CN103285396A - 一种根除幽门螺杆菌的药物组合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是一组药物组合物，该药物组合物由组分1胃酸分泌抑制剂、组分2大环内酯类抗生素、组分3β—内酰胺类抗生素、组分4抗胃痉挛剂组成。由于抗胃痉挛剂与其他几种药物的协同作用，延长了药物在胃内发挥药效作用的时间，快速缓解胃酸胃痛。该药物组合物对于消化性溃疡的愈合及幽门螺杆菌的根除优于现有不含抗胃痉挛剂的药物组合，且可以减少副作用。该药物组合物中各组分间存在发生化学反应的可能，部分组分应首先制成干颗粒或者肠溶微丸。该药物组合物可以用于治疗消化性溃疡合并幽门螺杆菌感染的药物的制造。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种可用于治疗消化性溃疡合并幽门螺杆菌感染的药物制备的药物组合物。
背景技术
胃及十二指肠溃疡简介：
十二指肠溃疡是消化道的常见病，一般认为是由于大脑皮质接受外界的不良刺激后，导致胃和十二指肠壁血管和肌肉发生痉挛，使胃肠壁细胞营养发生障碍和胃肠粘膜的抵抗力降低，致使胃肠粘膜易受胃液消化而形成溃疡，近年的研究证明是胃弯曲杆菌感染所致，溃疡有时为单个性，有时多个溃疡，胃和十二指肠球部溃疡，同时存在时称复合性溃疡。溃疡病以疼痛为主要症状，其疼痛多为周期发作，秋季至春季是发作季节，可由气候寒冷、饮食不规律或者饮食不洁而诱发。
胃及十二指肠溃疡的病理过程
消化性溃疡最基本的特点是胃及十二指肠糜烂，糜烂是黏膜层的浅凹陷，其深度未穿过黏膜肌层。肉眼呈红色点状浅凹陷，直径一般小于0.5cm。糜烂可发生于十二指肠各部，可分为急性糜烂和慢性糜烂，合并出血则为出血性糜烂。急性溃疡是指穿过黏膜肌层，深至黏膜下层的溃疡。可由糜烂发展而来，直径一般小于1cm，边界清楚。镜下见黏膜及黏膜肌层已全部破坏消失。15%的十二指肠溃疡为多发性，可伴发胃溃疡。肉眼观察溃疡底部，较清洁，有少量渗出物及坏死组织附着。溃疡出血时在溃疡底部可见凝血块。
幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染和消化性溃疡的发病密切相关。根除Hp 治疗能显著降低溃疡的复发率。Hp 感染是胃窦炎的主要病因，是引起消化性溃疡的重要因素。Hp 是一种微需氧革兰阴性杆菌，呈螺旋形。人的胃黏膜上皮细胞是它的自然定植部位。Hp 能在酸性胃液中存活是由于它具有高活性的尿素酶，分解尿素产生氨，在菌体周围形成保护层。Hp可经人与人之间的口-粪或口-口途径传播。实际上所有十二指肠溃疡患者均有Hp感染。急性十二指肠溃疡和Hp感染患者比无感染的溃疡患者进餐后反应性分泌更多的酸和释放更多的胃泌素。胃酸分泌增多时，十二指肠球部被过度酸化，使十二指肠球部内出现胃上皮化生灶，为Hp从胃窦黏膜移植十二指肠球部创造条件，Hp 在球部生存繁殖而发生急性十二指肠炎，在其他致溃疡因素的诱导下发生溃疡。
胃及十二指肠溃疡的药物治疗
(1)H2受体拮抗剂：是治疗溃疡病的主要药物，对胃及十二指肠溃疡的治疗效果较好。可用雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）、尼扎替丁(nizatiding)、拉呋替丁(lafutiding)等药物治疗。
(2)H+-K+ATP 酶（质子泵）抑制剂：以奥美拉唑(omeprazole)为代表，如兰索拉唑（lansoprazole）、右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)、泮托拉唑（泮托拉唑）(pantoprazole)、左旋泮托拉唑(levopantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)，是目前最新和抑酸作用最强的药物，并具有黏膜保护和抗幽门螺杆菌的作用,上市产品多为镁盐或钠盐。
(3)抗幽门螺杆菌（Hp）治疗：对Hp有明确抑制或杀灭作用的药物主要有铋剂、甲硝唑(metronidazole)或替硝唑(tinidazole)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉霉素(clarithromycin)、四环素(tetraclomycin)等。杀灭Hp可提高疗效和防治复发。但目前尚无单一药物可有效根除Hp，二联用药也根除率不高，故目前主张三联用药。有关治疗方案很多，常用的方案有：① 奥美拉唑20mg（或兰索拉唑30mg ）+ 克拉霉素250mg~500mg + 甲硝唑400mg ，2/d，疗程7天；② 奥美拉唑20mg + 阿莫西林1g + 甲硝唑400mg ，2/d，疗程14天；③ 铋剂120 mg + 四环素250mg + 甲硝唑200mg，4/d，疗程14天。
