は、１日
目の朝の用量の投与後１２時間の全ての時点で定量可能（＞２０ｐｇ／ｍＬ）であった。

図４８は、ＰＫ集団についての３日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃
度を示し、表２９は、これらのパラメーターを要約する。トロスピウム濃度は、全処置群
について、治験薬の３日目の朝の投与前と、３日目の朝の投与後１２時間の全ての時点で
集められた試料にて定量可能であった（投与後１２時間でのトロスピウム血漿中濃度が＜
２０．０ｐｇ／ｍＬであった１対象を除く。対象間変動性は、４処置群全体で、Ｔ_ｍａｘ
では０．０～８３．０％（ＣＶ％）、Ｃ_ｍａｘでは５４．８～８０．７％（ＣＶ％）、ｔ
_１／２では９．１～３４．０％（ＣＶ％）、ＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}では５９．０～６７．６
％（ＣＶ％）であった。

３日目のトロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、Ｋａ
ｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／２０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ
１５０／４０ ＢＩＤ群で１．０時間であった。個々のＴ_ｍａｘ値は、４つの処置群全体
で１．０～６．０時間の範囲であった。３日目のトロスピウムの中央値ｔ_１／２は、４つ
の処置群間で数値的に類似しており、中央値ｔ_１／２は、４．１～４．８時間の範囲であ
った。個々のｔ_１／２は、４つの処置群全体で２．８～９．０時間の範囲であった。

ＫａｒＸＴをＢＩＤ投与した場合、キサノメリンの用量（１５０ｍｇ）を変えずにトロ
スピウムの用量が２０ｍｇ（コホート２）から４０ｍｇ（コホート３）に増加すると、ト
ロスピウムの３日目の用量正規化ＧＭ曝露は増加した。２０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１
００ｍｇ（コホート１）又は１５０ｍｇ（コホート２）キサノメリンＢＩＤのいずれかと
共に投与した後の３日目のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムの２０ｍｇＢＩ
Ｄ用量を１００ｍｇキサノメリンＢＩＤと共に投与した場合、１５０ｍｇキサノメリンＢ
ＩＤと比較して、トロスピウムのＧＭ Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及びＡＵＣ_{０－１
２ｈｒ}がより大きいことが示された。

同様に、４０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇ（コホート４）又は１５０ｍｇ（コ
ホート３）キサノメリンＢＩＤのいずれかと共に投与した後のトロスピウム曝露を比較す
ると、トロスピウムが３日目に１２５ｍｇ及び１５０ｍｇキサノメリンＢＩＤと共に投与
された場合、トロスピウムのＧＭ Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及びＡＵＣ_{０－１２ｈ}
は、概ね類似していることが示された。

図４９は、ＰＫ集団についての７日目の処置ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫ濃
度を示し、表３０は、パラメーターを要約する。トロスピウムの濃度は、ＫａｒＸＴ １
００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １５０／４
０ ＢＩＤ群について、７日目の治験薬の朝の投与前、及び７日目の朝の投与後１２時間
の全ての時点で採取したサンプルで定量可能であった。対象間変動性は、ＫａｒＸＴ １
００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １２５／４
０ ＢＩＤ群全体で、Ｔ_ｍａｘでは０．０％～８６．３％（ＣＶ％）、Ｃ_ｍａｘでは５１
．２％～９３．８％（幾何ＣＶ％）、ｔ_１／２では２３．０％～４４．５％（ＣＶ％）、
及びＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}では５９．４％～７６．７％（幾何ＣＶ％）であった。

７日目のトロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、Ｋａ
ｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ処置について１
．０時間であった。個々のＴ_ｍａｘ値は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸ
Ｔ １５０／４０ ＢＩＤ、及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群全体で０．０～６
．０時間の範囲であった。

