CN102145169A - 根除幽门螺旋杆菌的医药组成物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种根除幽门螺旋杆菌的医药组成物，包含一有效剂量的乙内酰胺类抗生素、一有效剂量的巨环类抗生素、一有效剂量的制酸剂以及一药学上可接受的载体，其中，该医药组成物为粉剂剂型、悬浮剂型或发泡锭剂型。本发明还公开了一种制造用于根除幽门螺旋杆菌的医药组成物的方法，步骤包含：混合一有效剂量的乙内酰胺类抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；混合一有效剂量的巨环类抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第二混合物；混合该第一混合物以及该第二混合物后，加入一制酸剂，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑动剂、一抗菌剂、一润滑剂、一助悬剂以及该第三混合物，以形成悬浮剂型的该医药组成物。
Description
技术领域
本发明关于一种抑制幽门螺旋杆菌的药物与制造方法，尤其关于一种根除幽门螺旋杆菌的发泡锭剂型、悬浮剂型或粉剂剂型的医药组成物及其制造方法。
背景技术
幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，以下简称H.pylori)为微嗜氧性的格兰氏阴性(Gram-negative)杆菌，主要生存在人类或其它动物胃部的黏膜表层，即胃上皮细胞与胃黏液层(gastric mucus layer)之间之间。H.pylori的感染十分普遍，世界上大约有一半以上的人曾被H.pylori感染。研究指出H.pylori的持续感染会造成上消化道的病变，目前已知此菌的感染有可能会引发慢性的活动性胃炎(chronic active gastritis)、消化性溃疡(peptic ulcer)、非溃疡性消化不良症(non-ulcer dyspepsia)、胃及食道回流疾病(GERD)、胃溃疡(gastric ulcer)与十二指肠溃疡(duodenal ulcer)等疾病，并和胃癌(gastriccarcinoma)、胃腺癌(gastric adenocarcinoma)以及胃黏膜相关组织淋巴瘤(maltoma)的产生有相当密切的关系，因此H.pylori被认定为可能致癌(carcinogen)的细菌。
此外，研究显示感染H.pylori后，若未能有效根除H.pylori，不但会造成各类胃肠道溃疡的反复发作，更可能显著增加日后罹患胃癌的发生率，举例而言，受H.pylori感染的消化性溃疡，若无根除该菌体，则停药后的复发率高达60％-95％，而根除H.pylori则溃疡复发率可降至20％以下。因此，H.pylori的根除与否为前述该些上消化道病症的治疗及预后状况的关键因素，且临床上对于确定感染H.pylori的患者，皆须施予根除式疗法。然而人体受H.pylori感染后的带菌状态为终生性，除非给予适当的治疗，否则很少有机会可自动清除该菌。
目前H.pylori的有效根除治疗方式主要采用二种抗生素加上一种氢质子阻断剂(H2 Blocker)或质子泵阻断剂(proton pump inhibitor，(PPI)等制酸剂的三合一疗法，其中抗生素种类包括青霉素类抗生素例如安莫西林(amoxicillin)、甲硝唑(metronidazole)、巨环类(macrolides)抗生素例如克利索霉素(clarithromycin)以及四环霉素(tetracycline)等四种。制酸剂如氢质子阻断剂(H2 Blocker)或质子泵阻断剂(PPI)，前者则是提高胃部酸碱值；而后者可有效抑制胃酸分泌。由于抗生素例如克利索霉素于弱酸性至碱性环境中较安定，因此该抗生素于服用后易受到人体胃酸的破坏，而降低其根除H.pylori的效果，因此制酸剂的添加有助于提升胃部酸碱值(pH值)，整个疗程需持续7天或10-14天。若患者可配合医师嘱咐在治疗期间将所有的治疗用药都按时服用完毕，则约可达八成五以上的根除疗效。
研究发现虽三合一疗法具有根除H.pylori的效果，然而临床施予该疗法而成功根除H.pylori的实际比例并不如预期，推究其可能原因包含：1.病人服药的顺从性差，以目前国内临床的三合一治疗为例，第一种治疗方式为每一次需服用5颗药，包含一颗20mg的奥美拉唑、二颗500mg的安莫西林以及二颗250mg的克利索霉素，依此剂量须于早、晚各服用一次，连续服用七至十四天；另外，尚有第二种治疗方式为服用
三合一药物包装，亦需一天服用三次，并且于早晚再额外服用一颗20mg的奥美拉唑。此两种治疗方式的缺点皆为服药颗数太多、易混淆需服用药量或药品种类、携带不易及吞咽困难等问题，且进行第二种疗法的病患常会发生忘记再加服奥美拉唑的状况，造成无法按时定量服药，而导致服药顺从性不佳；2.整个治疗期间的药物剂量不够，此亦因无依照嘱咐定量服药所致；3.药物于胃中稳定性不佳等，导致药物的吸收不佳无法达到治疗效果；4.病人特异体质与过敏反应导致提前停药；以及5.H.pylori对药物具有抗药性，三合一疗法所用抗生素甲硝唑对用药失败的患者均很容易产生次发抗药性，因此该药物使用时需注意其剂量，疗程及病人配合度的问题。此外，美国专利第5,196,205号揭示一种治疗H.pylori所引发胃炎及胃十二指肠溃疡等消化统疾病的方法，其施予铋化合物(bismuth)、青霉素类与四环霉素类抗生素，且一天给予三种片剂(每一有效成分一种)数次，此种治疗方式复杂。
另一方面，制酸剂例如奥美拉唑的安定性会随其存在环境的pH值而改变，当其存在于碱性环境下，可维持安定性，于酸性环境下，则会迅速分解，因此奥美拉唑于胃液中无法安定存在，极易被分解，因此一般会以包覆肠衣型式给予，让奥美拉唑在肠道被吸收，经由体内循环统抑制胃腺细胞分泌胃酸，故若使奥美拉唑直接于胃部的胃酸环境中作用，奥美拉唑便无法有效抑制胃酸分泌，导致抗生素仍于胃部酸性环境中作用，而降低抗生素根除H.pylori的成效。
美国专利第6,350,468号提及一种双层胶囊药物剂型，将内胶囊放置在外胶囊内，其中，外胶囊含有次枸橼酸铋(bismuth subcitrate)和甲硝唑，内胶囊含有四环霉素和奥美拉唑，藉以使这些有效成分在适当时间间隔下发挥作用，而根除幽门螺杆菌。美国专利第6,977,086号提及一种与现有制剂相比较具有较小重量的复合制剂，其包含安莫西林与克拉维酸钾(potassiumclavnlanate)，并可制成片剂、胶囊以及粉剂等形式，藉以用于治疗细菌感染。
综上所述，由于目前用以根除H.pylori的药物有前列缺点，若能开发一可增进病患服药顺从性例如使用便利且使老人与幼童等吞咽困难者可轻松服药，并能根除H.pylori的药物，将有帮助于因感染H.pylori所致上消化道疾病的治疗及胃癌的预防。
发明内容
为解决现有技术中治疗H.pylori的三合一疗法所致问题及缺点，本发明提供一种根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物，本发明提供一种根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物，包含一有效剂量的乙内酰胺类(β-lactams)抗生素、一有效剂量的巨环类(macrolides)抗生素、一有效剂量的制酸剂以及一药学上可接受的载体，其中，该医药组成物为悬浮剂型、粉剂剂型或发泡锭剂型。
其中，悬浮剂型医药组成物、粉剂剂型医药组成物或发泡锭剂型医药组成物，可进一步溶于水，而形成一溶液制剂型态的医药组成物。