(4)保护胃粘膜促进溃疡愈合的药物：此类药物有硫糖铝和胶体铋，它们对胃酸无抑制和中和作用。其主要作用是能与溃疡创面的蛋白质结合形成一层保护膜，使免受胃酸-胃蛋白酶的侵袭。胶体铋（三钾二枸橼酸铋盐，De-Nol）对幽门螺杆菌有抑制作用，服药6周后，胃及十二指肠溃疡的愈合率达70%~90%，但停药后复发率较高。维生素U具有很好的促进溃疡愈合作用，日服两次，每次25-100毫克，配合其他药物治疗，愈合率达80%以上。
(5) 一系列抗胃痉挛剂具有缓解胃及十二指肠溃疡导致疼痛的作用，同时也具有一定的抑制胃酸分泌作用，在临床上应用很广。主要有阿托品，莨菪碱等天然产物及其衍生物；溴丙胺太林，溴甲贝那替嗪，盐酸贝那替秦，格隆溴铵等合成药物；新一代的抗胃痉挛剂匹维溴铵，奥替溴铵，盐酸屈他维林，枸橼酸阿尔维林等。
阿托品，莨菪碱等天然产物及其衍生物由于对心血管、脑血管、瞳孔、唾液腺、前列腺等器官或组织的平滑肌作用较强，副作用较多。现在已经较少用于治疗胃痉挛疼痛。
溴丙胺太林，溴甲贝那替嗪，盐酸贝那替秦，格隆溴铵等合成药物对于胃肠道平滑肌的选择性比较阿托品，莨菪碱等天然产物及其衍生物要好得多，但临床使用时仍然存在口干、瞳孔放大、视力模糊、排尿困难、头疼、心悸等副作用，临床使用受到很多限制。
目前临床上使用较多的是高选择性作用于胃肠平滑肌的新一代抗胃肠平滑肌痉挛剂，主要有盐酸屈他维林，枸橼酸阿尔维林，匹维溴铵，奥替溴铵等。
溴丙胺太林
别名：溴化丙胺太林，普鲁本辛 英文名：Propantheline Bromide ,Probanthine 药理作用： 有较强的外周抗胆碱、抗毒蕈碱样作用，较弱的交感神经节阻滞作用，选
择性解除胃肠胰胆平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。
适应症：用于治疗胃、十二指肠溃疡，胃痉挛，胆绞痛和胰腺炎等引起的腹痛，也可用
于多汗症、妊娠呕吐及遗尿症。
格隆溴铵 英文名：Glycopyrronium Bromide 别名：甘罗溴铵、甘隆溴铵、胃长宁、胃长宁、溴环扁吡酯 药理作用： 为季铵类抗胆硷药，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用，本品还有比阿托品更强的抗
唾液分泌作用，但没有中枢性抗胆硷活性。口服能迅速制酸解痉止痛。 适应症： 适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症，疗效与普鲁本辛相仿或超过．静注或肌注可用于麻醉前给药抑制腺体分泌，作用可持续约7小时。
溴甲贝那替秦
英文名： Benactyzine Methobromide
分子式：C21H28Br2NO3 分子量：422.36
用 途： 适用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃酸过多 胃肠痉挛 胃痛 胃胀气 胆石绞痛 多汗 以及其他自主神经障碍引起的胃肠疾病
药理作用：抗胆碱药 有阿托品及罂粟碱样作用 本品具有解痉及抗胃酸分泌的作用 并能使胃肠功能趋于正常；本品尚可抑制汗腺分泌 故可用来治疗多汗症
盐酸贝那替秦 别名：盐酸苯羟乙胺片 英文名：Benactyzine Hydrochloride
用 途： 适用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃酸过多 胃肠痉挛 胃痛 胃胀气 胆石绞痛 多汗 以及其他自主神经障碍引起的胃肠疾病
药理作用：抗胆碱药 有阿托品及罂粟碱样作用 本品具有解痉及抗胃酸分泌的作用 并能使胃肠功能趋于正常。
盐酸屈他维林
盐酸屈他维林
Drotaverine Hydrochloride
化学名称：1-(3，4-乙氧基-苯甲基)-6，7-二乙氧基-3，4-二氢异喹半乙醇盐酸盐。 化学结构式： 分子式：C24H31N04HCl·1/2C2H5OH 分子量：457.0
