CN103127509A - 一种药物组合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是一组药物组合物,该药物组合物由胃酸分泌抑制剂、抗生素、维生素U组成。由于维生素U与其他几种药物的协同作用,该药物组合物对于消化性溃疡的愈合及幽门螺杆菌的根除优于现有不含维生素U的药物组合,且可以减少副作用。该药物组合物中各组分间存在发生化学反应的可能,部分组分应首先制成干颗粒或者肠溶微丸。该药物组合物可以用于治疗消化性溃疡合并幽门螺杆菌感染的药物的制造。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,涉及一种可用于治疗消化性溃疡合并幽门螺杆菌感染的药物制备的药物组合物。
背景技术
胃及十二指肠溃疡简介:
十二指肠溃疡是消化道的常见病,一般认为是由于大脑皮质接受外界的不良刺激后,导致胃和十二指肠壁血管和肌肉发生痉挛,使胃肠壁细胞营养发生障碍和胃肠粘膜的抵抗力降低,致使胃肠粘膜易受胃液消化而形成溃疡,近年的研究证明是胃弯曲杆菌感染所致,溃疡有时为单个性,有时多个溃疡,胃和十二指肠球部溃疡,同时存在时称复合性溃疡。溃疡病以疼痛为主要症状,其疼痛多为周期发作,秋季至春季是发作季节,可由气候寒冷、饮食不规律或者饮食不洁而诱发。
胃及十二指肠溃疡的病理过程
消化性溃疡最基本的特点是胃及十二指肠糜烂,糜烂是黏膜层的浅凹陷,其深度未穿过黏膜肌层。肉眼呈红色点状浅凹陷,直径一般小于0.5cm。糜烂可发生于十二指肠各部,可分为急性糜烂和慢性糜烂,合并出血则为出血性糜烂。急性溃疡是指穿过黏膜肌层,深至黏膜下层的溃疡。可由糜烂发展而来,直径一般小于1cm,边界清楚。镜下见黏膜及黏膜肌层已全部破坏消失。15%的十二指肠溃疡为多发性,可伴发胃溃疡。肉眼观察溃疡底部,较清洁,有少量渗出物及坏死组织附着。溃疡出血时在溃疡底部可见凝血块。
幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染和消化性溃疡的发病密切相关。根除Hp 治疗能显著降低溃疡的复发率。Hp 感染是胃窦炎的主要病因,是引起消化性溃疡的重要因素。Hp 是一种微需氧革兰阴性杆菌,呈螺旋形。人的胃黏膜上皮细胞是它的自然定植部位。Hp 能在酸性胃液中存活是由于它具有高活性的尿素酶,分解尿素产生氨,在菌体周围形成保护层。Hp可经人与人之间的口-粪或口-口途径传播。实际上所有十二指肠溃疡患者均有Hp感染。急性十二指肠溃疡和Hp感染患者比无感染的溃疡患者进餐后反应性分泌更多的酸和释放更多的胃泌素。胃酸分泌增多时,十二指肠球部被过度酸化,使十二指肠球部内出现胃上皮化生灶,为Hp从胃窦黏膜移植十二指肠球部创造条件,Hp 在球部生存繁殖而发生急性十二指肠炎,在其他致溃疡因素的诱导下发生溃疡。
胃及十二指肠溃疡的药物治疗
(1)H2受体拮抗剂:是治疗溃疡病的主要药物,对胃及十二指肠溃疡的治疗效果较好。可用雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatiding)、拉呋替丁(lafutiding)等药物治疗。
(2)H+-K+ATP 酶(质子泵)抑制剂:以奥美拉唑(omeprazole)为代表,如兰索拉唑(lansoprazole)、右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)、泮托拉唑(泮托拉唑)(pantoprazole)、左旋泮托拉唑(levopantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole),是目前最新和抑酸作用最强的药物,并具有黏膜保护和抗幽门螺杆菌的作用,上市产品多为镁盐或钠盐。
(3)抗幽门螺杆菌(Hp)治疗:对Hp有明确抑制或杀灭作用的药物主要有铋剂、甲硝唑(metronidazole)或替硝唑(tinidazole)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉霉素 (clarithromycin)、四环素(tetraclomycin)等。杀灭Hp可提高疗效和防治复发。但目前尚无单一药物可有效根除Hp,二联用药也根除率不高,故目前主张三联用药。有关治疗方案很多,常用的方案有:① 奥美拉唑20mg(或兰索拉唑30mg )+ 克拉霉素250mg~500mg + 甲硝唑400mg ,2/d,疗程7天;② 奥美拉唑20mg + 阿莫西林1g + 甲硝唑400mg ,2/d,疗程14天;③ 铋剂120 mg + 四环素250mg + 甲硝唑200mg,4/d,疗程14天。
(4)保护胃粘膜促进溃疡愈合的药物:此类药物有硫糖铝和胶体铋,它们对胃酸无抑制和中和作用。其主要作用是能与溃疡创面的蛋白质结合形成一层保护膜,使免受胃酸-胃蛋白酶的侵袭。胶体铋(三钾二枸橼酸铋盐,De-Nol)对幽门螺杆菌有抑制作用,服药6周后,胃及十二指肠溃疡的愈合率达70%~90%,但停药后复发率较高。维生素U具有很好的促进溃疡愈合作用,日服两次,每次25-100毫克,配合其他药物治疗,愈合率达80%以上。
(5)其他:抗胆碱能药物能抑制乙酰胆碱对毒蕈碱受体的作用,减少胃酸分泌,但不如H2受体拮抗剂有效,目前已不是治疗溃疡病的首选药物,仅作为辅助治疗。吗丁啉可促进胃排空,利于溃疡的愈合。丙谷胺被认为能阻断胃泌素受体而减少胃酸分泌;前列腺素能抑制胃酸分泌并具有细胞保护作用,可增强黏膜的抵抗力。
幽门螺杆菌简介:
幽门螺杆菌,Helicobacter pylori,简称Hp。首先由巴里·马歇尔(Barry J. Marshall)和罗宾·沃伦(J. Robin Warren)二人发现,此二人因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖。
幽门螺杆菌的形态学特征
幽门螺杆菌是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。长2.5~4.0μm,宽0.5~1.0μm。革兰染色阴性。有动力。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。在固体培养基上生长时,除典型的形态外,有时可出现杆状或圆球状。
