JP2013520467A - 消化管における吸着剤の経口デリバリー用の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
抗生物質が経口または非経口のいずれかで投与された場合、投与された用量のかなりの割合が活性型で下部回腸(late ileum)または結腸に到達し、結腸中に存在する細菌集団と密接に接触するようになる。この憂慮すべき結果は、何年にもわたり知られており、2009年9月に公表された「The bacterial challenge: time to react, A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents(細菌の攻撃:行動を起こす時、EUにおける多剤耐性細菌と新しい抗細菌剤開発の間のギャップを縮めるための呼びかけ)」と呼ばれるECDC/EMEA合同技術レポートの主題を構成している。残留抗生物質は、結腸中に存在する細菌に選択圧をかけ、抗生物質耐性細菌の出現および発生を引き起こす。様々な抗生物質に対する耐性の遺伝的決定因子は、多くの場合にプラスミドおよびトランスポゾンなどの可動性遺伝因子と物理的に連結しているので、単一の抗生物質を用いた処置でいくつかの抗生物質耐性遺伝子の共存が選択されることが多く、抗生物質多重耐性がどのようにして非常に急速に出現できるかを説明している。
下部回腸、盲腸または結腸に吸着剤をデリバリーするために有用な製剤が提供される。一態様では、吸着剤とカラゲナンの混合物を、好ましくはペレットの形態で含む組成物が提供される。この態様の一局面では、吸着剤は活性炭であり、この態様の別の局面では、カラゲナンはκ−カラゲナンである。カラゲナンの量は、典型的には混合物の5重量%から25重量%の間、より好ましくは10重量%から20重量%の間の範囲内である。
本発明は、カラゲナンおよび吸着剤を包含する製剤に関する。その製剤は、吸着剤の経口投与ならびに下部腸管、すなわち下部回腸、盲腸および/または結腸における該吸着剤のデリバリーに適する。一態様では、カラゲナンおよび吸着剤は、混合物として存在し、その混合物を圧縮してコアを形成することができる(本明細書においてそのコアをさらに粒子またはペレットと呼ぶ)。
「抗生物質」という用語は、細菌、真菌、または原生動物などの微生物を死滅させるか、またはその成長を阻害する物質を意味する。本発明により吸着されうる、代表的で非限定的な抗生物質には、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セフィキシム、セフタジジム、セフロキシム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフチオフル、セフジニル、セフポドキシム、セフピロム、セフキノム、セフェピム、セフトビプロール、セフタロリム(Ceftarolime)、セフチオフル、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、メロペネムなどのβ−ラクタム系、および単独または他のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて投与されるクラブラネート、スルバクタムまたはタゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤;クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはミノサイクリンなどのテトラサイクリン系;タイロシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、ジョサマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、キヌプリスチンまたはダルホプリスチンなどのマクロライド系;ナリジクス酸、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、エンロフロキサシン、サラフロキサシンまたはマルボフロキサシンなどのフルオロキノロン系;スルファメトキサゾール、スルファジアジンまたはスルファチアゾールなどのスルホンアミド系;ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤トリメトプリム;オキサゾロジノン(oxazolodinone)系抗生物質リネゾリド;またはフロルフェニコール、チアムリンもしくはチゲサイクリンなどの他の抗生物質が挙げられる。
適切な吸着剤の例には、活性炭、ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロサイト、ラポナイトなどの粘土、コロイド状シリカ(例えばLudox(登録商標)AS−40)、メソ多孔性シリカ(MCM41)、フュームシリカ、ゼオライトなどのシリカ、タルク、コレステラミン(cholesteramine)など、スルホン化ポリスチレンなど、モノスルホン化およびポリスルホン化樹脂、ならびにBACTEC(登録商標)樹脂などの細菌検査に使用される樹脂などの、関心が持たれる任意の他の樹脂が挙げられる。これらの吸着剤の中で、活性炭USP(Merck, Franceまたは他の販売元)、カオリン(VWR, France)、アタパルジャイト(Lavollee, France)、ベントナイト(Acros Organics, France)、タルクUSP(VWR, France)などの医薬品等級の吸着剤を使用することが好ましいことがある。