本发明又提供一种制造用于根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物的制造方法，步骤包含：混合一有效剂量的乙内酰胺类(β-lactams)抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；混合一有效剂量的巨环类(macrolides)抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第二混合物；混合该第一混合物以及该第二混合物后，加入一制酸剂，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑动剂(glidant)、一抗菌剂、一润滑剂(lubricants)、一助悬剂以及该第三混合物，以形成悬浮剂型的该医药组成物。
本发明另提供一种制造用于根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物的方法，步骤包含：混合一制酸剂与助悬剂、一有效剂量的巨环类(macrolides)抗生素及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；混合一乙内酰胺类抗生素以及一包含润滑剂的药学上可接受载体，以形成一第二混合物；该第一混合物及该第二混合物混匀后形成粉剂剂型的该医药组成物。
本发明又提供一种制造用于根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物的方法，步骤包含：混合一有效剂量的乙内酰胺类(β-lactams)抗生素、一有效剂量的巨环类(macrolides)抗生素及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；混合一有效剂量的制酸剂、一抗菌剂以及一药学上可接受的载体，以形成一第二混合物；混合一发泡剂、该第一混合物及该第二混合物进行造粒；以及于造粒后加入一滑动剂(glidant)并进行压锭以形成发泡锭剂型的该医药组成物。其中，悬浮剂型医药组成物、粉剂剂型医药组成物或发泡锭剂型医药组成物的制造方法中，可进一步将悬浮剂型医药组成物、粉剂剂型医药组成物或发泡锭剂型医药组成物溶于水，而形成一溶液制剂型态的医药组成物。
前述医药组成物及其制造方法与用途中的制酸剂为一氢质子阻断剂(H2Blocker)或一质子泵阻断剂(proton pump inhibitor，PPI)，质子泵阻断剂(PPI)为奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷贝拉唑(rabeprazole)；而氢质子阻断剂为西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼扎替丁(nizatidine)。此外，当该制酸剂为该质子泵阻断剂时，可添加一有效剂量的碱性物质，该碱性物质为碳酸盐(carbonate)或碳酸氢盐(bicarbonate)例如碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸镁(magnesiumcarbonate)，藉以用于增加胃酸的酸碱值(pH)。
乙内酰胺类(β-lactams)抗生素为盘尼西林(penicillins)、苯氧基青霉素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋苄青霉素(furbucillin)、呱拉西林(piperacillin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢噻啶(cefaloridin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢拉定(cefradine)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢呋新(cefuroxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢呋新(cefotaxime)、头孢呱酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)、拉氧头孢(latamoxef)、头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢立定(cefclidin)、拉氧头孢(latamoxe)、安达菌素(aztreouam)、亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem)；巨环类(macrolides)抗生素为红霉素(erythromycin)、史霉素(spiramycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(midecamycin)、交沙霉素(jasamycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克利索霉素(clarithromycin)、阿齐霉素(azithromycin)、四环霉素(Tetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、地美环素(Demeclocycline)、金霉素(Chlortetracycline)、强力霉素(Doxycycline)、赖氨四环霉素(Lymecycline)、甲氯环素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米诺环素(Minocycline)或氢吡四环霉素(Rolitetracycline)；该药学上可接受的载体可为赋形剂、矫味剂、滑动剂(glidant)、抗菌剂、助悬剂(suspending agent)、崩散剂(disintegrant)、润滑剂(lubricants)、填充剂、黏合剂、稀释剂或吸收促进剂。
悬浮剂型的医药组成物与其制造方法中，其组成物可包含雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)、克利索霉素(clarithromycin)以及安莫西林(amoxicillin)，其中各该组成物的剂量较佳为290毫克(mg)的雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)、500毫克(mg)的克利索霉素(clarithromycin)以及1克(g)的安莫西林(amoxicillin)；较佳为包含安莫西林(amoxicillin)、克利索霉素(clarithromycin)以及法莫替丁(famotidine)，其中各该组成物的剂量较佳为1克(g)的安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)的克利索霉素(clarithromycin)以及20毫克(mg)的法莫替丁(famotidine)。
此外，其药学上可接受的载体选自于由矫味剂、滑动剂(glidant)、抗菌剂、助悬剂(suspending agent)、崩散剂(disintegrant)以及润滑剂(lubricants)所组成的群组，其中，矫味剂为甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所组成的群组；助悬剂选自于由三仙胶(xanthan gum)、阿拉伯胶(Acacia)、洋菜胶(Agar)、交联聚丙稀酸树脂(Carbomer)、羧甲基纤维素钙(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纤维素钠(CarboxymethylcelluloseSodium)、卡拉胶(Carrageenan)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、角豆胶(Ceratonia)、明胶(Gelatin)、羟基乙基纤维素(Hydroxyethyl cellulose)、羟基乙基甲基纤维素(Hydroxyethylmethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙甲纤维素(Hypromellose)、甲基纤维素(Methylcellulose)以及羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose)所组成的群组；滑动剂选自于由胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所组成的群组；润滑剂选自于由硬脂酸镁(Magnesium stearate)以及滑石(talc)所组成的群组；崩散剂选自于由乙烯吡咯烷酮(Povidone)以及交联聚维酮(crospovidone)所组成的群组。