适应症 胃肠道平滑肌痉挛，应激性肠道综合征。 胆绞痛和胆道痉挛，胆囊炎，胆囊结石，胆道炎。 肾绞痛和泌尿道痉挛，肾结石，输尿管结石，肾盂肾炎，膀胱炎。 子宫痉挛，痛经，先兆流产，子宫强直。
药理毒理 本品为异喹啉类衍生物，是直接作用于平滑肌细胞的亲肌性解痉药。它通过
抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白轻链肌酶，使平滑肌舒张，从而解除痉挛，其作用不影响植物神经系统。本品经动物实验没有发现致畸、致突变作用。 药代动力学 据文献报道，盐酸屈他维林片口服吸收迅速、完全。健康志愿者单次口服本品80mg，1-3小时可达血药浓度峰值，血药峰浓度约6.12ng／ml。本品与人体血浆蛋白高度结合(95-98％)。药物吸收后分布迅速，主要分布于中枢神经系统、心肌、肾上腺、肾和肺。主要排泄途径为尿与粪便。
枸橼酸阿尔维林
枸橼酸阿尔维林
英文名：Alverine Citrate
化学名：N-乙基-3,3'-二苯二丙胺枸橼酸盐 分子式：C20H27N.C6H8O7 分子量：473.57 适应症 适用于肠易激综合症、肠痉挛、腹痛、憩室炎引起的疼痛、胆道痉挛。痛经、
子宫颈乱。泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及其他痉挛性疼痛。
药理毒理 为人工合成的罂粟碱衍生物，直接作用于平滑肌，是一种选择性平滑肌松弛
剂，其作用机制为影响离子通道的电位敏感度与磷酸．肌醇代谢途径。斯莫纳选择性地作用于胃肠遭、子宫、生殖泌尿道器官的平滑肌，在正常剂量下对气管和血管平滑肌几无影响。对平滑肌的解痉作用约为罂粟碱的2.5～3倍。抑制组织胺的反应为阿托品的5倍，但抑制乙酰胆碱反应仅为阿托品的万分之一。故对青光眼及前列腺肥大的患者无禁忌。无成瘾性。 药代动力学 口服吸收后在体内迅速被代谢，其代谢物有4种，其中对平滑肌产生抑制作用的主要为第一种代谢产物，其作用强度为斯莫纳原形的数倍。口服6O～120mg，0.5～lh血药浓度达峰值，峰值浓度为9.7±0.8mg/m1．血浆半衰期为0.8±lh。主要随尿以结合形态排出。
匹维溴铵
英文名：Pinaverium Bromide
化学名: 4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物。
分子式：C26H41Br2NO4 分子量：591.424
药理毒理
匹维溴铵是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。匹维溴铵对心血管平滑肌细胞亲和力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。匹维溴铵不会影响食管下部贲门括约肌的压力，也不引起十二指肠反流，但对奥迪氏括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的抑制作用。
匹维溴铵在体内的作用是通过钙通道的激活来实现的。在胃肠道平滑肌的细胞膜上有两种不同种类的钙通道：(1)受体管理通道，是由特异性膜结合受体结构上的变化所激活；(2)电压管理通道，其开放和关闭取决于膜电位。体外研究结果表明匹维溴铵通过阻滞电压依赖性钙电流而产生抗痉挛作用。
药代动力学
口服不易吸收，tmax约0.3～3h，PB近100%，原药和代谢物主要经粪便排泄，t1/2约1.5h。 匹维溴铵是四价氨的复合物，因而限制了它通过肠粘膜的吸收，口服之后不足10%的剂量进入血液，其中95%-98%与蛋白结合。口服匹维溴铵100mg，0.5-3小时后血药浓度达峰值，终末半衰期为1.5小时。本品吸收后在肝内进行首过代谢，代谢迅速，其特征为甲氧基团之一去甲基，降蒎烷环基化，清除苯甲基团，随后玛琳环开放。原药和代谢产物由肝胆系统排泄，通过粪便排除。
适应症
与肠易激综合征有关的腹痛、排便紊乱、肠道不适。钡灌肠前准备。 奥替溴铵
英文名Otilonium Bromide 化学名:溴化N，N-二乙基-N-甲基-2-[4-[2-(辛氧基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氧基
乙铵。
分子式 C29H43BrN2O4 分子量 563.56
药理毒理 奥替溴铵属于解痉挛和抗胆碱能药物，对于消化道平滑肌具有选择性的解
痉挛作用，可用于运动功能亢进，不同原因和不同部位以及由于平滑肌纤维病理性萎缩引起的痉挛反应。
