CN116726011A - 艾普拉唑用于调节消化道微生态的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及艾普拉唑或其药学上可接受的盐用于调节肠道微生态，特别是调节拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度的用途，还涉及艾普拉唑在降低肺部感染风险、调节胃微生态及血清胃泌素方面的用途，艾普拉唑尤其有利于对于幽门螺旋杆菌的治疗，更适合需要长期用药的个体，如胃食管反流症患者。
Description
技术领域
本发明涉及艾普拉唑或其药学上可接受的盐用于调节肠道微生态的用途，还涉及艾普拉唑或其药学上可接受的盐在降低肺部感染风险、调节胃微生态及血清胃泌素方面的用途。
背景技术
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)能够选择性抑制人体胃黏膜细胞分泌小管膜上的H+/K+-ATP酶。由于该H+/K+-ATP酶是抑制胃酸分泌的最终途径，对其进行抑制可明显降低胃酸的分泌，因此质子泵抑制剂通常被用于治疗消化道由于胃酸作用而诱发或导致的相关疾病(即酸相关疾病)，包括胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、手术吻合口溃疡和卓-艾综合症等以及抗幽门螺杆菌。
根据作用机理，可以将已知的PPI分为非可逆性PPI和可逆性PPI(ReversiblePPI，RPPIs)；其中，非可逆性PPIs主要为苯并咪唑衍生物，它们能迅速穿过壁细胞膜并蓄积在强酸性的分泌小管中，然后质子化转化为次磺酰胺类化合物，后者可与H+/K+-ATP酶亚基中的半胱氨酸残基上的巯基形成共价结合的二硫键，由此使H+/K+-ATP酶不可逆地失活并且由此抑制其泌酸活性。
健康人群的肠道中存在与机体处于动态平衡状态下的各种菌群，它们共同参与机体的物质代谢并且维持人体正常的生理活动，对胃肠道的消化和免疫作用发挥重要作用。已知的是，肠道中存在的中性菌通常包括拟杆菌门和厚壁菌门的各种细菌，其中拟杆菌门的细菌有助于从膳食纤维和淀粉中释放能量并且因此吸收营养的效率低，而厚壁菌门的细菌则正好相反，具有从少量食物中吸收大量能量的作用。然而在受到外来因素刺激时，可能导致这些菌群之间失去原有的平衡状态而引起一定的后果。在长期使用PPI的过程中，已经发现其可能造成胃内长期的低酸环境，即胃内pH值升高，导致胃肠道菌群失调，即不同菌群的比例和含量发生变化。另外，根据现有技术报道(参见陈李燊等，“质子泵抑制剂诱发感染危险性研究进展”《中国卫生标准管理》，第6卷，第28期，第136-137页)，随着质子泵抑制剂临床使用越来越广泛，一些患者使用过程中出现并发肺炎状况，患者中使用质子泵抑制剂患者出现肺炎的发生率可达55％，有研究结果显示治疗组患儿使用质子泵抑制剂治疗后出现医院获得性肺炎的危险性与对照组患儿相比提升6.39倍。
PPI仍然是治疗GERD的首选药物，治疗中的共识意见建议，如单剂量PPI治疗无效可换用双倍剂量；如一种PPI治疗无效，可选用其他PPI进行治疗。研究显示，GERD治疗中最优胃酸抑制需要在24h中使胃内pH>4的时间达到16h，在疗程方面，共识意见认为PPI治疗GERD使用疗程至少8周。(参见中国医师协会外科医师分会胃食管反流病专业委员会.胃食管反流病外科诊疗共识(2019版)[J/CD].中华胃食管反流病电子杂志,2019,6(1):3-9.)
