CN102869351B - 用于吸附剂在肠内的经口递送的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于将吸附剂延迟并受控递送至哺乳动物后段肠道内的制剂。所述制剂包括角叉菜聚糖和吸附剂例如活性炭。本发明还涉及这种制剂的用途，特别是制药用途。在一个实施方案中，所述制剂被用于消除或减少药剂在肠内、特别是结肠内的副作用，所述药剂作为障碍的治疗药剂而给药，但是在到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用。

Description

用于吸附剂在肠内的经口递送的制剂

技术领域

本发明涉及用于吸附剂在哺乳动物的后段肠道内的延迟和受控递送的制剂。本发明还涉及这种制剂的用途，特别是制药用途。

背景技术

当抗生素经口或肠胃外给药时，显著部分的被给药剂量以活性形式到达末端回肠或结肠，并与结肠内存在的细菌群体进行密切接触。它的警示性结果在几年前就已了解，并构成了2009年9月发表的被称为“细菌的挑战：及时反应，呼唤缩小在EU的多药物耐药性细菌与新的抗细菌药剂的开发之间的差距”（The bacterial challenge:time toreact,A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in theEU and the development of new antibacterial agents）的ECDC/EMEA联合技术报告的主题。残留抗生素对结肠内存在的细菌施加选择压力，并激起细菌对抗生素耐药性的出现和发展。由于对各种抗生素的耐药性的遗传决定因子通常物理关联于可移动遗传元件例如质粒和转座子上，因此使用单一抗生素的治疗常常选择出同时存在的几种抗生素抗性基因，因此解释了多抗生素抗性何以能够非常快地出现。

作为这一过程的结果，接受抗生素治疗的患者或动物被抗生素耐药性细菌非常快且强地定植。这可以引起由耐药性细菌造成的复杂的进一步感染以及耐药性向其他细菌以及最终向环境的传播。

目前广为接受的是，这样的耐药性细菌的选择和传播，是显著增加细菌对抗生素的耐药性在社区和医院中传播的主要因素。细菌耐药性的水平目前极高并逐年增加，变成世界范围的主要公共健康问题，其可能引起非常难以用可获得的抗生素治疗的感染在人类或动物中的大爆发。

除了产生抗生素耐药性细菌之外，以活性形式到达结肠的抗生素也将深刻地改变共生菌群的组成并消除易感的细菌物种。在那些细菌中，易感的厌氧细菌可能被消除；它们已知在正常对象和动物的肠道内发挥重要生理作用。例如，它们起到防止外源潜在病原微生物例如难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）和/或假丝酵母（Candida sp）和/或多药物抗性外源细菌例如万古霉素抗性肠球菌的定植的作用。因此，必需防止这些有用细菌的消除以阻止抗生素的副作用，所述副作用可以引起病理征兆或症状的出现，例如抗生素治疗后腹泻或更严重形式的伪膜性结肠炎、特别是女性中的假丝酵母生殖器感染，或住院患者中、特别是重症监护患者中的抗生素耐药性系统感染。

防止抗生素治疗的这种副作用的一种方式是在盲肠和结肠内消除到达的残留抗生素；近年中，存在两种不同的方法来实现这一目标。一种是向肠道递送特异性降解抗生素的酶（例如在US20050249716中所描述的）。可选地，在申请WO2006/122835和WO2007/132022中提出了用于位点特异性肠道递送的吸附剂制剂。吸附剂通过在抗生素能够影响盲肠和结肠内的易感细菌之前将其螯合来起作用。这种方法与前一种基于抗生素特异性酶的方法相比，能够拓宽可以被消除的抗生素的范围。吸附剂、特别是活性炭，由于它们的物理化学性质例如低密度、疏水性、润湿性质等，是对配制来说非常具有挑战性的产品。由于活性炭非常低的内聚性质，使用常规的直接压制法不能成功地将活性炭配制成用于口服剂量的肠位点特异性递送。甚至简单的湿法造粒和压制产生的片剂也表现出不良的吸附性质和不良的崩解模式。已经提出了基于酶的递送系统以克服这些问题。这些系统是基于作为结肠的酶作用于囊封吸附剂的聚合物的结果而发生的降解和随后将其内含物释放到结肠内。代表性的系统利用果胶珠子，其被在许多哺乳动物的结肠内由共生菌群的细菌产生的果胶酶特异性降解（例如在WO2006/122835中所描述的）。然而，这种系统存在着例如吸附剂含量低和果胶珠子的产生难以规模放大的限制。此外，结肠内存在的果胶酶的量的可变性，也引起吸附剂递送的可变性。也已提出具有出色产量和吸附剂含量的采取单一剂型例如片剂或多分散球粒制剂形式的固体剂型（WO2007/132022）。然而，尽管制剂能够以简明的方式制造，但它们的崩解性质和释放出的吸附剂的吸附效能可以以更令人满意的方式改进。

开发适合于吸附剂在胃肠道的后段的延迟释放，同时尽可能多地保存吸附剂的吸附特性的制剂，将是有利的。生产具有改进的吸附剂释放模式，在胃肠道内不再有抗生素被吸收的地点和时间释放吸附剂的制剂，也将是有利的。这将防止吸附剂与抗生素或经口途径同时给药的任何其他药品的正常吸收过程的任何相互作用。

这样的制剂将有利地从肠道移除残留的抗生素和/或它们的活性代谢物，同时能够与多种抗生素共同给药并减少不想要的与抗生素相关的副作用，例如腹泻、腹痛和细菌对抗生素的耐药性。获得能够提供吸附剂在胃肠的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内的特异性释放的制剂，也将是有利的。

这样的制剂还将有利地减少或消除药剂或其代谢物在末端回肠、盲肠和结肠内的副作用。这样的药剂是例如被给药用于治疗疾病状态，但是当它们到达胃肠道的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内时具有副作用的药剂。这样的药剂的代表性而非限制性实例包括伊立替康及其代谢物SN-38、双乙酰大黄酸、胰脂肪酶（例如Pancrease、得每通(Creon)、Zenpep）、在慢性阻塞性肺病的治疗中使用的磷酸二酯酶4抑制剂例如罗氟司特或西洛司特，或抗有丝分裂或抗炎药物例如秋水仙碱。

此外，这样的疾病在以物质在胃肠道的后段内的积累为特征的疾病状态的治疗中将是有利的，所述积累造成多种病理状况的发生。例如，制剂可用于治疗多种病症，例如但不限于肝性脑病、过敏性肠综合征、慢性肾病、难辨梭状芽孢杆菌（C.difficile）相关性腹泻或抗生素相关性腹泻。可以被本文公开的制剂吸附的代表性物质包括但不限于氨、吲哚类、晚期糖基化终末产物（AGE）和某些细菌毒素。

更广义来说，本发明的制剂可用于治疗由胃肠道的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内某些物质的存在或过量存在所引起、维持和/或加强的病理性或非病理性的病症。

本发明提供了这样的制剂及其制备和使用方法。

发明简述

提供了可用于将吸附剂递送至末端回肠、盲肠或结肠的制剂。在一个实施方案中，提供了包含吸附剂与角叉菜聚糖的混合物并优选采取球粒形式的组合物。在该实施方案的一方面，所述吸附剂是活性炭，在该实施方案的另一方面，所述角叉菜聚糖是κ-角叉菜聚糖。角叉菜聚糖的量以混合物的重量计，典型地在5%至25%之间的范围内，更优选在10%至20%之间的范围内。

包含所述混合物的组合物可用于形成核心。在一个实施方案中，所述核心被提供有包衣层，以使所述吸附剂在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内，从所述制剂释放。允许在肠的所需部分处释放的代表性包衣包括pH依赖性肠溶聚合物、在结肠环境中被微生物和/或那里存在的还原性环境的作用特异性降解的材料（例如偶氮聚合物和二硫化物聚合物，多糖、特别是直链淀粉或果胶（例如用二价阳离子交联的果胶例如果胶酸钙或果胶酸锌）、硫酸软骨素和瓜尔胶）。代表性的pH依赖性肠溶聚合物包括醋酸偏苯三酸纤维素（CAT），醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP），基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP），醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:1），甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:2），聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）和虫胶树脂。特别优选的聚合物包括虫胶，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，以及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:2）。理想情况下，所述聚合物在等于6.0和更高、优选6.5更高更高的pH下溶出。

在另一个实施方案中，在所述核心与所述外部pH依赖性层之间提供其他涂层。所述中间涂层可以从各种聚合物形成，该聚合物包括pH依赖性聚合物、非pH依赖性水溶性聚合物、非pH依赖性不溶性聚合物及其混合物。

代表性的pH依赖性聚合物包括虫胶类型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）。

代表性的非pH依赖性水溶性聚合物包括PVP或高分子量纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）或羟丙基纤维素（HPC）。

代表性的非pH依赖性不溶性聚合物包括乙基纤维素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

在该实施方案的一方面，所述以非pH依赖性方式溶出的聚合物层包括选自羟丙基纤维素或乙基纤维素的至少一种纤维素衍生物。在该实施方案的另一方面，所述以非pH依赖性方式溶出的聚合物层由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物的1:9至9:1、优选2:8至3:7的混合物制成。

所述制剂可用于消除或减少药剂在肠内、特别是结肠内的副作用。具体来说，它旨在消除或减少作为障碍的治疗药剂而给药，但是当到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用的药剂的副作用。例如，所述制剂能够消除或减少抗生素药剂的与抗生素相关的副作用、消除腹泻或消除抗生素耐药性的出现。所述制剂还可以消除广泛的各种药剂，例如但不仅仅是下面的发明详述中提到的药剂。所述制剂可以与抗生素或另一种药剂同时给药。

所述制剂也能够消除或减少细菌或真菌毒素例如霉菌毒素、内毒素或肠毒素或由难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）所产生的毒素在肠和/或结肠内的效应。

所述制剂还能在特别是宠物或家畜中减少肠胃气胀、粪便气味、口臭或食物不耐受。

还公开了制备所述制剂的方法。

其他目的和应用将在下面的本发明的详细描述中变得显而易见。

附图说明

图1：在模拟结肠液中左氧氟沙星被NFAC（非制剂化活性炭）吸附的动力学。

图2：环丙沙星微生物测定法的校准：Log10环丙沙星浓度与生长抑制直径之间的关系。

图3：通过微生物测定法测量的环丙沙星在活性炭上的吸附。

图4：在小猪盲肠介质中左氧氟沙星被NFAC和DCP（去制剂化包衣球粒）吸附的动力学。

图5：左氧氟沙星在各种pH下从活性炭的解吸。解吸实验分别在pH4.0（A）、7.0（B）和10.0（C）下执行。对于每个数据点显示了三次测定的平均值±SD。

图6：在两种活性炭/左氧氟沙星比例下左氧氟沙星在NFAC和制剂化活性炭上的吸附动力学的体外比较。

图7：从FS30D包衣球粒释放的吸附在炭上的环丙沙星的BioDis曲线。

图8：根据从具有L30D55/NE30D子包衣和FS30D包衣的球粒释放的吸附在炭上的环丙沙星的BioDis曲线对包衣厚度进行的比较。

图9：根据不同类型的球粒在pH7.5的模拟回肠介质中的溶出曲线对FS30D、Aqoat或虫胶包衣进行的比较（通过环丙沙星吸附来度量）。

图10：根据球粒在pH7.5的模拟回肠介质中的溶出曲线对乙基纤维素包衣厚度进行的比较（通过环丙沙星吸附来度量）。

图11A：在pH7.5的模拟回肠介质中伊立替康在活性炭上的吸附动力学。

图11B：在pH12的1mM NaOH中SN38在活性炭上的吸附动力学。

图11C：在用SN38与伊立替康的混合物增敏的小猪盲肠介质中伊立替康在活性炭上的吸附动力学。

图11D：在用SN38与伊立替康的混合物增敏的小猪盲肠介质中SN38在去制剂化包衣球粒上的吸附动力学。

图12：定向释放活性炭在减少细菌对抗生素耐药性的发生中的体内性能——研究设计。

图13：分组（n1=6，n2=11，n3=12）的粪便环丙沙星浓度的平均演变。在该图中，我们也显示了每个组的95%置信区间，其被定义为[平均值-1.96*SEM；平均值+1.96*SEM]，其中SEM是所述平均值的标准误差。

