CN100406064C - 用于治疗由幽门螺杆菌感染引起的疾病的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗由幽门螺杆菌感染引起的疾病的制剂及生产方法和应用,它由乳香胶、组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑药物组合物以及一种或多种药用载体或赋形剂组成的药物组合物。本发明的药物组合物表现有抗幽门螺杆菌活性,故可以代替临床上常用的抗幽门螺杆菌抗生素,用于生产预防和治疗幽门螺杆菌感染引起的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及由乳香胶、组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂以及一种或多种药用载体或赋形剂组成的药物组合物,其生产方法和应用。本发明的药物组合物表现有抗幽门螺杆菌活性,故可以代替临床上常用的抗幽门螺杆菌抗生素,用于生产预防和治疗幽门螺杆菌感染引起的疾病的药物。
背景技术
1983年澳大利亚科学家Warren和Marshall首次从胃粘膜分离出感染(HelicobacterPylori,Hp),打破了“高酸环境的胃粘膜不可能有细菌生长”这一人们锢守多年的教条。在这一重大发现的引导下,人们最终认识到幽门螺杆菌是人类上消化道疾病的重要致病菌。流行病学调查显示,大约95%的胃病病人均为胃内感染幽门螺杆菌所致,并确定幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的主要病因。
1994年,世界卫生组织(WHO)把Hp确认为与胃癌密切相关的病原菌,同时将其列为第一级致癌因子。Hp是世界上感染率最高的细菌之一,世界人口的平均感染率为50%,发展中国家的感染率更高,例如中国的幽门螺杆菌感染感染者约达6亿。
虽然有文献报道乳香胶具有体外抗幽门螺杆菌活性,但迄今尚未见使用乳香胶,特别是使用包括乳香胶和做体内抗幽门螺杆菌活性还没有报道。
发明内容
本发明的提供了一种用于治疗由幽门螺杆菌感染所致疾病的制剂及其制备方法。本发明的制剂由作为基本活性成分的乳香胶和组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂以及一种或多种药用载体或赋形剂组成。该制剂具有显著的抗幽门螺杆菌活性,可以代替临床上常用的抗幽门螺杆菌抗生素,用于生产预防和治疗胃病、胃溃疡及十二指肠溃疡等幽门螺杆菌感染引起的疾病的药物。
本发明的目的是提供一种用于预防和治疗由幽门螺杆菌感染引起的疾病的、由作为基本活性成分的乳香胶和组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂,以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的制剂。
幽门螺杆菌属微需氧,革兰氏阴性弧菌,对环境氧浓度(氧张力)极其敏感,体外培养时培养基中稍高的氧张力即可导致细菌死亡,因此体外培养非常困难。目前对幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染性胃病通常给予二联或三联的抗生素治疗。抗生素治疗Hp感染虽具有积极的临床意义,但也存在很大不足,包括药物的毒副作用、耐药菌株产生、费用高、疗程较长、患者依顺性差以及疗效欠稳定等。其中耐药菌株的产生是目前抗生素应用中的突出问题,不但耐药菌比例逐年上升,而且出现了大量同时对3~4种抗生素耐药的菌株。在许多情况下,尽管采用多种抗生素联合治疗,仍难以达到理想治疗效果。
乳香胶是从漆树科植物黏胶乳香树(Pistacia lentiscus)的茎和主叶中获得的树脂渗出液(为一种微黄至黄绿色透明珠状物)。乳香胶可完全溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。可部分溶于松节油,但几乎不溶于水。将乳香胶溶解于酒精或松节油中制成假漆,可用作牙科填充剂或粘固剂填,以及食品添加剂(如作为香料)等。
本发明的药物组合物基本上由乳香胶和组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂,以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成,其中乳香胶与组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂的重量比例为1∶0.002~1.5。
本发明人对十种乳香胶成分,即α-terpineol(α-萜品醇)、verbenone(马鞭草烯酮)、linalool(芳樟醇)、limonene(柠檬烯)、β-caryophyllene(β-石竹烯)、methyl isoeugenol(甲基异丁子香酚)、γ-terpinene(γ-萜品烯)、trans-anethole(反式茴香烯)、myrcene(香叶烯)、farnesol(麝子油醇)(均购自sigma公司)进行了体外抗幽门螺杆菌实验研究。结果发现,除香叶烯和麝子油醇外,所选的所有其他乳香胶单体成分对Hp均表现有明显的体外杀菌效果,其中芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇、反式茴香烯杀菌效果尤为突出。