药代动力学 口服给药后的实验资料显示，此药的吸收率很低(给药剂量的5%)。被吸收的
药物大部分经胆汁排泄。 适应症 用于缓解胃肠道痉挛和运动功能障碍(肠易激综合征，胃炎，胃十二指肠炎，肠
炎，食管病变)。也可用于内窥镜检查前准备(食管-胃-十二指肠镜，结肠镜，直肠
镜等)。
幽门螺杆菌简介：
幽门螺杆菌，Helicobacter pylori，简称Hp。首先由巴里·马歇尔(Barry J. Marshall)和罗宾·沃伦(J. Robin Warren)二人发现，此二人因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖。
幽门螺杆菌的形态学特征
幽门螺杆菌是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm。革兰染色阴性。有动力。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。在固体培养基上生长时，除典型的形态外，有时可出现杆状或圆球状。
幽门螺杆菌的生理学特征
幽门螺杆菌是微需氧菌，环境氧要求5～8%，在大气或绝对厌氧环境下不能生长。许多固体培养基可作幽门螺杆菌分离培养的基础培养基，布氏琼脂使用较多，但需加用适量全血或胎牛血清作为补充物方能生长。
幽门螺杆菌的感染与致病机理
幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构 (WHO/IARC) 将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。
幽门螺杆菌感染过程：幽门螺杆菌进入胃后，借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明，幽门螺杆菌在粘稠的环境下具有极强的运动能力，强动力性是幽门螺杆菌致病的重要因素。幽门螺杆菌到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起，避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。幽门螺杆菌富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成“氨云”保护层，以抵抗胃酸的杀灭作用。
幽门螺旋杆菌引起的疾病
感染幽门螺杆菌会导致慢性胃炎和肠胃溃疡病。以下为目前积累的证据：
(1)胃黏膜正常的志愿者，口服HP混悬液可造成胃炎症状和病理改变。
(2)患慢性胃炎时HP检出率非常高，而胃黏膜正常者则不能检出此菌。
(3)慢性胃炎病人血清中HP抗体明显增高，胃液中可检出抗HP免疫球蛋白，这表明HP是有致病性的抗原(病原体)。
(4)针对HP进行治疗，会使慢性胃炎病人胃黏膜明显改善。
(5)60%-80%的胃溃疡和70%-100%的十二指肠溃疡病人的胃窦部可检出HP，血清学检查证实，这些人血清HP抗体滴度较高。
(6)用传统抗溃疡药物治疗无效的难治性溃疡，改用抗HP药物治疗后，大多数溃疡能愈合。
(7)用HP感染恒河猴，能让之发生慢性胃炎，胃黏膜的病理改变与人类感染相似，即制备HP胃炎动物模型获得了成功。以上说明，HP与慢性胃病有相关性是确凿无疑的。
HP肯定是慢性胃炎的致病菌，与溃疡病和胃癌关系也极为密切。即是说，HP是引发慢性胃病的元凶和罪魁祸首。
幽门螺杆菌与消化性溃疡
幽门螺杆菌感染明显地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。大约1/6 幽门螺杆菌感染者可能发生消化性溃疡病。治疗幽门螺杆菌感染可加速溃疡的愈合和大大降低溃疡的复发率。不用抑酸剂，单用抗幽门螺杆菌药物治疗，表明也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡。幽门螺杆菌感染已经与一些引起溃疡病的原因找到了联系。例如：胃酸增加、十二指肠胃化生、粘膜屏障性质的改变、胃窦粘膜产生炎症代谢产物等。这些患者中的发现已在动物实验中得到初步证明。实际上消化性溃疡涉及几个复杂的相互作用的机制。如细菌的毒力因素，宿主的反应性（例：如易感性的遗传、十二指肠上皮的胃化生、粘膜屏障和炎症的相互作用、泌酸反应、神经调节作用）和环境因素（例如饮食、获得感染的年龄）的综合作用导致溃疡的最后结果。
幽门螺杆菌与胃癌
