CN100531725C - 二苯基庚酮类化合物的组合物及它的用途 - Google Patents

二苯基庚酮类化合物的组合物及它的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物(如：二苯基庚酮、二苯基庚烯酮及二苯基庚二酮)及其药物组合物在抗幽门螺旋杆菌感染或治疗肠、胃溃疡相关性疾病方面的新用途。它们具有良好的抗幽门螺旋杆菌(Hp)作用，并对幽门螺旋杆菌引起的胃粘膜损伤具有修复作用。

Description

二苯基庚酮类化合物的组合物及它的用途
技术领域
本发明属于药物应用技术领域，具体涉及二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物(如：二苯基庚酮、二苯基庚烯酮及二苯基庚二酮)及其药物组合物的用途，特别是在制药领域的用途。
背景技术
慢性活动性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌是严重危害人类健康及生命的疾病，医学研究证实以上疾病均与幽门螺旋杆菌(Hp)感染有关。资料显示，全世界约有50％以上的人口感染幽门螺旋杆菌，发展中国家中的感染尤为严重，成年人中达到60-80％。1994年国际癌症研究机构(IARC)将Hp列为人类I类致癌源。目前国内外都采用抗内分泌药及抗生素联合疗法来治疗Hp的感染，但由于副作用大，病人耐受性差，产生耐药性，疗效及应用受到了影响。因此，寻找抗Hp感染和治疗与其相关疾病的新途径成了人们关注的研究课题。
然而，迄今为止，未有关于二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物(如：二苯基庚酮、二苯基庚烯酮及二苯基庚二酮)抗幽门螺旋杆菌感染或治疗肠、胃溃疡相关性疾病方面的报道。
本发明在大量化合物抗HP活性筛选的基础上，首次发现二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物(如：二苯基庚酮、二苯基庚烯酮及二苯基庚二酮)令人惊奇地具有良好的抗幽门螺旋杆菌(Hp)作用，并对幽门螺旋杆菌引起的胃粘膜损伤具有修复作用。
本发明是提供二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物(如：二苯基庚酮、二苯基庚烯酮及二苯基庚二酮)在抗幽门螺旋杆菌方面的新用途。
本发明还涉及二苯基庚酮类化合物在制备治疗活动性胃炎、胃糜烂药物中的应用；在制备治疗胃溃疡(无论有无并发症如胃出血、胃穿孔)药物中的应用；在制备治疗十二指肠溃疡药物中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类二苯基庚酮类化合物在抗螺旋杆菌的用途，特别是指抗幽门螺旋杆菌方面的用途。
本发明的另一目的是提供该类化合物的药物组合物的用途。
包括具有以下通式(1)：
Figure C200510024890D00041
式中：
(a)R各自独立地为或
Figure C200510024890D00043
其中X各自独立地为H或甲基；
(b)R1各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(c)R2各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(d)R3各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(e)R4各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(f)R5各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(g)R6各自独立地为H、甲氧基或羟基；
本发明进一步提供一种抗幽门螺旋杆菌感染或治疗肠、胃溃疡相关性疾病方面的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)结构的二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的化合物二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物，在体内、外试验中，都显示了良好的抗幽门螺旋杆菌作用，并对幽门螺旋杆菌引起的胃粘膜损伤具有修复作用具有显著的抑制幽门螺旋杆菌(Hp)活性；而且，对幽门螺旋杆菌的根除率，明显优于目前流行的“三联疗法”，极有希望成为新的抗幽门螺旋杆菌或治疗肠、胃溃疡相关性疾病方面药物。
二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物来源广泛，不仅可以从姜科植物中采用一般的化学提取、分离方法，也可利用工业原料经现有的有机合成方法制得。具体的分离方法和合成方法公开于下列文献中：
1.Chen，J.；Karchesy，J.J.；Gonzalez-Laredo，R.F.Phenolic diarylheptenones from Alnus rubrabark，Planta Med.1998，64(1)，74-75.
2.Ali，M.S.；Tezuka，Y.；Banskota，A.H.；Kadota，S.Blepharocalyxins C-E，three new dimericdiarylheptanoids，and related compounds from the seeds of Alpinia blepharocalyx，J.Nat.Prod.2001，64(4)，491-496.
3.Ali，M.S.；Tezuka，Y.；Banskota，A.H.；Kadota，S.Six new diarylheptanoids from the seeds ofAlpinia blepharocalyx，J.Nat.Prod.2001，64(3)，289-293.
4.Solladié，G.；Ziani-Chérif，C.；Jesser，F.Asymmetric synthesis of(-)(R)yashabushiketol，Tetrahedron Lett.1992，33，931-934.
5.Miyashita，M.；Hoshino，M.；Yoshikoshi，A.An expedient synthesis of natural diarylheptanoidsusing the organicselenium-mediatedreduction of epoxy ketone，Chem.Lett.1990，791-794.
6.Zhao，H.；Wu，Y.L.Chiral synthesis of yashabushiketol，Chin.Chem.Lett.1994，5，367-370.。
本发明具体的化合物为
Figure C200510024890D00051
表1：
本发明部分化合物的物理性质和数据：
化合物1：分子量：282，分子式为：C19H22O2，其性状为白色针状结晶，mp.48.5-49.5℃，易溶于乙醇，
化合物2：分子量：342，分子式为：C21H26O4，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物3：分子量：342，分子式为：C20H24O4，其性状为无色针状结晶mp.60.0-61.5℃，易溶于乙醇，
化合物4：分子量：312，分子式为：C20H24O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物5：分子量：312，分子式为：C20H24O2，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物6：分子量：298，分子式为：C19H22O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物7：分子量：244，分子式为：C19H20O，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物8：分子量：310，分子式为：C20H22O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物9：分子量：870，分子式为：C19H20O2，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物10：分子量：296，分子式为：C19H20O3，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物11：分子量：356，分子式为：C21H24O5，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物12：分子量：326，分子式为：C20H22O4，其性状为浅黄色油状物，易溶于乙醇，
化合物13：分子量：398，分子式为：C22H26O6，其性状为浅黄色油状物，易溶于乙醇，
化合物14：分子量：398，分子式为：C22H26O6，其性状为浅黄色油状物，易溶于乙醇，
化合物15：分子量：326，分子式为：C20H22O4，其性状为浅黄色油状物，易溶于乙醇，
化合物16：分子量：280，分子式为：C19H20O2，其性状为无色油状物，易溶于乙醇，