发泡锭剂型或粉剂剂型的医药组成物与其制造方法中，其组成物较佳为包含安莫西林(amoxicillin)、克利索霉素(clarithromycin)以及奥美拉唑(omeprazole)，其中各该组成物的剂量较佳为1克(g)的安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)的克利索霉素(clarithromycin)以及20毫克(mg)的奥美拉唑(omeprazole)；该碱性物质为碳酸盐(carbonate)或碳酸氢盐(bicarbonate)。此外，其药学上可接受的载体选自于由赋形剂、发泡剂、矫味剂、滑动剂(glidant)以及抗菌剂所组成的群组，其中，矫味剂选自于由甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所组成的群组；赋形剂选自于由微细纤维素(microfinecellulose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、羧甲基纤维素钙(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纤维素钠(Carboxymethyl CelluloseSodium)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)以及乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycollate)所组成的群组；发泡剂由碱性物质与有机酸(organic acid)共同组成，其中碱性物质为碳酸盐(carbonate)或碳酸氢盐(bicarbonate)，有机酸为单碱金属柠檬酸盐(monoalkalimetal citrate)例如无水柠檬酸(anhydrous citric acid)以及苹果酸(malic acid)等；滑动剂选自于由胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所组成的群组。
另外，本发明以质子泵阻断剂为制酸剂的医药组成物中，因该碱性物质例如碳酸盐类的添加，可直接将胃内pH值调高为较碱性环境，可避免于酸不稳定的抗生素或质子泵阻断剂因于强酸环境下不安定而降解，使药物于胃部发挥作用，提高药物于体内的生体可用率，于连续数天服用本发明的医药组成物，可有效根除H.pylori。
另一方面，本发明根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的悬浮剂型医药组成物的制造方法中，将乙内酰胺类抗生素与巨环类抗生素分别与一药学上可接受的载体进行混合后，各自形成第一混合物与第二混合物，再与制酸剂混合，第一混合物与第二混合物中的药学上可接受的载体提供隔离作用，藉以使乙内酰胺类抗生素、巨环类抗生素与氢质子阻断剂各成份于混合后不会直接相互接触，而增进该医药组成物的安定性；同样地，本发明根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的粉剂剂型医药组成物的制造方法中，亦藉由将制酸剂与助悬剂、巨环类抗生素及一药学上可接受的载体先混合形成第一混合物后，再与由乙内酰胺类抗生素与包含润滑剂的药学上可接受载体的混合物进行混合，以避免该些抗生素因直接与制酸剂接触而不安定；此外，本发明根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的发泡锭剂型医药组成物的制造方法中，亦藉由将乙内酰胺类抗生素、巨环类抗生素及一药学上可接受的载体先混合形成第一混合物后，再与制酸剂进行混合，避免该些抗生素因直接与制酸剂接触而不安定。
由于本发明根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的医药组成物及其制造方法，将可根除H.pylori的药物制成发泡锭剂、悬浮剂与粉剂的剂型，除可将现有技术中的三合一疗法需服用的许多颗药物合而为一，以便于携带，且发泡锭剂、粉剂与悬浮剂以液态形式服用，使患者服药时不需吞咽许多颗粒，藉以增进服药的顺从性，且服药后可使药物被快速吸收，并具有对胃肠道耐受性佳、可以矫味(改善不良味道，易于吞服)、可用于较大量药品、吸收相对较稳定以及治疗效果较易预期等特点；同时该制程方法可使药物有较好的安定性并增加药物于体内的生体可用率。
附图说明
图1为本发明实施例用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物中法莫替丁的安定性分析结果。
图2为本发明实施例用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物中安莫西林的安定性分析结果。
图3为本发明实施例用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物中克利索霉素的安定性分析结果。
图4为本发明实施例用于根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物中安莫西林的动物狗血中浓度分析结果。
图5为本发明实施例用于根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物中克利索霉素的动物狗血中浓度分析结果。
图6为本发明实施例用于根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物中奥美拉唑的动物狗血中浓度分析结果。
具体实施方式
本发明实施例将可根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的药物制成发泡锭剂、悬浮剂与粉剂等剂型的医药组成物，将现有技术中三合一疗法需服用的许多颗药物合而为一，并将药物以溶液制剂形式服用，藉以增进病患服药顺从性，由于碱性物质例如碳酸盐(carbonate)或碳酸氢盐(bicarbonate)的添加，可直接将胃内pH值调高为较碱性环境，可避免于酸不稳定的抗生素或质子泵阻断剂因于强酸环境下不安定而降解，使药物于胃部发挥作用，提高药物于体内的生体可用率，于连续数天服用本发明的医药组成物，可有效根除H.pylori。
该医药组成物，包含一有效剂量的乙内酰胺类(β-lactams)抗生素、一有效剂量的巨环类(macrolides)抗生素、一有效剂量的制酸剂以及一药学上可接受的载体，其中，该医药组成物为悬浮剂型、粉剂剂型或发泡锭剂型。
其中，制酸剂为一氢质子阻断剂(H2 Blocker)或一质子泵阻断剂(protonpump inhibitor，PPI)，质子泵阻断剂(PPI)为奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷贝拉唑(rabeprazole)；而氢质子阻断剂为西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼扎替丁(nizatidine)。此外，当该制酸剂为质子泵阻断剂时，可添加一有效剂量的碱性物质，增加胃酸的酸碱值(pH)以供该质子泵阻断剂于胃部作用。
