CN102076346B - 一种人用药物组合物及铋或锌剂的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含黄酮和植物酸的中药植物的提取物,其中所述植物的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt),而且所述植物的植物酸占所述提取物的含量≥0.3%(wt/wt),这些指标成分含量稳定,而且相对于现有提取物提高了在抗菌、消炎、抗癌、降血脂、或降血糖等多方面的效果。另外,本发明还涉及该提取物的提取方法、含有该提取物的药物组合物(尤其是和铋或锌盐配制成的组合物)以及治疗或制药应用等。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体而言,本发明涉及一种含黄酮的中药植物的提取物,其中指标成分含量稳定,而且相对于现有提取物提高了在抗菌、消炎、抗癌、降血脂、或降血糖等多方面的效果。另外,本发明还涉及该提取物的提取方法、含有该提取物的药物组合物(尤其是和铋或锌盐配制成的组合物)以及治疗或制药应用等。
背景技术
在中国,中药植物的药物利用历史悠久,通过用水、酒等来煎煮中药植物以提取出中药,在历史上得到了广泛的使用并挽救了大量人的生命。现代研究发现,有许多中药植物通过其中的黄酮类化合物来起作用,并分离出单一组分制备成现代药物。但是,无论是中医药理论还是临床实践,都发现中药(或中药植物的提取物)中多种成分除了各自单一起作用外,还互相之间协同作用,用以增加疗效或降低毒副作用。由于其中成分众多,这种协同作用的机制十分复杂,没有为现代医学所一一揭示,因此中药植物的提取物仍旧是中国、印度、日本等国家医药产品中必不可少的,而且近年来其天然的概念也普遍为欧美等患者所接受,用于治疗或保健。由于中药植物的提取物中成分众多,要用机理难以完全揭示,因此通常采用某些指标成分来控制提取、配制药物中的质量,例如,含黄酮的中药植物的提取物通常采用其中的总黄酮或某些特定黄酮类化合物和/或它们的量作为质量控制指标,并用于表征中药植物提取物及其配制的药物组合物。
甘草等含黄酮的中药植物的提取物通常是用乙醇、甲醇、石油醚等有机溶剂直接对相应植物提取的,如可参见“刘晓风等.甘草黄酮的提取工艺研究.安徽农业科学,37(6):2542-2543”、“石忠峰等.甘草总黄酮提取纯化工艺研究.中药新药与临床药理,19(1):67-69”等,经过一定的步骤可以得到高黄酮含量的提取物。然而,本发明人经过艰苦的试验和长期的研究,令人意外地发现了当提取物中黄酮的量和植物酸的含量比例在适当的范围时,其在抗菌、消炎、抗癌、降血脂、或降血糖等多方面能取得优异的效果,甚至由于更高黄酮含量而较低植物酸含量的提取物;更令人意外的是,本发明人发现在用有机溶剂直接对相应植物提取前,采用适当比例的水浸泡就能够达到上述黄酮和植物酸的指标含量,而且这样的提取物尽管具体成分组成及含量配比还没有被完全揭示,但是其效果优异,而且步骤仍旧简单,生产设备成本没有显著提高。因此,本发明人提供了这种含黄酮的中药植物的提取物以及其制备方法和药物应用等。
另外,幽门螺旋杆菌(HP)是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。幽门螺旋杆菌病包括由幽门螺旋杆菌感染引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等。幽门螺旋杆菌相关胃病的不良预后是胃癌。流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口,其发病率各个国家不同,甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平、人口密集程度、公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。也有报道指出,HP(螺旋杆菌)的感染有明显的季节分布特征,以7~8月份为高峰。在亚洲地区,中国内地、中国香港、越南、印度等少年幽门螺杆菌的感染率分别60%、50%、40%、70%。慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中HP检出率可达80%~90%,而消化性溃疡患者更高,可达95%以上,甚至接近100%。
一般西医的治疗原则是以抗生素为主,辅加抑酸剂(如铋剂),常用抗生素羟氨苄青霉素、庆大霉素、克拉霉素和阿莫西林等。抗生素疗法已有50年以上的历史。长期使用抗生素会导致抗药性,因为致病微生物会产生遗传因子变异而形成抗药病株。中药治疗用单味中药及中成药治疗。许多中药具有抑杀HP、抗HP感染的功效,但药效不佳,且稳定性不好。
