JP2007509970A - アプリンドルおよびその誘導体を含む持続放出型医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、S−2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オン(アプリンドル)およびその医薬上許容される塩を含むドーパミン作動性化合物の持続放出型処方に関する。
2−(アミノメチル)−2,3,8,9−7H−4−ジオキシノ[2,3−e]−インドール−8−オン構造を有する化合物はドーパミン受容体において有意な活性を有することおよびドーパミン合成を調節する能力を有することが報告されている。米国特許第5,756,532号を参照のこと。該文献は出典明示により全目的についてその全てが本明細書の一部となる。これらの化合物は、総合失調症、分裂感情障害、パーキンソン病の徴候、トゥレット症候群、レビー小体病(Lewis Body disease)における精神病、アルツハイマー病における精神病、高プロラクチン血症、薬物嗜癖および双極性障害における急性躁病を含む様々なドーパミン作動性障害の処置および予防において有用である。強力かつ特異的なD2/D3部分アゴニストであるアプリンドル(S−2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オン)は、総合失調症患者のための処置として同定されている。
幾つかの実施態様において、本発明は、式I:
[式中:
R1およびR2は独立して、水素、1ないし6個の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって、所望により下記R3で置換されていてもよいベンジリデンもしくは最高6個の炭素原子からなるアルキリデンであるか;
またはR1およびR2はそれらが結合している炭素と一緒になって、3ないし6個の炭素原子からなるカルボニル部分もしくはシクロアルキル基を形成し;
R4は、水素または1ないし6個の炭素原子からなるアルキルであり;
nは、整数0、1、2、3、4、5または6のいずれかであり;
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む放出制御型投与処方を提供する。
幾つかの実施態様において、放出制御型投与処方は経口用投与処方である。
幾つかの実施態様において、該処方は、例えば、ペレット、ビーズ、錠剤、スフェロイドまたはそれらの2もしくはそれ以上の組み合わせであり得る1またはそれ以上の微粒子を含む。
以下の実施例は、特定量のアプリンドルについて溶解速度を減少させるか、最大濃度に達する時間を増大させるか、または最大濃度の値を減少させるか、或いはこれらの3つの組み合わせにより本発明の目的を達成する、幾つかの放出制御型投与処方を説明している。送達制御のために処方される経口用ビヒクルの例を以下に挙げるが、これらに限定されない。実施例は、様々な放出特性を実証するために、0.05ないし10mgの非限定的な用量範囲および広範囲の放出制御型経口用処方について説明しており、これらはさらにサルおよびヒトにおいて試験され、かつ本明細書中以下のように報告される。
所要の低用量のアプリンドルまたは医薬上許容される塩により、不活性な糖粒状物の表面へ薬剤の層を形成すること、続いて、放出制御型ポリマーコートを形成することが可能となる。該薬剤は、本実施例において例示していない押し出し/球形化方法により粒状物へ組み込まれてもよい。
コア錠剤および外側圧縮コートならびに全錠剤重量中の薬剤およびポリマー(HPMC)の量を変化させることにより得られる、0次またはほぼ0次である放出特性および異なる放出特性を得るために、同時圧縮錠剤を用いて研究した。錠剤は、当業者によく知られている様々なプレスおよび装置を介して個別に製造され得る。本発明の同時圧縮錠剤は、標準的な回転機を用いてCarverプレス上で別々に製造した。
マトリックス錠剤の実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ワックス、ポリエチレンオキシド(PEO)を単独または組み合わせて利用して調製した。
アプリンドルを直接圧縮した錠剤の飲み込みを容易にし、かつ任意の食道刺激を避けるために、3重量%のOpadry II Whiteをアプリンドルコア錠剤上にコーティングした。
押し出し/球形化およびSRコーティングを用いて調製した、持続放出型アプリンドル・フマル酸塩ペレット
薬剤と微結晶セルロース(アビセルPH102)を混合し、水を用いて顆粒状にし、湿塊を形成することにより、バッチを製造した。その湿塊を1.0mmスクリーンから押し出し、small Caleva system上で球状化した。非コーティングペレットに関する、処方および0.1NのHCl中への溶解データを表1に示す。アビセルマトリックスは、アプリンドルの放出を遅延せず、そして本質的に全ての薬剤が非コーティングペレットから30分間で放出される。
層状糖粒状物の持続放出型コーティングにより調製した、持続放出型アプリンドル・フマル酸塩ペレット
アプリンドル・フマル酸塩の持続放出型ペレットもまた糖粒状物上に活性薬剤を層状化することにより調製した。処方および溶解データを表3に示す。組成物5をサルにおいてインビボでの放出について試験した。そのデータは表4にある。
同時圧縮方法を用いて調製した持続放出型錠剤
0次またはほぼ0次である放出特性を得るために、同時圧縮錠剤を用いて研究した。異なる放出特性は、コア錠剤および外側圧縮コートならびに全錠剤重量中の薬剤およびポリマー(HPMC)の量を変化させることにより得ることができる。標準的な回転機を用いてCarverプレス上で全錠剤を個別に製造した。処方および溶解データを表5に示す。組成物8についてのサルにおけるインビボ吸収データは表4にある。
ワックスマトリックス錠剤:
表6は、微結晶セルロースと一緒にマトリックス形成ポリマーとしてカルナウバワックスおよびセトステアリルアルコールを含有するマトリックス錠剤の処方を記載している。ワックスを溶解し、次いで、アプリンドル単独かまたは微結晶セルロースとの混合物を攪拌しながら加えた。混合物を室温に冷却しておき、粉砕した。得られた顆粒物を滑沢剤ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで、圧縮して錠剤化した。錠剤は持続放出型特性を示す。
ポリエチレンオキシドマトリックス錠剤
表6は、PEOポリマーを用いて調製したマトリックス錠剤の処方および溶解特性を概略している。錠剤は持続放出型特性を示す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス、10MGの錠剤