图14：分组（n2=n3=12）的血浆环丙沙星浓度（ng/mL）的平均演变。在该图中，我们也显示了每个组的95%置信区间，其被定义为[平均值-1.96*SEM；平均值+1.96*SEM]，其中SEM是所述平均值的标准误差。

图15：耐药性细菌计数：由第1天至第8天从基线校正的环丙沙星耐药性细菌计数的log10的平均值曲线与X=0轴之间的阴影面积所代表的按治疗组分组（n1=6，n2=11，n3=12）的各个校正的AUC_{环 丙沙星}D1-D8的平均值。

图16：在pH7.5的缓冲介质中得每通在活性炭上的吸附动力学。详细描述

本发明涉及包括角叉菜聚糖和吸附剂的制剂。所述制剂适合于吸附剂的经口给药和所述吸附剂在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内的递送。在一个实施方案中，角叉菜聚糖和吸附剂作为混合物存在，所述混合物可以被压制以形成核心（所述核心在本文中也被称为粒子或球粒）。

核心可以用一个或多个包衣层包衣，并且包衣或未包衣的核心可用于形成药物递送介质，例如片剂、胶囊、丸剂等。

本发明的制剂是可用于将吸附剂递送至肠的所需部分、有利情况下为末端回肠、盲肠或结肠内的固体剂型。具体来说，提供了外部和/或中间包衣，以在治疗药剂（例如抗生素）与本发明的制剂一起口服给药时，最小化（优选完全阻止）吸附剂对所述治疗药剂被宿主生物体的正常吸收过程的影响。此外或可选地，由此配制的吸附剂自始至终阻止胃肠道内存在的非特异性吸附材料到达小肠末端部分。这导致未饱和的吸附剂、完全或几乎完全有效的吸附剂在需要其发挥作用的肠的特定部分内的释放。

还公开了制备所述制剂的方法以及使用所述制剂的治疗方法。下面详细描述所述制剂的每种组分。

抗生素

术语“抗生素”是指杀死微生物例如细菌、真菌或原生动物或抑制它们的生长的物质。可以按照本发明被吸附的代表性而非限制性抗生素包括β-内酰胺类抗生素例如阿莫西林、氨苄青霉素、哌拉西林、头孢氨苄、头孢克肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻呋、头孢地尼、头孢泊肟、头孢匹罗、头孢喹咪、头孢吡肟、头孢托罗、头孢他洛林、头孢噻呋、亚胺培南、厄他培南、多尼培南、美罗培南，以及单独或与其他β-内酰胺类抗生素组合使用的β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸盐、舒巴坦或三唑巴坦；四环素类抗生素例如金霉素、土霉素、四环素、多西环素或米诺环素；大环内酯类抗生素例如泰乐菌素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素、交沙霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、克林霉素、林可霉素、奎奴普丁或达福普汀；氟喹诺酮类抗生素例如萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、恩诺沙星、沙氟沙星或马波沙星；磺胺类抗生素例如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶或磺胺噻唑；二氢叶酸还原酶抑制剂甲氧苄啶；噁唑烷酮类抗生素利奈唑酮；或其他抗生素例如氟苯尼考、硫姆林或替加环素。

吸附剂

适合的吸附剂的实例包括活性炭，粘土，包括膨润土、高岭土、蒙脱土、硅镁土、多水高岭土、锂藻土等，二氧化硅，包括胶态二氧化硅（例如AS-40）、中孔二氧化硅（MCM41）、煅制二氧化硅、沸石等，滑石，考莱烯胺等，聚苯乙烯磺酸酯等，单或多磺化树脂，以及任何其他所需树脂例如用于细菌学测试的树脂如树脂。在这些吸附剂中，可以优选使用药品级吸附剂，例如活性炭USP（法国Merck公司或其他来源）、高岭土（VWR，法国）、硅镁土（Lavollee，法国）、膨润土（Acros Organics，法国）、滑石USP（VWR，法国）。

生产单一剂型的吸附剂的量可以随着正进行治疗的宿主和吸附剂对抗生素的总体容量和选择性而变。生产单一剂型的吸附剂的量一般为产生所需效果的化合物的量。所需效果可以是治疗效果，例如与未给药所述制剂时相比，在肠道末端部分、特别是结肠内，抗生素、其代谢物、细菌毒素或引起副作用的其他化合物的量的治疗意义上的显著减少。

吸附剂的量在以球粒总重量计约1%至约99%、优选约50%至约95%、最优选约65%至约95%的范围内，特别是在以核心制剂的重量计约80%至约95%的范围内。

在特定实施方案中，使用活性炭。在该实施方案的一个方面，活性炭优选具有高于1500m²/g、优选高于1600m²/g、最好高于1800m²/g的比面积。

角叉菜聚糖

角叉菜聚糖是从红色海藻提取的一类天然存在的直链硫酸酯化多糖。它是由硫酸酯化和未硫酸酯化的半乳糖和3,6-脱水半乳糖（3,6-AG）重复单元构成的高分子量多糖。所述单元通过交替的α-1-3和β-1-4糖苷键相连。三种基本类型的角叉菜聚糖可以商购，即κ、ι和λ角叉菜聚糖，它们的区别在于半乳糖单元上硫酸酯基团的数量和位置。

在一个实施方案中，角叉菜聚糖可以选自κ、ι和λ角叉菜聚糖及其混合物。在这种实施方案的一个方面，将吸附剂与κ-角叉菜聚糖混合。在特定实施方案中，混合物包含活性炭和κ-角叉菜聚糖。

优选情况下，以吸附剂与角叉菜聚糖的混合物的重量计，角叉菜聚糖的量在约5%至约25%之间，更优选在约10%至约20%之间。根据本发明的特定实施方案，角叉菜聚糖的量以混合物的重量计为约15%。例如，混合物可以包含以混合物的总重量计85%的吸附剂和15%的角叉菜聚糖。配制这种重要的量的吸附剂与角叉菜聚糖的可能性是出乎意料的，并允许将大量吸附剂、优选为活性炭递送到肠道的所需部分内。

根据本发明的特定实施方案，以上面指出的重量比例提供活性炭与角叉菜聚糖的混合物。

核心（或球粒）可以通过专业技术人员已知的任何适合的手段来生产。具体来说，对造粒技术进行改造以适合于生产所述核心。例如，可以通过将吸附剂和角叉菜聚糖以上面指出的比例进行混合，加入溶剂例如水以进行湿法造粒，然后执行挤出滚圆法或一锅造粒法，来获得核心。可以例如通过使用常规技术对得到的球粒进行干燥，来移除任何剩余的水。

在一个实施方案中，本发明的核心或球粒具有250μm至3000μm、特别是500μm至3000μm范围内的重均粒径。几种代表性的尺寸范围可能是优选的。例如，核心尺寸可以在500μm至1000μm之间或在800μm至1600μm之间。在本发明的情形中，通过按尺寸筛分不同级份，对所述级份称重并从所述重量计算平均粒径，来确定重均粒径。所述方法对于本发明领域内的专业人员来说是公知的。

出人意料地发现，吸附剂、特别是活性炭与角叉菜聚糖的混合物具有良好的制剂性质，包括：

-适合的流动特性，其在挤出过程中允许传质，

-自润滑性质，对材料的粘着有限，

-充分的硬度从而保持挤出物的形状

-挤出物的牢固性和足够的脆性，其允许挤出物的顺畅切割；以及

-极低的可塑性，其允许良好的滚圆。

在现有技术中，这些有利的性质都未报道过。

因此，本发明还涉及包含吸附剂、优选为活性炭与角叉菜聚糖（特别是κ-角叉菜聚糖）的混合物的组合物。在其他实施方案中，所述混合物采取粒子（可以通过例如挤出滚圆法获得的压实的混合物）、在本申请中也称为球粒的形式。

本技术领域的专业人员将会认识到，核心组合物还可以包括常规赋形剂例如抗粘附剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸着剂和甜味剂。这样的赋形剂的量可以变化，但是典型地在以球粒的重量计0.1%至50%的范围内。当然，本技术领域的专业人员将改变这些量以便添加的赋形剂不对角叉菜聚糖与吸附剂的混合物的有利性质产生不利影响。

外部肠溶包衣

制剂的核心可以用包衣包层，使得药物在肠的所需部分内从制剂释放。本技术领域的专业人员已知几种用于将药剂递送至肠的不同部分的系统。可以使用的不同系统的详尽综述提供在Pinto等，Int J Pharm.2010Aug16;395（1-2）:44-52中。

在本发明的特定实施方案中，制剂的核心可以用包衣包层，使得药物在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内从制剂释放。可以使用能够确保制剂在进入肠的所需部分、即末端回肠、盲肠或结肠内之前不释放吸附剂的任何包衣。所述包衣可以选自pH敏感性、氧化还原敏感性或对特定酶或细菌敏感的包衣。肠溶包衣对于本技术领域的专业人员来说是公知的（例如参考Chourasia MK和Jain SK，“结肠定向药物递送系统的制药方法”（Pharmaceutical approaches to colontargeted drug delivery systems），J Pharm PharmaceutSci6（1）:33-66,2003）。

优选的包衣材料是pH敏感性的包衣材料，即pH依赖性肠溶聚合物。正如在本申请的下面部分中将显而易见的，可以通过将作为治疗受试者的哺乳动物（在后文中也称为“正被治疗的宿主”）的胃肠道的pH情况考虑在内，来进行pH依赖性肠溶聚合物的选择。

术语“肠溶聚合物”是指在胃和胃肠道的前段中稳定并且不溶，但是当到达消化道所需部分时易溶以释放出包含在其中的活性物质的聚合物。pH依赖性肠溶聚合物的溶出性取决于沿着整个消化道存在的酸性或碱性条件的不同而异。

在特定实施方案中，pH依赖性肠溶聚合物可以选自醋酸偏苯三酸纤维素（CAT），醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）例如基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP），醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）LF、LG、MF、MG或HF等级例如甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L100-55，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:1）例如L-100和L12,5，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:2）例如S-100和S12,5，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）例如和以及虫胶树脂例如Aquagold。