此外，血清胃泌素浓度主要作用在于营养胃肠道黏膜、刺激胰液和胃酸分泌。血清胃泌素增高更容易患有胃炎、胃溃疡等疾病、萎缩性胃炎、胃泌素瘤。
因此，如何在PPI的使用过程中尽量避免其副作用而利用其有利之处始终是本领域关注的问题。
发明内容
本发明人出人意料地发现，作为质子泵抑制剂的艾普拉唑(Ilaprazole)或其药学上可接受的盐在使用期间能够调节肠道菌群中的拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的细菌，因而对有需求调节二者的个体具有重要的意义。此外，本发明人还出人意料地发现，相对于抑酸药物富马酸伏诺拉生，艾普拉唑对个体中的胃肠道菌群影响更小，由此降低了患者在进行抑酸相关治疗时出现肺部感染，尤其是肺炎的风险，也有利于对于幽门螺旋杆菌的治疗，更适合需要长期用药的个体，如胃食管反流症患者。另外，由于艾普拉唑或其药学上可接受的盐在使用过程中更少地影响血清胃泌素水平，因而在使用艾普拉唑或其药学上可接受的盐的个体中能够相对于其它拉唑类药物降低该个体罹患胃炎、胃溃疡等疾病、萎缩性胃炎、胃泌素瘤的风险。
因此，在一方面，本发明提供了艾普拉唑或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中调节菌群的药物中的应用，尤其是在制备用于在个体中调节消化道，优选胃肠道菌群的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明还提供了艾普拉唑或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中调节肠道中拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了艾普拉唑或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中减少肠道拟杆菌门细菌并且增加肠道厚壁菌门细菌的药物中的应用。
在一个实施方案中，所述个体由于使用了不同于艾普拉唑或其药学上可接受的盐的质子泵抑制剂或抑酸剂而导致胃肠道菌群失调。优选地，所述失调包括肠道中拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度失调。更优选地，肠道中拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度失调是相对于健康个体而言肠道中拟杆菌门细菌增加和肠道中厚壁菌门细菌减少。
在一个实施方案中，所述个体由于使用了不同于艾普拉唑或其药学上可接受的盐的质子泵抑制剂或抑酸剂而存在肺部感染的风险或患有肺部感染。更优选地，所述肺部感染是肺炎球菌感染。
在一个实施方案中，所述个体由于使用了不同于艾普拉唑或其药学上可接受的盐的质子泵抑制剂或抑酸剂而存在耐受性差，如需要幽门螺旋杆菌的治疗或需长期用药。
在一个实施方案中，艾普拉唑的药学上可接受的盐可以选自艾普拉唑钠、艾普拉唑镁、艾普拉唑锌、艾普拉唑钾、艾普拉唑锂或艾普拉唑钙等。
在一个实施方案中，个体可以是健康的人类或患有下述胃肠道疾病的人类：胃灼热、炎性肠病、克罗恩病、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性消化性溃疡、十二指肠溃疡及十二指肠溃疡复发、与非甾体抗炎药(NSAID)相关的胃溃疡、成人活动性良性胃溃疡、感染性肠炎、结肠炎、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病(GERD)、幽门螺旋杆菌相关的疾病、糜烂性食管炎、短肠综合征，或者任何以上疾病的组合。
在一个实施方案中，拟杆菌门细菌包括拟杆菌纲(Bacteroidia)，优选拟杆菌目(Bacteroidales)，更优选拟杆菌科(Bacteroidaceae)，还更优选拟杆菌属(Bacteroides)的细菌。
在一个实施方案中，厚壁菌门细菌优选包括芽孢杆菌纲(Bacilli)，优选乳杆菌目(Lactobacillales)，更优选乳杆菌科(Lactobacillaceae)，还更优选乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌，最优选乳酸杆菌(Bacillus acidi lactici)。
在一个实施方案中，所述药物包括片剂优选双层片、咀嚼片、口腔崩解片，口含片，糖衣丸，乳剂，混悬剂，溶液剂，颗粒剂，滴丸剂，微丸优选肠溶微丸或缓释微丸，冻干粉针剂，注射剂，软胶囊或胶囊。
在一个实施方案中，所述药物中包含1mg至20mg单位剂量的艾普拉唑或其药学上可接受的盐，优选地，所述单位剂量可以为1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。
在一个实施方案中，在对个体给予所述药物时，艾普拉唑或其药学上可接受的盐的剂量为1-40mg/天，优选2.5-20mg/天，更优选约5-10mg/天，最优选约5mg/天或10mg/天。用药时间视需要而定，至少为一周、两周，或者1个月，最长可能因需要而终身给药。
