TWI463998B - Amoxicillin and clomycin have a high absorption rate of pharmaceutical ingredients - Google Patents

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Description

安莫西林及克利索黴素之具有高吸收率醫藥組成物
本發明係關於一種抑制幽門螺旋桿菌之藥物與製造方法，尤其係關於一種根除幽門螺旋桿菌之發泡錠劑型、懸浮劑型或粉劑劑型的醫藥組成物及其製造方法。
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori ，以下簡稱H. pylori )係為微嗜氧性之格蘭氏陰性(Gram-negative)桿菌，主要生存在人類或其他動物胃部的黏膜表層，即胃上皮細胞與胃黏液層(gastric mucus layer)之間。H. pylori 的感染十分普遍，世界上大約有一半以上的人曾被H. pylori 感染。研究指出H. pylori 的持續感染會造成上消化道之病變，目前已知此菌的感染有可能會引發慢性之活動性胃炎(chronic active gastritis)、消化性潰瘍(peptic ulcer)、非潰瘍性消化不良症(non-ulcer dyspepsia)、胃及食道回流疾病(GERD)、胃潰瘍(gastric ulcer)與十二指腸潰瘍(duodenal ulcer)等疾病，並和胃癌(gastric carcinoma)、胃腺癌(gastric adenocarcinoma)以及胃黏膜相關組織淋巴瘤(maltoma)的產生有相當密切的關係，因此H. pylori 被認定為可能致癌(carcinogen)的細菌。
此外，研究顯示感染H. pylori 後，若未能有效根除H. pylori ，不但會造成各類胃腸道潰瘍的反覆發作，更可能顯著增加日後罹患胃癌的發生率，舉例而言，受H. pylori 感染之消化性潰瘍，若無根除該菌體，則停藥後的復發率高達60%-95%，而根除H. pylori 則潰瘍復發率可降至20%以下。因此，H. pylori 的根除與否係為前述該些上消化道病症之治療及預後狀況之關鍵因素，且臨床上對於確定感染H. pylori 之患者，皆須施予根除式療法。然而人體受H. pylori 感染後的帶菌狀態為終生性，除非給予適當之治療，否則很少有機會可自動清除該菌。
目前H. pylori 之有效根除治療方式主要係採用二種抗生素加上一種氫質子阻斷劑(H2 Blocker)或質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)等制酸劑之三合一療法，其中抗生素種類包括青黴素類抗生素例如安莫西林(amoxicillin)、甲硝唑(metronidazole)、巨環類(macrolides)抗生素例如克利索黴素(clarithromycin)以及四環黴素(tetracycline)等四種。制酸劑如氫質子阻斷劑(H2 Blocker)或質子幫浦阻斷劑(PPI)，前者則是提高胃部酸鹼值(intragastric pH value)；而後者可有效抑制胃酸分泌。由於抗生素例如克利索黴素於弱酸性至鹼性環境中較安定，因此該抗生素於服用後易受到人體胃酸的破壞，而降低其根除H. pylori 之效果，因此制酸劑的添加有助於提升胃部酸鹼值(pH值)，整個療程需持續7天或10-14天。若患者可配合醫師囑咐在治療期間將所有的治療用藥都按時服用完畢，則約可達八成以上之根除療效。
研究發現雖三合一療法具有根除H. pylori 之效果，然而臨床施予該療法而成功根除H. pylori 之實際比例並不如預期，推究其可能原因包含：1.病人服藥的順從性差，以目前國內臨床的三合一治療為例，第一種治療方式為每一次需服用5顆藥，包含一顆20mg之奧美拉唑、二顆500mg之安莫西林以及二顆250mg之克利索黴素，依此劑量須於早、晚各服用一次，連續服用七至十四天；另外，尚有第二種治療方式為服用三合一藥物包裝，亦需一天服用三次，並且於早晚再額外服用一顆20mg之奧美拉唑。此兩種治療方式之缺點皆為服藥顆數太多、易混淆需服用藥量或藥品種類、攜帶不易及吞嚥困難等問題，且進行第二種療法之病患常會發生忘記再加服奧美拉唑之狀況，造成無法按時定量服藥，而導致服藥順從性不佳；2.整個治療期間的藥物劑量不夠，此亦係因無依照囑咐定量服藥所致；3.藥物於胃中穩定性不佳等，導致藥物的吸收不佳無法達到治療效果；4.病人特異體質與過敏反應導致提前停藥；以及5.H. pylori 對藥物具有抗藥性，三合一療法所用抗生素甲硝唑對用藥失敗的患者均很容易產生次發抗藥性，因此該藥物使用時需注意其劑量，療程及病人配合度的問題。此外，美國專利第5,196,205號揭示一種治療H. pylori 所引發胃炎及胃十二指腸潰瘍等消化系統疾病的方法，其係施予鉍化合物(bismuth)、青黴素類與四環黴素類抗生素，且一天給予三種片劑(每一有效成分一種)數次，此種治療方式複雜。
另一方面，制酸劑例如奧美拉唑之安定性會隨其存在環境之pH值而改變，當其存在於鹼性環境下，可維持安定性，於酸性環境下，則會迅速分解，因此奧美拉唑於胃液中無法安定存在，極易被分解，因此一般會以包覆腸衣型式給予，讓奧美拉唑在腸道被吸收，經由體內循環系統抑制胃腺細胞分泌胃酸，故若使奧美拉唑直接於胃部之胃酸環境中作用，奧美拉唑便無法有效抑制胃酸分泌，導致抗生素仍於胃部酸性環境中作用，而降低抗生素根除H. pylori 的成效。
美國專利第6,350,468號提及一種雙層膠囊藥物劑型，將內膠囊放置在外膠囊內，其中，外膠囊含有次枸橼酸鉍(bismuth subcitrate)和甲硝唑，內膠囊含有四環黴素和奧美拉唑，藉以使這些有效成分在適當時間間隔下發揮作用，而根除幽門螺桿菌。美國專利第6,977,086號提及一種與現有製劑相比較具有較小重量的複合製劑，其包含安莫西林與克拉維酸鉀(potassium clavnlanate)，並可製成片劑、膠囊以及粉劑等形式，藉以用於治療細菌感染。美國專利公開第20040185092號提及一種硬或軟膠囊之口服藥學劑型，含有克利索黴素或其鹽類、或含有開羅理黴素或其鹽類與奧美拉唑或其鹽類，此藥學劑型不易被胃酸破壞，且易於在中性至鹼性之溶液中溶解。
綜上所述，由於目前用以根除H. pylori 之藥物有前列缺點，若能開發一可增進病患服藥順從性例如使用便利且使老人與幼童等吞嚥困難者可輕鬆服藥，並能根除H. pylori 之藥物，將有助益於因感染H. pylori 所致上消化道疾病及癌症的治療與預防。
為解決習知治療H. pylori 之三合一療法所致問題及缺點，本發明係提供一種根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物，包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素、一有效劑量之氫質子阻斷劑(H2 Blocker)以及一藥學上可接受之載體，其中，該醫藥組成物係為懸浮劑型。