乙内酰胺类(β-lactams)抗生素为盘尼西林(penicillins)、苯氧基青霉素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋苄青霉素(furbucillin)、呱拉西林(piperacillin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢噻啶(cefaloridin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢拉定(cefradine)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢呋新(cefuroxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢呋新(cefotaxime)、头孢呱酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)、拉氧头孢(latamoxef)、头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢立定(cefclidin)、拉氧头孢(latamoxe)、安达菌素(aztreouam)、亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem)；巨环类(macrolides)抗生素系为红霉素(erythromycin)、史霉素(spiramycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(midecamycin、交沙霉素(jasamycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克利索霉素(clarithromycin)、阿齐霉素(azithromycin)、四环霉素(Tetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、地美环素(Demeclocycline)、金霉素(Chlortetracycline)、强力霉素(Doxycycline)、赖氨四环霉素(Lymecycline)、甲氯环素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米诺环素(Minocycline)或氢吡四环霉素(Rolitetracycline)；该碱性物质为碳酸盐(carbonate)或碳酸氢盐(bicarbonate)例如碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸镁(magnesium carbonate)；该药学上可接受的载体可为赋形剂、发泡剂、矫味剂、滑动剂(glidant)、抗菌剂、助悬剂(suspending agent)、崩散剂(disintegrant)、润滑剂(lubricants)、填充剂、黏合剂、稀释剂或吸收促进剂，但并未仅限于此。本发明实施例的根除H.pylori的发泡锭剂型、悬浮剂型及粉剂剂型的医药组成物，其制作方式分述如下。
实施例一
用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物的制造方法
本发明实施例的根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物的有效成分包含20mg的法莫替丁(famotidine)、500mg的克利索霉素(clarithromycin)以及1g的安莫西林(amoxicillin)；其中的20mg的法莫替丁(famotidine)可由290mg的雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)代替，其中，法莫替丁(famotidine)或雷尼替丁(ranitidine)皆为氢质子阻断剂(H2 Blocker)。本发明实施例的根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物的制作方式以包含法莫替丁(famotidine)的医药组成物的制造方法为例示，该药物组成包含20mg的法莫替丁(famotidine)、500mg的克利索霉素(clarithromycin)以及1g的安莫西林(amoxicillin)，作为崩散剂的Ac-Di-Sol、作为滑动剂的胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、作为助悬剂的三仙胶(xanthan gum)、作为助悬剂的羧甲基纤维素钠(Carboxymethylcellulose Sodium)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、作为抗菌剂的苯甲酸钠以及作为润滑剂的硬脂酸镁(Magnesium stearate)，其成份表与制作方法如下：
(1)将安莫西林过60号筛网后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛网；
(2)将克利索霉素过60号筛网后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将法莫替丁加入安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并 过60号筛网网，形成法莫替丁/安莫西林/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入 法莫替丁/安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网网，即可获得法莫替丁/安莫西林/克利索霉素悬浮剂。
该悬浮剂型医药组成物所含添加物不限于上述该些物质，尚可包含其它种类的助悬剂、滑动剂、润滑剂与崩散剂，其中助悬剂可包含阿拉伯胶(Acacia)、洋菜胶(Agar)、交联聚丙稀酸树脂(Carbomer)、羧甲基纤维素钙(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纤维素钠(CarboxymethylcelluloseSodium)、卡拉胶(Carrageenan)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、角豆胶(Ceratonia)、明胶(Gelatin)、羟基乙基纤维素(Hydroxyethyl cellulose)、羟基乙基甲基纤维素(Hydroxyethylmethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙甲纤维素(Hypromellose)、甲基纤维素(Methylcellulose)或羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose)等，滑动剂可包含胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)等；润滑剂可包含硬脂酸镁(Magnesium stearate)以及滑石(talc)等，崩散剂可为乙烯吡咯烷酮(Povidone)或交联聚维酮(crospovidone)等，但不以此为限。兹再提供下列其它包含不同成分的悬浮剂型医药组成物及其制造方法。
1.以克利索霉素(clarithromycin)、安莫西林(amoxicillin)作为抗生素，奥美拉唑(omeprazole)作为质子泵阻断剂(PPI)的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
| 悬浮剂型医药组成物的成分 | 理论重量(mg)/20ml | ％ |
| 安莫西林 | 1000.0 | 48.1％ |
| 克利索霉素 | 500.0 | 24.1％ |
| 奥美拉唑 | 20.0 | 1.0％ |
| Ac-Di-Sol | 30.5 | 1.5％ |
| 三仙胶 | 10.1 | 0.5％ |
