CN103405462A - 一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊及其制备方法，该胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸、克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成，处方中主要含艾普拉唑5-10mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。该胶囊对治疗消化性溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

Description

一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，更具体涉及一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡(peptic ulcer)是临床上常见病多发病之一。我国是溃疡的高发地区，据统计约10％左右的人群在一生中曾经患过本病。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见，两者比例约1.56～5.6∶1。胃溃疡、十二指肠溃疡是一种慢性病、复发系数较大的病种，需较长时间的治疗，特别是幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡、十二指肠溃疡的患者。对患者来讲，药品的价格因素十分重要。因此，广大患者迫切需要疗效好、安全性高、价格低、不良作用小、耐用性好、对治疗胃溃疡、十二指肠溃疡疗效确切的产品。

艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。

目前国内亦刚分别采用艾普拉唑肠溶片剂、阿莫西林胶囊、克拉霉素片三种药物联用治疗消化性溃疡。不足之处是不良反应大，起效慢。市场上并未有艾普拉唑、阿莫西林及克拉霉素的复方制剂，本专利的申请能弥补这部分的空白。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊及其制备方法，通过制备艾普拉唑肠溶微丸、克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸，并将三种微丸按科学剂量组合，对治疗消化性溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

本发明的艾普拉唑复方胶囊与其他拉唑类的复方胶囊相比，用药剂量低，疗效大，处方配比更优，不良反应低。

本发明是通过如下技术方案实施的：

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成，处方：艾普拉唑5-10mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入艾普拉唑5-10g，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量20-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度2.0-4.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑20-40％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操怍为：

取0.02-0.03g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1：

3)中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成10-30％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入

聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的艾普拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量30-50Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

本发明的优点在于：本发明研制出由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸，阿莫西林缓释微丸制成的一类新药复方制剂，艾普拉唑肠溶微丸、克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸采用流化床生产工艺，具有制剂步骤短，操作简单，无特殊设备要求，减少了产品污染机会等优点，通过将三种微丸按科学剂量，有效组合组合，制备的复合胶囊具有药物起效快，对治疗消化性溃疡有显著的作用，有效的降低药物的不良反应，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。

【具体实施方式】

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成，处方：艾普拉唑5-10mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入艾普拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量20-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35～40℃，喷浆速度2.0-4.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑20-40％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.02-0.03g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1：

3)中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成10-30％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的艾普拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量30-50Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

实施例1

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成。

处方1：

艾普拉唑   7.5mg

克拉霉素   500mg

阿莫西林   1000mg

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水30mL，搅拌下，缓慢加入0.3g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，依次加入1.5g羟丙基甲基纤维素，0.3g聚山梨酯-80作为增溶剂，避光加入艾普拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量30Hz，喷气压力0.2MPa，物料温度35℃，喷浆速度3.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑7.5mg的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.025的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.25的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为5％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.25g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶浓；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0-2MPa，物料温度40℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；

3)中性层包衣的具体操作为：

取1.5g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为5％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0.2MPa，物料温度37℃，喷浆速度4.0mL·min^-1：

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成20％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水80mL，加入0.6g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入3.0g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入

聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的艾普拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量40Hz，喷气压力0.2MPa，物料温度37℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥10min，过25-30目筛网筛分，即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

一种复方胶囊的制备方法为将艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸按所述质量比混匀，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。

实施例2

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成。

处方2：

艾普拉唑   5mg

克拉霉素   400mg

阿莫西林   900mg

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20mL，加入0.4g无水碳酸钠，依次加入1.0羟丙基甲基纤维素，加入0.4g聚山梨酯-80，避光加入艾普拉唑，搅拌成均匀的混悬液；沸腾风量20Hz，喷气压力0.3MPa，物料温度40℃，喷浆速度2.0mL.min-1，制得含艾普拉唑40％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.03g的无水碳酸钠.加入纯化水搅拌下溶解，加入1.5g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4％的羟丙基甲基纤维素溶液；加入0.2g药用微粉化二氧化钛，搅拌得碱性隔离层包衣溶液；沸腾风量30Hz，喷气压力0.3MPa，物料温度35℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；

3)中性层包衣的具体操作为：

取1.0g的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；沸腾风量30Hz，喷气压力0.3MPa，物料温度35℃，喷浆速度5.0mL·min^-1；

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成10％的浓度；另取纯化水95mL，加入0.5g的柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，再加入2.0g的滑石粉搅拌均匀；沸腾风量30Hz，喷气压力0.3MPa，物料温度35℃，喷浆速度6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5min，过25-30目筛网筛分，即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