７日目のトロスピウムの中央値ｔ_１／２は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ（４．
９時間）及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ（４．５時間）群について同様であった
。中央値ｔ_１／２は、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩＤ群で７．１時間であった。個々
のｔ_１／２値は、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ、ＫａｒＸＴ １５０／４０ ＢＩ
Ｄ、及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群全体で３．１～１１．９時間の範囲であっ
た。

３日目に観察されたように、４０ｍｇトロスピウムＢＩＤを１２５ｍｇ（コホート４）
又は１５０ｍｇ（コホート３）キサノメリンＢＩＤのいずれかと共に投与した後の７日目
のトロスピウム曝露を比較すると、トロスピウムを１２５ｍｇ及び１５０ｍｇキサノメリ
ンＢＩＤと共に投与した場合、トロスピウムのＧＭ Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}及び
ＡＵＣ_{０－１２ｈｒ}は類似していることが示された。

表３１は、ＰＫ集団の処置ごとのトロスピウムＰＫ蓄積比（７日目／３日目；７日目／
１日目）をまとめる。平均トロスピウムＰＫ蓄積比に基づくと、トロスピウムは、Ｋａｒ
ＸＴ １００／２０ ＢＩＤ（コホート１）の投与後３日目～７日目まで血漿中にほとん
ど蓄積せず、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ（コホート４）及びＫａｒＸＴ １５０
／４０ ＢＩＤ（コホート３）の投与後の蓄積は、ほとんど～全く無であった。２対象は
、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群で３日目と比較して７日目の曝露が低かった。

３日目～７日目までの蓄積比は、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群とＫａｒＸＴ
１５０／２０ ＢＩＤ群の対象間で大きく異なっていた。平均蓄積比は、ＲＡＵＣで１０
８．６％～１４１．４％、ＲＣ_ｍａｘで１１１．０％～１３５．８％であった。トロスピ
ウムは、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群では、１日目～７日目まで血漿中に中程度
に蓄積した。１対象を除く全ての対象は、１日目と比較して７日目に高いトロスピウム曝
露を示した。平均蓄積比は、ＲＡＵＣで３４８．７％、ＲＣ_ｍａｘで３７９．９％であっ
た。トロスピウムのＰＫ及びバイオアベイラビリティに及ぼすキサノメリン用量の増加（
３日目に開始して５０ｍｇ ＢＩＤから１００ｍｇ ＢＩＤへ）の影響の可能性は、１日
目～７日目までの曝露の増加に寄与するものとして否定できない。

図５０は、ＰＫ集団についての処置及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウム
ＰＫ濃度－時間プロファイルを比較したものである。図５１は、ＰＫ集団についての処置
及び来院（日）ごとの平均（±ＳＤ）トロスピウムＰＫトラフ濃度を示す。定常状態への
到達は評価されなかった。

実施例７－ ＫＡＲ－００１と比較したＫＡＲ－００３のトロスピウム薬物動態
ＫＡＲ－００１の１日目のトロスピウム（前処置なしのトロスピウム単独の最初の用量
）（表３３）及びＫＡＲ－００３の１日目（前処置なしのキサノメリン＋トロスピウムの
最初の用量）（表３２）のＧＭ曝露を比較すると、ＫＡＲ－００３のトロスピウム曝露は
、ＫＡＲ－００１から得られたものより約２．１～２．５倍高いことが示される。試験間
の３日目のＧＭ曝露の比較は、実際には直接の比較ではないが（ＫＡＲ－００３試験では
、キサノメリンの投与は、３日目まで開始しなかった）、対象に投与されたトロスピウム
の投与回数と１日用量は、同じである。ＫＡＲ－００３の３日目のＧＭトロスピウム曝露
（表３２）もまた、ＫＡＲ－００１から得られたものより約２．４～３．３倍高い（表３
３）。ＫＡＲ－００３（表３２）のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤコホート（コホー
ト１）のトロスピウムの７日目のＧＭ曝露とＫＡＲ－００１（表３３）のキサノメリン＋
トロスピウム群の９日目の曝露とを比較すると、曝露は、ＫＡＲ－００１から得られたも
のよりも再び高かった（約３．５～４．３倍）ことが示される。

トロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘは、ＫＡＲ－００３のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩ
Ｄ群では３日目及び７日目に１．０時間、ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム
群では３日目及び９日目であった。トロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘは、トロスピウム単独
群（ＫＡＲ－００１）の１日目の中央値Ｔ_ｍａｘ（３．０時間と比較して、ＫａｒＸＴ
５０／２０ ＢＩＤ群（ＫＡＲ－００３）の１日目で低かった（１．０時間）。

表３２は、ＰＫ集団の１日目のＫａｒＸＴ ５０／２０ ＢＩＤ処置（全コホート）及
び３日目と７日目のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ処置のＫＡＲ－００３トロスピウ
ムＰＫパラメーターのサブセットを要約したものである。表３３は、ＰＫ集団の１日目の
トロスピウム単独処置及び３日目と９日目のキサノメリン＋トロスピウム処置のＫＡＲ－
００１トロスピウムＰＫパラメーターのサブセットを要約したものである。

表３４は、ＫＡＲ－００１試験における安全性解析対象集団の器官別大分類（ＳＯＣ）
及び基本語ごとのコリン作動性ＴＥＡＥの発生率を列挙する。コリン作動性ＴＥＡＥの対
象全体の発生率は、ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム群（１２対象［３４．
３％］）、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群（７対象［３８．９％］）、及びＫａｒ
ＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群（６対象［３３．３％］）で同等であった。

ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム群では、ＫａｒＸＴ １００／２０ Ｂ
ＩＤ及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群と比較して、唾液分泌過多、多汗症及び下
痢の対象発生率が高かった。唾液分泌過多は、ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピ
ウム群で２５．７％、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群で５．６％に発現し、Ｋａｒ
ＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群では発現しなかった。多汗症は、ＫＡＲ－００１のキサノ
メリン＋トロスピウム群の対象の２０．０％、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群の対
象の５．６％、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群の対象の１１．１％に発現した。下
痢は、ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の５．７％に発現し、Ｋａ
ｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群又はＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群では発現しな
かった。

ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム群は、悪心及び嘔吐に関して、ＫａｒＸ
Ｔ １００／２０ ＢＩＤ群及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群と比較して、他の
明らかな傾向を示さなかった。ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウム群の対象の
１７．１％、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群及びＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩ
Ｄ群の各々の対象の２２．２％に悪心が発現した。嘔吐は、ＫＡＲ－００１のキサノメリ
ン＋トロスピウム群の対象の５．７％、ＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ群の対象の２
７．８％、ＫａｒＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群の対象の５．６％に発現した。

キサノメリン及びトロスピウムは、全ての用量でＫＡＲ－００３製剤の経口投与後に全
身循環に吸収された。ＰＫの結果は、キサノメリンもトロスピウムも、他方の薬物のＰＫ
挙動に意味のある影響を与えなかったことを示唆している。ＫＡＲ－００３製剤は、両方
の化合物を別々に投与したＫＡＲ－００１と比較して、キサノメリン及びトロスピウムの
血中レベルを高めた。

ＫａｒＸＴ製剤では、新たな安全性シグナルは報告されなかった。全てのＴＥＡＥの重
症度は軽度又は中等度であり、ＳＡＥ又は死亡はなかった。対象の唾液分泌過多、多汗症
、及び下痢の発生率は、ＫＡＲ－００３のＫａｒＸＴ １００／２０ ＢＩＤ及びＫａｒ
ＸＴ １２５／４０ ＢＩＤ群と比較して、ＫＡＲ－００１のキサノメリン＋トロスピウ
ム群で高かった。