在优选实施方案中，在外层中使用的pH依赖性肠溶聚合物在等于6.0和更高的pH下溶出。更优选情况下，它在等于7.0和更高的pH下溶出。在这种情形中，聚合物具体来说可以选自虫胶例如Aquagold，基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1:2）例如S-100和S12,5，HPMCAS例如AS-MF、MG或HF等级，或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）例如HP-55等级。

上面提到的共聚物由Evonik销售。它们的组成对于专业技术人员来说是已知的，特别是可以在US2008/0206350（USSN12/034,943）中发现。

pH依赖性肠溶聚合物的选择首先根据其抵抗在大多数哺乳动物的胃肠道（CIT）前段中存在的酸性pH的能力，其次满足将活性药剂递送至肠的后段、即优选为末端回肠、盲肠或结肠内的要求。

本技术领域的专业人员了解在哺乳动物中，GIT的生理学可以在pH、长度和通过时间各方面不同。下面的表1显示了一些哺乳动物的各种生理特征。

表1：不同哺乳动物的消化道中存在的各种不同肠内pH:

来自于KararliTT.,Biopharm Drug Dispos.1995Jul;16（5）:351-80。“人类和常用实验室动物的胃肠解剖学、生理学和生物化学的比较”（Comparison of the gastrointestinal anatomy,physiology,andbiochemistry of humans and commonly used laboratory animals），StevensC.E.和Hume,I.D.1995.《脊椎动物消化系统的比较生理学》（Comparative Physiology of the Vertebrate Digestive System.），第二版，New York:Cambridge University Press。

从表1可以看出，大多数肠溶聚合物在小肠前段开始溶出，并且得益于外部包衣的厚度，吸附剂将在实现溶出时被释放到肠的后段中。

可以对包衣厚度进行改变，以精细调节吸附剂在肠的所需部分内的释放。例如，肠溶聚合物层以制剂的总重量计可以占10%至40%。在优选实施方案中，肠溶层的量至少为制剂总重量的15%。在优选实施方案中，肠溶聚合物以制剂的总重量计占约15%至约35%，更优选占约15%至约20%。在特定实施方案中，肠溶聚合物层以制剂总重量计约15%的量存在于制剂中。

可用于包衣本发明的核心的肠溶聚合物的类型和/或量，可以通过使用Biodis溶出测试仪（USP III释放装置）来选择，正如实施例中所提供的。

pH依赖性肠溶包衣也可以包括不同pH依赖性肠溶聚合物的各种组合。本技术领域的专业人员能够根据他们在本领域中的通用知识，来选择pH依赖性聚合物的这种混合物。例如，正如在上面引用的Chourasia和Jain的文章中提到的，可以围绕本发明的核心提供两种甲基丙烯酸聚合物例如L100-55与S100的组合。

在本发明的特定实施方案中，外部包衣含有Eudragit FS30D，或重量比在特别是99:1至80:20（FS30D：L30D-55）之间的Eudragit FS30D与Eudragit L30D-55的混合物。

在特定实施方案中，pH依赖性肠溶聚合物选自

-虫胶，

-基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，

-甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的混合物例如FS30D和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55，其比率在99:1至80:20之间，以及

-甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物（重量比为1:2）。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-含有活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ角叉菜聚糖）的混合物的核心，以及

-基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D的层。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-含有活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ角叉菜聚糖）的混合物的核心，以及

-甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的混合物例如FS30D和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55的层，所述混合物与共聚物的比率在99:1至80:20之间。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-含有活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ角叉菜聚糖）的混合物的核心，以及

-虫胶层。

外部肠溶层可以通过本技术领域的专业人员已知的任何适合手段被施加到核心上。例如，它可以使用经典的流化床技术来施加，在所述技术中将包衣的基于水或基于溶剂的溶液通过喷雾干燥施加在核心球粒上。当达到一定的重量增加时，可以将制剂干燥并可以施加其他包衣。因此可以使用喷雾干燥技术连续施加多层包衣。

此外，在结肠区域存在大量提供还原条件的厌氧微生物体。因此外部包衣可以适合地包含氧化还原敏感性材料。这样的包衣可以包含偶氮聚合物或二硫化物聚合物（参见PCT/BE91/00006），所述偶氮聚合物可以由例如苯乙烯和甲基丙烯酸羟乙基酯的无规共聚物构成，所述共聚物用通过自由基聚合合成的二乙烯基偶氮苯交联，所述偶氮聚合物在结肠内被酶促并特异性地分解。

提供在结肠内释放的其他材料是直链淀粉，例如包衣组合物可以通过将直链淀粉-丁-1-醇复合物（玻璃状直链淀粉）与Ethocel水性分散体进行混合来制备（Milojevic等，Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.20,288,1993），或包衣制剂包含玻璃状直链淀粉的内部包衣和下述材料的外部包衣：纤维素或丙烯酸类聚合物材料（Allwood等，GB9025373.3），果胶这种被结肠细菌酶类降解的多糖（Ashford等，Br Pharm.Conference,1992,Abstract13），其通过二价阳离子例如钙Rubenstein等，Pharm.Res.,10,258,1993）或锌（El-Gibaly,Int.J.Pharmaceutics,232,199,2002）网化成凝胶，硫酸软骨素（Rubenstein等，Pharm.Res.9,276,1992）和抗性淀粉（Allwood等，PCT WO89/11269,1989），葡聚糖水凝胶（Hovgaard和Brondsted,3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.,Abstract Book,1994,87），改性瓜尔胶例如硼砂改性的瓜尔胶（Rubenstein和Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences5,41-46,1995），P-环糊精（Siekeer等，Eu.J.Pharm.Biopharm.40（suppl）,335,1994），含有聚合物的糖类，由此包含了聚合构建物、包括合成的含寡糖生物聚合物，所述含有聚合物的糖类包括与寡糖例如纤维二糖、乳果糖、棉籽糖和水苏糖共价偶联的甲基丙烯酸类聚合物，或含糖类的天然聚合物，包括改性的粘多糖例如交联的硫酸软骨素；甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖（Lehmann和Dreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331,1991）和pH敏感性水凝胶（Kopecek等，J.Control.Rel.19,121,1992）。抗性淀粉例如玻璃状直链淀粉，是不被胃肠道前段内的酶分解但是被结肠内的酶降解的淀粉。

中间包衣

根据本发明的特定实施方案，上述制剂包含提供在核心和外部肠溶包衣之间的至少一层其他包衣。该其他的层（也被称为“中间包衣”）被提供用于在需要时进一步延迟吸附剂的释放。具体来说，提供中间包衣以在治疗药剂（例如抗生素）与本发明的制剂一起口服给药时，最小化（优选完全阻止）吸附剂对所述治疗药剂被宿主生物体的正常吸收过程的影响。这种实施方案特别适合于被给药的治疗药剂具有延迟吸收曲线的情形，这种情形是作为在血液中获得药剂最高浓度所需的时间（T_max）的结果。

根据特定实施方案，将中间包衣提供在本发明的核心上，并施加具有pH依赖性肠溶聚合物的其他包衣，例如Eudragit^TMFS30D（正如上面解释的）或比例在99:1至80:20之间的FS30D与L30D-55的混合物。所述pH依赖性肠溶聚合物保护核心免于在胃肠道前段中存在的酸性环境。在pH依赖性聚合物溶出后，由于中间包衣而可以获得吸附剂的进一步延迟释放。

中间包衣可以包含pH依赖性聚合物或非pH依赖性聚合物。

在可以用作中间包衣的pH依赖性聚合物中，实例包括在上面“外部肠溶性层”部分中所描述的，特别是虫胶类型的聚合物例如Aquagold，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55，HPMCAS例如Aqoat AS-MF、MG或HF等级，或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）例如HP-55等级。在特定实施方案中，中间包衣可以是pH依赖性聚合物例如FS30D和L30D-55的混合物，其比例在99:1至80:20之间。

非pH依赖性聚合物可以选自缓慢水溶性聚合物和水不溶性聚合物。非pH依赖性水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和高分子量纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）。非pH依赖性不溶性聚合物的其他非限制性实例包括乙基纤维素聚合物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如NE30D）。

在本发明的特定实施方案中，中间包衣含有聚合物的混合物。在第一可选方案中，聚合物的混合物包含相同类型的聚合物。例如，混合物可以包含pH依赖性聚合物与另一种pH依赖性聚合物，非pH依赖性可溶聚合物与另一种非pH依赖性可溶聚合物，或非pH依赖性不溶性聚合物与另一种非pH依赖性不溶性聚合物。在另一可选方案中，聚合物的混合物包含不同类型的聚合物。混合物可以包含pH依赖性聚合物与非pH依赖性聚合物（水溶性或不溶性的），非pH依赖性可溶聚合物与非pH依赖性不溶性聚合物，或pH依赖性聚合物与非pH依赖性可溶聚合物和非pH依赖性不溶性聚合物。例如，中间包衣可以包含pH依赖性聚合物与非pH依赖性聚合物的混合物，例如L30D55与NE30D的混合物（例如，以约1:9至约9:1之间、特别是约2:8至约3:7之间的重量比）。

优选的包衣和包衣成分重量比，可以由本技术领域的专业人员通过评估剂型的释放曲线容易地确定，正如在实施例中所提供的（例如参见实施例8）。

对于经口途径给药的、具有约1至约2小时之间的T_max（例如环丙沙星）的药剂、例如抗生素来说，本发明的核心可以用单一pH依赖性聚合物来包衣，例如基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物（例如FS30D）。在体外和体内（特别是在人类对象中），在约4-6小时后获得吸附剂的释放，这限制了吸附剂与抗生素或其他药剂的正常吸收过程的相互作用。同样类型的制剂可以在抗生素的肠胃外给药后给药，其中在胆汁或肠膜排泄后在胃肠道内存在残留抗生素。在这种情形中，不存在吸附剂与抗生素的吸收过程发生相互作用的风险。

在具有延迟吸收（T_max超过2小时）的药剂、特别是抗生素例如第三代头孢菌素与被配制在例如上述的延迟递送系统中的吸附剂材料经口途径共同给药的情形中，进一步延迟吸附剂的释放可能是优选的。这可以通过例如首先用约1%至约3%之间的乙基纤维素（总制剂的w/w）、优选1.5-2.5%（总制剂的w/w）、更优选2%的乙基纤维素或L30D-55与NE30D的混合物（总制剂的10-40%w/w之间、优选15-35%w/w之间）包衣核心，然后用至少15%（总制剂的w/w）的FS30D进一步包衣，来实现。

在特定实施方案中，对中间包衣进行选择，以便在吸附剂的释放中获得约20分钟至约2小时的延迟，正如通过体外测试例如使用BioDis溶出测试仪（USP III释放装置）所测量的。在该系统中，将剂型接连放置在装有约200mL溶出介质的玻璃管中，所述溶出介质具有产生对应于胃肠道不同区段的pH、缓冲能力和容积渗克分子浓度的组成，例如由Jantratid等在Pharm.Res.25（2008）,1663-1676中所描述。这允许在哺乳动物中测试之前进行体内释放的良好模拟。可以测试pH、进食与禁食状态的比较、和各种其他生理条件。使用BioDis系统，本技术领域的专业人员可以精细调节制剂以获得所需的预定的延迟释放。