化合物17：分子量：326，分子式为：C20H22O4，其性状为无色油状物，易溶于乙醇。
药理试验：
1.体外抗幽门螺旋杆菌的作用：
将一定剂量的二苯基庚酮类化合物，加入到各自定量的营养琼脂培养基中，混合均匀，倾注成无菌平板，接种107CFU/mL处于对数生长的幽门螺旋杆菌，微需氧培养5天后，盲刮转移至无药培养基中。在37℃微需氧培养4-5天，观察有无幽门螺旋杆菌生长，以测得各自的最低杀菌浓度(MBC)。
表2.本发明二苯基庚酮类(diarylheptanoids)化合物的体外对抗幽门螺旋杆菌(Hp)的作用
Figure C200510024890D00081
其中Hp-Sydney strain 1(Hp，SS1)为标准菌株；Hp-F44和Hp-沪东为临床菌株。
2.5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)的小鼠体内药理学试验：
二级C57BL/6小鼠50只，体重20-25g，用一定菌浓的幽门螺旋杆菌(Hp SS1)灌胃，实现体内的Hp定植。将Hp定植的小鼠分为空白对照组、阳性药物对照组和5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(100mg/kg)组。共六组，每组10只。阳性对照组采用当前西医使用的三联疗法：以奥美拉唑5.2mg/kg，克拉霉素65mg/kg和甲硝唑104mg/kg联合使用；空白对照组为对照溶剂。每组口服给药，并实施连续给药14天。停止给药30天后，于无菌室内解剖小鼠，作以下检查：
(1)快速尿素酶试验和细菌培养法：检查幽门螺旋杆菌(Hp)的根除率。
(2)组织学检查：检查幽门螺旋杆菌感染引起的小鼠胃黏膜损伤(包括糜烂、腺体增生和形成腺瘤等)的恢复情况，即有效治疗率。
表3 5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮的体内药理结果
Figure C200510024890D00082
3.1，7-二苯基-4-庚烯-3-酮(化合物7)的小鼠体内药理学试验：
二级C57BL/6小鼠50只，体重20-25g，用一定菌浓的幽门螺旋杆菌(Hp-F44)灌胃，实现体内的Hp定植。将Hp定植的小鼠分为空白对照组、阳性药物对照组和1，7-二苯基-4-庚烯-3-酮组(100mg/kg)组。共六组，每组10只。阳性对照组采用当前西医使用的三联疗法：以奥美拉唑5.2mg/kg，克拉霉素65mg/kg和甲硝唑104mg/kg联合使用；空白对照组为对照溶剂。每组口服给药，并实施连续给药14天。停止给药30天后，于无菌室内解剖小鼠，作以下检查：
(1)快速尿素酶试验和细菌培养法：检查幽门螺旋杆菌(Hp)的根除率。
(2)组织学检查：检查幽门螺旋杆菌感染引起的小鼠胃黏膜损伤(包括糜烂、腺体增生和形成腺瘤等)的恢复情况，即有效治疗率。
表4 1，7-二苯基-4-庚烯-3-酮的体内药理结果
药物组合物(口服液)的小鼠体内药理学试验：
二级C57BL/6小鼠50只，体重20-25g，用一定菌浓的幽门螺旋杆菌(Hp SS1)灌胃，实现体内的Hp定植。将Hp定植的小鼠分为空白对照组、阳性药物对照组和0.6％口服液(15mL/kg)组。共六组，每组10只。阳性对照组采用当前西医使用的三联疗法：以奥美拉唑5.2mg/kg，克拉霉素65mg/kg和甲硝唑104mg/kg联合使用；空白对照组为对照溶剂。每组口服给药，并实施连续给药14天。停止给药30天后，于无菌室内解剖小鼠，作以下检查：
(1)快速尿素酶试验和细菌培养法：检查幽门螺旋杆菌(Hp)的根除率。
(2)组织学检查：检查幽门螺旋杆菌感染引起的小鼠胃黏膜损伤(包括糜烂、腺体增生和形成腺瘤等)的恢复情况，即有效治疗率。
表5 口服液的体内药理结果
Figure C200510024890D00101
2.药物组合物：
本发明的组合物包括安全、有效剂量范围内的本发明化合物和药学上可以接受的载体。
“安全、有效剂量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。本发明的组合物宜包含0.1wt％(重量百分比)至99.9wt％的化合物，最佳为0.5％至10％和药学上可以接受的载体(载体最佳为90％至99.5％)。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温
Figure C200510024890D0010143253QIETU
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式，可制成一般的药用的片剂、颗粒剂、胶囊、口服液制剂和一般的药用针剂制剂。
具体实施方式
本发明的二苯基庚酮类化合物的药物组合物的方法采用一般的药用片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液制剂配制方法制得。下面实施例的组合物的配比含量均以重量百分比计。
药用片剂(3.9％)：选用下列量的二苯基庚酮类化合物与附加剂混合均匀，用10％预胶化淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁混合，压制成片剂。5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)7.5g；羟丙纤维素120g；微粉硅胶30g；预胶化淀粉20g；硬脂酸镁适量；制成1000片。
药用片剂(9.7％)：5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)18g；羟丙纤维素120g；微粉硅胶30g；预胶化淀粉20g；硬脂酸镁适量；混合均匀，用10％预胶化淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁混合，压制成1000片。
颗粒剂(3.3％)：5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)15g；蔗糖250g；羟丙纤维素120g；微粉硅胶30g；枸橼酸、碳酸氢钠适量；将上述组成物混合均匀，以适量70％乙醇作湿润剂，湿法制粒，过筛，烘干，分装制成200袋颗粒剂。
胶囊剂(8％)：5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)15g；羟丙纤维素120g；微粉硅胶30g；枸橼酸、碳酸氢钠适量；将上述组成物混合均匀，以适量70％乙醇作湿润剂，湿法制粒，过筛，烘干，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，分装制成1000粒硬胶囊。
胶囊剂(96％)：在85g5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)中加入枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁适量混合均匀，碾磨成300-400目颗粒，分装制成500粒硬胶囊。
口服液(0.1％)：取蒸馏水适量，加入8g聚山梨酯-80制成溶液，再加入5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)1g边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖8g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至1000mL，混匀，冷却，过滤，分装为100支，灭菌，制得0.1％口服液。
口服液(0.6％)：取蒸馏水适量，加入50g聚山梨酯-80制成溶液，再加入5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)6g边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖50g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至1000mL，混匀，冷却，过滤，分装为100支，灭菌，制得0.6％口服液。
口服液(10％)：取蒸馏水适量，加入600g聚山梨酯-80制成溶液，再加入5-羟基-1，7-二苯基-3-庚酮(化合物1)100g边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖100g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至1000mL，混匀，冷却，过滤，分装为100支，灭菌，制得10％口服液。
浓缩液(40％口服液)：取280g聚山梨酯-80，加入1，7-二苯基-4-庚烯-3-酮(化合物7)200g，搅拌使混合均匀，另外，将防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述混合物中，加蒸馏水至500mL，混匀，冷却，过滤，分装为50支，灭菌，制得浓缩液。
以上的实施例仅仅是举例说明本发明化合物、组合物的制备方法和药理实验结果，但对本领域的技术人员来说可以对此作出种种修改和变化，而不背离本发明的精神和范围，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (4)