本發明另提供一種根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物，包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolidea)抗生素、一有效劑量之質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)、一有效劑量之鹼性物質以及一藥學上可接受之載體，該鹼性物質係可增加胃酸之酸鹼值(pH)以供該質子幫浦阻斷劑於胃部作用，且該醫藥組成物係為粉劑劑型。
本發明又提供一種根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物，包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素、一有效劑量之質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)、一有效劑量之鹼性物質以及一藥學上可接受之載體，該鹼性物質係可增加胃酸之酸鹼值(pH)以供該質子幫浦阻斷劑於胃部作用，且該醫藥組成物係為發泡錠劑型。其中，懸浮劑型醫藥組成物、粉劑劑型醫藥組成物或發泡錠劑型醫藥組成物，可進一步溶於水，而形成一溶液製劑型態之醫藥組成物。本發明又提供一種製造用於根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物的製造方法，步驟包含：混合一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素以及一藥學上可接受之載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素以及一藥學上可接受之載體，以形成一第二混合物；混合該第一混合物以及該第二混合物後，加入一氫質子阻斷劑(H2 Blocker)，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑動劑(glidant)、一抗菌劑、一潤滑劑(lubricants)、一助懸劑以及該第三混合物，以形成懸浮劑型之該醫藥組成物。
本發明另提供一種製造用於根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物的方法，步驟包含：混合一制酸劑與助懸劑、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素及一藥學上可接受之載體，以形成一第一混合物；混合一乙內醯胺類抗生素以及一包含潤滑劑之藥學上可接受載體，以形成一第二混合物；該第一混合物及該第二混合物混勻後形成粉劑劑型之該醫藥組成物。
本發明又提供一種製造用於根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物的方法，步驟包含：混合一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素及一藥學上可接受之載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量之質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)、一抗菌劑以及一藥學上可接受之載體，以形成一第二混合物；混合一發泡劑、該第一混合物及該第二混合物進行造粒；以及於造粒後加入一滑動劑(glidant)並進行壓錠以形成發泡錠劑型之該醫藥組成物。其中，懸浮劑型醫藥組成物、粉劑劑型醫藥組成物、或發泡錠劑型醫藥組成物之製造方法中，可進一步將懸浮劑型醫藥組成物、粉劑劑型醫藥組成物、或發泡錠劑型醫藥組成物溶於水，而形成一溶液製劑型態之醫藥組成物。
前述醫藥組成物及其製造方法與用途中之質子幫浦阻斷劑(PPI)係為奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷貝拉唑(rabeprazole)；而氫質子阻斷劑係為西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼紮替丁(nizatidine)。
乙內醯胺類(β-lactams)抗生素係為盤尼西林(penicillins)、苯氧基青黴素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、替凱西林(ticarcillin)、呋苄青黴素(furbucillin)、呱拉西林(piperacillin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢噻啶(cefaloridin)、頭孢氨苄(cefalexin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋新(cefuroxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢呋新(cefotaxime)、頭孢呱酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶(ceftazidime)、拉氧頭孢(latamoxef)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢立定(cefclidin)、拉氧頭孢(latamoxe)、安達菌素(aztreouam)、亞胺培南(imipenem)或美羅培南(meropenem)；巨環類(macrolides)抗生素係為紅黴素(erythromycin)、史黴素(spiramycin)、吉他黴素(kitasamycin)、麥迪黴素(midecamycin、交沙黴素(jasamycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、克利索黴素(clarithromycin)、阿齊黴素(azithromycin)、四環黴素(Tetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、地美環素(Demeclocycline)、金黴素(Chlortetracycline)、強力黴素(Doxycycline)、賴氨四環黴素(Lymecycline)、甲氯環素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米諾環素(Minocycline)或氫吡四環黴素(Rolitetracycline)；該藥學上可接受之載體係可為賦形劑、矯味劑、滑動劑(glidant)、抗菌劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)、潤滑劑(lubricants)、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促進劑。