按照上述，本发明的特定实施方案涉及一种制剂，其包含：

-包含吸附剂与角叉菜聚糖的混合物的核心，

-pH依赖性肠溶聚合物外层，和

-提供在核心与外层之间的中间包衣。

在特定实施方案中，本发明涉及一种制剂，其包含：

-包含活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ-角叉菜聚糖）的混合物的核心，

-中间包衣，其选自HPMC、乙基纤维素、以及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物例如NE30D的混合物（例如以1:9至9:1、优选2:8至3:7的混合物比例），和

-基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D的外层。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-包含活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ-角叉菜聚糖）的混合物的核心，

-1-3%的乙基纤维素中间包衣，优选为1.5-2.5%的乙基纤维素包衣，最优选为2%的乙基纤维素中间包衣（总制剂的w/w），和

-15%（总制剂的w/w）的基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D的外层。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-包含活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ-角叉菜聚糖）的混合物的核心，

-15-35%（总制剂的w/w）的中间包衣，其由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物（例如L30D-55）和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如NE30D）的2:8至3:7的混合物制成，和

-15%（总制剂的w/w）的基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如FS30D的外层。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-包含活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ-角叉菜聚糖）的混合物的核心，

-1-3%的乙基纤维素中间包衣，优选为1.5-2.5%的乙基纤维素包衣，最优选为2%的乙基纤维素中间包衣（总制剂的w/w），和

-15-35%（总制剂的w/w）的外层，其是甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸例如FS30D和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55的混合物，比率在99:1至80:20之间。

在另一个特定实施方案中，本发明的制剂包含：

-包含活性炭与角叉菜聚糖（优选为κ-角叉菜聚糖）的混合物的核心，

-15-35%（总制剂的w/w）的中间包衣，其由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物（例如L30D-55）和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如NE30D）的2:8至3:7的混合物制成，和

-15%至35%（总制剂的w/w）的外层，其是甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸例如FS30D和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如L30D-55的混合物，比率在99:1至80:20之间。

剂型

另一方面，本发明提供了可药用剂型，其包含与角叉菜聚糖和一种或多种可药用添加剂配制在一起的治疗有效量的一种或多种上述吸附剂。正如在下面详细讨论的，本发明的剂型可以特殊配制，用于以固体形式给药。

当在本文中使用时，措辞“治疗有效量”是指一种或多种上述化合物、包含一种或多种上述化合物的材料或制剂的能够有效产生某些所需治疗效果的量。

措辞“可药用”在本文中用于指称在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织相接触而没有过量毒性、刺激、过敏性反应或其他问题或并发病，具有相称的合理收益/风险比的化合物、材料、制剂和/或剂型。

当在本文中使用时，措辞“可药用添加剂”是指参与将所需化合物从身体的一个器官或一部分携带或运输到身体的另一个器官或部分的可药用材料、制剂或媒介物，例如固体填充剂、稀释剂、赋形剂。每种添加剂必须在与制剂的其他成分相容和对患者无害的意义上是“可接受的”。

为了改善活性炭的体内分散，含有多个单位、例如各自用例如上述的肠溶聚合物进行包衣的球粒的剂型，可能是优选的。由于可以使用例如流化床系统在球粒表面上直接获得包衣，因此这样的球粒表现出更实用的灵活性。

剂型中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味和增香剂、防腐剂和抗氧化剂。

本发明的剂型包括适合于经口给药的剂型。制剂可以方便地以单位剂型存在，并可以通过药学领域公知的任何方法来制备。

本发明的适合于经口给药的剂型可以采取胶囊、片剂、散剂(sachet)的形式，其各含预定量的吸附剂制剂。

片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可以使用粘合剂（例如明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如淀粉羟基乙酸钠、交联的羧甲基纤维素钠、或多糖）、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在适合的机器中对用惰性液体稀释剂例如水润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制造。

上述的固体剂型可以合并在包含单一单位或多单位的最终剂型中。多单位的实例包括多层片剂、含有片剂的胶囊、球粒、颗粒剂等。

本发明的核心可以用如上提供的外层和任选的中间包衣进行包衣。包衣制剂（用外部肠溶包衣进行包衣，并包含或不含中间包衣）或未包衣的核心可以进一步被合并在单位药物剂型例如片剂、胶囊等中，其可以用有效延迟释放的包衣材料进一步包衣，所述包衣材料包括但不限于纤维素类聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸偏苯三酸纤维素，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的丙烯酸类聚合物和共聚物，以及可以在商品名（Rohm Pharma; Westerstadt，德国）下商购的其他甲基丙烯酸类树脂，包括L30D-55和L100-55（在pH 5.5和更高可溶）、L-100（在pH 6.0和更高可溶）、S（作为较高酯化度的结果在pH 7.0和更高可溶）和Eudragit FS30D，甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物；乙基纤维素，醋酸纤维素；NE、RL和RS（具有不同渗透性和可膨胀性程度的水不溶性聚合物）乙酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸巴豆酸乙烯酯的共聚物，和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯基聚合物；以及可酶降解的聚合物例如偶氮聚合物、果胶、脱乙酰壳多糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。

对于特定包衣材料来说，优选的包衣重量可以由本技术领域的专业人员通过评估使用不同量的各种包衣材料制备的片剂、球粒和颗粒剂的单独释放曲线，来容易地确定。

正是材料、施用方法和形式的组合，产生了所需的释放特征。

包衣制剂可以包含常规添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂的存在一般是为了降低包衣的脆性，并且一般相对于聚合物干重占约5重量%至50重量%。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化甘油单酯。稳定剂优选被用于使粒子在分散相中稳定。典型的稳定剂是非离子型乳化剂例如失水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流剂被推荐用于在成膜和干燥期间降低粘着作用，并且一般占包衣溶液中聚合物重量的约0重量%至100重量%。一种有效的助流剂是滑石粉。也可以使用其他助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料例如二氧化钛。也可以向包衣制剂添加少量消泡剂例如硅酮（例如聚二甲硅氧烷）。

这些剂型可以通过任何适合的给药途径给药于人类和动物，用于治疗。

在本发明的剂型中，吸附剂的实际剂量水平可以改变，以便对特定患者、制剂和给药方式来说获得肠道内任何残留抗生素或其他药剂或毒素的有效移除，并对患者没有毒性。

所选的剂量水平取决于各种因素，包括所使用的本发明的特定化合物的活性，给药时间，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，治疗的持续时间，与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和以前的医疗史等医学领域公知的因素。

具有本技术领域的普通专业技术的医生或兽医可以容易地确定并开出所需的药物制剂的有效量。例如，医生或兽医可以从药物制剂中使用的本发明化合物的水平低于为了获得所需治疗效果所需的水平的药剂开始，并逐渐增加剂量直到获得所需效果。

一般来说，本发明的化合物的适合的每日剂量是对应于有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这样的有效剂量一般来说取决于上面描述的多种因素。

如果需要，可以将活性化合物的有效每日剂量作为2、3、4、5、6或更多的亚剂量，任选在单位剂型中在一日内以适当的时间间隔分开给药。

正如已经提到的，本发明的制剂可以使用在消除治疗药剂、特别但不仅是抗生素的副作用的方法中。根据这种方法的特定实施方案，本发明的制剂与治疗药剂同时给药。照此，吸附剂的量可以被改变以适应于向需要的对象给药的治疗药剂的量。在这种情形中，吸附剂与抗生素药剂之间的重量比可以大于1，更优选大于2，更优选大于3，最优选大于9。

术语“治疗”打算也涵盖预防、疗法和治愈。

接受这种治疗的对象是需要治疗的任何动物，包括灵长类动物特别是人类，以及其他哺乳动物例如马、牛、猪和绵羊；家禽和宠物一般也可以是这种治疗的受体。

本发明的制剂向动物的给药优选通过将其包含在动物的食物中来进行。这优选通过制备含有有效量的本发明制剂的适合的饲料预混物，并将预混物掺入到完全定量中来实现。因此，本发明还涉及包含食物和上述制剂的动物食物预混物。本发明还涉及包含本发明制剂的动物食物定量。

应用

治疗应用：

本发明的制剂可用于治疗吸附剂的肠内递送所适用的病症和障碍。因此，本发明还涉及用作药物的上述制剂。

本发明的制剂可用于吸附并由此从肠道移除任何药物、其代谢物或药物前体、或毒素。这可以在活性药物经口或肠胃外给药后进行，其可用于在所治疗对象中限制或降低在药物到达后段肠道和/或结肠时的副作用。

因此，本发明涉及如上所述的制剂，其用于在药物达到结肠之前或到达结肠时，优选在药物到达盲肠之前或到达盲肠和近端结肠时消除肠道内的药物的方法中。

本发明还提供了一种方法，其用于在药物到达结肠之前或到达结肠时，优选在药物到达盲肠之前或到达盲肠和近端结肠时消除肠道内的药物，所述方法包括向需要的患者给药本发明的制剂。

此外，本发明提供了如上所述的制剂，其用于降低或消除药物在肠道内的副作用的方法中，其中制剂在药物到达结肠之前或到达结肠时，优选在药物到达盲肠之前或到达盲肠和近端结肠时消除所述药物。

术语“药物”、“治疗药剂”和“药剂”以及源于它们的术语在本文中可互换使用，并且是指当给药于人类或动物时提供所需生物或药理效应的化合物。

可以使用本发明的制剂治疗的病症和障碍，可以是由结肠暴露于抗生素而引起的病症和障碍，例如抗生素耐药性的发生、与抗生素治疗相关的难辨梭状芽孢杆菌（C.difficile）（或其他致病细菌）的发生、与抗生素治疗相关的真菌感染或与抗生素治疗相关的腹泻。吸附剂将吸附残留抗生素，并且本发明的制剂可以以治疗有效的剂量给药于已经、正在或将要给药抗生素的患者。可被吸附在吸附剂中/上的任何抗生素可以被失活，并且在完全吸附后没有抗生素活性。可以被吸附的抗生素类型的代表性实例包括β-内酰胺类、四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、磺胺类、苯丙醇类、呋喃类、多肽类、噁唑烷酮类和诸如磷霉素、利福平的抗生素。

因此，本发明还涉及上述制剂，其用于优选在抗生素到达结肠之前或到达结肠时消除肠道内的残留抗生素的方法中。更优选情况下，制剂用于优选在抗生素到达盲肠之前或到达盲肠和近端结肠时消除肠道内的残留抗生素的方法中。根据本发明，吸附剂优选被递送到肠的吸收抗生素的部分（十二指肠和空肠）和对共生细菌产生有害影响的部分（盲肠和结肠）之间。本发明还涉及优选在抗生素到达结肠之前或到达结肠时，最优选在抗生素到达盲肠之前或到达盲肠和近端结肠时消除肠道内的残留抗生素的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的制剂。