在一个实施方案中，所述抑酸剂是富马酸伏诺拉生。
在本发明的又一方面，本发明提供了艾普拉唑或其药学上可接受的盐用于调节个体中血清胃泌素水平的用途，优选调节由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高的用途。优选地，所述抑酸剂是富马酸伏诺拉生。优选地，所述调节包括降低血清胃泌素水平，或将由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高回调至正常水平。
在本发明的再一方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包含单独或与另外的活性成分组合的艾普拉唑或其药学上可接受的盐并且说明书中标明艾普拉唑或其药学上可接受的盐被用于降低肠道中拟杆菌门细菌数量并且增加厚壁菌门细菌数量，和/或用于对肺炎球菌敏感的个体，和/或用于降低血清胃泌素水平，优选将由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高回调至正常水平。优选地，所述抑酸剂是富马酸伏诺拉生。优选地，所述调节包括降低血清胃泌素水平，或将由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高回调至正常水平。
本发明的有益效果
本发明人发现，不同于其它质子泵抑制剂或抑酸剂如富马酸伏诺拉生，艾普拉唑或其药学上可接受的盐在使用期间能够调节肠道菌群中的拟杆菌门和厚壁菌门的细菌丰度，因而对有需求调节二者的个体具有重要的意义。此外，本发明人还出人意料地发现，相对于抑酸药物富马酸伏诺拉生，艾普拉唑或其药学上可接受的盐对个体中的胃肠道菌群影响更小，由此降低了患者在进行抑酸相关治疗时出现肺部感染，尤其是肺炎的风险，因而有望用于替代富马酸伏诺拉生的使用，从而降低不得不长期使用抑酸剂或质子泵抑制剂的群体罹患肺部疾病的风险，也有利于对于幽门螺旋杆菌的治疗，更适合需要长期用药的个体，如胃食管反流症患者。相对于抑酸药物富马酸伏诺拉生，艾普拉唑或其药学上可接受的盐对个体的血清胃泌素水平影响更小，由此降低了血清胃泌素增高带来的有关疾病的风险，因而有望用于替代富马酸伏诺拉生的使用，从而降低不得不长期使用抑酸剂或质子泵抑制剂的群体罹患胃炎、胃溃疡等疾病、萎缩性胃炎、胃泌素瘤的风险；另外，肠道微生态的改善有助于消化功能的增强。
附图说明
图1显示了在艾普拉唑(左)和富马酸伏诺拉生(右)给药后第4天，受试者粪便中菌群差异的NMDS分析；
图2显示了在艾普拉唑(左)和富马酸伏诺拉生(右)给药后第7天，受试者粪便中菌群差异的NMDS分析；
图3显示了在艾普拉唑(左)和富马酸伏诺拉生(右)给药后第4天，受试者粪便中菌群差异的Anosim分析；
图4显示了在艾普拉唑(左)和富马酸伏诺拉生(右)给药后第7天，受试者粪便中菌群差异的Anosim分析；
图5显示了在艾普拉唑给药后第7天，受试者粪便中门级菌群Metastaststis分析，其中针对每个研究的图表中左侧为A组，右侧为E组；
图6显示了在富马酸伏诺拉生给药后第7天，受试者粪便中门级菌群Metastaststis分析，其中针对每个研究的图表中左侧为B组，右侧为F组；
图7显示了艾普拉唑给药后第7天，受试者粪便中种级菌群Metastaststis分析，其中图表中左侧为A组，右侧为E组；
图8显示了在富马酸伏诺拉生给药后第7天，受试者粪便中种级菌群Metastaststis分析，其中针对每个研究的图表中左侧为B组，右侧为F组。
具体实施方式
除非另外指明，否则本文所有科技术语具有的含义与所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。除非另外指明，否则本文中以全文或部分引用的所有专利和非专利文献或以其他方式公开的材料均通过引用方式并入本文。
实施例
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明的内容所实现的技术方案均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另外指明，否则下述实施例中所使用的实验方法均为本领域常规方法；下述实施例中所使用的试剂、原料、仪器、设备等，均可从商业途径获得。
实施例1艾普拉唑与富马酸伏诺拉生对胃肠道菌群的影响
本试验的目的在于观察并比较艾普拉唑肠溶片与富马酸伏诺拉生片连续服药对胃肠道菌群的影响
试验用药物
艾普拉唑肠溶片(商品名：)：规格：5mg；由丽珠集团生产；在遮光，密封，阴凉(不超过20℃)处保存；
富马酸伏诺拉生片(商品名：)：规格：20mg，批号：11848733，有效期：2022年12月，日本武田制药公司生产，在30℃以下密闭保存。
受试者和给药方案
受试者总计为12名，第一批为4名，第二批为8名，分两批进行，每组受试者按计划给药。