在体外初步筛选的基础上,本发明人进一步使用体外杀菌效果较好的芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇和反式茴香烯分别进行了体内实验验研究,以筛选出体内有效的乳香胶单体成分。实验结果显示,上述乳香胶单体成分均具有显著的体内幽门螺杆菌杀伤和抑制活性。
另一方面,如众所周知,H2受体抑制剂可高度选择性地与组胺H2受体结合,竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起胃酸分泌,发挥抑酸作用。已知H2受体拮抗剂的代表性药物包括西咪替丁(又称为甲氰咪胍或泰胃美)、拉夫替丁、尼扎替丁、法莫替丁、雷尼替丁等。最近的研究表明,组胺H2受体阻滞剂不仅具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,而且还具有改善胃粘膜的微循环而促进细胞再生,加快溃疡修复的作用。
胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂口服吸收后转移至胃粘膜,在酸性条件下转化为活性代谢体,该活化体特异地抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统而阻断胃酸的分泌步骤,它的代表药物有兰索拉唑,奥美拉唑。
如前所述,流行病学调查结果显示,大约95%的胃病病人均为胃内感染幽门螺杆菌所致,幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的主要病因。而胃酸分泌过多和胃蛋白酶活性增强则是慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的主要病理表现。因此,如能设计并生产出一种既能有效地杀灭或抑制幽门螺旋杆菌,又能造成并提供一个有利于溃疡愈合、减轻患者症状的药物组合物,将为幽门螺杆菌感染引起的慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡等胃部疾病的治疗提供一种新的方法和途径。
经过长期的筛选和比较实验研究,本发明人终于制备出了一种基本由乳香胶和组胺H2受体抑制剂或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂组成的新的药物组合物。我们的动物体内实验结果表明,相对于单独使用乳香胶或组胺H2受体抑制剂或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂,本发明的药物组合物可大大提高溃疡愈合的速度、显著减少治疗周期(参见实验实施例)。
根据本发明的一个优选实施方案,其中组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂与乳香胶的重量比例0.002至1.5∶1(W/W),特别是0.03至1.0∶1。优选的H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂选自拉夫替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、兰索拉唑和奥美拉唑。
可以按照制药领域已知方法制备本发明的药物组合物,并按照的常规方法将该组合物制成经胃肠道给药的各种剂型药物。适于口服给药的制剂包括粉末剂、片剂、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、乳剂、悬浮剂、胶囊剂和酏剂等。
为了制备适于口服给药的片剂、粉末剂、胶囊剂、颗粒剂或乳剂,可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等二糖,或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇,以及玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。必要时,也可在这些口服制剂中加入崩解剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。
另外,也可使用制药工业中已知的方法和辅助成份,将本发明的药物组合物制成微胶囊剂或脂质体包裹剂。
根据使用目的的不同,本发明的药物组合物除含有作为基本活性成分的乳香胶和组胺H2受体或胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂外,还可含有一种或多种具有相同、相似或不同生物学活性,并对基本活性成分表现有辅助或协同作用,但彼此又互不拮抗的天然或合成的其他药物成份或其混合物。