幽门螺杆菌的生理学特征
幽门螺杆菌是微需氧菌,环境氧要求5~8%,在大气或绝对厌氧环境下不能生长。许多固体培养基可作幽门螺杆菌分离培养的基础培养基,布氏琼脂使用较多,但需加用适量全血或胎牛血清作为补充物方能生长。
幽门螺杆菌的感染与致病机理
幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构 (WHO/IARC) 将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。
幽门螺杆菌感染过程:幽门螺杆菌进入胃后,借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明,幽门螺杆菌在粘稠的环境下具有极强的运动能力,强动力性是幽门螺杆菌致病的重要因素。幽门螺杆菌到达上皮表面后,通过粘附素,牢牢地与上皮细胞连接在一起,避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶,以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。幽门螺杆菌富含尿素酶,通过尿素酶水解尿素产生氨,在菌体周围形成“氨云”保护层,以抵抗胃酸的杀灭作用。
幽门螺旋杆菌引起的疾病
感染幽门螺杆菌会导致慢性胃炎和肠胃溃疡病。以下为目前积累的证据:
(1)胃黏膜正常的志愿者,口服HP混悬液可造成胃炎症状和病理改变。
(2)患慢性胃炎时HP检出率非常高,而胃黏膜正常者则不能检出此菌。
(3)慢性胃炎病人血清中HP抗体明显增高,胃液中可检出抗HP免疫球蛋白,这表明HP是有致病性的抗原(病原体)。
(4)针对HP进行治疗,会使慢性胃炎病人胃黏膜明显改善。
(5)60%-80%的胃溃疡和70%-100%的十二指肠溃疡病人的胃窦部可检出HP,血清学检查证实,这些人血清HP抗体滴度较高。
(6)用传统抗溃疡药物治疗无效的难治性溃疡,改用抗HP药物治疗后,大多数溃疡能愈合。
(7)用HP感染恒河猴,能让之发生慢性胃炎,胃黏膜的病理改变与人类感染相似,即制备HP胃炎动物模型获得了成功。以上说明,HP与慢性胃病有相关性是确凿无疑的。
HP肯定是慢性胃炎的致病菌,与溃疡病和胃癌关系也极为密切。即是说,HP是引发慢性胃病的元凶和罪魁祸首。
幽门螺杆菌与消化性溃疡
幽门螺杆菌感染明显地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。大约1/6 幽门螺杆菌感染者可能发生消化性溃疡病。治疗幽门螺杆菌感染可加速溃疡的愈合和大大降低溃疡的复发率。不用抑酸剂,单用抗幽门螺杆菌药物治疗,表明也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡。幽门螺杆菌感染已经与一些引起溃疡病的原因找到了联系。例如:胃酸增加、十二指肠胃化生、粘膜屏障性质的改变、胃窦粘膜产生炎症代谢产物等。这些患者中的发现已在动物实验中得到初步证明。实际上消化性溃疡涉及几个复杂的相互作用的机制。如细菌的毒力因素,宿主的反应性(例:如易感性的遗传、十二指肠上皮的胃化生、粘膜屏障和炎症的相互作用、泌酸反应、神经调节作用)和环境因素(例如饮食、获得感染的年龄)的综合作用导致溃疡的最后结果。
幽门螺杆菌与胃癌
从近年来对幽门螺杆菌感染的大量研究中提出了许多幽门螺杆菌致胃癌的可能机制:①细菌的代谢产物直接转化粘膜;②类同于病毒的致病机制,hp dna的某些片
段转移入宿主细胞,引起转化;③幽门螺杆菌引起炎症反应,其本身具有基因毒性作用。在这些机制中,后者似乎与最广泛的资料是一致的。
幽门螺杆菌的流行病学
流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口,其发病率各个国家不同,甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平,人口密集程度,公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。我国及大多数发展中国家人群幽门螺杆菌感染因地区有所不同。低达20%,高达90%,人群中总感染率高于发达国家。这些基本资料说明了如下几个问题:1、胃病患者中幽门螺杆菌检出率远高于人群中总的检出率,这说明幽门螺杆菌感染者并不都得胃病。这可能还蕴藏着与致病有关的其他因素,特别是遗传因素(宿主的易感性和菌株的型别差异等);2、人群中的幽门螺杆菌感染率与胃病的发生率,发展中国家高于发达国家。这又与社会经济、卫生状况有关。特别是现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中幽门螺杆菌感染率高有关外,还与人群中幽门螺杆菌的早发感染有关;3、人类一旦感染幽门螺杆菌后,若不进行治疗,几乎终身处于持续感染中。因此感染率总的讲来随着年龄增长而增长。
幽门螺杆菌的治疗方案
幽门螺杆菌感染现在主要靠抗幽门螺杆菌药物进行治疗。尽管幽门螺杆菌在体外对许多抗菌药物都很敏感,但是在体内用药并不那样如意。这是因为幽门螺杆菌主要寄生在粘液层下面,胃上皮细胞表面。注射途径用药,对它无作用,经口局部又因为胃酸环境.粘液层的屏障及胃的不断排空作用,使药效也大大地受到了限制。再加上有些药长期应用易产生严重的副作用或耐药菌株等问题。因此幽门螺杆菌感染引起的急慢性胃炎.消化性溃疡等疾病,本来看起来很容易治疗的问题,实际上效果并不总是很理想。何况目前缺乏合适的幽门螺杆菌感染的动物模型,可供帮助制订有效的治疗方案。因此目前的治疗方案几乎全凭临床经验制订,有很大的局限性(因地区、人群的差异)。总的讲来,目前不提倡用单一的抗菌药物,因为它的治愈率较低,一般<20%,且易产生耐药性。
治疗方案的选择原则是:①采用联合用药方法;②幽门螺杆菌的根除率>80%,最好在90%以上;③无明显副作用,病人耐受性好;④病人经济上可承受性。判断幽门螺杆菌感染的治疗效果应根据幽门螺杆菌的根除率,而不是根除率。根除是指治疗终止后至少在一个月后,通过细菌学、病理组织学或同位素示踪方法证实无细菌生长。