懸浮劑型之醫藥組成物與其製造方法中，其組成物可包含雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)、克利索黴素(clarithromycin)以及安莫西林(amoxicillin)，其中各該組成物之劑量較佳為290毫克(mg)之雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)、500毫克(mg)之克利索黴素(clarithromycin)以及1克(g)之安莫西林(amoxicillin)；較佳為包含安莫西林(amoxicillin)、克利索黴素(clarithromycin)以及法莫替丁(famotidine)，其中各該組成物之劑量較佳為1克(g)之安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)之克利索黴素(clarithromycin)以及20毫克(mg)之法莫替丁(famotidine)。
此外，其藥學上可接受之載體係選自於由矯味劑、滑動劑(glidant)、抗菌劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)以及潤滑劑(lubricants)所組成之群組，其中，矯味劑係為甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所組成之群組；助懸劑係選自於由三仙膠(xanthan gum)、阿拉伯膠(Acacia)、洋菜膠(Agar)、交聯聚丙稀酸樹脂(Carbomer)、羧甲基纖維素鈣(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose Sodium)、卡拉膠(Carrageenan)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、角豆膠(Ceratonia)、明膠(Gelatin)、羥基乙基纖維素(Hydroxyethyl cellulose)、羥基乙基甲基纖維素(Hydroxyethylmethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙甲纖維素(Hypromellose)、甲基纖維素(Methylcellulose)以及羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethyl cellulose)所組成之群組；滑動劑係選自於由膠態二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所組成之群組；潤滑劑係選自於由硬脂酸鎂(Magnesium stearate)以及滑石(talc)所組成之群組；崩散劑係選自於由乙烯吡咯烷酮(Povidone)以及交聯聚維酮(crospovidone)所組成之群組。
發泡錠劑型或粉劑劑型之醫藥組成物與其製造方法中，其組成物較佳為包含安莫西林(amoxicillin)、克利索黴素(clarithromycin)以及奧美拉唑(omeprazole)，其中各該組成物之劑量較佳為1克(g)之安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)之克利索黴素(clarithromycin)以及20毫克(mg)之奧美拉唑(omeprazole)；該鹼性物質係為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽(alkaline carbonate)例如碳酸鈣(calcium carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)例如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)。此外，其藥學上可接受之載體係選自於由賦形劑、發泡劑、矯味劑、滑動劑(glidant)以及抗菌劑所組成之群組，其中，矯味劑係選自於由甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所組成之群組；賦形劑係選自於由微細纖維素(microfine cellulose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、羧甲基纖維素鈣(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethyl Cellulose Sodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)以及乙醇酸澱粉鈉(sodium starch glycollate)所組成之群組；發泡劑係由鹼性物質與有機酸(organic acid)共同組成，其中鹼性物質為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽(alkaline carbonate)例如碳酸鈣(calcium carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)例如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)，有機酸為單鹼金屬檸檬酸鹽(monoalkali metal citrate)例如無水檸檬酸(anhydrous citric acid)以及蘋果酸(malic acid)等；滑動劑係選自於由膠態二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所組成之群組。
另外，本發明以質子幫浦阻斷劑為制酸劑之醫藥組成物中，因該鹼性物質例如碳酸鹽類的添加，可直接將胃內pH值調高為較鹼性環境，可避免於酸不穩定之抗生素或質子幫浦阻斷劑因於強酸環境下不安定而降解，使藥物於胃部發揮作用，提高藥物於體內之生體可用率，於連續數天服用本發明之醫藥組成物，可有效根除H. pylori 。
另一方面，本發明根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之懸浮劑型醫藥組成物的製造方法中，係將乙內醯胺類抗生素與巨環類抗生素分別與一藥學上可接受之載體進行混合後，各自形成第一混合物與第二混合物，再與氫質子阻斷劑混合，第一混合物與第二混合物中的藥學上可接受之載體係提供隔離作用，藉以使乙內醯胺類抗生素、巨環類抗生素與氫質子阻斷劑各成份於混合後不會直接相互接觸，而增進該醫藥組成物之安定性；同樣地，本發明根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之粉劑劑型醫藥組成物的製造方法中，亦係藉由將乙內醯胺類抗生素、巨環類抗生素及一藥學上可接受之載體先混合形成第一混合物後，再與質子幫浦阻斷劑進行混合，避免該些抗生素因直接與質子幫浦阻斷劑接觸而不安定；此外，本發明根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之發泡錠劑型醫藥組成物的製造方法中，亦係藉由將乙內醯胺類抗生素、巨環類抗生素及一藥學上可接受之載體先混合形成第一混合物後，再與質子幫浦阻斷劑進行混合，避免該些抗生素因直接與質子幫浦阻斷劑接觸而不安定。