本发明还涉及如上所述的制剂，其用于消除抗生素药剂在肠道内的副作用，特别是消除抗生素耐药性的发生、与抗生素治疗相关的难辨梭状芽孢杆菌（C.difficile）（或其他致病细菌）的发生、与抗生素治疗相关的真菌感染或与抗生素治疗相关的腹泻的方法中。本发明还涉及用于消除抗生素药剂在肠道内的副作用的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的本发明的制剂。

在另一个实施方案中，将本发明的制剂给药于患有用某些治疗药剂治疗的障碍的患者，所述药剂在到达肠的后段时、特别是在到达结肠时具有副作用。正如下面显示的，伊立替康是具有这样的行为的代表性化合物。

在特定实施方案中，将本发明的制剂给药于患有用某些治疗药剂治疗的障碍的患者，所述药剂结合于除结肠之外的患者体内的相关受体以治疗障碍，但是当结合于结肠内的受体时引起副作用。例如，结肠包括胆碱能和血清素受体，其也存在于中枢神经系统中。使用与胆碱能受体结合的药剂进行的治疗，如果化合物与结肠内的受体结合，可能引起副作用。本发明的制剂与结合于这样的受体的药剂的共同给药，可以最小化或消除这些副作用。

因此，本发明还涉及如上所述的制剂，其用于消除治疗药剂在肠内、特别是结肠内的副作用的方法中，所述药剂作为障碍的治疗药剂给药，但是当到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用。本发明能够减轻或消除这些副作用。本发明还涉及用于消除治疗药剂、特别是作为障碍的治疗药剂给药，但是当到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用的药剂在肠内、特别是结肠内的副作用的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的制剂。具体来说，本发明可用于减轻或消除由使用药剂的治疗诱导的炎症和/或腹泻。

伊立替康是作为障碍的治疗药剂给药，但是当其和/或其代谢物到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用的药剂的说明性而非限制性的实例。本发明的特定实施方案提供了用于消除或减少由伊立替康诱导的腹泻，特别是由伊立替康诱导的迟发型腹泻的制剂。

伊立替康（也称为CPT-11）这种天然生物碱喜树碱的半合成类似物，是7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）的可溶性前体药物，后者是一种拓扑异构酶I抑制剂，其在体外比前体药物形式的抗肿瘤活性强1000倍。更具体来说，伊立替康已在1998年被FDA批准用于转移性结肠直肠癌。在基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的疗法失败后，它主要以组合治疗方式或作为单一药剂用作一线药物。然而，已发现迟发型腹泻是伊立替康的主要的剂量限制性毒性。SN-38在肠内的积累是由伊立替康诱导的迟发型腹泻的主要原因。

更广义来说，腹泻通常作为使用化疗药剂进行临床治疗期间的副作用而发生。这种副作用最通常与化疗药剂例如5-氟尿嘧啶、顺铂或伊立替康相关。具体来说，由给药伊立替康引起的迟发型腹泻可以是持续性的，可能引起脱水和电解质失衡，并且在某些情况下可能相当严重（3或4级腹泻），使得伊立替康给药必须被修改、中断或中止。腹泻构成了患者的有问题的症状，并且由于它可能招致伊立替康剂量或伊立替康给药频率的降低，因此腹泻可能损害高度依赖于给药剂量的伊立替康的治疗效力。

这种副作用的重要性和频繁性的征兆，是在伊立替康的标签上甚至标出在发生腹泻的情况下使用洛哌丁胺治疗方案这一事实。事实上，在人类中，大量和立即给药洛哌丁胺（一种减慢肠运动性并影响水和电解质通过肠的运动的药剂）被用于在腹泻发生后减轻或控制腹泻。然而，洛哌丁胺本身也具有副作用，例如诱导肠闭锁（Hanauer,SB,Rev Gastroenterol Disord.8（2008）,15-20）。

以前已提出过使用活性炭预防由伊立替康诱导的腹泻（Michael等，Journal of Clinical Oncology,Vol.22,No.21,November1,2004）。然而，该治疗由经口给药非制剂化活性炭构成。这至少引起两个问题，都与这种吸附剂的非特异性性质相关。这些问题中的一个问题是当活性炭通过胃肠道前进时可能被消化材料饱和。优选情况下，向肠道的末端部分提供最大活性的吸附剂，以便在伊立替康和/或其代谢物引发不想要的效应的场所获得对它们的强烈吸附。第二个问题涉及下述事实，即伊立替康通常在多药物治疗方式中给药，所述治疗方式可能包含经口给药的药物。具体来说，伊立替康可以与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合给药；当出于各种原因需要时，可以加入其他药物。在这种情况下，非制剂化炭的共同给药是不合需要的，因为吸附剂可能吸附共同给药的一种或多种药物，从而阻止它们引发使用它们所希望获得的效应。

本发明的有利之处在于它允许消除或降低伊立替康的副作用、特别是由伊立替康诱导的腹泻（最特别是由伊立替康诱导的迟发型腹泻），而不引发其他副作用或毒性。此外，多亏本发明，伊立替康可以以其最有效的治疗剂量使用，这是由于消除了伊立替康的副作用，因此不需要改变剂量方式。在接受伊立替康疗法的患者中预防腹泻症状时，本发明的制剂具有降低腹泻的发病率、严重性和/或持续时间，提高患者生活质量，避免与腹泻相关的住院治疗，和/或防止伊立替康剂量降低、治疗中断或中止的潜力。

本发明的方法还提供了伊立替康代谢物、特别是SN-38的消除或减少，以及这样的伊立替康代谢物的副作用的消除或降低。

本技术领域的专业人员将会认识到，这些优点也被提供给使用伊立替康之外的分子的疗法，所述分子在到达胃肠道的后段时引发副作用，特别是诱导腹泻的分子。这样的分子可以是喜树碱的其他类似物和衍生物例如拓扑替康，以及在癌症化疗中使用的其他药物。

秋水仙碱，一种用于疼痛和痛风性关节炎治疗的药物，是按照本发明其消除将是有利的药剂的另一个代表性实例。

也已知道，报道的胃肠道问题通常是由于与血压药物（钙通道阻断剂）、疼痛药物（特别是麻醉剂）、抗抑郁药、含有铝和钙的解酸剂、抗帕金森药物、镇痉剂、利尿药和抗惊厥药的不利的药物反应，并且许多药物类别与便秘相关。便秘通常是持续性的，并且患者由于副作用难以忍受而中止治疗。药物例如利培酮可能与结肠障碍例如巨结肠相关（Lim等，Singapore Med J2002,Vol43（10）:530-532）。本发明的制剂可以给药于需要的患者以治疗这些问题。

因此，在特定实施方案中，本发明涉及如上所述的制剂，其使用在消除治疗药剂例如化疗药剂、特别是伊立替康及其衍生物（特别是其代谢物SN-38）在肠内、特别是结肠内的副作用的方法中。本发明还涉及用于当治疗药剂例如化疗药剂、特别是伊立替康及其衍生物（特别是其代谢物SN-38）到达末端回肠、盲肠或结肠时，消除其在肠内、特别是结肠内的副作用的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的制剂。

本发明还涉及使用化疗药剂、特别是使用伊立替康治疗癌症（特别是转移性结肠直肠癌）的方法，所述方法包括向需要的患者给药

-有效量的化疗药剂，以及

-有效量的本发明的制剂。

本发明还涉及减少或消除对降低治疗药剂例如化疗药剂、特别是伊立替康的剂量、中断或中止其使用的需要的方法，所述方法包括向需要通过所述治疗药剂进行治疗的患者给药本发明的制剂。

本发明的制剂可以在打算按照本发明从胃肠的后段消除的治疗药剂的给药之前、同时或之后给药。优选情况下，本发明的制剂在治疗药剂之前或与其一起给药。例如，对象同时服用抗生素（或其他治疗药剂例如化疗药剂如伊立替康等）和本发明的制剂。

因此，例如，治疗药剂和本发明制剂的给药可以同时或相继地（本发明的制剂在治疗药剂给药之前或之后给药）作为单一药剂给药，或每天重复几次，共给药一天或几天。本发明制剂的给药可以在治疗药剂给药之前开始，并持续到所述治疗药剂的给药之后。

此外，本发明的制剂也可以在待消除的副作用发生之前或之后，优选在之前给药。在示例性实施方案中，本发明的制剂在用诱导腹泻的治疗药剂如伊立替康、秋水仙碱等治疗患者之前给药。本发明的制剂可以在治疗药剂给药之前1或2天以及给药之后在1天或几天内，一次或多次例如每4小时或6小时给药。

在特别优选的实施方案中，在使用伊立替康治疗患者的情形中，本发明的制剂在伊立替康给药之前，例如之前1或2天，每天一次或几次（例如在每次用餐时）给药于患者，并且制剂的给药持续到给药伊立替康的当天和给药伊立替康后至少4天，优选每天几次。理想情况下，在伊立替康给药后，治疗持续4至10天、优选7天，以确保从患者的肠消除伊立替康或其代谢物的所有剩余残留物。

本发明还涉及一种试剂盒，其至少包含含有不希望存在于肠的后段中的治疗药剂的第一制剂，以及含有上述吸附剂的制剂。本发明还涉及在上述方法之一中使用的本发明的试剂盒，所述方法包括向需要的对象给药试剂盒的制剂。所述制剂相继（一个接一个）或同时给药，优选同时给药。

本发明还涉及用于在需要的对象中治疗疾病状态的方法，所述方法包括：

-向对象给药可用于治疗疾病的治疗药剂、特别是抗生素（或如上所述当到达肠的后段时具有副作用的任何其他药剂），以及

-向同一对象相继（在所述治疗药剂给药之前或之后）或同时给药本发明的制剂，用于消除或减少肠的后段（即末端回肠、盲肠或结肠）内所述治疗药剂的量。

可以与本发明的制剂一起用于治疗疾病状态的治疗药剂的代表性而非限制性的实例，包括抗肿瘤剂例如拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱衍生物如伊立替康或拓扑替康，抗炎化合物或白介素-1的抑制剂例如双乙酰大黄酸，胰脂肪酶（例如Pancrease,得每通，Zenpep），用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂例如罗氟司特或西洛司特，以及具有抗有丝分裂活性的化合物例如秋水仙碱。

如上所述，本发明制剂的内含物可以被改变以适应于大多数治疗药剂类型、特别是大多数抗生素药剂类型的吸收模式。结果，吸附剂被最可靠且一致地释放，以实现不与治疗药剂的正常吸收过程相互作用。因此，并且正如上面提供的，吸附剂的递送可以被延迟，以便在治疗药剂例如抗生素已被完全吸收以获得其治疗效果之后的预定时间提供递送。这一点通过特定的包衣来实现，所述包衣既在肠的前段内提供保护，又提供有效的吸附剂延迟释放。这提供了优于上述通用和特异性方法的主要且非常创新的优点。

给药的顺序也可以由本技术领域的专业人员进行改造。例如，治疗药物治疗可能包含通过经口途径之外的途径进行治疗药剂给药。例如，治疗药剂可以通过肠胃外途径，例如通过注射（例如静脉内、动脉内、鞘内、肌肉内注射）给药。在这种情况下，本技术领域的专业人员将根据治疗药剂在胃肠道内排泄的时间安排的知识，对本发明制剂的给药时间进行调整。