胃及十二指肠溃疡治疗药物
(1)制酸剂:
制酸剂内含铝或(及)镁之化合物为主,主要利用其中和胃酸的能力,用以缓解或预防因为胃酸过多所引起的心口灼热感、胃胀气或消化不良的症状,也可用来治疗或预防溃疡的发生。
常见药物:
氢氧化铝、氢氧化镁、碱式碳酸铋(次碳酸铋)、胃舒平、胃必治、斯达舒、盖胃平。
(2)质子泵抑制剂:质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物,它通过高效快速抑制胃酸分泌和根除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)用于治疗酸相关性疾病,是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。
PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂,其抑酸作用强,特异性高,持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道,与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较,作用位点不同且有着不同的特点,即夜间的抑酸作用好、起效快,抑酸作用强且时间长、服用方便,所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
作用机制
经过长期的研究发现,抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分:吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物,它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能,光学异构体较外消旋型化合物有更好的临床疗效。
奥美拉唑适应证:
十二指肠溃疡;胃溃疡;反流性食管炎;Zollinger-Ellison综合征;幽门螺杆菌。
兰索拉唑适应症
十二指肠溃疡;胃溃疡;反流性食管炎;Zollinger-Ellison综合征;幽门螺杆菌。
泮托拉唑适应症:
十二指肠溃疡;胃溃疡;反流性食管炎;幽门螺杆菌;
雷贝啦唑适应症:
十二指肠溃疡与胃溃疡;反流性食管炎;幽门螺杆菌。
埃索拉唑适应症:
作为奥美拉唑的S-对映体的埃索美拉唑,与奥美拉唑有着极强的替代性,适应症同奥美拉唑。
奥美拉唑具有抑制H+/K+-ATP酶的独特作用,可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌,从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同,较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比,泮托拉唑的优点是对细胞色素P450的抑制作用弱,不影响其他药物在肝内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素P450同工酶效应,与其他药物的相互作用较少。
(3)H2受体拮抗剂:
雷尼替丁:
又名呋喃硝胺,为强效组胺H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5~8倍,且作用时间更持久。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌,降低胃酸和胃酶活性,临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾综合征等。静注可用于上消化道出血。
法莫替丁:
作用与用途
本品为组织胺H2受体拮抗剂。对胃酸分泌具有明显的抑制作用,其作用强度比西咪替丁强30多倍,比雷尼替丁强6-10倍,临床用于胃及十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、上消化道出血(消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致)、卓-艾综合征。
尼扎替丁:
尼扎替丁(nizatidine)为组胺H2受体拮抗剂。尼扎替丁竞争性与组胺H2受体结合,可逆性抑制受体功能的发挥,特别是作用于分泌胃酸的胃壁细胞上的H2受体,阻断胃酸形成并使基础胃酸降低,亦可抑制食物和化学刺激所致的胃酸分泌。
临床上用于治疗活动性十二指肠溃疡;十二指肠溃疡愈合后的维持治疗;内镜诊断的食道炎(包括糜烂和溃疡性食道炎)和胃食管反流性疾病(GERD)以及因GERD出现的烧心(灼热感,heartburn)症状;治疗良性胃溃疡。
拉呋替丁:
Lafutidine 化学名为:(±)-2-[2-(呋喃甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-(哌啶甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺。 拉呋替丁为H2受体阻滞药,可持续抑制胃酸分泌;作用于胃粘膜辣椒素敏感的传入神经元,发挥胃粘膜保护、促进粘膜修复、增加胃粘膜血流量和增加粘液分泌的作用。 毒理研究 遗传毒性:细菌诱变试验、小鼠微核试验结果阴性。健康男性志愿者空腹单次口服拉呋替丁10mg时,Tmax为0.8±0.1小时,Cmax为174±20ng/ml,T1/2β为3.30±0.39小时,AUC0-24hr为793±85ng·hr/ml。进食状态下Tmax明显延长,但进食对Cmax、AUC和生物利用度无明显影响。 空腹时口服拉呋替丁10mg,给药24小时内原形药物、代谢物M-4、M-7及M-9的尿中排泄率分别为10.9±1.5%、1.7±0.2%、7.5±0.8%及0.3±0.1%,人尿中总排泄率为给药量的20%。 用于胃溃疡和十二指肠溃疡。 成人口服,一次10mg(2粒),一日2次。餐后或睡前服用。
(4)维生素U:
碘甲基甲硫基丁氨酸