一般说来,本发明的药物组合物的口服给药剂量为1-1000mg/kg/天,较好为10-500mg/kg/天,最好为100-200mg/kg/天。当然,确切的给药剂量应根据待治疗的病症或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重、一般健康状态,以及病人对所用药物的敏感性、耐受性和给药方式等因素,按照个体化的原则由临床医生确定。
我们的耐药诱导试验证实,幽门螺杆菌对天然药物乳香胶几乎没有耐药性。
安全性实验也显示,长期(30天)给予大鼠5g/kg体重,结果未发现动物有任何毒性反应。在小鼠急性毒性试验结果显示,动物的半致死计量(LD50)达到3g/kg。
本发明药物组合物,还可以按照保健品的通常制作方法,用于保健品的生产,可以起到减轻上腹部不适、消化不良和消化性溃疡的作用。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例说明,而不是限制本发明。应明确指出的是,在不违背本发明的精神和原则的前提下,对本发明的个别非必要技术特征所作的任何改动和改变都将落入本发明的待批权利要求范围内。
实施例1:
按照常规方法,使用法莫替丁和乳香胶作为活性成分制备本发明药物组合物溶液剂。将雷尼替丁、乳香胶分别粉碎,过1600目筛,按下列处方与羟丙基纤维素,复合微晶纤维素糖,香精和乙醇高度搅拌,充分分散,再加水稀释至30000ml。
法莫替丁 10g
乳香胶 650g
微晶纤维素 200g
复合微晶纤维素 180g
交联羧甲基纤维素钠 100g
聚维酮 40g
硬脂酸镁 10g
制片 500片
实施例2:
按照常规方法,使用尼扎替丁和乳香胶作为活性成分制备本发明药物组合物片剂。简单地说,将尼扎替丁、乳香胶分别粉碎,过160目筛,按下列处方量与微晶纤维素、复合微晶纤维素、半量变联羧甲基纤维素钠及聚维酮混合制成软材。软材经干燥、整粒、过20目筛后,加入剩余半量羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁,混合均匀,压片。
尼扎替丁 300g
乳香胶 1500g
微晶纤维素 280g
复合微晶纤维素 500g
交联羧甲基纤维素钠 50g
聚维酮 300g
硬脂酸镁 120g
制成 500袋
实施例3:
按照常规方法,使用拉夫替丁和乳香胶作为活性成分,制备本发明药物组合物胶囊剂。简单地说,首先将拉夫替丁和乳香胶分别粉碎,过80目筛后按上述处方量与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及聚维酮混合。软材经干燥、整粒并过20目筛后,加入硬脂酸镁混合均匀,灌装胶囊。
拉夫替丁 5g
乳香胶 312.5g
微晶纤维素 80.5g
交联羧甲基纤维素钠 32g
聚维酮 16g
硬脂酸镁 4g
制片 500片
实施例4:
按照常规方法,使用雷尼替丁和乳香胶作为活性成分,制备本发明药物组合物糖衣片剂。简单地说,首先将雷尼替丁和乳香胶分别粉碎,过80目筛,按下列处方量与微晶纤维素、半量羧甲基淀粉钠及聚维酮混合,得到软基质。干燥并整粒后,过20目筛,加入剩余半量羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁,混合均匀,包薄膜衣。
雷尼替丁 75g
乳香胶 325g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 40g
聚维酮 20g
硬脂酸镁 5g
制片 500片
实施例5:
按照常规方法,使用兰索拉唑和乳香胶作为活性成分,制备本发明药物组合物胶囊剂。简单地说,首先将兰索拉唑和乳香胶分别粉碎,过80目筛后按上述处方量与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及聚维酮混合。软材经干燥、整粒并过20目筛后,加入硬脂酸镁混合均匀,灌装胶囊。
兰索拉唑 5g
乳香胶 312.5g
微晶纤维素 80.5g
交联羧甲基纤维素钠 32g
聚维酮 16g
硬脂酸镁 4g
制片 500片
实施例6:
按照常规方法,使用奥美拉唑和乳香胶作为活性成分,制备本发明药物组合物胶囊剂。简单地说,首先将奥美拉唑和乳香胶分别粉碎,过80目筛后按上述处方量与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及聚维酮混合。软材经干燥、整粒并过20目筛后,加入硬脂酸镁混合均匀,灌装胶囊。
奥美拉唑 5g
乳香胶 312.5g
微晶纤维素 80.5g
交联羧甲基纤维素钠 32g
聚维酮 16g
硬脂酸镁 4g
制片 500片
试验实施例
1、材料:
(1)靶细菌:Hp菌株:由本室自临床十二指肠溃疡患者体内分离、常规鉴定并保存。
(2)试剂:乳香胶:国药集团化学试剂公司(批号:20050519);克拉霉素:南京长澳治药有限公司(批号:H9990350);奥美拉唑:湖南迪诺制药有限公司(批号:H43021416);抗生素混合液:100mg万古霉素,2500u/多黏霉素B,500mg磺胺增效剂,20mg两性霉素加去离子水至1000ml超滤除菌,4℃存放备用。生长条件:37℃,微需氧环境下生长。