中医常用一些中药配方或中药制剂治疗,但疗效均不稳定。原因在于难以了解中药配方及药剂的中药成份与适应症的相关性。因而难以保证药物成份的一致性从而达到稳定的疗效。陈香露白露片收载于卫生部药品标准中药成方制剂第八册,是中西合并治疗的典型代表之一,具有良好的健胃和中、理气止痛的功效,临床上用于胃溃疡,糜烂性胃炎,胃酸过多,急性、慢性胃炎,肠胃神经官能症和十二指肠炎等。该药临床应用多年,疗效确切,是胃溃疡、急性、慢性胃炎的常用药品之一,被指定为国家甲类非处方药品。其处方中含有甘草、陈皮、川木香、大黄和石菖蒲五味中药及次硝酸铋、碳酸镁、氧化镁和碳酸氢钠四种化学药(西药)成份。其中,一主效药物成分是次硝酸铋,有保护胃黏膜及收敛作用,还有抗幽门螺杆菌的作用,但抗菌作用不明显,尤其是不易被人体吸收,且在肠胃中不易分散,效果难以持久。另一味药是甘草。甘草性味甘、平,有明显抑制消化性溃疡的作用,还有抑制胃酸、解痉、解毒、降脂,降糖,及抗肿瘤作用;但甘草在处方中以生药粉末的形态入药,有效性低,质量难以保证,人体也不易吸收。况且甘草中的甘草酸如果长期使用会导致细胞膜上的钠钾离子失调而引发高血压。近年来,多项研究表明甘草以多酚类包括黄酮类为主的非水溶性部位亦有多种药物成份,但因该类物质属植物对环境逆境刺激所产生的次生代谢产物,甘草药材中该类产物的种类繁多,其含量以及各种类间的比例差异极大,导致已报道过的提取制备方法难以确定所提取部位的药物组成及生物活性。换言之,用同一制备方法,但药材来源或质量不同则得不到相同的药物组合物,从而也达不到相同的药物效果。
发明内容
一,涉及的技术方案
本发明的目的在于提供了一种含黄酮和植物酸的中药植物的提取物,其中指标成分含量稳定,质量可控,而且在抗菌、消炎、抗癌、降血脂、或降血糖等多方面的效果优异。另外,本发明的目的还在于提供了该提取物的提取方法、含有该提取物的药物组合物(尤其是和铋或锌盐配制成的组合物)以及治疗或制药应用等。
具体而言,在第一方面,本发明提供了含黄酮的中药植物的提取物,其中所述植物的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt),优选为12-35%,更优选为16-32%,最优选为20-26%,而且所述植物的植物酸占所述提取物的含量≥0.3%(wt/wt),优选为0.4-1%,更优选为0.5-0.9%,最佳为0.6-0.8%。
优选在第一方面中,所述含黄酮的中药植物是甘草,优选选自乌拉尔和光果甘草。更优选在第一方面中,所述植物酸是甘草酸。另外,除了甘草的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt)之外,也优选在第一方面中,甘草素、甘草苷、异甘草素和异甘草苷这四种特定黄酮类物质占所述提取物的含量≥4%,优选为6-16%,更优选为8-15%,最优选为11-13%。
优选在第一方面中,所述提取物由依次包括用水浸泡和用醇提取的提取方法制备而得。本发明人发现,采用用水浸泡的步骤能够使黄酮的量和植物酸的含量比例都在相对比较高的水平,因此在用醇提取得步骤前加入了用水浸泡的步骤。更优选在第一方面中,所述含黄酮的中药植物与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶5,更优选小于1∶6,更优选重量之比为1∶7-12,最优选重量之比为1∶8-10。本发明人发现,采用合适的中药植物与水的比例能够显著改善黄酮的量和植物酸的含量。其中,用水浸泡所用的水温优选是75-90℃,更优选是80-88℃,最优选是85℃。也优选,其中用水浸泡5-10小时,更优选6-8小时,最优选7小时。
另外,也优选用水浸泡后用水洗涤一次或几次,更优选洗涤2-5次,最优选洗涤3次。其中,每次用水洗涤用的水温优选是50-70℃,更优选是55-65℃,最优选是60℃。其中也优选,每次用水洗涤3至10分钟,更优选4-6分钟,最优选5分钟。
另外,也优选用醇提取是用醇浸泡,优选浸泡所用醇的温度是75-90℃,更优选是80-88℃,最优选是85℃;也优选用醇浸泡1-5小时,更优选2-3小时,最优选2.5小时。醇的用量与前一步骤用水浸泡所用的水的体积之比为1∶0.5-3,更优选为1∶1-2.5,最优选重量之比为1∶1.8-2.2。为了防止醇挥发掉而影响提取效率,上述醇浸泡是在封闭的容器内进行的,如可以通过水浴回流的方式避免醇的损失,优选通过85℃水浴回流。
另外,也优选醇选自乙醇、甲醇、丙醇,更优选是≥95%的乙醇或甲醇,如95%乙醇。
在一个具体实施方式中,本发明第一方面的提取物,其由包括以下步骤的提取方法制备:
(1)将待提取的所述含黄酮的中药植物粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