| 羧甲基纤维素钠 | 20.0 | 1.0％ |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 115.0 | 5.5％ |
| 苯甲酸钠 | 20.3 | 1.0％ |
| 硅胶 | 216.7 | 10.4％ |
| 疏水性胶状硅土 | 6.0 | 0.3％ |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 0.2％ |
| 阿斯巴甜 | 75.0 | 3.6％ |
| 柠檬味 | 60.0 | 2.9％ |
| 总量 | 2077.6 | 100.0％ |
(1)将安莫西林过60号筛网后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将克利索霉素过60号筛网后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；以及
(4)将奥美拉唑加入安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网网，以形成奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网网，即可获得奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素悬浮剂。
2.以安莫西林(amoxicillin)、克利索霉素(clarithromycin)作为抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
| 悬浮剂型医药组成物的成分 | 理论重量(mg)/20ml | ％ |
| 安莫西林 | 1000.0 | 42.1％ |
| 克利索霉素 | 500.0 | 21.0％ |
| 雷尼替丁 | 162.0 | 6.8％ |
| 枸橼酸铋 | 128.0 | 5.4％ |
| Ac-Di-Sol | 30.5 | 1.3％ |
| 三仙胶 | 10.1 | 0.4％ |
| 羧甲基纤维素钠 | 20.0 | 0.8％ |
| 羧丙基甲基纤维素(HPMC) | 115.0 | 4.8％ |
| 丙甲酸钠 | 20.3 | 0.9％ |
| 硅胶 | 216.7 | 9.1％ |
| 疏水性胶状硅土 | 6.0 | 0.3％ |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 0.2％ |
| 阿斯巴甜 | 75.0 | 3.2％ |
| 柠檬味 | 90.0 | 3.8％ |
| 总重 | 2377.6 | 100.0％ |
(1)将安莫西林过60号筛网后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛网；
(2)将克利索霉素过60号筛网后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入step1的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将雷尼替丁/柠檬酸铋加入安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网网，以形成雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网网，即可获得雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/克利索霉素悬浮剂。
3.以安莫西林(amoxicillin)、克利索霉素(clarithromycin)作为抗生素，西米替丁(cimetidine)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
| 悬浮剂型医药组成物的成分 | 理论重量(mg)/20ml | ％ |
| 安莫西林 | 1000.0 | 44.5％ |
| 克利索霉素 | 500.0 | 22.2％ |
| 西米替丁 | 162.0 | 7.2％ |
| Ac-Di-Sol | 30.5 | 1.4％ |
| 三仙胶 | 10.1 | 0.4％ |
| 羧甲基纤维素钠 | 20.0 | 0.9％ |
| 羧丙基甲基纤维素(HPMC) | 115.0 | 5.1％ |
| 丙甲酸钠 | 20.3 | 0.9％ |
| 硅胶 | 216.7 | 9.6％ |
| 疏水性胶状硅土 | 6.0 | 0.3％ |
| 硬脂酸镁 | 4.0 | 0.2％ |
| 阿斯巴甜 | 75.0 | 3.3％ |
| 柠檬味 | 90.0 | 4.0％ |
| 总重 | 2249.6 | 100.0％ |
(1)将安莫西林过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将克利索霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将西米替丁加入安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成西米替丁/安莫西林/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入西米替丁/安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得西米替丁/安莫西林/克利索霉素悬浮剂。
4.以安莫西林(amoxicillin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，奥美拉唑(omeprazole)作为质子泵阻断剂(PPI)的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将安莫西林过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将四环霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的四环霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与四环霉素颗粒均匀混合；
(4)将奥美拉唑加入安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成奥美拉唑/安莫西林/四环霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入奥美拉唑/安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得奥美拉唑/安莫西林/四环霉素悬浮剂。
5.以克利索霉素(clarithromycin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，奥美拉唑(omeprazole)作为质子泵阻断剂(PPI)的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将四环霉素过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将克利索霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的四环霉素混合颗粒中，使四环霉素颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将奥美拉唑加入四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成奥美拉唑/四环霉素/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入奥美拉唑/四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得奥美拉唑/四环霉素/克利索霉素悬浮剂。