カラゲナンは、海産性紅藻から抽出される天然起源の直鎖硫酸化多糖のファミリーである。それは、硫酸化および非硫酸化されたガラクトースユニットおよび3,6−アンヒドロガラクトース(3,6−AG)ユニットの繰り返しから作られた高分子量多糖である。それらのユニットは、交互のα1−3グリコシド結合およびβ1−4グリコシド結合によって結合している。ガラクトースユニット上のエステル硫酸基の数および位置が異なる、三つの基本型のカラゲナン、すなわちκ、ι、およびλ−カラゲナンが市販されている。
− 押出工程の間に大量輸送を可能にする適切な流動特性、
− 物質に対して限られた固着性を有する自己滑沢性、
− 押出物の形状を保つために十分な剛性、
− 押出物の堅さおよび押出物のスムーズな切断を可能にする十分な脆性、ならびに
− 良好な球状化を可能にする最小限の可塑性
などの良好な製剤性を有することが予想外に見出された。
腸管の所望の部分で薬物が製剤から放出されるように、製剤のコアにコーティングを層状に重ねることができる。腸管の異なる部分に薬剤をデリバリーするために、当業者にいくつかのシステムが知られている。可能な、異なるシステムの包括的な総説は、Pinto et al., Int J Pharm. 2010 Aug 16;395(1-2):44-52に提供されている。
− シェラック、
− アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマー、
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのメタクリル酸メチル−メタクリル酸と、Eudragit(登録商標)L30D-55などのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの99:1から80:20の間に含まれる比の混合物、ならびに
− メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー(1:2の重量比)
より選択される。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含有するコア、ならびに
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマーの層
を含む。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含有するコア、および
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのメタクリル酸メチル−メタクリル酸と、Eudragit(登録商標)L30D-55などのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの99:1から80:20の間に含まれる比の混合物の層
を含む。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含有するコア、および
− シェラック層
を含む。
本発明の特定の一態様によると、上記製剤は、コアと外部腸溶コーティングの間に提供された少なくとも一つのさらなるコーティングを含む。このさらなる層(一つまたは複数)(「中間コーティング」とも呼ばれる)は、必要なときに吸着剤の放出をさらに遅延させるために提供される。中間コーティングは、特に、本発明による製剤に加えて治療剤(例えば抗生物質)が経口投与されたときに、ホスト生物による該治療剤の正常な吸収過程に吸着剤が及ぼす影響を最小限にする(好ましくは完全に阻止する)ために提供される。この態様は、特に、薬剤の最高血中濃度(Tmax)に達するために必要な時間の結果として、投与された治療剤が遅延吸収プロファイルを有する場合に適する。
− 吸着剤とカラゲナンの混合物を含むコア
− pH依存性腸溶性ポリマーの外層、および
− コアと外装の間に提供される中間コーティング
を含む製剤に関する。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含むコア、
− HPMC、エチルセルロース、およびEudragit(登録商標)L30D-55などのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーとEudragit(登録商標)NE30Dなどのアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーの(例えば1:9〜9:1、好ましくは2:8〜3:7の混合比の)混合物から成る群より選択される中間コーティング、ならびに
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマーの外層
を含む製剤に関する。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含むコア、