分子式C6H14NO2IS,分子量291.2。
存在于卷心菜、白菜、甘蓝、莴苣、苜蓿等绿叶蔬菜中。有特殊气味,味咸苦。光照或久置空气中都不稳定。易溶于水,不溶于乙醇和乙醚。水溶液呈酸性。主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。
维生素U的另外一种形式是氯甲基甲硫基丁氨酸,与碘甲基甲硫基丁氨酸具有同样功效。
有效根除幽门螺杆菌的抗菌药物:
大环内酯类:克拉霉素、克林霉素等。
青霉素类药物:氨苄青霉素,羟氨苄青霉素(阿莫西林)。
硝基咪唑类药物:甲硝唑,替硝唑,奥硝唑等。
四环素类药:四环素,土霉素等。
金属铋类药物:枸橼酸铋钾,果胶铋等。
氟喹诺酮类药物:诺氟沙星等。
大环内酯类抗生素:红霉素,克拉霉素等。
克拉霉素又名甲红霉素,是红霉素的衍生物,上世纪90年代初由日本大正公司开发成功,并以商品名Clarith注册。尔后,大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产。属14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同,但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优,且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。本品对淋球菌 、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用,而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强。和大多数大环内酯类抗生素一样,克拉霉素在临床使用时,有出现转氨酶升高的副作用。
适应症
适用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染:
1、鼻咽感染:扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。
2、下呼吸道感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎。
3、皮肤软组织感染:脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。
4、急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等。
5、也用于军团菌感染,或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染的治疗。
阿莫西林:
阿莫西林为青霉素类抗生素,对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌,大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用,可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
组合疗法:目前临床上认为最好的组合治疗方案是:一种抗酸药物如质子泵抑制剂(奥美拉唑等)或者组胺H2受体拮抗剂如(法莫替丁等)加抗感染药物(如克拉霉素、阿莫西林等)。在促进溃疡愈合,根除幽门螺杆菌方面疗效确切。但存在顺应性差,复发率高,一些病例出现转氨酶升高等一系列问题。寻求一种解决这些问题的治疗药物是迫切需要解决的问题。
发明内容
幽门螺杆菌自上个世纪八十年代被发现以来,越来越多的的引起了重视,尤其是它在消化系统疾病的发生发展方面的作用更是引起了巨大关注。流行病学调查显示,在我国,幽门螺杆菌感染率在不同地区高达40-90%。幽门螺杆菌感染与消化性溃疡、胃炎及胃癌的相关性已经从多方面被证实。治疗消化性溃疡的同时应该及时根除幽门螺杆菌,以便提高治愈率,减少复发,并遏制癌变,这是目前消化性溃疡治疗的共识。现有的包括根除幽门螺杆菌在内的消化性溃疡治疗方案主要是一种抗酸药物如质子泵抑制剂(奥美拉唑等)或者组胺H2受体拮抗剂如(法莫替丁等)加抗感染药物(如克拉霉素、阿莫西林等)的疗法,临床上已经证明疗效确切。但是这些方案也存在幽门螺杆菌根除不完全,尤其是对耐药的幽门螺杆菌根除作用较差,复发率较高,同时存在患者在接受治疗时会出现转氨酶升高等问题。
维生素U作为一种有效的促进消化性溃疡愈合药,在临床上应用广泛,在很多复方制剂中均有维生素U的使用,疗效确切。我们在现有根除幽门螺杆菌的消化性溃疡治疗方案基础上,加入维生素U作为溃疡愈合促进剂,实验研究结果证明,使用维生素U可以显著提高幽门螺杆菌根除率,明显提高溃疡愈合率;尤其对于耐药幽门螺杆菌作用明显。维生素U起到了提高幽门螺杆菌根除率,提高溃疡愈合率,降低复发率的作用。同时,维生素U的使用使得转氨酶升高的现象得到了遏制,保证了治疗的安全性。在根除幽门螺杆菌治疗消化性溃疡方面较现有方案有明显的优势。
本发明旨在提供系列治疗消化性溃疡同时根除幽门螺杆菌的药物组合物及制备方法和用途。
发明原理
通过前面的背景资料,可以了解到,消化性溃疡几乎全部伴有幽门螺杆菌感染,而能否有效根除幽门螺杆菌感染,直接关系到消化性溃疡的治疗及复发,所以治疗消化性溃疡必须同时根除幽门螺杆菌,这也是减少经消化性溃疡转化为胃癌的重要手段。
目前的消化性溃疡合并根除幽门螺杆菌的治疗方案中,均没有包含使用溃疡愈合促进剂维生素U。本发明提供了一种包括胃酸抑制剂(质子泵抑制剂或者组胺H2受体拮抗剂)、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物,这样的药物组合物在针对耐药幽门螺杆菌的作用明显优于不含维生素U的药物组合物;在治疗消化性溃疡同时根除幽门螺杆菌方面的作用优于仅含有胃酸抑制剂(质子泵抑制剂或者组胺H2受体拮抗剂)、克拉霉素、阿莫西林、而不含有维生素U的药物组合物。
本发明药物组合物中的胃酸抑制剂组胺H2受体拮抗剂包括目前临床上常用的雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和拉呋替丁,单独使用这些药物具有抑制胃酸分泌作用,对于消化性溃疡具有治疗作用,但是停药后容易复发。
