CN102091084A - 一种复方胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方胶囊及其制备方法，该胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。该胶囊对治疗消化性溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

Description

一种复方胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，更具体涉及一种复方胶囊及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡(peptic ulcer)是临床上常见病多发病之一。我国是溃疡的高发地区，据统计约10%左右的人群在一生中曾经患过本病。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见，两者比例约1.56～5.6∶1。胃溃疡、十二指肠溃疡是一种慢性病、复发系数较大的病种，需较长时间的治疗，特别是幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡、十二指肠溃疡的患者。对患者来讲，药品的价格因素十分重要。因此，广大患者迫切需要疗效好、安全性高、价格低、不良作用小、耐用性好、对治疗胃溃疡、十二指肠溃疡疗效确切的产品。

美国于1997年采用兰索拉唑肠溶胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素片组合包装用于治疗消化性溃疡。目前国内亦刚分别采用兰索拉唑肠溶片剂、阿莫西林胶囊、克拉霉素片三种药物联用治疗消化性溃疡。不足之处是不良反应大，起效慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方胶囊及其制备方法，通过制备兰索拉唑肠溶微丸、克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸，并将三种微丸按科学剂量组合，对治疗消化性溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

本发明是通过如下技术方案实施的：

一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度2.0-4.0 mL·min^-1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.02-0.03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1）制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2）制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入EUDRAGIT^? L30D-55聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-3 0目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为微晶纤维素和交联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%，交联聚维酮占三者总量的4-6%。

   ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；

   ③软材的挤出：将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；

   ④挤出物滚圆：将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆；

    ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。

阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为维晶纤维素和交联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%；交联聚维酮占三者总量的4-6%。

    ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；

    ③软材的挤出：将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为80-100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

    ④挤出物滚圆：将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。

     ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

  本发明的优点在于：本发明研制出由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸，阿莫西林胃溶微丸制成的一类新药复方制剂，兰索拉唑肠溶微采用流化床生产工艺，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸采用挤出滚圆的生产工艺，具有制剂步骤短，操作简单，无特殊设备要求，减少了产品污染机会等优点，通过将三种微丸按科学剂量，有效组合组合，制备的复合胶囊具有药物起效快，对治疗消化性溃疡有显著的作用，有效的降低药物的不良反应，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

附图说明

图1 为溃疡指数实验，P＜0.05 vs 模型对照组；

图2为尿素酶活性比对试验，P＜0.05 vs 模型对照组；

图3为胃组织PGE2含量比对试验，P＜0.05 vs 模型对照组。

具体实施方式

一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35~40 ℃，喷浆速度2.0-4.0 mL·min^-1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.02-0.03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1）制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2）制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入EUDRAGIT^? L30D-55聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为微晶纤维素和交联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%，交联聚维酮占三者总量的4-6%。

   ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；

   ③软材的挤出：将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；

   ④挤出物滚圆：将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆；

    ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。

阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为维晶纤维素和交联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%；交联聚维酮占三者总量的4-6%。

    ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；

    ③软材的挤出：将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为80-100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

    ④挤出物滚圆：将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。

     ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

实施例1

一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑30mg，克拉霉素500mg，阿莫西林1000mg。

兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水30mL，搅拌下，缓慢加入0.3g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，依次加入1.5g羟丙基甲基纤维素，0.3g聚山梨酯-80作为增溶剂，避光加入兰索拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量30Hz，喷气压力0.2 MPa，物料温度35 ℃，喷浆速度3.0mL·min^-1，制得含兰索拉唑30的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.025的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.25的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为5 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.25g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1）制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0..2MPa，物料温度40 ℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取1.5g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为5%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2）制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0.2MPa，物料温度37 ℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成20%的浓度，搅拌均匀；另取纯化水80 mL，加入0.6g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入3.0g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入EUDRAGIT^? L30D-55聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量40 Hz，喷气压力0.2MPa，物料温度37℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥10min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为微晶纤维素和交联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的22%，交联聚维酮占三者总量的5%。

   ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重40%的蒸馏水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；

   ③软材的挤出：将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为70r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；

   ④挤出物滚圆：将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度830r/min，滚圆时间5min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆；

    ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。

阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀；辅料为维晶纤维素和交联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的21%；交联聚维酮占三者总量的5%。

    ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量55%的质量浓度为50%的乙醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；

    ③软材的挤出：将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为90r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

    ④挤出物滚圆：将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为830r/min，滚圆时间7min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。

     ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

实施例2

一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑20mg，克拉霉素400mg，阿莫西林900mg。

兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20mL，加入0.4g无水碳酸钠，依次加入1.0羟丙基甲基纤维素，加入0.4 g聚山梨酯-80，避光加入兰索拉唑，搅拌成均匀的混悬液；沸腾风量20 Hz，喷气压力0.3 MPa，物料温度40 ℃，喷浆速度2.0mL·min^-1，制得含兰索拉唑40%的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.03 g的无水碳酸钠，加入纯化水搅拌下溶解，加入1.5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素溶液；加入0.2g药用微粉化二氧化钛，搅拌得碱性隔离层包衣溶液；沸腾风量30 Hz，喷气压力0.3 MPa，物料温度35℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取1.0g的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；沸腾风量30Hz，喷气压力0.3MPa，物料温度35℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10%的浓度；另取纯化水95 mL，加入0.5g的柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，再加入2.0g的滑石粉搅拌均匀；沸腾风量30Hz，喷气压力0.3 MPa，物料温度35℃，喷浆速度6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20%，交联聚维酮占三者总量的6%。

   ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35%的蒸馏水；

   ③软材的挤出：挤压机挤出速度为60r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；

   ④挤出物滚圆：滚圆速度800r/min，滚圆时间8min；

    ⑤微丸干燥。

阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的25%；交联聚维酮占三者总量的4%。

    ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量60%的质量浓度为50%的乙醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；

    ③软材的挤出：挤压机挤出速度为80r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

    ④挤出物滚圆：滚圆速度为800r/min，滚圆时间8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。

     ⑤微丸干燥。

未提及部分与实施例1相同。

实施例3

一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑40mg，克拉霉素600mg，阿莫西林1100mg。

兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水40mL，缓慢加入0.2g无水碳酸钠，依次加入2.0 g羟丙基甲基纤维素，加入0.2 g聚山梨酯-80，避光加入兰索拉唑，沸腾风量40 Hz，喷气压力0.1 MPa，物料温度35 ℃，喷浆速度4.0 mL·min^-1，制得含兰索拉唑20%的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.02g的无水碳酸钠，搅拌下充分溶解，加入1.0g羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.3g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40 Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度40 ℃，喷浆速度3.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取2.0g的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.4g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度40 ℃，喷浆速度3.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成30%的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75mL，加入0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，加入4.0 g的滑石粉搅拌均匀；沸腾风量50 Hz，喷气压力0.1 MPa，物料温度40 ℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥15min即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的25%，交联聚维酮占三者总量的4%。

   ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重45%的蒸馏水；

   ③软材的挤出：挤压机挤出速度为80r/min；

   ④挤出物滚圆：滚圆速度850r/min，滚圆时间3min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆；

    ⑤微丸干燥。

阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20%；交联聚维酮占三者总量的6%。

    ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量50%的质量浓度为50%的乙醇溶液；

    ③软材的挤出：挤压机挤出速度为100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

    ④挤出物滚圆：滚圆速度为850r/min，滚圆时间5min；

     ⑤微丸干燥。

未提及部分与实施例1相同。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

性能测试

本发明—复方胶囊药效学试验研究

1 仪器与材料

CHA-S恒温振荡器(上海阳光实验仪器有限公司)；

303-4电热保温箱(上海阳光实验仪器有限公司)；

幽门螺旋杆菌（国际标准菌株 NCTC11637,由中国疾病控制中心传染病预防控制所国家HP菌株库提供）；

幽门螺旋杆菌尿酶比色法定量检测试剂盒（上海杰美基因医药科技有限公司，批号：061109）

NO试剂盒（南京建成有限公司，批号：060902）；

新西兰兔（普通级），体质量2.0～2.5kg，雌雄各半，由上海市淞江区松联实验动物厂提供，许可证号：SCXK(沪 2007-0011)。

2  方法与结果

2.1 幽门螺旋杆菌致家兔胃溃疡实验

2.1.1溃疡指数实验

取家兔60只，雌雄各半，体质量2.0～2.5kg,，随机均衡分为6组。每组10只，即模型对照组给予等量蒸馏水；高剂量组：兰索拉唑2.8mg/kg、克拉霉素46.6mg/kg、阿莫西林93.2 mg/kg；中剂量组：兰索拉唑1.4mg/kg、克拉霉素23.3mg/kg、阿莫西林46.6 mg/kg；低剂量组:兰索拉唑0.7mg/kg、克拉霉素11.6mg/kg、阿莫西林23.3 mg/kg；试验组1:兰索拉唑1.4mg/kg、克拉霉素23.3mg/kg；试验组2:兰索拉唑1.4mg/kg、阿莫西林46.6mg/kg。胃感染HP（106 CFU ml^-1）2.8mL/只，隔天1次，共8次，模型组只给Hp菌，不给治疗药物，其余各组均按要求每天早晚用导尿管各给药一次，并辅以一定量的水，连续给药14d后，处死家兔。打开腹腔，结扎贲门和幽门，胃内注入体积分数为1%的甲醛溶液10ml，取胃，置于体积分数为1%的甲醛溶液中固定15min，沿胃大弯剪开，冲洗胃内容物，平展于玻璃板上，在解剖显微镜下读取溃疡点数，计算溃疡指数和溃疡抑制率。