制剂也可以给药于受到细菌或真菌毒素对结肠的影响的困扰的患者。这样的毒素的实例包括霉菌毒素、内毒素或肠毒素，例如由难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）所产生的毒素（其据信是世界范围内抗生素后腹泻的主要原因）。在这种实施方案中，以治疗有效剂量给药吸附剂以吸附毒素。

因此，本发明还涉及如上所述的制剂，其使用在消除细菌或真菌毒素在结肠内的影响的方法中，本发明还涉及用于消除细菌或真菌毒素对结肠的影响的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的制剂。

此外，本发明还涉及上述的制剂，其使用在以物质在胃肠道的后段内的积累为特征的疾病状态的治疗方法中，这种积累造成了许多病理状况的发生。例如，制剂可用于多种病症的治疗，例如但不限于肝性脑病、过敏性肠综合征、慢性肾病、与难辨梭状芽孢杆菌（C.difficile）相关的腹泻或与抗生素相关的腹泻。可以被本文公开的制剂吸附的代表性物质包括但不限氨、吲哚类、晚期糖基化终末产物（AGE）和某些细菌毒素。

本发明的制剂可以给药于患有慢性肾病（CKD）的患者。晚期糖基化终末产物（AGE）、酚类（例如硫酸对甲酚酯）和吲哚类（例如硫酸吲哚酚）是通过肠产生或导入到体内的可能参与CKD的代表性毒素。因此，在特定实施方案中，本发明涉及如上定义的制剂，其使用在治疗CKD的方法中。更具体来说，本发明涉及如上定义的制剂，其使用在用于消除参与尿毒症潴留溶质的产生的毒素的方法中。本发明还涉及用于消除参与尿毒症潴留溶质的产生的毒素的影响的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明制剂。更具体来说，本发明涉及在肠的后段（即末端回肠、盲肠或结肠）中消除或减少AGE、酚类（例如硫酸对甲酚酯）和/或吲哚类（例如硫酸吲哚酚）的量。

本发明的制剂还可以给药于患有炎性肠病（IBD）、特别是溃疡性结肠炎或克隆病的患者。多亏本发明的制剂，现在可以通过吸附积累在肠粘膜中的过量非特异性粘膜细菌或攻击性代谢物和介质例如一氧化氮、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、蛋白酶和基质金属蛋白酶以重构共生微菌群，来诱导或重建免疫耐受性。因此，本发明涉及如上所述的制剂，其使用在用于在患有IBD、特别是溃疡性结肠炎或克隆病的患者中诱导或重建免疫耐受性的方法中。因此，本发明还涉及治疗IBD、特别是溃疡性结肠炎或克隆病的方法，所述方法包括向需要的患者给药本发明的制剂。本发明还涉及如上所述的制剂，其使用在消除或减少积累在肠粘膜中的过量非特异性粘膜细菌或攻击性代谢物和介质如一氧化氮、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、蛋白酶和基质金属蛋白酶的方法中。

本发明的制剂可用于治疗肝性脑病（HE）。据认为，源自于消化道的含氮化合物毒素、尤其是氨的循环在这种障碍中发挥关键作用。本发明的制剂可用于例如吸附由需要的患者的消化道中的细菌产生的氨。因此，本发明涉及如上所述的制剂，其用于在需要的对象的消化道中消除或减少含氮化合物、尤其是氨。本发明还涉及用于在需要的对象的消化道中消除或减少含氮化合物、尤其是氨的量的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的如上所述的制剂。

当待治疗的对象是动物例如宠物或家畜时，本发明的制剂可被掺入到食物中。例如，本发明的制剂可被掺入到不含或含有抗生素的医疗食品（或药物食品）中，如果所述食品打算用作治疗制剂的话。可选地，本发明的制剂可以采取预混食品的形式，其将用作食品添加剂。

兽医应用

本发明的制剂能够将吸附剂释放到对象的肠的特定部分中。正如上面提到的，对象可以是宠物或家畜。例如，对象可以是猪、狗、猫、马或家禽。

除了可用于治疗情形之外，吸附剂能够消除广泛范围的分子。因此，本发明的制剂可以实施在其中吸附剂在肠的后段内的释放将是有利的方法中。

例如，本发明的制剂可用于减少肠胃气胀（例如通过H₂S吸附）、粪便气味（例如通过氨吸附）、口臭、食物不耐受等。

参考下面非限制性的实施例，本发明将得到进一步了解。

实施例

实施例1：在模拟结肠液中活性炭对左氧氟沙星吸附的动力学

在37℃下，在轻柔搅拌下，将左氧氟沙星（50μg/ml）溶液与非制剂化活性炭（NFAC）在模拟结肠液（50mM磷酸钠缓冲液pH6.0，100mM NaCl）中温育。NFAC与左氧氟沙星的比例为3:1或10:1。

在温育0、0.5、1和2小时后抽取样品，离心并过滤，并通过在287nm处的吸光度计算上清液中残留的左氧氟沙星的量。

如图1中所示，即使使用最低的NFAC与左氧氟沙星的比例，所有的抗生素也在温育30分钟后被吸附在炭上。

实施例2：环丙沙星和左氧氟沙星的微生物测定法

微生物测定法由测量抗生素的生物活性，即其抑制指示细菌菌株生长的能力构成。为此，使用Difco培养基5制造了含有大肠杆菌菌株CIP7624作为指示菌株的琼脂平板。将20μl含有待测量抗生素的样品点样在被直接施加到琼脂平板表面上的圆纸片上。在37℃温育18小时后，测量圆纸片周围细菌生长已被存在的抗生素所抑制的区域的直径。

如图2中所示，在抗生素溶液浓度的对数（log₁₀μg/ml）与生长抑制的直径（mm）之间存在线性关系。测定法在0.04至5μg/ml的环丙沙星范围内为线性。

当将20μl非制剂化炭悬液点样在圆纸片上时，没有观察到生长抑制，显示出在本测定法中单独的炭对细菌生长没有任何影响。

使用同样的培养基和指示菌株，为左氧氟沙星建立了相似的测定法，该测定法在0.15至10μg/ml的左氧氟沙星范围内提供线性响应（未示出）。

实施例3：通过微生物测定法测量活性炭对环丙沙星吸附的动力学

将环丙沙星（50μg/ml）溶液与150μg/ml活性炭在改良的模拟结肠液（18.7mM马来酸，84mM NaCl，pH6.0）中温育。在各种不同时间抽取样品，离心，并通过与实施例2中所述相同的微生物测定法测量上清液中残留的环丙沙星的量。如图3中所示，结果与实施例1中所述通过分光光度法测量抗生素浓度的实验基本上相同。几乎所有抗生素在1小时内被吸附到炭上。值得注意的是，标为在零时抽取的样品事实上代表了环丙沙星与炭之间约1分钟的接触；在该短时间内，炭已经吸附了接近70%的抗生素。

实施例4：在盲肠介质中活性炭对左氧氟沙星吸附的动力学

为了模拟活性炭在体内与抗生素相互作用的条件，我们测量了在从健康小猪的盲肠收集的肠介质存在下（离体条件）左氧氟沙星在活性炭上的吸附。

在轻柔搅拌下，将左氧氟沙星（800μg/ml）与等体积的小猪盲肠介质在37℃下预温育2小时。同样地，将含有80mg/ml当量活性炭的非制剂化活性炭或去制剂化产品（去制剂化包衣球粒或DCP）的悬液，在与上述相同的条件下与等体积小猪盲肠介质温育。去制剂化按照下面实施例6中所提供的来执行。然后将抗生素与盲肠介质中的炭悬液以等体积混合，并在轻柔搅拌下在37℃温育长达5小时；这代表了炭与左氧氟沙星的100:1的比例。在指定时间抽取样品，离心，并通过上述的微生物测定法测量上清液中残留的游离和有活性的抗生素的量。图4显示接近一半的抗生素被吸附在盲肠介质上，到1小时时达到平衡。在活性炭存在下，在1小时后在上清液中没有残留游离和有活性的抗生素，显示出即使在大量真实肠介质存在下，活性炭也能有效吸附左氧氟沙星。实验进一步显示在这样的离体条件下，活性炭的制剂不影响其吸附左氧氟沙星的能力。

实验使用从两只不同小猪提取的盲肠介质来执行；显示了三次平行测定的平均值±SD。

实施例5：左氧氟沙星在不同条件下的解吸附

如实施例中所述，在小猪盲肠介质存在下将左氧氟沙星（200μg/ml终浓度）吸附在非制剂化活性炭（NFAC）或去制剂化包衣球粒（DCP）上，区别在于在这些实验中活性炭与左氧氟沙星的比例为50:1。在将左氧氟沙星与盲肠介质和炭温育2小时后，将介质离心并将含有炭和盲肠介质粒子的沉淀物洗涤3次，最后在含有100mM NaCl，pH为4.0、7.0或10.0的50mM磷酸钠缓冲液中，在轻柔搅拌下在22℃温育长达30天。在含有盲肠介质但是不存在炭的情况下执行对照实验；解离实验在与原始温育相同的体积中执行。在指定时间抽取样品，离心，通过微生物测定法从上清液测量释放到介质中的游离和有活性的抗生素的量。

图5显示，随着时间，一些抗生素从材料被释放到盲肠介质中，并且该量在pH10.0下比在pH4.0和7.0下显著得多。在NFAC存在下释放出较少量的左氧氟沙星。非常引人注目的是，在pH4.0和7.0下，在DCP存在下炭的释放量低于检测极限（0.15μg/ml左氧氟沙星）。在pH10.0下，可以测量到左氧氟沙星的释放，但是不超过2μg/ml，占实验中抗生素原始量的1%。因此，在与天然介质中所遇到的类似的pH值，不能测量到左氧氟沙星从DCP中包含的活性炭的解离。

实施例6：其他抗生素在活性炭上的吸附效能

测定条件如下：

·实验在pH6并调整到结肠的容积渗克分子浓度的磷酸盐缓冲液（PBS）中进行，

·所测试的抗生素的初始量为200μg/ml（或低于药物的最大溶度），

·所测试的活性炭/抗生素的比例为3/1和10/1，

·在37℃下温育2小时（15ml聚丙烯管，20rpm缓慢旋转），

·在0.5小时、1小时和2小时时取样，

·残留的抗生素剂量（即未吸附的）通过UV/可见光分光光度分析来测定。

结果显示在表1和2中。

表1：通常给药于人类的各种抗生素的体外吸附

（*）如果在3/1或10/1比例下30分钟后抗生素没有被完全吸附，那么在1和2小时后添加额外的炭

ATB是抗生素的缩写

表2：通常给药于人类的各种抗生素的离体吸附

ND=不可检测

(1)Nord,C.E.等，“哌拉西林/三唑巴坦治疗对人类肠道微菌群的影响”（Effect of piperacillin/tazobactam treatment on human bowelmicroflora.）J.Antimicrob.Chemother.31Suppl A（1993）:61-65.