6.以安莫西林(amoxicillin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，法莫替丁(famotidine)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将安莫西林过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将四环霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的四环霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与四环霉素颗粒均匀混合；
(4)将法莫替丁加入安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成法莫替丁/安莫西林/四环霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入法莫替丁/安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得法莫替丁/安莫西林/四环霉素悬浮剂。
7.以安莫西林(amoxicillin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，法莫替丁(famotidine)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将四环霉素过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将克利索霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的四环霉素混合颗粒中，使四环霉素颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将法莫替丁加入四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成法莫替丁/四环霉素/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入法莫替丁/四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得法莫替丁/四环霉素/克利索霉素悬浮剂。
8.以安莫西林(amoxicillin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将安莫西林过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将四环霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的四环霉素加入步骤(1)的安莫西林混合颗粒中，使安莫西林颗粒与四环霉素颗粒均匀混合；
(4)将雷尼替丁/柠檬酸铋加入安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/四环霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/四环霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得雷尼替丁/柠檬酸铋/安莫西林/四环霉素悬浮剂。
9.以安莫西林(amoxicillin)、四环霉素(tetracycline)作为抗生素，雷尼替丁(ranitidine)/枸橼酸铋(bismuth citrate)作为氢质子阻断剂的悬浮剂型医药组成物，其成份表与制作方法如下：
(1)将四环霉素过60号筛后，加入Ac-Di-Sol混合均匀后再过60号筛；
(2)将克利索霉素过60号筛后，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛网；
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的四环霉素混合颗粒中，使四环霉素颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合；
(4)将雷尼替丁/柠檬酸铋加入四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，以形成雷尼替丁/柠檬酸铋/四环霉素/克利索霉素颗粒；
(5)将胶态二氧化硅、三仙胶、苯甲酸钠以及硬脂酸镁分别加入雷尼替丁/柠檬酸铋/四环霉素/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60号筛网，即可获得雷尼替丁/柠檬酸铋/四环霉素/克利索霉素悬浮剂。
实施例二
用于根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物的制造方法
本发明实施例的根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物的有效成分包含20mg的奥美拉唑(omeprazole)、500mg的克利索霉素(clarithromycin)以及1g的安莫西林(amoxicillin)，作为发泡剂的碳酸氢钠(sodium bicarbonate)与无水柠檬酸(anhydrous citric acid)、作为抗菌剂的苯甲酸钠(丙甲酸钠)以及作为滑动剂的胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、作为助悬剂的羧甲基纤维素钠(Carboxymethylcellulose Sodium)与羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、以及矫味剂，其成份表与制作过程如下：
| 发泡锭剂型医药组成物的成分 | 理论重量(mg)/20ml | ％ | 范围 |
| 安莫西林 | 101.6 | 7.6％ | 250～1000mg |
| 克利索霉素 | 51.2 | 3.8％ | 125～500mg |
| 奥美拉唑 | 4.0 | 0.3％ | 5～20mg |
| 甘露醇 | 700 | 52.2％ | 15～75％ |
| 羧丙基甲基纤维素(HPMC) | 42 | 3.1％ | 2～15％ |
| 羧甲基纤维素钠(CMC) | 14.5 | 1.1％ | 2～15％ |
| 三仙胶 | 3 | 0.2％ | 0.2～15％ |
| 丙甲酸钠 | 14 | 1.0％ | 0.02～1.5％ |
| 阿斯巴甜 | 75 | 5.6％ | 1～25％ |
| 苯甲酸钠 | 168 | 12.5％ | 5～25％ |
| 柠檬酸 | 84 | 6.3％ | |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 2 | 0.1％ | 0.1～8％ |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 0.3％ | 0.2～5％ |
| 柠檬味powder | 70 | 5.2％ | 2～15％ |
| 疏水性胶状硅土 | 7 | 0.5％ | 0.1～0.7％ |
| 总量 | 1339.8 | 100.0％ |
(1)分别将500mg的克利索霉素以及1g的安莫西林(amoxicillin)以编号60的筛网过筛后，加入甘露醣醇混合均匀后过60号筛网；
(2)将20mg奥美拉唑与羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)混合均匀后过60号筛网；
(3)将碳酸氢钠(sodium bicarbonate)与无水柠檬酸(anhydrous citric acid)混合均匀过40号筛网；