本発明の実施例に従って用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースの型は、商標METHOCEL(Dow Chemical Co.)の下で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその等価物である。適当なMETHOCELSは、Kグレード、例えば、METHOCEL K15M Premium CR、METHOCEL K100M Premium CR、METHOCEL K100 Premium LVおよびMETHOCEL K4M Premiumを含む。他の適当なMETHOCELSは、E、FおよびJグレードを含む。
*アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
**アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。予めゼラチン化したデンプンLMを用いて同様の補正を行う。
放出制御型マトリックス、5.0MG、2.0MG、0.5MGおよび0.05MGの錠剤
4つの異なる強度の5.0mg、2.0mg、0.5mgおよび0.05mgを、中程度放出型および遅効放出型処方のそれぞれについて開発した。インビボでの血漿特性は、表7に示した10mgの中程度および遅効放出型処方のものと同様であることが望ましかった。
*アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
*アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
HPMCマトリックス錠剤フィルムコーティング
アプリンドル・フマル酸塩のHPMCマトリックス錠剤の飲み込みを容易にするために、Opadryおよび腸溶コーティングを活性コア錠剤上に適用し、さらに、その生物学的利用能は同等であることが見出された(データは示さず)。
さらなる処方および方法
アプリンドルコア錠剤についてのさらなる処方を下記表に示す。
中程度放出型コア錠剤の調製のための例示的方法の1つとして、以下の工程を行う:
Lactose fast flowの一部を用いてアプリンドル・フマル酸塩を保持する容器をリンスし、スクリーニングして工程1のバッグへ加える。
2.1部のLactose fast flowをスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
3.1部のLactose fast flowをスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
4.その混合物を適切な大きさのタンブル型混合機へ移す。
5.2部のLactose fast flowを用いてバッグをリンスし、次いで、混合機へ加え、混合する。Lactose fast flowをスクリーニングして、その後、バッグへ加える。
6.残りのLactose fast flowをスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
7.アビセル PH 301、Methocel K4M Premium CRおよびMethocel K100LV Premium CR LHをスクリーニングして混合機へ加え、次いで、混合する。
8.ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして、次いで、ほぼ等量部の工程7からの混合物と一緒に混合し、混合機に加え、次いで、混合する。
9.工程8からの最終的な混合物から目標重量250mgの錠剤に圧縮する。
コア錠剤調製のための例示的方法の1つとして、以下の工程を行う:
2.ProSolv HD 90の一部を用いてアプリンドル・フマル酸塩を保持する容器をリンスし、スクリーニングして工程1のバッグへ加える。
3.1部のProSolv HD 90をスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
4.1部のProSolv HD 90をスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
次いで、その混合物を適切な大きさのタンブル型混合機へ移す。
5.スクリーニングして予め選別したラクトース一水和物を用いて工程4からのバッグをリンスし、次いで、混合機に加える。
6.1部のProSolv HD 90を用いてバッグをリンスし、混合機へ加え、次いで、混合する。ProSolv HD 90をスクリーニングして、その後、バッグへ加える。
7.残りのProSolv HD 90をスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
8.Methocel K4M Premium CRおよびMethocel K100LV Premium CR LHをスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
9.ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして、ほぼ等量部の工程8からの混合物と一緒に混合し、混合機に加え、次いで、混合する。
10.工程9からの最終的な混合物から目標重量250mgの錠剤を圧縮する。
*注意:用量が高い程、幾何学的希釈工程は小さい。
ヒト吸収および耐用性研究
アプリンドル・フマル酸塩の2つの放出制御型処方、遅効放出型(SR)処方および中程度放出型(MR)処方の複数回投与研究としてヒト臨床研究を行った。32対象が登録し、そして31対象が研究を完了した。対象を無作為に分け、2つの処方のうちの1つまたはプラシーボを投与した。12対象はアプリンドル・フマル酸塩SRを、12対象はアプリンドル・フマル酸塩MRを、および8対象はプラシーボを受けた。対象において1ないし12日にわたり0.05mgないし5.0mgへ漸増した。12ないし16日目に、対象を空腹にさせ、その後、試験物質(5.0mg用量、1日につき2回(BID))を投与した。16日目に、空腹条件下において、AM投与後から全24時間の薬物動態特性を得た。17ないし21日目に、試験物質投与(5.0mg用量、BID)30分前に、対象は中脂肪食を摂取し、そして21日目に、全24時間の薬物動態特性を得た。
Claims (49)
- 式I:
[式中:
R1およびR2は独立して、水素、1ないし6個の炭素原子からなるアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか;
またはR1およびR2は一緒になって、下記R3で置換されていてもよいベンジリデンもしくは最高6個の炭素原子からなるアルキリデンであるか;