本发明药物组合物中的胃酸抑制剂质子泵抑制剂包括目前临床上常用的奥美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑、左旋泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等,但应用于消化性溃疡时,具有一定的治疗作用,也存在停药后易复发的特点。
本发明药物组合物中的克拉霉素是一种大环内酯类抗生素,也称为甲氧红霉素,对于根除胃内幽门螺杆菌效果较好,单独使用根除率较低,停药后复发率较高。
本发明药物组合物中的阿莫西林是青霉素类药物,也称羟氨苄青霉素,在现有抗生素中对幽门螺杆菌杀菌作用最强,但是单独使用没有联合使用效果好。
本发明药物组合物中维生素U作为一种有效的消化性溃疡愈合促进剂在临床上有广泛应用,疗效确切。
本发明的药物组合物中,质子泵抑制剂包括目前临床上常用的奥美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑、左旋泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等,在胃酸环境下稳定性较差,本发明采用预先将此类药物制成肠溶微丸,再与其他成分制成胶囊或片剂的工艺。这样的工艺可以保证制成的胶囊或者片剂在胃内崩解后,微丸内的质子泵抑制剂不受胃酸环境破坏,经过肠溶崩解后再被吸收并发挥药效学作用。
本发明的药物组合物中,雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、拉呋替丁、奥美拉唑钠(镁)、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑钠、左旋泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁(钠)、克拉霉素、阿莫西林、维生素U均为符合中国药典或者中华人民共和国国家药品标准或者其他国家法定药品标准的市售产品。
本发明的药物组合物中,维生素U可以是氯型(氯甲基甲硫基丁氨酸)也可以是碘型(碘甲基甲硫基丁氨酸)。
本发明的药物组合物的剂型为口服固体制剂,如胶囊、片剂等。
经过临床使用证明,每组平均20例患者,含有维生素U的药物组合物在溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率和复发率等疗效指标均优于不含维生素U的药物组合物。不含维生素U的药物组合物治疗过程中有部分受试者转氨酶升高,而含维生素U的药物组合物治疗过程中受试者转氨酶全部正常。见表一、表二。
表一临床数据表A
表二临床数据表B
以对克拉霉素有抗性的幽门螺杆菌感染溃疡大鼠为实验动物,比较本发明的药物组合物和不 含维生素U的对应药物组合物的药效学作用,结果表明维生素U组溃疡愈合率和幽门螺杆菌根除率均高于不含维生素U组。见表三、表四。不含维U组有转氨酶升高现象出现,含维U组未出现转氨酶升高。
具体实施例:
实施例一:
含有雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组20%动物转氨酶升高。
表三动物实验数据表A
实施例二:
含有法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组15%动物转氨酶升高。
实施例三:
含有尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组5%动物转氨酶升高。
实施例四:
含有拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组15%动物转氨酶升高。
实施例五:
含有奥美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:奥美拉唑镁及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门 螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及奥美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率,幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组30%动物转氨酶升高。
实施例六:
含有兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:兰索拉唑及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组15%动物转氨酶升高。
表四动物实验数据表B
实施例七:
含有右旋兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:右旋兰索拉唑及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及右旋兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。
通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组15%动物转氨酶升高。
实施例八:
含有泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:泮托拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及泮托拉唑钠、克 拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组10%动物转氨酶升高。
实施例九:
含有左旋泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:左旋泮托拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及左旋泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率,幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组15%动物转氨酶升高。
实施例十:
含有雷贝拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:雷贝拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及雷贝拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组5%动物转氨酶升高。
实施例十一:
含有埃索美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成:
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
维生素U 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程:埃索美拉唑镁及辅料适量制成肠溶微丸,克拉霉素、阿莫西林、维生素U及辅料适量干法压制成干颗粒,混合均匀,加辅料适量,填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证:以大鼠为实验动物,醋酸法造溃疡模型,灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料,实验组包括本实施例药物组合物及埃索美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林混合物组(不含维生素U组),每组20只动物。连续灌胃给药7天。
通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明,本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含维生素U组。测定转氨酶,不含维U组25%动物转氨酶升高。
Claims (35)
1. 一种药物组合物,由胃酸分泌抑制剂、大环内酯类抗生素、β—内酰胺类抗生素、维生素U组成,可用于治疗消化性溃疡的药物的制备。
2. 权利要求1所述的可用于治疗消化性溃疡的药物的制备的药物组合物中,其组成为:胃酸分泌抑制剂是组胺H2受体拮抗剂或者质子泵抑制剂;大环内酯类抗生素为克拉霉素;β—内酰胺类抗生素为阿莫西林;维生素U为碘甲基甲硫基丁氨酸或氯甲基甲硫基丁氨酸。
3. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U。
4. 权利要求3所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:雷尼替丁30-300、克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
5. 权利要求4所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:雷尼替丁150、克拉霉素
500、阿莫西林1000、维生素U50。
6. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U。
7. 权利要求6所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:法莫替丁5-50、克拉霉
素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
8. 权利要求4所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:法莫替丁20、克拉霉素
500、阿莫西林1000、维生素U50。
9. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林、维
生素U。
10. 权利要求9所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:尼扎替丁20-300、克拉
霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
11. 权利要求10所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:尼扎替丁150、克拉霉
素500、阿莫西林1000、维生素U50。
12. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林、维
生素U。
13. 权利要求12所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:拉呋替丁5-50、克拉
霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
14. 权利要求13所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:拉呋替丁20、克拉霉
素500、阿莫西林1000、维生素U50。
15. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林、
维生素U。
16. 权利要求15所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:奥美拉唑5-50、克拉
霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
17. 权利要求16所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:奥美拉唑20、克拉霉
素500、阿莫西林1000、维生素U50。
18. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林、
维生素U。
19. 权利要求18所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:兰索拉唑10-100、克
拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
20. 权利要求19所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:兰索拉唑30、克拉霉
素500、阿莫西林1000、维生素U50。
21. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:右旋兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西
林、维生素U。
22. 权利要求21所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:右旋兰索拉唑10-100、
克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
23. 权利要求22所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:右旋兰索拉唑30、克
拉霉素500、阿莫西林1000、维生素U50。
24. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林、
维生素U。
25. 权利要求24所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:泮托拉唑钠10-100、
克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
26. 权利要求25所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:泮托拉唑钠40、克拉
霉素500、阿莫西林1000、维生素U50。
27. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:左旋泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林、维生素U。
28. 权利要求27所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:左旋泮托拉唑钠10-100、克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
29. 权利要求28所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:左旋泮托拉唑钠40、
克拉霉素500、阿莫西林1000、维生素U50。
30. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:雷贝拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林、
维生素U。
31. 权利要求30所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:雷贝拉唑钠5-50、克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
32. 权利要求31所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:雷贝拉唑钠20、克拉霉素500、阿莫西林1000、维生素U50。
33. 权利要求2所述的药物组合物中,其组成为:埃索美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林、维生素U。
34. 权利要求33所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:埃索美拉唑镁5-50、克拉霉素100-1000、阿莫西林200-2000、维生素U10-100。
35. 权利要求34所述的药物组合物中,其组成的具体比例为:埃索美拉唑镁20、克
拉霉素500、阿莫西林1000、维生素U50。
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Cited By (2)
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CN104771757A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-07-15 | 沈阳伟嘉牧业技术有限公司 | 一种用于治疗肉鸡腺胃炎的复方制剂 |
EP3034077A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-22 | Ems S.A. | Kit for co-administration of esomeprazole, amoxicillin and clarithromycin |
-
2011
- 2011-11-27 CN CN 201110381566 patent/CN103127509A/zh active Pending
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CN104771757A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-07-15 | 沈阳伟嘉牧业技术有限公司 | 一种用于治疗肉鸡腺胃炎的复方制剂 |
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PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130605 |