(3)培养基:(A)固体培养基:脑心浸液45%,琼脂粉1.5%,5%葡萄糖,0.5%抗生素混合液和5%兔全血。(B)液体培养基:脑心浸液45%,5%葡萄糖,10%小牛血清。
(4)实验动物:蒙古沙鼠160只,8周龄,雌性,体重55~60g,由浙江大学实验动物中心提供。
2、实验方法
将建立了Hp感染沙鼠模型160只,随机分成下列5组,进行体内治疗实验。
(1).阴性药物治疗组(20只):克拉霉素(2mg)和奥美拉唑(3mg)。每日一次,每次0.2ml,连用14天。
(2)药物治疗组(80只):乳香胶治疗组:剂量为7.5mg的乳香胶溶于200ul的50%乙醇溶液。分别用约0.2ml/次×1次×14d。胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂治疗组:3mg的奥美拉唑溶于200ul无菌水溶液中。受体抑制剂治疗组:2mg的法莫替丁溶于200ul无菌水溶液中。复合药物组:将剂量为7.5mg的乳香胶和2mg的法莫替丁溶于200ul的50%乙醇溶液。
(3).溶剂对照组(20只):50%乙醇溶液:0.2ml/次×1次×14d。
(4).感染对照组(20只):磷酸盐缓冲液(PBS):0.2ml/次×1次×14d。
(5)空白对照组(20只):没有经过感染的沙鼠,磷酸盐缓冲液(PBS):0.2ml/次×1次×14d。
分别在灌胃第8天,灌胃结束1天,停止灌胃第20d分别抽取10只剖杀,剖杀时禁食禁水24小时。
检测指标:
1)细菌学检查:试纸中沙鼠胃粘膜组织边缘3min内由黄色变成樱红色为阳性。
Hp培养使用布氏肉汤固体血平板。置4℃保存。取胃粘膜匀浆0.2ml于血平板上,用研磨器涂匀,微需氧条件下培养3d后观察。
2)病理学检查:
取动物胃组织用10%甲醛固定、石蜡包埋并切片。切片经常规HE染色后,观察组织切片中的Hp。Hp定植密度标准:分为0~3级(0-无,1-轻度,2-中度,3-重度)。无:病理切片上未见Hp。轻度:偶见或小于标准全长1/3有少数Hp。中度:Hp分布超过全长1/3,而未达标本全长2/3或似连续性,薄而稀疏地存在于上皮表面。重度:Hp成堆存在,基本分布于标本全长。
表1正常对照组和病理模型组治疗后Hp感染情况
表1是药效学试验中正常对照组和病理模型组治疗后Hp感染情况。
其中治疗组与感染对照组,溶剂对照组比较。受体抑制组无显著性差异(p>0.05)乳香胶组和复合药物组有显著性差异(p<0.05)。
表2乳香胶治疗7天,结束后1天,病理模型组杀灭Hp情况
表2是药效学试验中乳香胶治疗7天,结束后1天,20天病理模型组杀灭Hp情况。
其中治疗组与感染对照组,溶剂对照组比较。
治疗7d后,受体抑制剂组、胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂组和乳香胶组无显著性差异(p>0.05)。复合药物组有显著性差异(p<0.05)。
治疗14d后,受体抑制剂组、胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统抑制剂组无显著性差异(p>0.05),乳香胶组和复合药物均有显著性差异(p<0.01)。
动物试验结果表明,乳香胶和复合药物在清除Hp感染沙鼠模型胃内的Hp,有很好的疗效。
从表2可以看出,灌胃7天后,三个药物治疗组对沙鼠模型胃内Hp清除率都很低;灌胃14天后,复合药物组对Hp治疗率全为100%,乳香胶组对Hp治疗率为60%,表明乳香胶和复合药物对Hp体内感染有很好的疗效。
乳香胶对Hp的杀灭在体内和体外都有良好效果,而复合药物对Hp的杀灭在体内比乳香胶更佳。
乳香胶中对Hp有明显杀菌效果好的芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇、反式茴香烯,其芳樟醇的剂量为5mg、γ-萜品烯25mg、α-萜品醇2.5mg、反式茴香烯2.5mg,混匀后取3.75mg溶于200ul的50%乙醇溶液,用上述同样的方法,做其药物耐药性和药物的安全性的实验,清除Hp感染沙鼠模型胃内的Hp,实验结果使用安全,未见不良反应发生,有比较好的安全性,有很好的疗效。
Claims (2)
1.一种用于治疗由幽门螺杆菌感染所致疾病的药物组合物,其特征在于该组合物由乳香胶和替丁类组胺H2受体抑制剂,以及一种或多种药用载体组成,其中替丁类组胺H2受体抑制剂与乳香胶的重量比为0.002~1.5∶1。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中替丁类组胺H2受体选自拉夫替丁、尼扎替丁、法莫替丁、雷尼替丁。
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CN1183293A (zh) * | 1997-07-21 | 1998-06-03 | 宫尚君 | 蒲元胃康 |
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