其中,用水浸泡优选是用水完全浸没所述含黄酮的中药植物并静置;其中,保留固体物可以采用干燥的方式去除液体部分,在本发明的一个具体实施方式中,干燥可以用烘箱在55-65℃干燥,优选在60℃干燥;其中,保留提取液可以用过滤的方式去除固体部分。这些单一步骤本身对于本领域技术人员来说是很常规的。
在第二方面,本发明提供了提取含黄酮的中药植物以制备提取物的方法,其依次包括用水浸泡和用醇提取的步骤。优选其中所述提取物是本发明第一方面的含黄酮的中药植物的提取物。例如,其中所述植物的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt),优选为12-35%,更优选为16-32%,最优选为20-26%,而且所述植物的植物酸占所述提取物的含量≥0.3%(wt/wt),优选为0.4-1%,更优选为0.5-0.9%,最佳为0.6-0.8%。
优选在第二方面中,所述含黄酮的中药植物是甘草,优选选自乌拉尔和光果甘草。
优选在第二方面中,所述含黄酮的中药植物与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶5,更优选小于1∶6,更优选重量之比为1∶7-12,最优选重量之比为1∶8-10。也优选,其中用水浸泡5-10小时,更优选6-8小时,最优选7小时。另外,也优选用水浸泡后用水洗涤一次或几次,更优选洗涤2-5次,最优选洗涤3次。其中,每次用水洗涤用的水温优选是50-70℃,更优选是55-65℃,最优选是60℃。其中也优选,每次用水洗涤3至10分钟,更优选4-6分钟,最优选5分钟。
优选在第二方面中,用醇提取优选是用醇浸泡,优选浸泡所用醇的温度是75-90℃,更优选是80-88℃,最优选是85℃;也优选用醇浸泡1-5小时,更优选2-3小时,最优选2.5小时。醇的用量与前一步骤用水浸泡所用的水的体积之比为1∶0.5-3,更优选为1∶1-2.5,最优选重量之比为1∶1.8-2.2。通常上述醇浸泡是在封闭的容器内进行的,如可以通过水浴回流的方式避免醇的挥发损失。另外,也优选醇选自乙醇、甲醇、丙醇,更优选是≥95%的乙醇或甲醇,如95%乙醇。
在一个具体实施方式中,本发明第二方面的方法包括以下步骤的提取方法:
(1)将待提取的所述含黄酮的中药植物粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
其中,用水浸泡优选是用水完全浸没所述含黄酮的中药植物并静置;其中,保留固体物可以采用干燥的方式去除液体部分,在本发明的一个具体实施方式中,干燥可以是在55-65℃干燥,优选在60℃干燥,例如,可用烘箱在60℃干燥10小时以上,优选12-25小时,更优选15-22小时,如17小时或20小时;其中,保留提取液可以用过滤的方式去除固体部分。
在第三方面,本发明提供了一种药物组合物,其包括本发明第一方面的提取物和药学上可接受的辅剂。所述载体可以使本发明的药物组合物配制成各种剂型,例如片剂、液体剂、胶囊、颗粒、粉剂、或针剂等。本发明第一方面的提取物通常水溶性不佳,干燥后不易分散,因此优选可以包括在制剂配制过程中加入的分散剂,如纳米化分散剂,如纳米淀粉、纳米糊精、纳米SiO2、纳米CaCO3、纳米TiO2、纳米氧化锌、纳米铟、纳米银、纳米氢氧化铝、纳米氧化铁、纳米氯化铁、纳米碳、纳米硒、纳米氧化铝、纳米氧化镁。也可优选制剂配制过程中通过其它物理法(如,机械破碎)分散成制剂颗粒。
由于本发明的第一方面的提取物效果优异,因此它可以替代现有中药配方中相应含黄酮的中药植物的提取物,优选替代后它可以与下列物质中的一种或多种组合:陈皮、碳酸镁、川木香、氧化镁、大黄、碳酸氢钠、氢氧化铝、石菖蒲、甘草浸膏、弗朗鼠李皮、白屈菜、南美牛奶菜、碳酸钙、和/或东莨菪根。在本发明的一个具体实施方式中,本发明的甘草提取物替代了陈香露白露片中的甘草成分。
优选在第三方面中,本发明的药物组合物还包括铋盐和/或锌盐,优选包括铋无机盐和/或锌无机盐,如铝酸铋、氧化铋、次没食子酸铋、枸橼酸铋、氯化铋、硫酸次碳酸铋、硝酸铋、次硝酸铋、铋锭等,又如氧化锌、硫酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、牛磺酸锌、柠檬酸锌、氢氧化锌等。优选其中的本发明第一方面的提取物和铋盐的重量之比为1∶1-100,更优选为1∶10-50;也优选其中的本发明第一方面的提取物和锌盐的重量之比为1∶1-100,更优选为1∶10-50。