1、一种结构式如下的二苯庚酮类化合物在制备治疗幽门螺旋杆菌引起的相关疾病的药物中的应用，所述的治疗幽门螺旋杆菌引起的相关疾病为慢性活动性胃炎、胃溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌，
Figure C200510024890C00021
式中：
(a)R各自独立地为
Figure C200510024890C00022
或
Figure C200510024890C00023
其中X各自独立地为H或甲基；
(b)R1各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(c)R2各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(d)R3各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(e)R4各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(f)R5各自独立地为H、甲氧基或羟基；
(g)R6各自独立地为H、甲氧基或羟基。
2、根据权利要求1所述的二苯基庚酮类化合物的用途，其特征在于，所述的二苯庚酮类化合物以重量百分比0.1％～99.9％与药学上可接受的载体组成的组合物在制备治疗幽门螺旋杆菌引起的相关疾病的药物中的应用。
3、根据权利要求2所述的二苯基庚酮类化合物的用途，其特征在于，所述的二苯庚酮类化合物以重量百分比0.5％～10％与药学上可接受的载体90％～99.5％组成的组合物在制备治疗幽门螺旋杆菌引起的相关疾病的药物中的应用。
4、如权利要求1、2或3所述的二苯基庚酮类化合物的用途，其特征在于，在制备预防、治疗十二指肠溃疡的药物中的应用。
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中药益智化学成分的研究. 罗秀珍等.药学学报，第35卷第3期. 2000
中药益智化学成分的研究. 罗秀珍等.药学学报，第35卷第3期. 2000 *

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