由於本發明根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之醫藥組成物及其製造方法，係將可根除H. pylori 之藥物製成發泡錠劑、懸浮劑與粉劑之劑型，除可將習知三合一療法需服用之許多顆藥物合而為一，以便於攜帶，且發泡錠劑與懸浮劑係以液態形式服用，使患者服藥時不需吞嚥許多顆粒，藉以增進服藥的順從性，且服藥後可使藥物被快速吸收，並具有對胃腸道耐受性佳、可以矯味(改善不良味道，易於吞服)、可用於較大量藥品、吸收相對較穩定以及治療效果較易預期等特點；同時該製程方法可使藥物有較好的安定性並增加藥物於體內之生體可用率。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明之發明特點及應用，而非以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
本發明實施例係將可根除幽門螺旋桿菌(H. pylori )之藥物製成發泡錠劑、懸浮劑與粉劑等劑型之醫藥組成物，將習知三合一療法需服用之許多顆藥物合而為一，並將藥物以溶液製劑形式服用，藉以增進病患服藥順從性，由於鹼性物質例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽(alkaline carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)的添加，可直接將胃內pH值調高為較鹼性環境，可避免於酸不穩定之抗生素或質子幫浦阻斷劑因於強酸環境下不安定而降解，使藥物於胃部發揮作用，提高藥物於體內之生體可用率，於連續數天服用本發明之醫藥組成物，可有效根除H. pylori 。
該醫藥組成物包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素、一有效劑量之氫質子阻斷劑(H2 Blocker)以及一藥學上可接受之載體，且該醫藥組成物係為懸浮劑型。其中，該氫質子阻斷劑係為西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼紮替丁(nizatidine)。
或者，該醫藥組成物包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素、一有效劑量之質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)、一有效劑量之鹼性物質以及一藥學上可接受之載體，該鹼性物質係可增加胃酸之酸鹼值(pH)以供該質子幫浦阻斷劑於胃部作用，且該醫藥組成物係為粉劑劑型。其中，該質子幫浦阻斷劑係為奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷貝拉唑(rabeprazole)。
又或者，該醫藥組成物包含一有效劑量之乙內醯胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量之巨環類(macrolides)抗生素、一有效劑量之質子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,PPI)、一有效劑量之鹼性物質以及一藥學上可接受之載體，該鹼性物質係可增加胃酸之酸鹼值(pH)以供該質子幫浦阻斷劑於胃部作用，且該醫藥組成物係為發泡錠劑型。其中，該質子幫浦阻斷劑係為奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷貝拉唑(rabeprazole)。
乙內醯胺類(β-lactams)抗生素係為盤尼西林(penicillins)、苯氧基青黴素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、替凱西林(ticarcillin)、呋苄青黴素(furbucillin)、呱拉西林(piperacillin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢噻啶(cefaloridin)、頭孢氨苄(cefalexin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋新(cefuroxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢呋新(cefotaxime)、頭孢呱酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶(ceftazidime)、拉氧頭孢(latamoxef)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢立定(cefclidin)、拉氧頭孢(latamoxe)、安達菌素(aztreouam)、亞胺培南(imipenem)或美羅培南(meropenem)；巨環類(macrolides)抗生素係為紅黴素(erythromycin)、史黴素(spiramycin)、吉他黴素(kitasamycin)、麥迪黴素(midecamycin、交沙黴素(jasamycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、克利索黴素(clarithromycin)、阿齊黴素(azithromycin)、四環黴素(Tetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、地美環素(Demeclocycline)、金黴素(Chlortetracycline)、強力黴素(Doxycycline)、賴氨四環黴素(Lymecycline)、甲氯環素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米諾環素(Minocycline)或氫吡四環黴素(Rolitetracycline；該鹼性物質係為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或碳酸氫鹽(bicarbonate)例如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)；該藥學上可接受之載體係可為賦形劑、發泡劑、矯味劑、滑動劑(glidant)、抗菌劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)、潤滑劑(lubricants)、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促進劑，但並未僅限於此。本發明實施例之根除H .pylori 之發泡錠劑型、懸浮劑型及粉劑劑型的醫藥組成物，其製作方式係分述如下。