在另一个独立的方面,本发明提供了制备上述药物组合物的方法,所述药物组合物包括本发明第一方面的提取物、铋盐和/或锌盐、和药学上可接受的辅剂,其中包括本发明第一方面的提取物同铋盐和/或锌盐混合的步骤。为了使得本发明第一方面的提取物同铋盐和/或锌盐混合分散得均匀,可以将它们于溶剂中分散均匀,然后干燥粉碎成分散体。所述溶剂包括但不限于酸或其衍生物,包括但不限于盐酸、硫酸、冰醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸乙酯、醋酸丁酯,最优选为醋酸。优选铋盐和/或锌盐在溶剂中的浓度不超过5%(g/mL),优选为1-1.5%。尽管不优选,但是当铋盐和/或锌盐在溶剂中的浓度超过5%时,可向溶剂中加入分散剂,包括但不限于下述一种或多种:纳米淀粉、纳米糊精、纳米SiO2、纳米CaCO3、纳米TiO2、纳米氧化钠、纳米铟、纳米银、纳米氢氧化铝、纳米氧化铁、纳米氯化铁、纳米碳、纳米硒、纳米氧化铝、纳米氧化镁,其中最优选是纳米SiO2。
在第四方面,本发明提供了本发明第一方面的提取物或本发明第三方面的药物组合物作为药物中的应用,即提供了一种治疗方法,优选是抗菌、消炎、抗癌、降血脂、降血糖和/或抗病毒的方法,其包括向患者给药有效量的本发明第一方面的提取物或本发明第三方面的药物组合物。在本发明的一个具体实施方式中,抗菌是抗幽门螺旋杆菌;在本发明的另一个具体实施方式中,抗癌是抗结肠癌。
在第五方面,本发明提供了本发明第一方面的提取物在制备药物中的应用,优选所述药物是用于抗菌、消炎、抗癌、降血脂、降血糖和/或抗病毒的药物。特别优选所述应用包括制备含铋盐和/或锌盐的药物。在本发明的一个具体实施方式中,抗菌是抗幽门螺旋杆菌;在本发明的另一个具体实施方式中,抗癌是抗结肠癌。
二,发明详述及术语解释
本发明的目的在于提供了一种含黄酮和植物酸的中药植物的提取物,尤其是甘草提取物,其中指标成分含量稳定,质量可控,而且在抗菌、消炎、抗癌、降血脂、或降血糖等多方面的效果优异。另外,本发明的目的还在于提供了该提取物的提取方法、含有该提取物的药物组合物(尤其是和铋或锌盐配制成的组合物)等,能治疗人体疾病并对人体有广泛的保健作用,对胃肠疾病有很好的防治作用,尤其是对与幽门螺杆菌有关的肠胃病及癌症等。
在第一方面,本发明提供了含黄酮的中药植物的提取物,其中所述植物的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt),优选为12-35%,更优选为16-32%,最优选为20-26%,而且所述植物的植物酸占所述提取物的含量≥0.3%(wt/wt),优选为0.4-1%,更优选为0.5-0.9%,最佳为0.6-0.8%。也优选,其中所述含黄酮的中药植物是甘草,优选选自乌拉尔和光果甘草。更优选,甘草的总黄酮包含甘草素、甘草苷、异甘草素和异甘草苷,其中甘草素、甘草苷、异甘草素和异甘草苷这四种特定黄酮类物质占所述提取物的含量≥4%,优选为6-16%,更优选为8-15%,最优选为11-13%。还优选所述提取物由依次包括用水浸泡和用醇提取的提取方法制备而得,例如,其由包括以下步骤的提取方法制备:
(1)将待提取的所述含黄酮的中药植物粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
优选其中所述含黄酮的中药植物与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶5,更优选小于1∶6,更优选重量之比为1∶7-12,最优选重量之比为1∶8-10。
在本文中,术语“黄酮”或“黄酮类化合物”指的是能从天然植物中提取的黄酮结构类似物的混合物或分离产物,其中所述混合物在本文中也被称为“总黄酮”。黄酮包括但不限于酚类、多酚类、酮类、素类、黄酮类、异黄酮类、苷类、查尔酮类,合适的例子还包括,五眼果黄酮(参见CN 1139673A)、山楂黄酮(参见CN 1232031A)、板栗花黄酮(参见CN 1323797A、CN 1569869A)、异槲皮素(参见CN 1355797A)、红花黄酮(参见CN 1363684A)、大豆异黄酮(参见CN 1375492)、蒲黄黄酮(参见CN 1468859)、葛根素(参见CN 1511840A,US4985408A)、竹叶黄酮(参见CN 1513447A)、黄细心黄酮糖苷(参见CN 1515583)、水翁花类黄酮(参见CN 1544428)、尼泊尔鸢尾异黄酮(参见CN 1594307A)、醋柳黄酮(参见CN 1686107)以及甘草总黄酮等等,这些文献中的内容都纳入本文参考。相应地,术语“含黄酮的中药植物”指的是已经发现含有黄酮并用作为中药材的植物或其部分,如对应前述例子的五眼果、山楂、板栗花、红花、大豆、蒲黄、葛根、黄细心、水翁花、尼泊尔鸢尾、醋柳以及甘草等。其中,术语“植物部分”指的是植物的器官,如根、茎、叶、皮等。
在本文中,术语“植物酸”指的是能从天然植物中提取的含羧基并呈酸性的分子。在本发明针对甘草的具体实施方式中,植物酸指的是甘草酸。