(4)将步骤(1)、步骤(2)与步骤(3)的颗粒混合均匀后过40号筛网；
(5)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于25ml的95％乙醇中搅拌均匀；
(6)将PVP溶液加入步骤(4)的混合颗粒中进行造粒；
(7)以40℃干燥后，加入硬脂酸镁(Magnesium stearate)与疏水性胶状硅土(疏水性胶状硅土)，再以20号筛网整粒后进行打锭，即可得到安莫西林/克利索霉素/奥美拉唑发泡锭剂。
该发泡锭剂型医药组成物所含添加物不限于上述该些物质，尚可包含下列物质，例如矫味剂、发泡剂以及赋形剂，其中矫味剂可为甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)或葡萄糖(glucose)等，发泡剂成分可为碳酸盐或碳酸氢盐(bicarbonate)例如碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸镁(magnesium carbonate)与单碱金属柠檬酸盐(monoalkali metal citrate)例如无水柠檬酸(anhydrouscitric acid)以及苹果酸(malic acid)等有机酸(organic acid)所组成。赋形剂可为微细纤维素(microfine cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)或乙醇酸淀粉钠(sodium starchglycollate)等，但不以此为限。
实施例三
用于根除H.pylori的粉剂剂型医药组成物的制造方法：
| 粉剂剂型医药组成物的成分 | 理论重量(mg)/20ml | ％ | 范围 |
| 安莫西林 | 101.6 | 11.5％ | 250～1000mg |
| 克利索霉素 | 51.2 | 5.8％ | 125～500mg |
| 奥美拉唑 | 4.0 | 0.5％ | 5～20mg |
| 甘露醇 | 350.0 | 39.6％ | 15～75％ |
| 羧丙基甲基纤维素(HPMC) | 42.0 | 4.7％ | 2～15％ |
| 三仙胶 | 3.0 | 0.3％ | 0.2～15％ |
| 丙甲酸钠 | 14.0 | 1.6％ | 0.02～1.5％ |
| 阿斯巴甜 | 75.0 | 8.5％ | 1～25％ |
| 苯甲酸钠 | 168.0 | 19.0％ | 5～25％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 2.0 | 0.2％ | 0.1～8％ |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 0.4％ | 0.2～5％ |
| 柠檬味粉末 | 70.0 | 7.9％ | 2～15％ |
| 总量 | 884.3 | 100.0％ |
(1)将奥美拉唑过60号筛后，加入羟丙基甲基纤维素混合均匀后再过60号筛。
(2)将克利索霉素过60号筛后，加入甘露醣醇合均匀后再过60筛。
(3)将步骤(2)的克利索霉素加入步骤(1)的奥美拉唑混合颗粒中，使奥美拉唑颗粒与克利索霉素颗粒均匀混合。
(4)将安莫西林加入奥美拉唑/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60筛，以形成奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素颗粒。
(5)将三仙胶、苯甲酸钠、矫味剂、聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁分别加入奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素颗粒中，均匀混合并过60筛，即可获得奥美拉唑/安莫西林/克利索霉素粉剂。
实施例四
用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物的安定性分析
由于一般悬浮剂型药物于服用时，需加特定水量使粉末颗粒溶解成悬浮液，再分次依所需剂量服用，尚未服用的悬浮液再置于4℃下储存，数日内将其服完。为确认本发明用于根除H.pylori的悬浮剂型医药组成物的储存安定性，试验设计为将2.024克的法莫替丁/安莫西林/克利索霉素悬浮剂加入20ml的水均匀混合后，置于4℃下避光储存八天，并于储存期间分别检测法莫替丁、安莫西林以及克利索霉素的安定性。其结果如图1至图3所示。
请同时参考图1至图3，该些图分别为法莫替丁、安莫西林以及克利索霉素的安定性测试结果。由该些图示结果可知，法莫替丁、安莫西林以及克利索霉素于储存第一天与第八天的浓度皆无显著差异，此显示法莫替丁、安莫西林以及克利索霉素于八天储存期间的安定性佳。亦即利用本发明实施例悬浮剂型医药组成物的制程中所加入的药学上可接受的载体，提供隔离作用，藉以使乙内酰胺类抗生素、巨环类抗生素与氢质子阻断剂各成份于混合后不会直接相互接触，确实可达到使此悬浮剂型医药组成物所含各成分安定存在的目的。
实施例五
用于根除H.pylori的发泡锭剂型医药组成物的生体可用率分析
此试验分析发泡锭剂型医药组成物进入动物体内后，此药物于动物体的血中浓度，此可表示要物的生体可用率。测试动物选用年龄为1～3岁、体重为10～12公斤的米格鲁(beagle)动物狗。
将含有500mg的安莫西林(Amoxicillin)、250mg的克利索霉素(Claritharmycin)与20mg的奥美拉唑(Omeprazole)的发泡锭剂型医药组成物置于15mL水中发泡后喂食该动物狗，另外分别取市售含500mg的安莫西林的胶囊(capsule)、含20mg的奥美拉唑(Omeprazole)的胶囊(capsule)以及含250mg的克利索霉素(Claritharmycin)的药锭进行喂食，此作为对照组。于喂食后第0、0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10以及24小时抽血并检测该些药物浓度。结果如图4至图6所示。
请同时参考4至图6，该些图分别为安莫西林、克利索霉素、奥美拉唑的动物狗血中浓度测试结果。由该些图示结果可知，相较于分别服用安莫西林胶囊、奥美拉唑胶囊以及克利索霉素(Claritharmycin)药锭的对照组于动物狗血中的释放浓度，本发明的包含有安莫西林/克利索霉素/奥美拉唑的发泡锭剂型医药组成物可达到相等或更优于市售胶囊与药锭的生体可用率，此表示本发明发泡锭剂型医药组成物所含碱性物质例如碳酸盐类的添加，可直接将胃内pH值调高为较碱性环境，避免抗生素或质子泵阻断剂因于强酸环境下不安定而降解，使药物于胃部发挥作用，进而提高药物于体内的生体可用率。
本发明用于根除H.pylori的发泡锭剂型、悬浮剂型与粉剂剂型医药组成物利用简便的制程方法便可达到与目前市售胶囊与药锭相同或更佳的生体相等性，且药物安定性佳，其优点具有崩散及吸收快速、以液态吸收不需吞咽颗粒、对胃肠道耐受性佳、易于携带、可以矫味(改善不良味道，易于吞服)以及可用于较大量药品等，且有较好的吸收稳定性，同时治疗效果较易预期。此外，利用碱性物质的添加，可使胃内酸碱值调升成为较碱性环境，使质子泵阻断剂(PPI)可发挥其药效，以免克利索霉素(clarithromycin)及安莫西林(amoxicillin)等抗生素在胃内被胃酸降解，而丧失疗效，进而达成有效根除H.pylori的目的。
另一方面，前述本发明根除H.pylori的发泡锭剂型、悬浮剂型与粉剂剂型医药组成物的制程中，由于医药组成物所含各成份依适当的混合先后顺序进行制造，且加入适合的赋形剂，因此可使各成份间不会产生交互作用，并使制得的医药组成物具有安定性。此外该制程方法不仅限于制造本发明根除H.pylori的发泡锭剂型、悬浮剂型与粉剂剂型医药组成物，其亦可用于制造其它可根除H.pylori的医药组成物。
Claims (23)