− 1〜3%のエチルセルロース中間コーティング、好ましくは1.5〜2.5%のエチルセルロースコーティング、最も好ましくは2%エチルセルロース中間コーティング(合計製剤に対するw/w)、ならびに
− 15%(合計製剤に対するw/w)の、Eudragit(登録商標)FS30Dなどのアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマーの外層
を含む。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含むコア、
− メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー(Eudragit(登録商標)L30D-55など)とアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー(Eudragit(登録商標)NE30Dなど)の2:8〜3:7混合物から作られた、15〜35%(合計製剤に対するw/w)の中間コーティング、ならびに
− 15%(合計製剤に対するw/w)の、Eudragit(登録商標)FS30Dなどのアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマーの外層
を含む。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含むコア、
− 1〜3%のエチルセルロース中間コーティング、好ましくは1.5〜2.5%のエチルセルロースコーティング、最も好ましくは2%のエチルセルロース中間コーティング(合計製剤に対するw/w)、ならびに
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのメタクリル酸メチル−メタクリル酸と、Eudragit(登録商標)L30D-55などのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの99:1から80:20の間に含まれる比の混合物の、15%〜35%(合計製剤に対するw/w)の外層
を含む。
− 活性炭とカラゲナン(好ましくはκ−カラゲナン)の混合物を含むコア、
− メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー(Eudragit(登録商標)L30D-55など)とアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー(Eudragit(登録商標)NE30Dなど)の2:8〜3:7混合物から作られた、15〜35%(合計製剤に対するw/w)の中間コーティング、ならびに
− Eudragit(登録商標)FS30Dなどのメタクリル酸メチル−メタクリル酸と、Eudragit(登録商標)L30D-55などのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの99:1から80:20の間に含まれる比の混合物の、15%〜35%(合計製剤のw/w)の外層
を含む。
別の局面では、本発明は、カラゲナンおよび1種または複数種の薬学的に許容されうる添加剤と一緒に製剤化された、治療有効量の1種または複数種の上記吸着剤を含む、薬学的に許容されうる投与剤形を提供する。下に詳細に説明するように、本発明の投与剤形は、特に固体形態での投与用に製剤化することができる。
治療適用:
本発明による製剤は、吸着剤の腸デリバリーが適切な状態および障害を処置するために使用することができる。したがって、本発明は、また、医薬として使用するための上記製剤に関する。
− 化学療法剤の有効量、および
− 本発明による製剤の有効量
を投与することを含む方法に関する。
− 疾患の処置に有用な医薬品、特に抗生物質(または上記のように下部腸管に到達すると副作用を有する任意の他の医薬品)を被験体に投与すること、および
− 下部腸管(すなわち下部回腸、盲腸または結腸)における医薬品の量を除去または減少させるために、本発明による製剤を連続的(医薬品の投与前もしくは後)にまたは同時にのいずれかで同被験体に投与すること
を含む方法に関する。
本発明による製剤は、被験体の腸管の特定部分で吸着剤を放出することが可能である。上述のように、被験体は、ペットまたは農用動物のことがある。例えば被験体は、ブタ、イヌ、ネコ、ウマまたはニワトリのことがある。
実施例1:模擬結腸液中の活性炭によるレボフロキサシンの吸着動態
レボフロキサシン溶液(50μg/ml)を無配合活性炭(NFAC)と共に模擬結腸液(50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、100mM NaCl)中で静かに混合しながら37℃でインキュベーションした。NFAC対レボフロキサシンの比は、3:1または10:1のいずれかであった。
微生物アッセイは、抗生物質の生物学的活性、すなわちそれが指標細菌株の成長を阻害する能力を測定することにある。このために、指標株としてE. coli CIP7624株を含有するDifco液5で寒天プレートを作製した。寒天プレート表面に直接載せたペーパーディスク上に、測定対象の抗生物質を含有する試料20μlをスポットした。37℃で18時間インキュベーション後に、ペーパーディスク周囲の、細菌の成長が抗生物質の存在によって阻止された範囲の直径を測定した。