在本文中,百分含量如未加特别指明,如果所含的物质是固体,则指重量百分比含量;如果所含的物质是液体,并包含在液体溶剂中,则指体积百分比含量。
在第二方面,本发明提供了提取含黄酮的中药植物以制备提取物的方法,其依次包括用水浸泡和用醇提取的步骤。优选其中所述提取物是本发明第一方面的含黄酮的中药植物的提取物。例如,其中所述植物的总黄酮占所述提取物的含量≥10%(wt/wt),优选为12-35%,更优选为16-32%,最优选为20-26%,而且所述植物的植物酸占所述提取物的含量≥0.3%(wt/wt),优选为0.4-1%,更优选为0.5-0.9%,最佳为0.6-0.8%。
优选在第二方面中,所述含黄酮的中药植物是甘草,优选选自乌拉尔和光果甘草。
优选在第二方面中,所述含黄酮的中药植物与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶5,更优选小于1∶6,更优选重量之比为1∶7-12,最优选重量之比为1∶8-10。也优选,其中用水浸泡5-10小时,更优选6-8小时,最优选7小时。另外,也优选用水浸泡后用水洗涤一次或几次,更优选洗涤2-5次,最优选洗涤3次。其中,每次用水洗涤用的水温优选是50-70℃,更优选是55-65℃,最优选是60℃。其中也优选,每次用水洗涤3至10分钟,更优选4-6分钟,最优选5分钟。
优选在第二方面中,用醇提取优选是用醇浸泡,优选浸泡所用醇的温度是75-90℃,更优选是80-88℃,最优选是85℃;也优选用醇浸泡1-5小时,更优选2-3小时,最优选2.5小时。醇的用量与前一步骤用水浸泡所用的水的体积之比为1∶0.5-3,更优选为1∶1-2.5,最优选重量之比为1∶1.8-2.2。通常上述醇浸泡是在封闭的容器内进行的,如可以通过水浴回流的方式避免醇的挥发损失。另外,也优选醇选自乙醇、甲醇、丙醇,更优选是≥95%的乙醇或甲醇,如95%乙醇。
在一个具体实施方式中,本发明第二方面的方法包括以下步骤的提取方法:
(1)将待提取的所述含黄酮的中药植物粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
其中,用水浸泡优选是用水完全浸没所述含黄酮的中药植物并静置;其中,保留固体物可以采用干燥的方式去除液体部分,在本发明的一个具体实施方式中,干燥可以用烘箱在55-65℃干燥,优选在60℃干燥;其中,保留提取液可以用过滤的方式去除固体部分。
本发明第二方面的方法取同地域同年甘草重复(n=10)进行提取,其作为质量控制指标的成分稳定:总黄酮含量处于20-26%(wt/wt),其中四种黄酮(甘草素、甘草苷、异甘草素和异甘草苷)含量处于8-12%(wt/wt),甘草酸含量处于0.5-1%(wt/wt)。
在第三方面,本发明提供了一种药物组合物,其包括本发明第一方面的提取物和药学上可接受的辅剂。在本文中,术语“药学上可接受的辅剂”包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等,它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。本发明的药物制剂包含一种或多种本发明第一个方面所述的药物组合物作为活性成分,将该药物组合物和药学上可接受的辅剂(如本领域普通技术人员所熟知的载体、赋形剂、稀释剂等)组合在一起,配制成各种制剂,优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式,如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂等剂型以及各种缓释剂型,从而适合各种给药形式,例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。其中载体、赋形剂、稀释剂是药学上可接受的并与活性成分相容。在本发明的具体实施方式中,优选的剂型是口服剂型。
优选在第三方面中,本发明的药物组合物中的辅剂优选包括能够具有表面活性剂作用的、药学上可接受的并与活性成分相容的辅剂。这样的辅剂能与本发明药物组合物中的活性成分形成空隙固溶体,用以进一步提高药物溶出速率和生物利用度。合适的辅剂有聚乙二醇类、聚维酮类水溶性载体,包括PEG2000-20000或PVP K15-K90或PVA或PVP-PVA或CPD等。
特别优选在第三方面中,本发明的药物组合物还包括铋盐和/或锌盐,优选包括铋无机盐和/或锌无机盐,如铝酸铋、氧化铋、次没食子酸铋、枸橼酸铋、氯化铋、硫酸次碳酸铋、硝酸铋、次硝酸铋、铋锭等,又如氧化锌、硫酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、牛磺酸锌、柠檬酸锌、氢氧化锌等。优选其中的本发明第一方面的提取物和铋盐的重量之比为1∶1-100,更优选为1∶10-50;也优选其中的本发明第一方面的提取物和锌盐的重量之比为1∶1-100,更优选为1∶10-50。组合使用铋盐和/或锌盐以及本发明第一方面的提取物,能够产生协同效应,提高疗效。