實施例一 用於根除H .pylori 之懸浮劑型醫藥組成物的製造方法
本發明實施例之根除H .pylori 之懸浮劑型醫藥組成物的有效成分係包含20mg之法莫替丁(famotidine)、500mg之克利索黴素(clarithromycin)以及1g之安莫西林(amoxicillin)；其中的20mg之法莫替丁(famotidine)可由290mg之雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)代替，其中，法莫替丁(famotidine)或雷尼替丁(ranitidine)皆為氫質子阻斷劑(H2 Blocker)。本發明實施例之根除H .pylori 之懸浮劑型醫藥組成物之製作方式係以包含法莫替丁(famotidine)之醫藥組成物的製造方法為例示，該藥物組成包含20mg之法莫替丁(famotidine)、500mg之克利索黴素(clarithromycin)以及1g之安莫西林(amoxicillin)，作為崩散劑之Ac-Di-Sol、作為滑動劑之膠態二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、作為助懸劑之三仙膠(xanthan gum)、作為助懸劑之羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose Sodium)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、作為抗菌劑之苯甲酸鈉以及作為潤滑劑之硬脂酸鎂(Magnesium stearate)，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩網後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩網；(2)將克利索黴素過60號篩網後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網網；(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；(4)將法莫替丁加入安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，形成法莫替丁/安莫西林/克利索黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入法莫替丁/安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，即可獲得法莫替丁/安莫西林/克利索黴素懸浮劑。
該懸浮劑型醫藥組成物所含添加物不限於上述該些物質，尚可包含其他 種類之助懸劑、滑動劑、潤滑劑與崩散劑，其中助懸劑可包含阿拉伯膠(Acacia)、洋菜膠(Agar)、交聯聚丙稀酸樹脂(Carbomer)、羧甲基纖維素鈣(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose Sodium)、卡拉膠(Carrageenan)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、角豆膠(Ceratonia)、明膠(Gelatin)、羥基乙基纖維素(Hydroxyethyl cellulose)、羥基乙基甲基纖維素(Hydroxyethylmethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙甲纖維素(Hypromellose)、甲基纖維素(Methylcellulose)或羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethyl cellulose)等，滑動劑可包含膠態二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)等；潤滑劑可包含硬脂酸鎂(Magnesium stearate)以及滑石(talc)等，崩散劑可為乙烯吡咯烷酮(Povidone)或交聯聚維酮(crospovidone)等，但不以此為限。茲再提供下列其他包含不同成分之懸浮劑型醫藥組成物及其製造方法。
1.以克利索黴素(clarithromycin)、安莫西林(amoxicillin)作為抗生素，奧美拉唑(omeprazole)作為質子幫浦阻斷劑(PPI)之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩網後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；(2)將克利索黴素過60號篩網後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網網；(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；以及(4)將奧美拉唑加入安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，以形成奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，即可獲得奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素懸浮劑。
2.以安莫西林(amoxicillin)、克利索黴素(clarithromycin)作為抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩網後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩網；(2)將克利索黴素過60號篩網後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網網；(3)將步驟(2)之克利索黴素加入stepl之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；(4)將雷尼替丁/檸檬酸鉍加入安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，以形成雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/克利索黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網網，即可獲得雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/克利索黴素懸浮劑。