シプロフロキサシン溶液(50μg/ml)を改変模擬結腸液(18.7mMマレイン酸、84mM NaCl、pH6.0)中で150μg/ml活性炭と共にインキュベーションした。試料を様々な時点で回収し、遠心分離し、上清中に残留するシプロフロキサシン量を実施例2に記載された微生物アッセイによって測定した。図3に示すように、結果は、抗生物質濃度を分光光度的に測定した、実施例1に記載された実験と本質的に同じであった。ほとんど全ての抗生物質が1時間以内に炭上に吸着された。0時間に回収されたと表示された試料が、実際にはシプロフロキサシンと炭の間の約1分の接触を表すことは注目に値する。活性炭は、この短時間ですでに70%近い抗生物質を吸着していた。
活性炭が抗生物質とin vivoで相互作用する条件を模倣するために、本発明者らは、健康な子ブタの盲腸から採集された腸液の存在下で活性炭上へのレボフロキサシンの吸着を測定した(ex vivo条件)。
実施例4に記載されたように、レボフロキサシン(200μg/mlの最終濃度)を、子ブタ盲腸液の存在下で無配合活性炭(NFAC)または脱製剤化されたコーティング済みペレット(DCP)上に吸着させたが、例外としてこれらの実験では活性炭対レボフロキサシンの比を50:1とした。レボフロキサシンを盲腸液および炭と共に2時間インキュベーションした後に、液を遠心分離し、炭および盲腸液の粒子を含有するペレット3回洗浄し、最終的に100mM NaClを含有する50mMリン酸ナトリウム緩衝液中でpH4.0、7.0または10.0において22℃で静かに撹拌しながら最大30日間インキュベーションした。盲腸液を用いるが、活性炭の不在下で対照実験を行い、最初のインキュベーションと同体積で解離実験を行った。表示された時間に、試料を回収し、遠心分離し、液中に放出された遊離の活性抗生物質の量を、上清から微生物アッセイによって測定した。
アッセイ条件は、以下の通りであった:
− 結腸の浸透圧に調整した、pH6のリン酸緩衝食塩水(PBS)中で実験を行い、
− 初期量200μg/ml(または薬物の最大溶解度に応じてそれ未満)の抗生物質を試験し、
− 3/1〜10/1の活性炭/抗生物質比を試験し、
− 37℃で2時間インキュベーション(15mlポリプロピレンチューブ、低速回転20rpm)し、
− 0.5時間、1時間および2時間目に試料採取し、
− UV/可視分光光度分析によって残留(すなわち未吸着)抗生物質量を決定した。
異なる医薬製剤化過程を試験することによって、活性炭の部位特異的デリバリー用の経口投与剤形の実現性を検討した。その目的は、炭の吸着特性をまだできる限り保ちながら下部消化管における活性炭の遅延放出に適するガレノス剤形を開発することであった。
炭製剤に伴う主な課題の一つは、最大の吸着効率を可能にする、液中への炭ペレットの崩壊プロファイルである。上述の製剤が、濃度50μg/mLのシプロフロキサシンを添加されたいくつかの模擬腸液を使用してBioDis溶出試験装置(USP III放出装置)で試験されている。この実験で、様々な消化管区間のpH、緩衝能および浸透圧を反映する組成の液中で表示時間だけ連続的にインキュベーションすることによって、約73mgのコーティング済みペレットをBioDisシステムで溶出させた。各液の試料を回収し、分析して残留シプロフロキサシン濃度を決定した。シプロフロキサシンは、製剤から放出された活性炭によってのみ吸着されたことから、シプロフロキサシンの吸着を製剤からの活性炭の放出の代用として取り扱った。
模擬胃液:34.2mM NaCl、pHをHClで1.6に調整。
模擬十二指腸および近位空腸液:19.1mMマレイン酸、70mM NaCl、31.6mM NaOH、pH=6.5
模擬中部および下部空腸液:25mM HEPES、121.6mM NaCl、pHを7.0に調整
模擬回腸液:18mM HEPES、132.1mM NaCl、pHを7.5に調整
模擬結腸液:18.7mMマレイン酸、83.7mM NaCl、25.6mM NaOH、pHを6.0に調整
抗生物質は、哺乳動物において異なる吸収プロファイルを有し、初期に吸収されるものもあれば、後期に吸収されるものもある。後者は、2〜4時間後にその最大血漿中濃度に到達する。抗生物質の正常な吸収過程に対する任意の影響を避けるために、より遅延した吸着剤のデリバリーを可能にする製剤を開発することができる。
活性炭上へのイリノテカンおよびその活性代謝物SN−38の吸着動態をin vitroで決定した(それぞれ図11Aおよび11B)。
抗生物質処置が行われた間に放出ターゲティング活性炭(活性炭のコーティング済みペレット)が細菌耐性の出現を減少させる能力の概念証明(POC)試験を、生後4週間で離乳した子ブタにおいて行い、その試験をその2週間後の試験に含めた。
− 便中抗生物質濃度を減少させ、
− 消化管フローラ中の細菌耐性の出現を防止し、
− 正常な抗生物質吸収過程を維持する
効力を実証するために、微生物およびPK/PDデータを評価するための、生活相(in-life phase)については非盲検であるが処置については盲検化された無作為化比較試験であった。
薬物動態の基準:
− 1日目から9日目の間の便中シプロフロキサシン濃度の曲線下面積(AUC)の自然対数(logAUCD1−D9)の比較により、コーティング済みペレット存在下または不在下の便中シプロフロキサシン濃度を比較する。