未提及部分与实施例1相同。

实施例3

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成。

处方3：

艾普拉唑   10mg

克拉霉素   600mg

阿莫西林   1100mg

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水40mL，缓慢加入0.2g无水碳酸钠，依次加入2.0g羟丙基甲基纤维素，加入0.2g聚山梨酯-80，避光加入艾普拉唑，沸腾风量40Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度35℃，喷浆速度4.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑20％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.02g的无水碳酸钠，搅拌下充分溶解，加入1.0g羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.3g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0.IMPa，物料温度40℃，喷浆速度3.0mL·min^-1；

3)中性层包衣的具体操作为：

取2.0g的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为4％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.4g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0.IMPa，物料温度40℃，喷浆速度3.0mL·min^-1：

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成30％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75mL，加入0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，加入4.0g的滑石粉搅拌均匀；沸腾风量50Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度40℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥15min即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

未提及部分与实施例1相同。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

实施例4

一种复方胶囊是由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成。

处方3：

艾普拉唑   4mg

克拉霉素   400mg

阿莫西林   900mg

艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水40mL，缓慢加入0.2g无水碳酸钠，依次加入2.0g羟丙基甲基纤维素，加入0.2g聚山梨酯-80，避光加入艾普拉唑，沸腾风量40Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度35℃，喷浆速度4.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑20％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.02g的无水碳酸钠，搅拌下充分溶解，加入1.0g羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.3g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0.IMPa，物料温度40℃，喷浆速度3.0mL·min^-1；

3)中性层包衣的具体操作为：

取2.0g的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为4％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.4g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0.IMPa，物料温度40℃，喷浆速度3.0mL·min^-1：

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取聚合物30％的固体分散体，用纯化水配备成30％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75mL，加入0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，加入4.0g的滑石粉搅拌均匀；沸腾风量50Hz，喷气压力0.1MPa，物料温度40℃，喷浆速度4.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥15min即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。

未提及部分与实施例1相同。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

实施例5

艾普拉唑复方胶囊3在模拟上市包装的条件下，进行高温试验(在高温(60℃)下放置10天)，高湿试验(在25℃分别于相对湿度(90±5)％条件下放置10天)、强光照试验(照度为5000±500Lx的条件下放置10天)。参考艾普拉唑肠溶胶囊剂，制定本品的储藏条件为密封，在阴凉干燥处保存。艾普拉唑复方胶囊3：实施例3制备所得。

表1中“有关物质”的测定方法为：取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取艾普拉唑对照品1mg与艾普拉唑磺酰化物(5-(1H一吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基)甲基]-磺酰基-1H-苯并咪唑)对照品1mg，加流动相溶解并稀释至10ml，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，照含量测定项下的色谱条件进行试验，艾普拉唑与艾普拉唑磺酰化物的分离度应入于1.5。另取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使`主成分峰高约为满童程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

“艾普拉唑钠含量”、“克拉霉素含量”和“阿莫西林含量”的测定方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD，测定。

艾普拉唑磺酰化物(5-(1H一吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基)甲基]-磺酰基-1H-苯并咪唑)对照品：来自于丽珠医药集团股份有限公司。

试验结果见表1。

表1、艾普拉唑复方胶囊3稳定性试验结果

结论：考察结果显示，艾普拉唑复方胶囊3的含量均未明显降低，符合规定。本发明所述的艾普拉唑复方胶囊的处方、艾普拉唑复方胶囊制备方法及获得的艾普拉唑复方胶囊质量稳定。

实施例6

艾普拉唑复方胶囊与艾普拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊及克拉霉素片联合用药的药理学对比实验，幽门螺旋杆菌致小鼠胃溃疡实验

艾普拉唑复方胶囊1：实施例1制备所得

艾普拉唑复方胶囊2：实施例2制备所得

艾普拉唑复方胶囊3：实施例3制备所得

艾普拉唑复方胶囊4：实施例4制备所得

与艾普拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊及克拉霉素片联合用药对比。(艾普拉唑肠溶片：规格：5mg，丽珠集团丽珠制药厂；阿莫西林胶囊：规格：0.125g，西南药业股份有限公司；克拉霉素片：0.25g，上海现代制药股份有限公司)

仪器与材料

CHA-S恒温振荡器(上海阳光实验仪器有限公司)

303-4电热保温箱(上海阳光实验仪器有限公司)

幽门螺旋杆菌(国际标准菌株NCTC11637，有中国疾病控制中心传染病预防控制所国家HP菌株库提供)；

幽门螺旋杆菌尿酶比色法定量检测试剂盒(上海杰美基因医药科技有限公司)

NO试剂盒(南京建成有限公司)；

实验用雄性昆明小鼠，3周龄，雄性，16-18g，清洁级，由中山大学提供。

具体试验方法如下：

溃疡指数实验

取小鼠30只，雌雄各半，随机均衡分为6组，每组10只。各小鼠灌胃200微升Hp菌液(含菌5×10⁸CFU)，间隔2天，共感染3次。6组小鼠分别为模型对照组、联合用药组和复方胶囊1组，、复方胶囊2组、复方胶囊3组、复方胶囊4组。