研究开始后受试者被禁止随意出入观察室、禁止自带饮食、吸烟、饮酒、剧烈活动等。
受试者在给药前至少空腹10小时，在每周期给药当天早晨空腹用约240mL水口服试验用药品，给药前1小时至开始给药后2小时禁饮(服用时引用的约240mL水除外)。服药后4小时内您需要保持上身直立状态(必要的活动除外)。第一周期给药前1天，每周期给药第1天、第7天及第8天胃pH监测日白天需保持上身直立状态(必要的活动除外)。
每周期给药第1天、第7天给药后4小时后进食午餐、10小时后进食晚餐；其他给药日给药后1h进食早餐、给药后4小时后进食午餐、10小时后进食晚餐，每个周期给药当天的进食时间应大致相同。
研究期间，所有受试者在给药结束后48小时内均不能离开I期观察室。急救室需配备急救设备和急救药物。由培训过的医师和护士负责照料受试者。
第一批为4例受试者，采用随机、开放、多剂量、两制剂、两序列试验设计。平均分为第一组和第二组，第一组每天服用艾普拉唑肠溶片1片，规格：5mg；第二组每天服用富马酸伏诺拉生片1片，规格：20mg。第二批为8例受试者，平均分为第三组和第四组，第三组每天服用艾普拉唑肠溶片2片，规格：5mg；第四组每天服用富马酸伏诺拉生片1片，规格：20mg。
样品(粪便)采集
第一批和第二批受试者均在给药前1天及给药后第4天、第7天清晨采集受试者粪便进行肠道微生物群(菌群)检测。
将粪便采集在一次性集便器中，用一次性粪便采集管中的无菌勺从粪便样品中部取样，挖取2勺(3-5g)分别放入标记好的样品管和备份管中，勺子应垂直放入，并尽快转移至低温保温壶中保存待测。
试验结果
1.1相对丰度分析
在每个周期分析给药后第4天和给药后第7天的粪便菌群，以相对丰度的方式分析所采集的受试者粪便样品中的各种类细菌含量，结果汇总如下表3-7所示：
表3受试者粪便样品中乳酸杆菌相对丰度分析
表4受试者粪便样品中大肠杆菌相对丰度分析
表5受试者粪便样品中双歧杆菌相对丰度分析
表6受试者粪便样品中肠球菌属相对丰度分析
表7受试者粪便样品中拟杆菌纲相对丰度分析
1.2受试者粪便样品中各菌群统计学分析
现在参照附图，对NMDS差异分析和Anosim差异分析进行阐述说明。
参见图1和图2，通过NMDS差异分析可以看出，富马酸伏诺拉生组的受试者粪便样品中显示在给药第4天和给药第7天的肠道菌群与基线均有差异，而艾普拉唑组无明显的差异，说明艾普拉唑对肠道菌群的微生态影响小或无影响。参见图3和图4，通过进一步Anosim差异分析发现富马酸伏诺拉生的肠道菌群在基线、给药第4天、给药第7天均有显著差异，因此相比于艾普拉唑，富马酸伏诺拉生对肠道微生态影响大。
通过采用Metastats检验分析(参见图5～7)发现艾普拉唑给药后拟杆菌门减少，厚壁菌门增加；伏诺拉生给药后拟杆菌门减少，变形菌门、链球菌、嗜血杆菌增加，结果汇总如下表8所示。
表8：Metastats检验分析结果
由此可见，在艾普拉唑使用4天后，菌的变化较小，而伏诺拉生的菌的变化较大，变形菌门、嗜血杆菌、链球菌的有害菌群均有显著的增加；艾普拉唑在给药一个周期之后，导致受试者中拟杆菌门细菌数量降低而同时厚壁菌门细菌的数量增加，由此对有需求调节二者的个体具有重要的意义。另外，艾普拉唑在服药后基本上不会导致其它细菌的菌群受到过度影响，即不会导致菌群失衡从而诱发相关疾病，因此安全性明显高于伏诺拉生，由此降低了患者在进行抑酸相关治疗时出现肺部感染，尤其是肺炎的风险，也有利于对于幽门螺旋杆菌的治疗，更适合需要长期用药的个体，如胃食管反流症患者。鉴于个体中的菌群在未受到干扰的情况下处于平衡状态，而无论是使用艾普拉唑还是伏诺拉生之后，均导致胃内pH升高，一般首先会诱发菌群失衡。然而，从上表3至7中第4天与第7天的对比可以看出，与伏诺拉生相比，艾普拉唑能够更快地使个体中的菌群回归正常水平。
1.3胃液菌群统计分析
胃液采集
第一批和第二批受试者均在给药前1天及第2天给药前、第7天给药前抽取胃液，用20mL注射器抽取12mL胃液，放置于样品管后，转移至低温保温壶中保存待测。
对胃液中的菌群进行对比分析，依照统计学结果对给药前后，细菌的丰度产生显著性差异的菌群进行分类和分级，汇总统计的试验结果如下表9中所示。
表9第2、7天给药前与给药前1天胃液菌群丰度有显著性差异的菌群数目
从上表9可以看出，对比第2天给药前和第7天给药前的胃液菌群，可以发现在第7天给药前，伏诺拉生组丰度发生显著性差异的菌群数目远高于艾普拉唑组，第2天给药前两组差异不明显。
1.4受试者胃液中菌群的NMDS分析、LEfSe分析
NMDS分析显示相对于艾普拉唑组，伏诺拉生组给药第7天后菌群有显著差异。进一步LEfSe判别分析表明，艾普给药7天后双歧杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌减少；伏诺拉生组双歧杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠球菌、分枝杆菌、乳酸杆菌、沙门氏菌减少。
1.5血清胃泌素水平分析
血清胃泌素样本的采集