(2) Pletz, M. W.等，“在男性和女性志愿者中多次给药后，厄他培南的药物动力学和对肠道微菌群的影响及其与头孢曲松的比较）（Ertapenem pharmacokinetics and impact on intestinal microflora, incomparison to those of ceftriaxone, after multiple dosing in male andfemale volunteers.）Antimicrob.AgentsChemother. 48.10（2004）: 3765-72.（Pletz et al. 3765-72）

(3) Kager, L.等，“亚胺培南治疗与亚胺培南手术预防对肠道微菌群的影响的比较”（Effect of imipenem treatment versus imipenemsurgical prophylaxis on the intestinal microflora.）Int.J.Clin.Pharmacol.Res.8.6（1988）: 441-47.

(4) Brismar, B., C. Edlund和C. E. Nord“克拉霉素和红霉素对正常肠道微菌群的比较性影响”（Comparative effects of clarithromycinand erythromycin on the normal intestinal microflora.） Scand.J.Infect.Dis.23.5（1991）: 635-42.（Brismar, Edlund, and Nord 635-42）

(5) Edlund, C.等，“莫西沙星和克拉霉素对正常肠道微菌群的比较性影响”（Comparative effects of moxifloxacin and clarithromycin onthe normal intestinal microflora.）Scand.J.Infect.Dis. 32.1（2000）: 81-85.（Edlund et al. 81-85）

(6) Edlund, C., S. Sjostedt和C. E. Nord. “左氧氟沙星和氧氟沙星对正常口腔和肠道微菌群的比较性影响”（Comparative effects oflevofloxacin and ofloxacin on the normal oral and intestinal microflora.）Scand.J.Infect.Dis. 29.4（1997）: 383-86.（Edlund, Sjostedt, and Nord383-86）

正如上表中所示，所测试的大多数抗生素能够被显著吸附在活性炭上，其比率可以在人类中被外推为临床相关的。体外数据与离体数据和可以从文献获得的数据相关性良好，可以看出在粪便中发现的残留抗生素的量可以用活性炭制剂容易地移除。

实施例7：药物制剂

通过对不同的药物制剂方法进行测试，调查了用于活性炭的位点特异性递送的口服剂型的可行性。目的是为了开发适合于活性炭在胃肠道的后段内的延迟释放，同时尽可能多地保留炭的吸附特征的盖伦剂型。

由于活性炭的物理化学性质例如低密度、疏水性、润湿性质等，它是对配制来说非常具有挑战性的产品。由于活性炭非常低的内聚性质，使用常规的直接压制法不能成功地将用于本发明中所述所需用途的炭配制在用于人类给药的治疗药剂中。甚至简单的湿法造粒和压制产生的片剂也表现出不良的吸附性质。然而，本发明人设法将活性炭大量配制在递送系统中，引起了非常良好的稳定性和崩解性质：获得了活性炭在溶液中的快速和有效的分散。此外，在所描述的制剂中，活性炭的吸附性质得以保留。

下表显示了通过湿法造粒然后挤出滚圆获得的球粒的一个实例。

表3：通过与角叉菜聚糖湿法造粒获得的炭球粒制剂的实例。

这些球粒构成了在整个本发明的实施例中使用的制剂的核心。

然后将这些球粒用特异性pH依赖性聚合物包衣例如FS30D或L30D55（Evonik,Darmstadt，德国）进一步包衣。

在吸附动力学研究中，研究了在模拟结肠条件下制剂化活性炭和非制剂化活性炭吸附各种抗生素的能力。

为此目的，首先将活性炭的包衣球粒在37℃下在缓冲液（50mM磷酸钠缓冲液，80mM NaCl，pH7.5）中去制剂化至少30分钟。非制剂化活性炭（NFAC）的悬液也在这种缓冲液中制备。然后使用左氧氟沙星溶液（levo）测试去制剂化球粒（制剂）的悬液和NFAC悬液的吸附能力。

作为实例，图6显示了左氧氟沙星在NFAC和去制剂化球粒上的几种吸附动力学的比较。实验与前述实施例中相同地执行，使用用20%Eudragit FS30D包衣的球粒。

显示了3:1和10:1两种所研究的NFAC与左氧氟沙星和去制剂化球粒与左氧氟沙星的比例。在吸附动力学研究期间，也分析了由左氧氟沙星溶液制造的对照样品。

对于10：1的比例来说，在60分钟后观察到左氧氟沙星在去制剂化球粒和NFAC上的完全吸附。对于3:1的比例来说，吸附在制剂上几乎是完全的，在NFAC上是完全的。因此，活性炭的吸附性质在整个制剂过程中基本上维持。

在制剂的散装储存条件下，可以观察到时间、温度和湿度的有限影响。在散装储存条件中，在室温下9个月后获得出色的稳定性，正如通过测量崩解时间和1小时后的环丙沙星吸附所确定的。

更精确来说，将储存的球粒在模拟结肠介质（50mM磷酸盐缓冲液80mM NaCl，pH7.5）中崩解，并掺入已知量的环丙沙星。监测球粒崩解的动力学。当球粒崩解并释放活性炭时，溶液的环丙沙星浓度降低。下面表4中的结果表示在不同取样时间时介质中环丙沙星的残留百分数。这些结果证明了球粒的崩解性质在散装储存条件下在9个月期间得以维持。

表4：在玻璃小管中、在室温下储存的、用FS30D包衣的炭制剂的散装稳定性。炭制剂/环丙沙星比例为9:1。结果表示为溶液中残留的游离环丙沙星的百分数。

时间（分钟）	T0	T 6个月	T9个月
				0	95	99	100
30	49	51	85
				60	2	4	7
120	<1	2	2
				180	<1	<1	<1

实施例8：活性炭的体外释放曲线和环丙沙星的吸附动力学

使用炭制剂的一个主要问题是炭球粒在介质中的崩解模式，以允许最大的吸附效率。在BioDis溶出测试仪（USP III释放装置）中，使用掺有浓度为50μg/mL环丙沙星的几种模拟肠介质测试了较早时描述的制剂。在该实验中，通过在其组成反映了各个胃肠区室的pH、缓冲能力和容积渗克分子浓度的介质中连续温育历时指定时间，将约73 mg包衣球粒在BioDis系统中进行溶出。抽取每种介质的样品并对其进行分析，以确定残留的环丙沙星浓度。环丙沙星只被从制剂释放的活性炭吸附，因此将环丙沙星吸附作为从制剂释放的活性炭的代理项。

模拟胃肠介质描述如下：

模拟胃介质：34.2mM NaCl，用HCl将pH调整至1.6。

模拟十二指肠和近端空肠介质：19.1mM马来酸，70mM NaCl，31.6mM NaOH，pH=6.5。

模拟中段和远端空肠介质：25mM HEPES，121.6 mM NaCl，将pH调整至7.0

模拟回肠介质：18mM HEPES，132.1mM NaCl，将pH调整至7.5

模拟结肠介质：18.7mM马来酸，83.7 mM NaCl，25.6mM NaOH，将pH调整至6.0。

如图7中所示，用作为包衣实例的FS30D包衣的基于角叉菜聚糖的炭制剂，直到pH达到7.5才显示出炭释放。随后，环丙沙星吸附非常快速并且在炭分散后半小时内完成。

实施例9：其他可能的制剂

抗生素在哺乳动物中具有不同吸收模式，某些较早吸收，某些较晚吸收。后者将在2至4小时后达到其最大血浆浓度。可以将制剂开发成允许更延迟的吸附剂递送，以避免对抗生素正常吸收过程造成任何影响。

为了获得这样的延迟释放，将球粒制剂首先用子包衣进行包衣，所述子包衣防止球粒制剂过快崩解，并且取决于用于子包衣的聚合物的类型，将崩解延迟30分钟至2小时。

使用多种包衣技术获得了各种不同制剂。下面的表5显示了包衣组合的一些实例。

表5：具有各种不同子包衣和FS30D最终包衣的制剂

*：括号中的数字表示用于制备球粒子包衣或外部包衣的混合物中指定Eudragit聚合物的各自比例。

在pH7.5的模拟回肠介质中对这些球粒进行了溶出试验，以评估球粒在这样的介质中的分散动力学并比较获得的延迟。回肠介质掺有50μg/mL环丙沙星，并且在每个取样时间，对溶液中剩余的残留环丙沙星量进行定量；将环丙沙星吸附作为炭释放的代理项。

也对这些球粒执行了如上所述的BioDis试验，以便模拟它们通过胃肠道的进程。这能够对炭从球粒的延迟释放进行更详细的定性。

图8-10描述了以环丙沙星吸附度量的来自于表5中所描述的一些制剂的炭释放。

正如可以在图8中看到的，由占球粒最终重量的35%w/w的L30D55/NE30D聚合物混合物制成的第一包衣（子包衣）引起了环丙沙星的延迟吸附，意味着与使用外部FS30D包衣制造的制剂相比，炭显示出延迟约30分钟的炭释放。

正如可以在图9中看到的，用Aqoat包衣的球粒与用等同量FS30D包衣的球粒相比，表现出快约30分钟的溶出。环丙沙星吸附在1小时内完成。对于用虫胶包衣的球粒来说，观察到了薄膜的延迟溶出，并且炭球粒的崩解延长了至少2小时。

正如可以在图10中看到的，评估了乙基纤维素包衣的各种不同厚度对球粒溶出的影响。由2%乙基纤维素构成的中间包衣产生了明显延迟的活性炭释放，与20%FS30D包衣相比延迟了约40分钟至1小时。

这样的制剂对于提供吸附剂的延迟和延长释放，可能是有意义的。

实施例10：伊立替康和SN-38在活性炭上的体外吸附动力学

在体外测定了伊立替康及其活性代谢物SN-38在活性炭上的吸附动力学（分别为图11A和图11B）。

在模拟回肠介质（18mM HEPES，132.1mM NaCl，用NaOH调整至pH7.5）中评估了活性炭吸附伊立替康（200μg/mL初始浓度）的能力。相对于伊立替康，活性炭与伊立替康的相应比例为3:1和10:1。将样品离心、过滤并稀释10倍，然后通过使用分光光度计测量368nm处的吸光度来确定未被吸附的伊立替康浓度。正如可以在图11A中看到的，使用3:1的活性炭/伊立替康比例，一半量的伊立替康在约12分钟内被吸附。使用10:1的活性炭/伊立替康比例，在约15分钟内实现完全吸附。

图11B显示了活性炭吸附SN-38的能力。将SN-38以50μg/mL的浓度溶解在pH12的0.01M NaOH中。在离心和过滤后，使用分光光度计，通过其在411nm处的吸光度来检测未吸附的SN-38。正如可以在图11B中看到的，使用10:1的活性炭/SN-38比例，SN38的吸附在约30分钟内完全。

在小猪盲肠介质中，离体测定了伊立替康及其代谢物SN-38在活性炭（NFAC）（图11C）和从去制剂化包衣球粒（DCP）（20%的FS30D包衣）释放的炭（图11D）的吸附动力学。

小猪盲肠介质掺有250μg/ml伊立替康和50μg/ml SN-38，并在37℃下预温育2小时。将NFAC或DCP与1:1稀释的小猪盲肠介质在37℃预温育2小时。NFAC/伊立替康的比例为10:1、50:1，NFAC/SN38的比例为10:1、50:1、100:1和250:1；来自于DCP的活性炭与伊立替康和SN38的比例为10:1和50:1。