在第四方面,本发明提供了本发明第一方面的提取物或本发明第三方面的药物组合物作为药物中的应用,即提供了一种治疗方法,优选是抗菌、消炎、抗癌、降血脂、降血糖和/或抗病毒的方法,其包括向患者给药有效量的本发明第一方面的提取物或本发明第三方面的药物组合物。在本文中,患者指的是需要接受治疗的哺乳动物,优选是人。在本发明的一个具体实施方式中,抗菌是抗幽门螺旋杆菌;在本发明的另一个具体实施方式中,抗癌是抗结肠癌。给药的剂量和形式一般由医师根据患者的具体情况(如年龄、体重、性别、患病时间、身体状况等)确定。一般而言,以药物组合物中的本发明第一方面的提取物计,给药的剂量为1~1000mg/kg患者体重,优选为10~100mg/kg。需要特别指出的是,尽管在本发明的具体实施方式中给出了一定的给药剂量,但是本发明所涵盖的剂量并不受此限制,由于患者具体情况会发生变化,因此给药的剂量也会发生变化,选取合适的量是在临床医师的能力范围内的。给药形式根据药物组合物的剂型来确定,适合的给药形式有口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等给药形式,优选口服的给药形式。
在第五方面,本发明提供了本发明第一方面的提取物或本发明第三方面的药物组合物在制备药物中的应用,优选所述药物是用于抗菌、消炎、抗癌、降血脂、降血糖和/或抗病毒的药物。特别优选所述应用包括制备含铋盐和/或锌盐的药物。在本发明的一个具体实施方式中,抗菌是抗幽门螺旋杆菌;在本发明的另一个具体实施方式中,抗癌是抗结肠癌。其中针对同一大类患者,可以制备出有效成分含量确定的剂型,例如在本发明的一个具体实施方式中,对于中老年高血糖高血脂病人,可以制成每片含本发明第一方面的提取物360mg的片剂,以方便服用。
本发明引用了现有公开文献,这些文献是为了更清楚地描述本发明,它们的全文内容均纳入本文之中,就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
为了便于理解,以下将通过具体的实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是,这些描述仅仅是示例性的描述,并不构成对本发明范围的限制。利用本发明实施例所述的方法,也可以获得本发明其他的技术方案。依据本说明书的论述,本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
具体实施方式
实施例1 甘草提取物的制备和比较
(1)甘草提取物G007-1和G007-2的制备
取乌拉尔甘草(购自北京同仁堂,北京,中国)全草100g,粉碎,向其加入水800ml浸没,于85℃水浴7小时。然后,过滤保留甘草渣(固体),对其用60℃温水洗涤3次,其中每次洗涤用水800ml浸泡甘草渣5分钟后过滤去除水。将洗涤过的甘草渣置于烘箱中以60℃干燥17小时。取干燥后的甘草渣加入95%(V/V)乙醇500ml,于85℃水浴回流2.5小时,然后滤出液体,旋转蒸发,浓缩,并置于烘箱中以60℃干燥20小时,得甘草提取物4.5克,被命名为G007-1。
重复以上过程,其中唯一的不同是用于浸泡和洗涤的水量为1000ml,得甘草提取物4.9克,被命名为G007-2。
(2)甘草提取物CK1的制备
作为比较的实例,CK1的制备与G007的制备仅在水处理时用水量有区别。取乌拉尔甘草(购自北京同仁堂,北京,中国)全草100g全草100g,粉碎,向其加入水500ml浸没,于85℃水浴7小时。然后,过滤保留甘草渣(固体),对其用60℃温水洗涤3次,其中每次洗涤用水500ml浸泡甘草渣5分钟后过滤去除水。将洗涤过的甘草渣置于烘箱中以60℃干燥17小时。取干燥后的甘草渣加入95%乙醇500ml,于85℃水浴回流2.5小时,然后滤出液体,旋转蒸发,浓缩,并置于烘箱中以60℃干燥20小时,得甘草提取物4.6克,被命名为CK1。
(3)甘草提取物CK2的制备
作为比较的实例,CK2的制备是现有常用的制备方法,其与G007的制备主要在于没有水处理的步骤。取乌拉尔甘草(购自北京同仁堂,北京,中国)全草100g,粉碎,向其加入500ml的100%乙醇,于室温浸泡5h,然后滤出液体,旋转蒸发,浓缩,并置于烘箱中以60℃干燥20小时,得甘草提取物5克,被命名为CK2。
(4)甘草提取物CK3的制备
对用实施例1(3)的方法制备的10克CK2,用5倍(wt/wt)石油醚于室温浸泡5小时,然后滤出液体,旋转蒸发,浓缩,并置于烘箱中以60℃干燥20小时,得甘草提取物,被命名为CK3。