给药第1天给药前及给药后第4天、第8天清晨抽取受试者空腹静脉血5mL进行血清胃泌素浓度检测。
表10第二批受试者血清胃泌素水平
| 第二批受试者血清胃泌素水平 | 10mg艾普拉唑 | 20mg伏诺拉生 | P值 |
| 基线 | 21.62±10.73 | 17.96±4.87 | - |
| 第4天 | 27.73±8.94 | 40.67±17.81 | 0.101 |
| 第8天 | 39.11±18.95 | 91.29±50.15 | 0.015 |
在给药第8天，10mg艾普拉唑肠溶片与20mg富马酸伏诺拉生片血清胃泌素浓度差异具有统计学意义。
上文对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.艾普拉唑或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中调节菌群，优选肠道菌群的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述调节菌群是调节肠道拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度；优选地，所述拟杆菌门细菌包括拟杆菌纲(Bacteroidia)，优选拟杆菌目(Bacteroidales)，更优选拟杆菌科(Bacteroidaceae)，还更优选拟杆菌属(Bacteroides)的细菌；优选地，所述厚壁菌门细菌优选包括芽孢杆菌纲(Bacilli)，优选乳杆菌目(Lactobacillales)，更优选乳杆菌科(Lactobacillaceae)，还更优选乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌，最优选乳酸杆菌(Bacillus acidi lactici)。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述调节菌群是指在个体中减少肠道拟杆菌门细菌并且增加肠道厚壁菌门细菌。
4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其中，所述个体由于使用了不同于艾普拉唑或其药学上可接受的盐的质子泵抑制剂或抑酸剂而导致胃肠道菌群失调；优选地，所述失调包括肠道中拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度失调。更优选地，肠道中拟杆菌门细菌和厚壁菌门细菌丰度失调是相对于健康个体而言肠道中拟杆菌门细菌增加和肠道中厚壁菌门细菌减少。
5.根据权利要求1至4任一项所述的应用，其中，所述抑酸剂是富马酸伏诺拉生。
6.根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中，所述个体由于使用了不同于艾普拉唑或其药学上可接受的盐的质子泵抑制剂或抑酸剂而存在肺部感染的风险或患有肺部感染；更优选地，所述肺部感染是肺炎球菌感染。
7.根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中，艾普拉唑的药学上可接受的盐选自艾普拉唑钠、艾普拉唑镁、艾普拉唑锌、艾普拉唑钾、艾普拉唑锂或艾普拉唑钙。
8.根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中，所述个体患有下述胃肠道疾病：胃灼热、炎性肠病、克罗恩病、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性消化性溃疡、十二指肠溃疡及十二指肠溃疡复发、与非甾体抗炎药(NSAID)相关的胃溃疡、成人活动性良性胃溃疡、感染性肠炎、结肠炎、胃酸过多症、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病(GERD)、幽门螺旋杆菌相关的疾病、糜烂性食管炎、短肠综合征，或者任何以上疾病的组合。
9.艾普拉唑或其药学上可接受的盐用于调节个体中血清胃泌素水平的用途，优选调节由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高的用途；优选地，所述抑酸剂是富马酸伏诺拉生；优选地，所述调节包括降低血清胃泌素水平，或将由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高回调至正常水平。
10.一种试剂盒，其包含单独的或与另外的活性成分组合的艾普拉唑或其药学上可接受的盐并且说明书中标明其被用于降低肠道中拟杆菌门细菌数量并且增加厚壁菌门细菌数量，和/或用于对肺炎球菌敏感的个体，和/或用于降低血清胃泌素水平，优选将由于使用抑酸剂导致的血清胃泌素水平升高回调至正常水平。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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