3.以安莫西林(amoxicillin)、克利索黴素(clarithromycin)作為抗生素，西米替丁(cimetidine)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩； (2)將克利索黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；(4)將西米替丁加入安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成西米替丁/安莫西林/克利索黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入西米替丁/安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得西米替丁/安莫西林/克利索黴素懸浮劑。
4.以安莫西林(amoxicillin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，奧美拉唑(omeprazole)作為質子幫浦阻斷劑(PPI)之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；(2)將四環黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；(3)將步驟(2)之四環黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與四環黴素顆粒均勻混合；
(4)將奧美拉唑加入安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成奧美拉唑/安莫西林/四環黴素顆粒；
(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入奧美拉唑/安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得奧美拉唑/安莫西林/四環黴素懸浮劑。
5.以克利索黴素(clarithromycin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，奧美拉唑(omeprazole)作為質子幫浦阻斷劑(PPI)之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將四環黴素過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；
(2)將克利索黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；
(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之四環黴素混合顆粒中，使四環黴素顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；(4)將奧美拉唑加入四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成奧美拉唑/四環黴素/克利索黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入奧美拉唑/四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得奧美拉唑/四環黴素/克利索黴素懸浮劑。
6.以安莫西林(amoxicillin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，法莫替丁(famotidine)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；(2)將四環黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；(3)將步驟(2)之四環黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與四環黴素顆粒均勻混合；(4)將法莫替丁加入安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成法莫替丁/安莫西林/四環黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入法莫替丁/安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得法莫替丁/安莫西林/四環黴素懸浮劑。
7.以安莫西林(amoxicillin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，法莫替丁(famotidine)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將四環黴素過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；
(2)將克利索黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；
(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之四環黴素混合顆粒中，使四環黴素顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；
(4)將法莫替丁加入四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成法莫替丁/四環黴素/克利索黴素顆粒；
(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入法莫替丁/四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得法莫替丁/四環黴素/克利索黴素懸浮劑。
8.以安莫西林(amoxicillin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將安莫西林過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；(2)將四環黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；(3)將步驟(2)之四環黴素加入步驟(1)之安莫西林混合顆粒中，使安莫西林顆粒與四環黴素顆粒均勻混合；(4)將雷尼替丁/檸檬酸鉍加入安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/四環黴素顆粒；(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/四環黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得雷尼替丁/檸檬酸鉍/安莫西林/四環黴素懸浮劑。