SASソフトウェアを使用した台形アプローチによって1日目から9日目の間のAUCを計算し、記述統計解析し、t検定によって群間比較した(logAUCD1−D9に関して)。
− 以下を比較することによって、コーティング済みペレットの存在下または不在下の血漿中シプロフロキサシン濃度を比較する
○ 0時間と最終観察値に対応する時間Tlastの間の血漿中シプロフロキサシン濃度の曲線下面積(AUC)の自然対数(logAUC)(AUC0−lastの選択は、AUC0−∞についての推定値に対する比率が非常に高いことによって説明することができる)
○ 血漿中最高シプロフロキサシン濃度(Cmax)(logCmax)の自然対数
−1/1日目に対して基準化した、(処置)1日〜6日目のシプロフロキサシンおよびナリジクス酸に耐性のEnterobacteriaceae数のAUCを比較することによって、コーティング済みペレットの存在下または不在下でのシプロフロキサシンによる処置後の耐性細菌数を比較する。細菌数は、1/10希釈した便100μlをDrigaski寒天液上に蒔くことによって得られた。シプロフロキサシンおよびナリジクス酸に耐性のEnberobacteriaceae数は、希釈した便を、2ml/lシプロフロキサシンおよび20ml/lナリジクス酸を有するDrigaski寒天液上に蒔くことによって得られた。耐性Enterobacteriaceae数の検出限界は、1.00×102CFU/gであった。ベースラインは、処置前の平均耐性細菌数に関して計算し、曲線下面積は、ベースラインとシプロフロキサシン耐性Enterobacteriaceae数のlog10の曲線の間の面積である。
シプロフロキサシンに付随するコーティング済みペレットは、子ブタにおけるシプロフロキサシンの便中残留濃度を減少することが可能であった。その減少は統計的に有意であった。便中シプロフロキサシン濃度の結果の比較を図13に示し、表6に要約する。
結果から、本発明による製剤は:
− 子ブタによる耐容性が良好であり、
− 経口シプロフロキサシンと一緒に5日間投与後に便中シプロフロキサシン濃度を有意に低下させることが可能で、
− 抗生物質処置に対する細菌耐性の出現を有意に減少させることが可能で、
− 正常なシプロフロキサシン吸収過程への妨害がないことを示すことが可能な
ことが示された。
膵臓酵素を含有する医薬であるCreonの活性炭上への吸着動態をin vitroで決定した(図16)。活性炭上への酵素の吸着度は、タンパク質定量アッセイ(Bradford法)を用いて評価した。活性炭が膵臓酵素(1mg/mLのCreon)を吸着する能力を、緩衝液(50mMリン酸ナトリウム緩衝液、80mM NaCl、pH7.5に調整)中で評価した。活性炭とCreonのそれぞれの比率は、9:1、15:1および25:1であった。試料を遠心分離し、上清を濾過し、残留タンパク質量は、Bradfordタンパク質アッセイを用いて定量した。1mg/ml Creon溶液、および3mg/ml活性炭懸濁液をそれぞれ陽性対照および陰性対照として使用した。図16から分かるように、酵素の完全な吸着が、15:1の比では2時間で、25:1の比では1時間で得られた。
Claims (22)
- カラゲナンと混合された吸着剤を、好ましくはペレットの形態で含む組成物。
- 吸着剤が活性炭である、請求項1記載の組成物。
- カラゲナンがκ−カラゲナンである、請求項1または2記載の組成物。
- カラゲナンの量が、組成物の5重量%から25重量%の間、より好ましくは10重量%から20重量%の間に含まれる、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- − 請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物を含有するコア、および
− 吸着剤が腸管の所望の部分で製剤から放出されるように、該コアの周囲に形成された外部コーティング層
を含む製剤。 - − 請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物を含有するコア、および
− 吸着剤が下部腸管中で製剤から放出されるように、該コアの周囲に形成された外部コーティング層
を含む、請求項5記載の製剤。 - 外部コーティングがpH依存性腸溶性ポリマーである、請求項6記載の製剤。
- pH依存性腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー(1:1の比)、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー(1:2の比)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)ならびにシェラック樹脂から成る群より選択される、請求項7記載の製剤。
- ポリマーが、6.0以上のpHで溶解する、請求項7または8記載の製剤。
- pH依存性ポリマーが、
− シェラック、
− ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
− ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
− アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマー、ならびに
−メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー(1:2の比)
から成る群より選択される、請求項9記載の製剤。 - 外部コーティングが、メタクリル酸メチル−メタクリル酸と、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの99:1から80:20の間に含まれる比の混合物である、請求項6記載の製剤。
- さらなるコーティングが、コアと外部pH依存性層の間に提供され、該さらなるコーティングが、特に、
− pH依存性ポリマー、特にシェラック型ポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ベースの陰イオン性コポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、
− PVPまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)もしくはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)などの高分子量セルロースポリマーなどのpH非依存性水溶性ポリマー、
− エチルセルロースポリマーまたはアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーなどのpH非依存性不溶性ポリマー、ならびに
− pH依存性ポリマーと、エチルセルロースまたはアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー(NE30D)などの水不溶性pH非依存性ポリマーの混合物
から成る群より選択される、請求項6〜11のいずれか一項記載の製剤。 - pH非依存的に溶解するポリマー層が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロースから成る群より選択される少なくとも1種のセルロース誘導体を含む、請求項12記載の製剤。
- pH非依存性的に溶解するポリマー層が、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーとアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーの1:9〜9:1、好ましくは2:8〜3:7の混合物から作られる、請求項12記載の製剤。
- 障害のための処置として投与される医薬品であって、該医薬品またはその代謝物もしくは誘導体が下部回腸、盲腸または結腸に到達すると副作用を有する該医薬品の腸管、特に結腸における副作用を除去または軽減するための方法に使用するための、請求項6〜14
のいずれか一項記載の製剤。 - 抗生剤の抗生物質関連有害作用を除去もしくは軽減するための、特に抗生物質耐性の出現を除去もしくは軽減するための、または下痢を除去もしくは軽減するための方法に使用するための、請求項15記載の製剤。
- 抗生物質および製剤が経口経路によって同時投与される、請求項16記載の製剤。
- 医薬品が、抗腫瘍剤、例えばイリノテカンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、ジアセレインなどの抗炎症化合物またはインターロイキン1阻害剤、パンクレリパーゼ、ロフルミラストまたはシロミラストなどの慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用される選択的ホスホジエステラーゼ4阻害剤、ならびにコルヒチン、イリノテカンまたはその代謝物、特にSN−38などの抗炎症活性および抗有糸分裂活性を有する化合物から成る群より選択される、請求項15記載の製剤。
- マイコトキシン、エンドトキシンもしくはエンテロトキシンなどの細菌もしくは真菌毒素、または腸管内でClostridium difficileによって産生される毒素の作用を、それらが結腸に到達する前に除去するための方法に使用するための、請求項6〜14のいずれか一項記載の製剤。
- 慢性腎疾患(CKD)、炎症性腸疾患(IBD)、特に潰瘍性大腸炎またはクローン病、および肝性脳症から成る群より選択される疾患を処置するための方法に使用するための、請求項6〜14のいずれか一項記載の製剤。
- 下部腸管におけるAGE、フェノール(例えばp−クレシルスルフェート)、インドール(例えばインドキシルスルフェート)、一酸化窒素、酸素ラジカル、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒスタミン、プロテアーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼまたは窒素化合物、特にアンモニアの量を除去または減少させるための方法に使用するための、請求項6〜14のいずれか一項記載の製剤。
- 特にペットまたは農用動物における鼓腸、便臭、口臭または食物不耐性を軽減するための、請求項6〜14記載の製剤の使用。
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