在将这两种预温育混合物合并后，在37℃和轻柔搅拌下执行指定时间长度的温育。抽取样品、离心，将上清液过滤并通过HPLC分析伊立替康和SN38的存在。

实施例11：定向释放活性炭在降低细菌抗生素耐药性出现中的体内性能

在小猪中执行了对定向释放活性炭（活性炭的包衣球粒）降低抗生素治疗期间的细菌耐药性出现的能力的概念验证性（POC）研究，所述小猪在出生4周后断奶，并包含在其后2周进行的研究中。

所述研究是随机、比较性、对生存期间开放式但是对治疗不知情的研究，用于微生物和PK/PD数据的评估，以证实炭延迟释放制剂在下述方面的效能：

·  降低粪便抗生素浓度，

·  防止消化道菌群中细菌耐药性的出现，

·  维持正常的抗生素吸收过程。

为了执行该体内PCF，待测试的抗生素是环丙沙星、氟喹诺酮，其以1.5mg/kg/天的剂量口服给药。这种研究类型适用于Da Volterra所考虑到的任何抗生素。在评估粪便抗生素浓度的降低和细菌耐药性出现中使用的方法由Da Volterra开发。实验在GLP条件下进行。来自同一批次的小猪，自从出生以来没有用抗生素治疗过。

研究设计显示在图12中。

本研究的初级终点是：

药物动力学判据：

-通过比较第1至第9日之间粪便环丙沙星浓度的曲线下面积（AUC）的纳氏对数（logAUC_D1-D9），来比较使用或不使用包衣球粒情况下粪便中的环丙沙星浓度。

第1至第9日之间的AUC通过梯形方法使用SAS软件来计算，使用描述统计学来分析，并通过t-检验在组之间（在logAUC_D1-D9上）进行比较。

-通过比较下述数据以比较使用或不使用包衣球粒情况下环丙沙星的血浆浓度：

o0小时和对应于最后观察到的值的时间T_last之间的环丙沙星血浆浓度的曲线下面积（AUC）的纳氏对数（logAUC）（这种AUC_0-last的选择可以由AUC_0-∞的非常高百分率的外推来解释）

o环丙沙星最大血浆浓度（Cmax）的纳氏对数（logCmax）

这使用WinN_onLin软件（5.2版），通过非分室方法（NCA）即线性/对数梯形方法来进行，以计算C_max和AUC。0时的环丙沙星血浆浓度被认为是0ng/mL。然后计算Log AUC和logC_max，并使用描述统计学来分析。

药效学判据：

为了比较使用或不使用包衣球粒情况下用环丙沙星治疗后耐药性细菌的数量，比较了从第1至第6日（治疗）对环丙沙星和对萘啶酸有抗性的肠细菌计数的AUC，其对第-1/1日的值进行归一化。细菌计数通过对100μl粪便的1/10稀释液在Drigaski琼脂上执行铺板来获得。通过将稀释的粪便在含有2ml/l环丙沙星和20ml/l萘啶酸的Drigaski琼脂上铺板，来获得对环丙沙星和萘啶酸有抗性的肠细菌的计数。抗性肠细菌计数的可检测极限是1.00x10²CFU/g。根据治疗前耐药性细菌的平均含量计算基线，曲线下面积是基线与环丙沙星抗性肠细菌计数的log10曲线之间的面积。

结果

与环丙沙星结合的包衣球粒能够降低小猪中环丙沙星的残留粪便浓度。该降低是统计学显著的。粪便中环丙沙星浓度的比较性结果显示在图13中，并概述在表6中。

表6：粪便环丙沙星浓度：分组（n1=6，n2=11，n3=12）的个体log AUC D1-D9的描述统计学

通过比较t-检验（p-值<0.0001），组2（环丙沙星/安慰剂）与组3（环丙沙星/包衣球粒）之间的log AUC _D1-D9差异是统计学显著的。

在组1（安慰剂/安慰剂）与组2（环丙沙星/安慰剂）之间（p-值<0.0001）以及组1（安慰剂/安慰剂）与组3（环丙沙星/Dav-132）之间（p-值<0.0001），也存在显著差异。

与环丙沙星给药联合进行的包衣球粒给药不引起环丙沙星血浆浓度的显著改变。血浆中环丙沙星浓度的结果显示在图14中，并且它们被概述在表7中。

表7：环丙沙星的血浆浓度：分组（n2=n3=12）的个体log AUC和log Cmax的描述统计学

结果显示，这两个组之间在logAUC（t-检验p-值=0.28）和logCmax（t-检验p-值=0.51）上没有显著差异。包衣球粒与环丙沙星一起给药，由于粪便中环丙沙星残留浓度的降低而导致细菌耐药性的降低（参见图15）。

使用环丙沙星治疗小猪时，粪便中环丙沙星抗性肠细菌计数显著增加。如表8中所示，与环丙沙星一起给药本发明的炭制剂显著降低了细菌耐药性的出现。对照组（安慰剂/安慰剂）不显示耐药性的出现。

表8：耐药性细菌计数：对环丙沙星和萘啶酸来说第1至第6天之间个体AUC的描述统计学

结论

结果显示，本发明的制剂：

-被小猪良好耐受

-在为期5天的与口服环丙沙星的共同给药后，能够显著降低粪便中环丙沙星的浓度

-能够显著降低细菌对抗生素治疗的耐药性的出现

-能够显示出不干扰环丙沙星的正常吸收过程

实施例12：胰酶在活性炭上的体外吸附动力学

在体外测定了得每通（Creon）、一种含有胰酶的药物在活性炭上的吸附动力学（图16）。使用蛋白质定量测定法（Bradford法）评估活性炭上的酶吸附程度。在缓冲液（50mM磷酸钠缓冲液，80mM NaCl，调整至pH7.5）中评估活性炭吸附胰酶（1mg/mL得每通）的能力。活性炭与得每通的相应比例为9:1、15:1和25:1。将样品离心，对上清液进行过滤，并使用Bradford蛋白质测定法对残留蛋白质的量进行定量。分别使用1mg/ml得每通溶液和3mg/ml活性炭悬液用作阳性和阴性对照。正如可以在图16中看到的，酶的完全吸附在使用15:1的比例时在2小时内获得，使用25:1的比例时在1小时内获得。

Claims (36)

1.制剂，其包含：

- 含有组合物的核心，该组合物包含与角叉菜聚糖混合的吸附剂，其中角叉菜聚糖的量以吸附剂与角叉菜聚糖的混合物的重量计在5%至25%之间；以及

- 围绕所述核心形成的外部包衣的层，使得所述吸附剂在肠的后段内从所述制剂释放。

2.权利要求1制剂，其中所述角叉菜聚糖是κ-角叉菜聚糖。

3.权利要求1制剂，其中所述吸附剂是活性炭。

4.权利要求1的制剂，其中所述外部包衣是pH依赖性肠溶聚合物。

5.权利要求4的制剂，其中所述pH依赖性肠溶聚合物选自醋酸偏苯三酸纤维素（CAT）、醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、1:1比率的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、1:2比率的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）和虫胶树脂。

6.权利要求4或5的制剂，其中所述聚合物在等于6.0或更高的pH溶解。

7.权利要求6的制剂，其中所述pH依赖性聚合物选自：

- 虫胶，

- 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，

- 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，

- 基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，以及

-1:2比率的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

8.权利要求1的制剂，其中所述外部包衣是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的混合物以及甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其比率在99:1至80:20之间。

9.权利要求1的制剂，其中在所述核心与所述外部包衣的层之间提供了其他包衣。

10.权利要求9的制剂，其中所述其他包衣选自：

- pH依赖性聚合物，

- 非pH依赖性水溶性聚合物，

- 非pH依赖性不溶性聚合物，以及

- pH依赖性聚合物与水不溶性的非pH依赖性聚合物的混合物。

11.权利要求10的制剂，其中所述其他包衣选自虫胶类型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP），醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）。

12.权利要求10的制剂，其中所述其他包衣选自PVP和高分子量纤维素聚合物。

13.权利要求10的制剂，其中所述其他包衣选自乙基纤维素聚合物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

14.权利要求10的制剂，其中所述其他包衣是pH依赖性聚合物与选自乙基纤维素和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（NE30D）的水不溶性的非pH依赖性聚合物的混合物。

15.权利要求9的制剂，其中所述其他包衣包含选自羟丙基纤维素或乙基纤维素的至少一种纤维素衍生物。

16.权利要求9的制剂，其中所述其他包衣由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的1:9至9:1的混合物制成。

17.权利要求9的制剂，其中所述其他包衣由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的2:8至3:7的混合物制成。

18.权利要求1的制剂，其使用在消除或减少治疗药剂在肠内的副作用的方法中，所述治疗药剂作为障碍的治疗药剂而给药，但是当其或其代谢物或衍生物到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用。

19.权利要求18的制剂，其使用在消除或减少治疗药剂在结肠内的副作用的方法中。

20.权利要求18的制剂，其使用在消除或减少抗生素药剂的与抗生素相关的副作用的方法中。

21.权利要求20的制剂，其使用在消除或减少抗生素耐药性的出现或消除或减少腹泻的方法中。

22.权利要求20的制剂，其中所述抗生素和所述制剂经口途径同时给药。

23.权利要求18的制剂，其中所述治疗药剂选自抗肿瘤剂，抗炎化合物、胰脂肪酶以及用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的选择性磷酸二酯酶4抑制剂。

24.权利要求18的制剂，其中所述治疗药剂是具有抗炎活性和抗有丝分裂活性的化合物。

25.权利要求23的制剂，其中所述治疗药剂选自拓扑异构酶I抑制剂，双乙酰大黄酸，罗氟司特，西洛司特，白介素-1抑制剂和秋水仙碱。

26.权利要求23的制剂，其中所述治疗药剂选自伊立替康或其代谢物SN-38。

27.权利要求1的制剂，其使用在消除细菌或真菌毒素在其到达结肠之前在肠内的效应的方法中。

28.权利要求1的制剂，其使用在消除霉菌毒素、内毒素或肠毒素或由难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）所产生的毒素在其到达结肠之前在肠内的效应的方法中。

29.权利要求1的制剂，其使用在治疗选自慢性肾病（CKD）、炎性肠病（IBD）和肝性脑病的疾病的方法中。

30.权利要求29的制剂，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克隆病。

31.权利要求1的制剂，其使用在消除或减少在肠的后段内的AGE、酚类、氧自由基、前列腺素类或含氮化合物的量的方法中。

32.权利要求1的制剂，其使用在消除或减少在肠的后段内的吲哚类、一氧化氮、白三烯类、组胺或蛋白酶的量的方法中。

33.权利要求1的制剂，其使用在消除或减少在肠的后段内的基质金属蛋白酶的量的方法中。

34.权利要求31的制剂，其中酚类是硫酸对甲酚酯，或者含氮化合物是氨。

35.权利要求32的制剂，其中吲哚类是硫酸吲哚酚。

36.权利要求1的制剂在制备用于在宠物或家畜中减少肠胃气胀、粪便气味、口臭或食物不耐受的药物中的用途。