模型对照组给予等量蒸馏水。联合用药组给予艾普拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊及克拉霉素片联合用药；艾普拉唑肠溶片一天一次，10mg/次；阿莫西林胶囊一天给药两次，0.55g/次；克拉霉素片一天给药2次，0.25g/次。复方胶囊1组给予艾普拉唑复方胶囊1，一天一次。复方胶囊2组给予艾普拉唑复方胶囊2，一天一次。复方胶囊3组给予艾普拉唑复方胶囊3，一天一次。复方胶囊4组给予艾普拉唑复方胶囊4，一天一次。

以上剂量皆为以成人剂量计，给药时换算为小鼠给药剂量。

实验连续给药持续14天，处死小鼠。打开腹腔，沿胃大弯切开，检查胃的糜烂情况。

结果列于表2中。

表2对小鼠幽门螺旋杆菌感染的胃溃疡作用

	小鼠数量	平均胃酸体积(ml)(抑制率％)	溃疡指数(mm)，(抑制率％)
				复方胶囊1组	10	2.7±2.6(40.0％)	14±7(44.0％)
复方胶囊2组	10	2.0±2.4(55.5％)	10±5(60.0％)
				复方胶囊3组	10	2.6±2.3(42.2％)	13±8(48.0％)
复方胶囊4组	10	3.3±2.8(26.7％)	17±8(32.0％)
				联合用药组	10	3.9±2.6(13.3％)	21±8(16.0％)
空白对照组	10	4.5±2.9	25±10

胃酸抑制率(％)＝(对照组平均胃酸体积一治疗组平均胃酸体积)/对照组平均胃酸体积×100％

溃疡指数抑制率(％)＝(对照组平均溃疡指数一治疗组平均溃疡指数)/对照组平均溃疡指数×100％

结论：(1)本发明所述的艾普拉唑复方胶囊治疗幽门螺旋杆菌胃溃疡效果优于艾普拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊及克拉霉素片联合用药；

(2)优选本发明所述的艾普拉唑复方胶囊2用于治疗幽门螺旋杆菌胃溃疡。

艾普拉唑复方胶囊一天只需给药一次，并且一次只需要吃一粒胶囊，远胜于艾普拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊及克拉霉素片联合用药的给药方式，具有显著的进步。

Claims (4)

1.一种含有艾普拉唑组合物的复方胶囊，其特征在于：所述的复方胶囊主要由艾普拉唑肠溶微丸，克拉霉素缓释微丸和阿莫西林缓释微丸组成，处方中含艾普拉唑5-10mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。

2.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑组合物的复方胶囊，其特征在于：所述的艾普拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；

其中，1)主药层包衣的具体操作为：

取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全后，依次加入1.0-2.0g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4g聚山梨酯-80作为增溶剂，溶解完全后，避光加入艾普拉唑，搅拌成均匀的混悬液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，控制沸腾风量的风机频率20-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35～40℃，喷浆速度2.0-4.0mL·min^-1，制得含艾普拉唑20-40％的主药层包衣微丸；

2)隔离层包衣的具体操作为：

取0.02-0.03g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1.0-1.5g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均匀的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸：控制沸腾风量的风机频率30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1：

3)中性层包衣的具体操作为：

取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6％的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均匀的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸：控制沸腾风量的风机频率30-40Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度3.0-5.0mL·min^-1；

4)肠溶层包衣的具体操作为：

取

聚合物30％的水分散体，用纯化水配备成10-30％的浓度，搅拌均匀；另取纯化水75-95mL，加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均匀，再加入2.0-4.0g的滑石粉搅拌均匀；将后者缓慢倒入

聚合物水分散体中，慢速搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的艾普拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；控制沸腾风量的风机频率30-50Hz，喷气压力0.1-0.3MPa，物料温度35-40℃，喷浆速度4.0-6.0mL·min^-1；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述艾普拉唑肠溶微丸。

3.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑组合物的复方胶囊，其特征在于：所述的克拉霉素缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将微粉化的克拉霉素药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述克拉霉素缓释微丸。

4.根据权利要求1所述的含有艾普拉唑组合物的复方胶囊，其特征在于：所述的阿莫西林缓释微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，缓释包衣，其中，

1)主药层包衣的具体操作为：

称取40目空白丸芯，置流化床包衣造粒机的料室内，将阿莫西林药粉、糖粉、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合，混合物过120目筛，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，开动流化床制粒包衣机；

2)缓释包衣的具体操作为：

取Eudragit NE30D90g，已经过过1250目筛的滑石粉28g，十二烷基硫酸钠0.21g，聚乙二醇60000.85g和适量的水，混合搅拌均匀，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得缓释包衣溶液；取上述已包克拉霉素载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述阿莫西林缓释微丸。