9.以安莫西林(amoxicillin)、四環黴素(tetracycline)作為抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸鉍(bismuth citrate)作為氫質子阻斷劑之懸浮劑型醫藥組成物，其成份表與製作方法如下：
(1)將四環黴素過60號篩後，加入Ac-Di-Sol混合均勻後再過60號篩；
(2)將克利索黴素過60號篩後，加入羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩網；
(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之四環黴素混合顆粒中，使四環黴素顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合；
(4)將雷尼替丁/檸檬酸鉍加入四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，以形成雷尼替丁/檸檬酸鉍/四環黴素/克利索黴素顆粒；
(5)將膠態二氧化硅、三仙膠、苯甲酸鈉以及硬脂酸鎂分別加入雷尼替丁/檸檬酸鉍/四環黴素/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60號篩網，即可獲得雷尼替丁/檸檬酸鉍/四環黴素/克利索黴素懸浮劑。
實施例二 用於根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物的製造方法
本發明實施例之根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物的有效成分係包含20mg之奧美拉唑(omeprazole)、500mg之克利索黴素(clarithromycin)以及1g之安莫西林(amoxicillin)，作為發泡劑之碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)與無水檸檬酸(anhydrous citric acid)、作為抗菌劑之苯甲酸鈉(sodium benzoate)以及作為滑動劑之膠態二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、作為助懸劑之羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose Sodium)與羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、以及矯味劑，其成份表與製作過程如下：
(1)分別將500mg之克利索黴素(clarithromycin)以及1g之安莫西林(amoxicillin)以編號60之篩網過篩後，加入甘露醣醇混合均勻後過60號篩網；(2)將20mg奧美拉唑與羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)混合均勻後過60號篩網；(3)將碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)與無水檸檬酸(anhydrous citric acid)混合均勻過40號篩網； (4)將步驟(1)、步驟(2)與步驟(3)之顆粒混合均勻後過40號篩網；(5)將聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶於25ml之95%乙醇中攪拌均勻；(6)將PVP溶液加入步驟(4)之混合顆粒中進行造粒；(7)以40℃乾燥後，加入硬脂酸鎂(Magnesium stearate)與疏水性膠狀矽土(Hydrophobic colloidal silica)，再以20號篩網整粒後進行打錠，即可得到安莫西林/克利索黴素/奧美拉唑發泡錠劑。
該發泡錠劑型醫藥組成物所含添加物不限於上述該些物質，尚可包含下列物質，例如矯味劑、發泡劑以及賦形劑，其中矯味劑可為甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)或葡萄糖(glucose)等，發泡劑成分可為鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽(alkaline carbonate)例如碳酸鈣(calcium carbonate)、碳酸氫鹽(bicarbonate)例如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)與單鹼金屬檸檬酸鹽(monoalkali metal citrate)例如無水檸檬酸(anhydrous citric acid)以及蘋果酸(malic acid)等有機酸(organic acid)所組成。賦形劑可為微細纖維素(microfine cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)或乙醇酸澱粉鈉(sodium starch glycollate)等，但不以此為限。
實施例三 用於根除H.pylori 之粉劑劑型醫藥組成物的製造方法：
(1)將奧美拉唑過60號篩後，加入羥丙基甲基纖維素混合均勻後再過60號篩。
(2)將克利索黴素過60號篩後，加入甘露醣醇合均勻後再過60篩。
(3)將步驟(2)之克利索黴素加入步驟(1)之奧美拉唑混合顆粒中，使奧美拉唑顆粒與克利索黴素顆粒均勻混合。
(4)將安莫西林加入奧美拉唑/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60篩，以形成奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素顆粒。
(5)將三仙膠、苯甲酸鈉、矯味劑、聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸鎂分別加入奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素顆粒中，均勻混合並過60篩，即可獲得奧美拉唑/安莫西林/克利索黴素粉劑。
實施例四 用於根除H. pylori 之懸浮劑型醫藥組成物的安定性分析
由於一般懸浮劑型藥物於服用時，需加特定水量使粉末顆粒溶解成懸浮液，再分次依所需劑量服用，尚未服用之懸浮液再置於4℃下儲存，數日內將其服完。為確認本發明用於根除H. pylori 之懸浮劑型醫藥組成物的儲存安定性，試驗設計為將2.024克之法莫替丁/安莫西林/克利索黴素懸浮劑加入20ml的水均勻混合後，置於4℃下避光儲存八天，並於儲存期間分別檢測法莫替丁、安莫西林以及克利索黴素之安定性。其結果如第一圖至第三圖所示。