(5)各甘草提取物中成分的比较
通过HPLC对各成分峰的计算,各甘草提取物中所含成分占提取物的重量百分比如表I所示。其中,G007-1和G007-2中作为指标成分的总黄酮含量稳定在20%以上,四种黄酮总和的含量稳定在10%以上,而且甘草酸的含量稳定在0.5%以上。
表I 各甘草提取物的指标成份含量
样品/组分 | 总黄酮含量(%) | 四种黄酮#总和的含量(%) | 甘草酸的含量(%) |
G007-1 | 22.8 | 11.6 | 0.73 |
G007-2 | 25.2 | 11.8 | 0.74 |
CK1 | 12.4 | 4.1 | 0.83 |
CK2 | 7.9 | 2.6 | 0.3 |
CK3 | 50.3 | 25.7 | 未检出 |
#四种黄酮指的是甘草素、甘草苷、异甘草素和异甘草苷。
实施例2 甘草提取物的抗菌试验
利用常用微生物技术所述的最低抑菌浓度(MIC)测定方法,检测实施例1所制备的甘草提取物以逐渐稀释溶液浓度在细菌能够生长的环境中抑制细菌繁殖的必要浓度。结果表明,G007-1和G007-2明显优于其他甘草提取物,而且两者抗菌非常相近。
表II 各甘草提取物对HP的MIC
*MIC值为5个独立重复实验的平均值。
实施例3 甘草提取物的抗肿瘤效果
利用《中药药理研究方法学》所述的方法,检测实施例1所制备的甘草提取物对人癌异种移植瘤动物模型的抗肿瘤效果。简而言之,用人结肠癌细胞株HT-29接种在体重18-23克重的BAL/C裸小鼠皮下,接种24小时后开始灌胃给药实施例1所制备的甘草提取物,六周后结果如下表III所示。结果表明,G007-1和G007-2明显优于其他甘草提取物,而且两者抗肿瘤效果非常相近。
表III 肿瘤生长抑制效果
分组 | 用量/只 | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(%)* | 供试数 |
CK | 0 | 1.03±0.25 | 0 | 10 |
G007-1 | 25mg | 0.38±0.19 | 75% | 10 |
G007-2 | 25mg | 0.21±0.12 | 79.5% | 10 |
CK1 | 25mg | 0.64±0.13 | 27% | 10 |
CK2 | 25mg | 0.62±0.16 | 26.3% | 10 |
CK3 | 25mg | 0.64±0.13 | 41.5% | 10 |
*抑瘤率(%)=(对照CK平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照CK平均瘤重×100%
实施例 4甘草提取物对高血糖高血脂(“双高”)病人的药效临床观察。
根据国家食品药品管理局的临床实验标准执行,对不同组的病人(年龄在45-55岁,十人一组,男女各半,其空腹血糖7.5mM/L以上,血清胆固醇300mg/100ml以上)分别口服给药G007-1和CK2,每次给药G007-1和CK2 360mg,每日三次,进行三周。三周后抽血化验血糖、血脂,结果如下表IV-A和IV-B所示。结果表明,G007-1对“双高”病人的血糖平均降低约22%,血清胆固醇平均降低约38%,远远优于CK2降血糖、血脂不到10%的效果。
表IV-A G007-1用药前后的血糖、血脂比较
表IV-B CK2用药前后的血糖、血脂比较
实施例5 甘草提取物和铋或锌盐的组合物配制
依次取次硝酸铋15、30、45、和75g,分别溶于99.5%(g/mL)冰醋酸溶液中,配制成浓度为1-1.5%(g/mL)的铋盐溶液;各取实施例1所制备的G007-2粉末1克,溶于99.5%的冰醋酸溶液中,浓度为1-1.5%(g/mL),分别与上述铋盐溶液混合,干燥可制得G007-2和铋盐的组合物,依次分别被命名为G007铋-1(G007与铋的重量比为1∶15)、G007铋-2(G007与铋的重量比为1∶30)、G007铋-3(G007与铋的重量比为1∶45)和G007铋-4(G007与铋的重量比为1∶75)。
重复以上步骤,其中次硝酸铋被替换成葡萄糖酸锌45g,可制得G007-2和锌盐的组合物,依次分别被命名为G007锌-3。
实施例6 甘草提取物对小鼠实验性胃螺旋杆菌感染性胃炎的作用
利用《中药药理研究方法学》所述的方法,对Balb/C小鼠(雌雄各半)灌服幽门螺旋杆菌和猫胃螺旋杆菌(Helicobacter Pylori,Hp;Helicobacter felis,Hf)菌液,形成的幽门螺旋杆菌感染性胃炎动物模型,然后分别灌胃给药G007-2、CK1、CK2、CK3、G007铋-3、G007锌-3、次硝酸铋及葡萄糖酸锌,空白对照组灌胃给药生理盐水,每天给药1次,持续四周。然后根据《中药药理研究方法学》所述的细菌学检查及炎症程度检查方法来评价疗效,其中细菌培养转阴者为根治;炎症程度分级标准:炎细胞浸润累及黏膜浅层1/3以内为轻度,1/3-2/3为中度,超过2/3者为重度,结果如表V-A和表V-B所示。结果表明,G007铋-3控制炎症、根除感染的效果最佳,其次是G007-2,都高于其他对照组。