またはR1およびR2はそれらが結合している炭素と一緒になって、3ないし6個の炭素原子を有するカルボニル部分もしくはシクロアルキル基を形成し;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、1ないし6個の炭素原子からなるアルキル、1ないし6個の炭素原子からなるアルコキシ、7ないし12個の炭素原子からなるアリールアルコキシ、2ないし6個の炭素原子からなるアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が1ないし6個の炭素原子を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、2ないし6個の炭素原子からなるアルカンアミドまたは1ないし6個の炭素原子からなるアルカンスルホンアミドであり;
R4は、水素もしくは1ないし6個の炭素原子からなるアルキルであり;
nは整数0、1、2、3、4、5もしくは6のいずれかであり;
Zは、水素、ヒドロキシ、1ないし6個の炭素原子からなるアルキル、2ないし6個の炭素原子からなるアルケニル、2ないし6個の炭素原子からなるアルキニル、1ないし6個の炭素原子からなるアルコキシ、3ないし8個の炭素原子からなるシクロアルキル、7ないし15個の炭素原子からなる多環式アルキル、上記R3で置換されていてもよいフェニル、上記R3で置換されていてもよいフェノキシ、上記R3で置換されていてもよいナフチルまたは上記R3で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基の複素環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾールもしくはイソオキサゾールから選択され、かつ、その複素環は上記R3により置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、放出制御型投与処方。 - 化合物が、2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の放出制御型処方。
- 化合物が、S−2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の放出制御型処方。
- 経口用投与処方である、請求項3記載の放出制御型投与処方。
- 1またはそれ以上の放出速度制御ポリマーをさらに含む、請求項4記載の経口用放出制御型投与処方。
- 放出速度制御ポリマーが、ポリメタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、酢酸−フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの2もしくはそれ以上の組み合わせを含む、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 放出速度制御ポリマーが、高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである、請求項6記載の経口用放出制御型投与処方。
- 高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel K4M、Methocel K15M、Methocel K100M、Methocel E4Mまたはそれらの組み合わせである、請求項7記載の経口用放出制御型投与処方。
- 高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel K4Mである、請求項8記載の経口用放出制御型投与処方。
- 高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約15重量%ないし約80重量%でMethocel K4Mを含む、請求項9記載の経口用放出制御型投与処方。
- 高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約25重量%ないし約50重量%でMethocel K4Mを含む、請求項9記載の経口用放出制御型投与処方。
- 低粘度マトリックス形成ポリマーが、Methocel K100LV、Methocel E50LV、Methocel E5、Methocel E15LVから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、またはそれらの2もしくはそれ以上の組み合わせである、請求項7記載の経口用放出制御型投与処方。
- 低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースがMethocel K100LVである、請求項12記載の経口用放出制御型投与処方。
- 低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約15重量%ないし約80重量%で提供される、請求項13記載の経口用放出制御型投与処方。
- 低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約20重量%ないし約50重量%で提供される、請求項13記載の経口用放出制御型投与処方。
- 約20重量%ないし約60重量%の高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
約20重量%ないし約60重量%の低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース:
をさらに含む、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。 - 医薬上有効量のアプリンドルまたはその医薬上許容される塩;
約0.5重量%ないし約5重量%の水溶性補填性賦形剤;
約5重量%ないし約30重量%の水分散性賦形剤;
約20重量%ないし約80重量%のマトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
約0.1重量%ないし約1重量%の滑沢剤:
を含む、請求項4記載の経口用放出制御型投与処方。 - 医薬上有効量のアプリンドルまたはその医薬上許容される塩;
約0.5重量%ないし約5重量%の水溶性補填性賦形剤;
約5重量%ないし約30重量%の水分散性賦形剤;
約25重量%ないし約50重量%のマトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
約0.1重量%ないし約1重量%の滑沢剤:
を含む、請求項4記載の経口用放出制御型投与処方。 - マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである、請求項17記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物が処方の約0.02重量%ないし約16重量%で存在する、請求項6記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物が処方の約0.02重量%ないし約4重量%で存在する、請求項6記載の経口用放出制御型投与処方。
- 処置の必要のある患者へ請求項1記載の放出制御型投与処方を投与することを含む、ドーパミン作動系の障害の処置方法。
- 処置の必要のある患者へ請求項20記載の放出制御型投与処方を投与することを含む、ドーパミン作動系の障害の処置方法。
- 化合物を含む即時放出型処方のTmaxより少なくとも約1.5倍大きいTmaxを与える速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物を含む即時放出型処方のTmaxより少なくとも約2倍大きいTmaxを与える速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物を含む即時放出型処方のCmaxより小さいCmaxを与える速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物を含む即時放出型処方のCmaxより約0.75倍小さいCmaxを与える速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物を含む即時放出型処方のAUC0−12の少なくとも約1.05倍のAUC0−12を与えるのに有効な速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 化合物を含む即時放出型処方のAUC0−12の少なくとも約1.10倍のAUC0−12を与えるのに有効な速度で化合物が投与形態から放出される、請求項5記載の経口用放出制御型投与処方。
- 約260pg*h/mLないし約2400pg*h/mLのAUC0−12を与え、約0.1mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- AUC0−12が約290pg*h/mLないし約1300pg*h/mLである、請求項30記載の放出制御型投与処方。
- 約40pg/mLないし約190pg/mLのCmaxを与え、約0.1mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- Cmaxが約40pg/mLないし約180pg/mLである、請求項32記載の放出制御型投与処方。
- 約36000pg*h/mLないし約109000pg*h/mLのAUC0−12を与え、約5mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- AUC0−12が約36000pg*h/mLないし約75000pg*h/mLである、請求項34記載の放出制御型投与処方。
- 約4000pg/mLないし約14000pg/mLのCmaxを与え、約5mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- Cmaxが約6000pg/mLないし約12000pg/mLである、請求項36記載の放出制御型投与処方。
- 約121000pg*h/mLないし約890000pg*h/mLのAUC0−12を与え、約30mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- AUC0−12が約170000pg*h/mLないし約760000pg*h/mLである、請求項38記載の放出制御型投与処方。
- 約18000pg/mLないし約110000pg/mLのCmaxを与え、約30mgの化合物を含む、請求項1記載の放出制御型投与処方。
- Cmaxが約20000pg/mLないし約92000pg/mLである、請求項40記載の放出制御型投与処方。
- 複数の個別の放出制御型投与形態を含み、2またはそれ以上の個別の投与形態が異なる量の請求項1記載の化合物を含む、放出制御型投与形態のセット。
- 個別の放出制御型投与形態の少なくとも1つが約0.05ないし約0.4mgの請求項1記載の化合物を含む、請求項42記載の放出制御型投与形態のセット。
- 2またはそれ以上の個別の放出制御型投与形態が、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、20mg、23mg、24mg、25mg、26mgまたは30mgの化合物から選択される、請求項42記載の放出制御型投与形態のセット。
- 2またはそれ以上の異なる個別の放出制御型投与形態が、少なくとも10%の差をつけて異なる量の化合物を含み、かつ、2またはそれ以上の異なる個別の放出制御型投与形態中の化合物の量が約0.05mgないし約30mgの範囲である、請求項42記載のセット。
- 2またはそれ以上の異なる個別の投与形態が、約260pg*h/mLないし約890000pg*h/mLの範囲のAUC0−12を与える、請求項45記載のセット。
- 2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩の投与方法であって:
a)その必要のある哺乳類へ2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩を含む開始用放出制御型投与処方を投与すること;次いで
b)2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩を含む少なくとも1つの他の放出制御型投与処方を該哺乳類へ投与することを含む方法であり、開始用放出制御型投与処方が他の放出制御型投与処方と比べてより少量の2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンを含む、方法。 - 2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンまたはその医薬上許容される塩を含む放出制御型投与処方であって、哺乳類へ投与されると約260pg*h/mLないし約890000pg*h/mLの範囲のAUC0−12を与える量で2−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2,3,8,9−テトラヒドロ−7H−1,4−ジオキシノ[2,3−e]インドール−8−オンが処方中に存在する、処方。
- 処方が単一単位投与形態または複数回単位投与形態である、請求項48記載の放出制御型投与処方。
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