請同時參閱第一圖至第三圖，該些圖係分別為法莫替丁、安莫西林以及克利索黴素之安定性測試結果。由該些圖示結果可知，法莫替丁、安莫西林以及克利索黴素於儲存第一天與第八天之濃度皆無顯著差異，此顯示法莫替丁、安莫西林以及克利索黴素於八天儲存期間之安定性佳。亦即利用本發明實施例懸浮劑型醫藥組成物之製程中所加入的藥學上可接受之載體，提供隔離作用，藉以使乙內醯胺類抗生素、巨環類抗生素與氫質子阻斷劑各成份於混合後不會直接相互接觸，確實可達到使此懸浮劑型醫藥組成物所含各成分安定存在之目的。
實施例五 用於根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物的生體可用率分析
此試驗係分析發泡錠劑型醫藥組成物進入動物體內後，此藥物於動物體之血中濃度，此可表示要物之生體可用率。測試動物選用年齡為1~3歲、體重為10~12公斤之米格魯(beagle)動物狗。
將含有500mg之安莫西林(Amoxicillin)、250mg之克利索黴素(Claritharmycin)與20mg之奧美拉唑(Omeprazole)的發泡錠劑型醫藥組成物置於15mL水中發泡後餵食該動物狗，另外分別取市售含500mg之安莫西林(Amoxicillin)的膠囊(capsule)、含20mg之奧美拉唑(Omeprazole)的膠囊(capsule)以及含250mg之克利索黴素(Claritharmycin)的藥錠進行餵食，此作為對照組。於餵食後第0、0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10以及24小時抽血並檢測該些藥物濃度。結果如第四圖至第六圖所示。
請同時參閱第四圖至第六圖，該些圖係分別為安莫西林、克利索黴素、奧美拉唑之動物狗血中濃度測試結果。由該些圖示結果可知，相較於分別服用安莫西林膠囊、奧美拉唑膠囊以及克利索黴素(Claritharmycin)藥錠之對照組於動物狗血中的釋放濃度，本發明之包含有安莫西林/克利索黴素/奧美拉唑之發泡錠劑型醫藥組成物係可達到相等或更優於市售膠囊與藥錠的生體可用率，此表示本發明發泡錠劑型醫藥組成物所含鹼性物質例如碳酸鹽類的添加，可直接將胃內pH值調高為較鹼性環境，避免抗生素或質子幫浦阻斷劑因於強酸環境下不安定而降解，使藥物於胃部發揮作用，進而提高藥物於體內之生體可用率。
本發明用於根除H. pylori 之發泡錠劑型、懸浮劑型與粉劑劑型醫藥組成物係利用簡便之製程方法便可達到與目前市售膠囊與藥錠相同或更佳之生體相等性，且藥物安定性佳，其優點係具有崩散及吸收快速、以液態吸收不需吞嚥顆粒、對胃腸道耐受性佳、易於攜帶、可以矯味(改善不良味道，易於吞服)以及可用於較大量藥品等，且有較好的吸收穩定性，同時治療效果較易預期。此外，利用鹼金屬碳酸鹽物質的添加，可使胃內酸鹼值調升成為較鹼性環境，使質子幫浦阻斷劑(PPI)可發揮其藥效，以免克利索黴素(clarithromycin)及安莫西林(amoxicillin)等抗生素在胃內被胃酸降解，而喪失療效，進而達成有效根除H. pylori 之目的。
另一方面，前述本發明根除H. pylori 之發泡錠劑型、懸浮劑型與粉劑劑型醫藥組成物的製程中，由於醫藥組成物所含各成份係依適當之混合先後順序進行製造，且加入適合之賦形劑，因此可使各成份間不會產生交互作用，並使製得之醫藥組成物具有安定性。此外該製程方法不僅限於製造本發明根除H. pylori 之發泡錠劑型、懸浮劑型與粉劑劑型醫藥組成物，其亦可用於製造其他可根除H. pylori 之醫藥組成物。
第一圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之懸浮劑型醫藥組成物中法莫替丁的安定性分析結果。
第二圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之懸浮劑型醫藥組成物中安莫西林的安定性分析結果。
第三圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之懸浮劑型醫藥組成物中克利索黴素的安定性分析結果。
第四圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物中安莫西林的動物狗血中濃度分析結果。
第五圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物中克利索黴素的動物狗血中濃度分析結果。
第六圖係為本發明實施例用於根除H. pylori 之發泡錠劑型醫藥組成物中奧美拉唑的動物狗血中濃度分析結果。

Claims (9)

  1. 一種安莫西林及克利索黴素之具有高吸收率醫藥組成物，由以下物質組成：一有效劑量之安莫西林、一有效劑量之克利索黴素、一藥學上可接受之載體以及碳酸氫鹽或矽膠，其中，該醫藥組成物係在碳酸氫鹽或矽膠存在的情況下，藉由混合安莫西林、克利索黴素與該藥學上可接受之載體而得到，並以溶液形式直接與口腔接觸；該藥學上可接受之載體係為羥丙基甲纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC)；且該安莫西林的吸收率在2.5小時內至少高於20%以膠囊形式給予，該克利索黴素的吸收率在24小時內至少高於20%以上錠劑形式給予。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該安莫西林的有效劑量為3.8至48.9%(w/w)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該克利索黴素的有效劑量為3.8至26.6%(w/w)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該碳酸氫鹽的有效劑量為5至25%(w/w)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該矽膠的有效劑量為0.1至0.7%(w/w)之疏水性膠狀矽土(Hydrophobic colloidal silica)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該羥丙基甲纖維素(HPMC)的有效劑量為2至15%(w/w)。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該羧甲基 纖維素鈉(CMC)的有效劑量為2至15%(w/w)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該藥學上可接受之載體進一步可選自於由賦形劑、矯味劑、發泡劑、滑動劑(glidant)、抗菌劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)、潤滑劑(lubricant)、填充劑、黏合劑、稀釋劑及吸收促進劑所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中該賦形劑係為聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)。
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