表V-A 对HP感染的根除作用
样品/组分(每组10只小鼠) | 剂量(mg/kg) | 根治率 |
G007-2 | 25 | 8/10 |
CK1 | 25 | 6/10 |
CK2 | 25 | 3/10 |
CK3 | 25 | 5/10 |
G007铋-3 | 25 | 9/10 |
G007锌-3 | 25 | 7/10 |
葡萄糖酸锌 | 25 | 3/10 |
次硝酸铋 | 25 | 5/10 |
生理盐水对照组 | 25ml | 0/12 |
表V-B 对HP感染造成的炎症药效学试验
实施例7 本发明的甘草提取物和铋盐的组合物对现有药物制剂(陈香露白露片)的改造
陈香露白露片是现有药物制剂,可参见《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》(第八册)。
由于本发明的甘草提取物远优于陈香露白露片中的甘草成分,因此可以替代使用。具体而言,改造的制剂的工艺流程为:按实施例3,取250克甘草提取物G007-2、1800克次硝酸铋制成G007-2和铋盐的组合物;然后将该组合物与2500克中药填充剂【该中药填充剂的制法为:取陈皮500-3000g、川木香100-1000g、大黄100-500g、石菖蒲100-300g,混合并粉碎成细粉,与碳酸镁100-1000g、氧化镁100-1000g、碳酸氢钠500-2000g粉末混合混匀】混合,再加入片剂成型剂至10kg,充分混合均匀,制粒得3万。
Claims (18)
1.含黄酮的甘草的提取物,所述提取物由依次包括用水浸泡和用醇提取的提取方法制备而得,其特征在于,所述提取物中,所述甘草的总黄酮占所述提取物的含量为16-30%(wt/wt),而且所述甘草的植物酸占所述提取物的含量为0.4-1%(wt/wt),其中,所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶6。
2.权利要求1所述的提取物,其中所述甘草的总黄酮占所述提取物的含量为20-26%(wt/wt)。
3.权利要求1所述的提取物,其中所述甘草的植物酸占所述提取物的含量为0.5-0.9%(wt/wt)。
4.权利要求3所述的提取物,其中所述甘草的植物酸占所述提取物的含量为0.6-0.8%(wt/wt)。
5.权利要求1所述的提取物,其中所述甘草选自乌拉尔甘草和光果甘草。
6.权利要求1所述的提取物,其由包括以下步骤的提取方法制备:
(1)将待提取的所述含黄酮的甘草粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
7.权利要求1或6所述的提取物,其中所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比为1∶7-12。
8.权利要求7所述的提取物,其中所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比为1∶8-10。
9.提取含黄酮的甘草以制备提取物的方法,其依次包括用水浸泡和用醇提取的步骤,其特征在于,所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比小于1∶6。
10.权利要求9所述的方法,其包括以下步骤:
(1)将待提取的所述含黄酮的甘草粉碎后,用水浸泡并任选用水洗涤,然后保留固体物;
(2)用醇提取步骤(1)得到的固体物,并保留提取液,然后干燥。
11.权利要求9或10所述的方法,其中所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比为1∶7-12。
12.权利要求11所述的方法,其中所述含黄酮的甘草与用水浸泡所用的水的重量之比为1∶8-10。
13.药物组合物,其包括权利要求1-8之任一所述的提取物和药学上可接受的辅剂。
14.权利要求13所述的药物组合物,其还包括铋盐和/或锌盐。
15.权利要求13所述的药物组合物,其还包括铋无机盐和/或锌无机盐。
16.权利要求1-8之任一所述的提取物在制备用于抗菌、消炎、抗癌、降血脂、降血糖和/或抗病毒的药物中的应用。
17.权利要求16所述的应用,其中所述抗菌是抗幽门螺旋杆菌。
18.权利要求16所述的应用,其中所述抗癌是抗结肠癌。
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