前述の説明は、理解を明確にするためにのみ与えられたものであり、本開示の範囲内の
修正が当業者には明らかであり得るので、不必要な限定は、それらから理解されるべきで
はない。本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載される場合、特
に記載のない限り、組成物は、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的に
なるか、又はそれからなることもできることが企図される。同様に、方法が工程を含むも
のとして記載される場合、特に記載のない限り、方法は、列挙された工程の任意の組み合
わせから本質的になるか、又はそれらからなることもできることが企図される。本明細書
に例示的に開示される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程
の非存在下で適切に実施されてもよい。

本明細書に開示される方法、及びその個々の工程の実施は、手動で、及び／又は電子機
器によって提供される自動化の助けを借りて、実行することができる。プロセスを実施形
態を参照して説明したが、当業者は、方法に関連する動作を実行する他の方法を使用でき
ることを容易に認識するであろう。例えば、様々な工程の順序は、特に記載のない限り、
方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく変更することができる。さらに、個々の工程の
いくつかは、組み合わせるか、省略するか、又は追加の工程にさらに細分することができ
る。

明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の
実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔にするた
めに、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に、又は任意の適
切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式に
含まれる変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、そのよ
うな組み合わせが安定な化合物（即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性について試験す
ることができる化合物）を包含する程度まで、各々及び全ての組み合わせが個別に明示的
に記載されたかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、そのような変数
を記載する実施形態に列挙された化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書
に記載された使用及び医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、化学基の各々、及
び全てのサブコンビネーション、並びに使用及び医学的適応症のサブコンビネーションが
本明細書に個々に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。

本明細書に引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全
に組み込まれる。本開示と、組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある
場合、本開示が優先するものとする。

Claims (16)

1. 障害の処置を必要とする患者におけるムスカリン性障害を処置するための、キサノメリン及び／又はその塩並びに塩化トロスピウムを含む経口医薬組成物であって、前記障害の処置を必要とする患者に投与される場合、２時間のキサノメリンの中央値Ｔ_ｍａｘ及び１時間のトロスピウムの中央値Ｔ_ｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分である、経口医薬組成物。
2. 前記インビボ血漿プロファイルが、４８．５～１２１．３ｐｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘ及び１５６～３７５ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化Ｃ_ｍａｘをさらに含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
3. 前記インビボ血漿プロファイルが、２６３～５７７時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのキサノメリンの平均用量正規化ＡＵＣ_０－１２及び８８１～２０２４時間ｐｇ／ｍＬ／ｍｇのトロスピウムの平均用量正規化ＡＵＣ_０－１２をさらに含む、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
4. 生物学的サンプル中のムスカリン受容体を活性化させるための、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の使用。
5. 障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の使用。
6. 障害の処置を必要とする対象においてムスカリン受容体を活性化させることによって改善される障害を処置するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物および第２の治療剤の使用。
7. 前記障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、運動障害、疼痛、薬物嗜癖、タウオパシー、及びシヌクレイノパシーから選択される、請求項５又は６に記載の使用。
8. 前記障害が神経変性疾患である、請求項５又は６に記載の使用。
9. 前記障害が中枢神経系疾患である、請求項５又は６に記載の使用。
10. 化合物３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウム。
11. キサノメリン及び／又はその塩と、０．５重量％未満の３－［（４－ヘキシルオキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］－５－ヒドロキシル－１－メチルピリジン－１－イウムとを含む経口医薬組成物。
12. キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズを含むビーズを、トロスピウムの塩を含む複数のトロスピウムビーズと混合することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を調製するための方法。
13. 前記キサノメリン又はその薬学的に許容され得る塩を含む複数のキサノメリンビーズが抗酸化剤を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記混合されたビーズをカプセルに処方することをさらに含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 前記経口医薬組成物を前記対象に分配する前に、前記経口医薬組成物を約２℃～約８℃の温度で保存することをさらに含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記経口医薬組成物が前記対象に分配された後、前記方法が、約２０℃～約２５℃の温度で前記経口医薬組成物を保存することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
    

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