1.一种根除幽门螺旋杆菌的医药组成物，包含一有效剂量的乙内酰胺类抗生素、一有效剂量的巨环类抗生素、一有效剂量的制酸剂以及一药学上可接受的载体，其中，该医药组成物为粉剂剂型、悬浮剂型或发泡锭剂型。
2.如权利要求1所述的医药组成物，其特征在于，该乙内酰胺类抗生素为盘尼西林、苯氧基青霉素、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、美洛西林、乙氧萘西林、氨苄西林、巴氨西林、安莫西林、羧苄西林、替卡西林、呋苄青霉素、呱拉西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋新、头孢西丁、头孢呋新、头孢呱酮、头孢曲松、头孢他啶、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢立定、安达菌素、亚胺培南或美罗培南。
3.如权利要求1所述的医药组成物，其特征在于，该巨环类抗生素为红霉素、史霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、克利索霉素、阿齐霉素、四环霉素、土霉素、地美环素、金霉素、强力霉素、赖氨四环霉素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素或氢吡四环霉素。
4.如权利要求1所述的医药组成物，其特征在于，该制酸剂为一氢质子阻断剂或一质子泵阻断剂。
5.如权利要求4所述的医药组成物，其特征在于，当该制酸剂为该质子泵阻断剂时，可添加一有效剂量的碱性物质，该碱性物质用于增加胃酸的酸碱值。
6.如权利要求5所述的医药组成物，其特征在于，该质子泵阻断剂为奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑或雷贝拉唑。
7.如权利要求4所述的医药组成物，其特征在于，该氢质子阻断剂为西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁。
8.如权利要求5所述的医药组成物，其特征在于，该碱性物质为碳酸盐或碳酸氢盐。
9.如权利要求1所述的医药组成物，其特征在于，该医药组成物溶于水，以形成一溶液制剂。
10.如权利要求1所述的医药组成物，其特征在于，该药学上可接受的载体为赋形剂、矫味剂、发泡剂、滑动剂、抗菌剂、助悬剂、崩散剂、润滑剂、填充剂、黏合剂、稀释剂或吸收促进剂。
11.一种制造用于根除幽门螺旋杆菌的医药组成物的方法，步骤包含：
混合一有效剂量的乙内酰胺类抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；
混合一有效剂量的巨环类抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第二混合物；
混合该第一混合物以及该第二混合物后，加入一制酸剂，再混合形成一第三混合物；以及
混合一滑动剂、一抗菌剂、一润滑剂、一助悬剂以及该第三混合物，以形成悬浮剂型的该医药组成物。
12.一种制造用于根除幽门螺旋杆菌的医药组成物的方法，步骤包含：
混合一制酸剂与助悬剂、一有效剂量的巨环类抗生素及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；
混合一乙内酰胺类抗生素以及一包含润滑剂的药学上可接受载体，以形成一第二混合物；以及
该第一混合物及该第二混合物混匀后形成粉剂剂型的该医药组成物。
13.一种制造用于根除幽门螺旋杆菌的医药组成物的方法，步骤包含：
混合一有效剂量的乙内酰胺类抗生素、一有效剂量的巨环类抗生素以及一药学上可接受的载体，以形成一第一混合物；
混合一有效剂量的制酸剂、一抗菌剂以及一药学上可接受的载体，以形成一第二混合物；
混合一发泡剂、该第一混合物及该第二混合物并进行造粒；以及
于造粒后加入一滑动剂并进行压锭，以形成发泡锭剂型的该医药组成物。
14.如权利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，该乙内酰胺类抗生素为盘尼西林、苯氧基青霉素、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、美洛西林、乙氧萘西林、氨苄西林、巴氨西林、安莫西林、羧苄西林、替卡西林、呋苄青霉素、呱拉西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋新、头孢西丁、头孢呋新、头孢呱酮、头孢曲松、头孢他啶、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢立定、安达菌素、亚胺培南或美罗培南。
15.如权利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，该巨环类抗生素为红霉素、史霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、克利索霉素、阿齐霉素、四环霉素、土霉素、地美环素、金霉素、强力霉素、赖氨四环霉素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素或氢吡四环霉素。
16.如权利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，该制酸剂为一氢质子阻断剂或一质子泵阻断剂。
17.如权利要求16所述的医药组成物，其特征在于，当该制酸剂为该质子泵阻断剂时，可添加一有效剂量的碱性物质，该碱性物质用于增加胃酸的酸碱值。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，该质子泵阻断剂为奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑或雷贝拉唑。
19.如权利要求16所述的医药组成物，其特征在于，该氢质子阻断剂为西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁。
20.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，该药学上可接受的载体为赋形剂、矫味剂、滑动剂、抗菌剂、助悬剂、崩散剂、润滑剂、填充剂、黏合剂、稀释剂或吸收促进剂。
21.如权利要求13所述的方法，其特征在于，该药学上可接受的载体为赋形剂、矫味剂、发泡剂、滑动剂、抗菌剂、助悬剂、崩散剂、润滑剂、填充剂、黏合剂、稀释剂或吸收促进剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，该发泡剂包含一碱性物质以及一有机酸。
23.如权利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，该医药组成物进一步溶于水，以形成一溶液制剂。
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| CN1242988A (zh) * | 1999-07-16 | 2000-02-02 | 广州威尔曼药业有限公司 | 治疗幽门螺旋杆菌感染的组合药物 |
| US20060194748A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | National University Corporation Nagoya University | Methods for treating disorders induced by H. pylori infections and pharmaceutical compositions for the same |
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2010
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