溃疡指数：各组家兔溃疡点数之和的均值。

溃疡抑制率计算方法：溃疡抑制率（%）=[（对照组溃疡指数-给药组溃疡指数）/对照组溃疡指数] ×100%。

试验结果见图1

图1表明高剂量组和中剂量组的动物溃疡指数比模型组显著降低，提示对HP诱导的家兔胃溃疡均有降低溃疡指数的作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。

尿素酶实验

取家兔60只，雌雄各半，体质量2.0～2.5kg,随机均衡分为6组。实验分组，给药剂量及实验操作同上所述，于给药14d后处死家兔，打开腹腔，取胃，做胃组织幽门螺旋杆菌的尿素酶活性定量检测。同时取各组动物胃组织，福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，40.0×2.3倍光镜观察，作病理组织学检查。

病理结果显示模型组可见胃黏膜脱落、坏死。局部可见点状溃疡，胃黏膜上皮细胞内可见似小杆菌样结构，核深染。高剂量组和中剂量组未见胃黏膜有异常病理改变。低剂量组、试验组1和试验组2胃黏膜未见萎缩、脱落，可见点状小溃疡。

尿素酶活性的测定：取胃体中下部组织一块，称重，用生理盐水冲洗表面，用滤纸擦干，按为组织重量1g加生理盐水9ml，制备组织匀浆。按试剂盒方法测定尿素酶活性、PGE、NO含量，计算体内抑菌率。

抑菌率（%）=（模型对照组尿素酶活性-给药组尿素酶活性）/模型对照组尿素酶活性。

试验结果见图2，图3。

  图2表明可见高剂量组和中剂量组的动物尿素酶活性比模型组显著降低，体内抑菌率高，提示有较好的体内抗菌作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。

图3表明高剂量组和中剂量组动物胃组织PGE2含量比模型组显著升高，而动物胃组织NO含量比模型组显著降低。各剂量组对各项指标的影响呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。

溃疡的形成有多种因素，如HP的感染、胃酸分泌过多、胃黏膜损伤等。HP的感染是引起胃溃疡的最重要的原因。它的主要机制是：HP感染后的炎症造成胃黏膜损伤，而损伤的胃黏膜不能有效抵御胃内的低酸度而造成溃疡。本研究复方胶囊体内药效学实验结果表明，复方胶囊对于家兔胃溃疡模型具有降低溃疡指数的作用，抑制率呈现剂量效应相关性。对于HP致胃溃疡家兔具有降低胃组织尿素酶活性和NO含量、升高PGE含量的作用。复方胶囊的高中剂量组胃组织中PGE含量升高，这对其自身有较强的保护作用。其保护机制为: a.减少H⁺逆向弥散，保护胃黏膜屏障；b.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面黏液厚度，增强对损伤刺激的修复功能；c.刺激黏膜基底细胞向表面移行，促进胃黏膜上皮细胞再生；d.增加黏膜血流量；e.抑制肥大细胞脱颗粒,稳定溶酶体膜等；f.刺激多种生长因子的产生而促进组织修复。近年发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合, 阻断胃酸的分泌。

NO是一种内皮舒张因子，在机体的免疫系统中发挥重要作用，研究结果表明, NO可以产生人体内多种细胞。如当体内受体内毒素刺激T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞被激活，产生大量的诱导型NOS和超氧化物阴离子自由基，从而合成大NO和H₂O₂，有利于杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物，在炎症损伤方面起着十分重要的作用。

Claims (7)

1.一种复方胶囊，其特征在于，所述的复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为：兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

2.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：所述的兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1）主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35～40 ℃，喷浆速度2.0-4.0 mL·min^-1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸；

2）隔离层包衣的具体操作为：

取0.02-0.03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1）制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

3）中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2）制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4）肠溶层包衣的具体操作为：

取EUDRAGIT^?L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入EUDRAGIT^? L30D-55聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0.1-0.3 MPa，物料温度35-40 ℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。

3.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：所述的克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀；

  ②软材制备：向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；

  ③软材的挤出：将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；

  ④挤出物滚圆：将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆； 

  ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。

4.根据权利要求3所述的复方胶囊，其特征在于：所述步骤①中的辅料为微晶纤维素和交联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%，交联聚维酮占三者总量的4-6%。

5.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：所述的阿莫西林胃溶微丸制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为：

①干粉混合：将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀；

  ②软材制备：向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；

  ③软材的挤出：将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为80-100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;

  ④挤出物滚圆：将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;

 ⑤微丸干燥：将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥，过25-30目筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。

6.根据权利要去5所述的复方胶囊，其特征在于：所述的辅料为维晶纤维素和交联聚维酮，微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%；交联聚维酮占三者总量的4-6%。

7.一种如权利要求1、2、3、4、5或6所述的复方胶囊的制备方法，其特征在于：将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

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