从近年来对幽门螺杆菌感染的大量研究中提出了许多幽门螺杆菌致胃癌的可能机制：①细菌的代谢产物直接转化粘膜；②类同于病毒的致病机制，hp dna的某些片
段转移入宿主细胞，引起转化；③幽门螺杆菌引起炎症反应，其本身具有基因毒性作用。在这些机制中，后者似乎与最广泛的资料是一致的。
幽门螺杆菌的流行病学
流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口，其发病率各个国家不同，甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平，人口密集程度，公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。我国及大多数发展中国家人群幽门螺杆菌感染因地区有所不同。低达20%，高达90%，人群中总感染率高于发达国家。这些基本资料说明了如下几个问题：1、胃病患者中幽门螺杆菌检出率远高于人群中总的检出率，这说明幽门螺杆菌感染者并不都得胃病。这可能还蕴藏着与致病有关的其他因素，特别是遗传因素（宿主的易感性和菌株的型别差异等）；2、人群中的幽门螺杆菌感染率与胃病的发生率，发展中国家高于发达国家。这又与社会经济、卫生状况有关。特别是现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中幽门螺杆菌感染率高有关外，还与人群中幽门螺杆菌的早发感染有关；3、人类一旦感染幽门螺杆菌后，若不进行治疗，几乎终身处于持续感染中。因此感染率总的讲来随着年龄增长而增长。
幽门螺杆菌的治疗方案
幽门螺杆菌感染现在主要靠抗幽门螺杆菌药物进行治疗。尽管幽门螺杆菌在体外对许多抗菌药物都很敏感，但是在体内用药并不那样如意。这是因为幽门螺杆菌主要寄生在粘液层下面，胃上皮细胞表面。注射途径用药，对它无作用，经口局部又因为胃酸环境．粘液层的屏障及胃的不断排空作用，使药效也大大地受到了限制。再加上有些药长期应用易产生严重的副作用或耐药菌株等问题。因此幽门螺杆菌感染引起的急慢性胃炎．消化性溃疡等疾病，本来看起来很容易治疗的问题，实际上效果并不总是很理想。何况目前缺乏合适的幽门螺杆菌感染的动物模型，可供帮助制订有效的治疗方案。因此目前的治疗方案几乎全凭临床经验制订，有很大的局限性（因地区、人群的差异）。总的讲来，目前不提倡用单一的抗菌药物，因为它的治愈率较低，一般<20%，且易产生耐药性。
治疗方案的选择原则是：①采用联合用药方法；②幽门螺杆菌的根除率>80%，最好在90%以上；③无明显副作用，病人耐受性好；④病人经济上可承受性。判断幽门螺杆菌感染的治疗效果应根据幽门螺杆菌的根除率，而不是根除率。根除是指治疗终止后至少在一个月后，通过细菌学、病理组织学或同位素示踪方法证实无细菌生长。
胃及十二指肠溃疡治疗药物
（1）制酸剂：
制酸剂内含铝或(及)镁之化合物为主，主要利用其中和胃酸的能力，用以缓解或预防因为胃酸过多所引起的心口灼热感、胃胀气或消化不良的症状，也可用来治疗或预防溃疡的发生。
常见药物：
氢氧化铝、氢氧化镁、碱式碳酸铋（次碳酸铋）、胃舒平、胃必治、斯达舒、盖胃平。
（2）质子泵抑制剂：质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和根除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。
质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。
PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
作用机制
经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能,光学异构体较外消旋型化合物有更好的临床疗效。
奥美拉唑适应证：
十二指肠溃疡；胃溃疡；反流性食管炎；Zollinger-Ellison综合征；幽门螺杆菌。
兰索拉唑适应症
十二指肠溃疡；胃溃疡；反流性食管炎；Zollinger-Ellison综合征；幽门螺杆菌。
泮托拉唑适应症：
十二指肠溃疡；胃溃疡；反流性食管炎；幽门螺杆菌；
雷贝啦唑适应症：
十二指肠溃疡与胃溃疡；反流性食管炎；幽门螺杆菌。
埃索拉唑适应症：
作为奥美拉唑的Ｓ－对映体的埃索美拉唑，与奥美拉唑有着极强的替代性，适应症同奥美拉唑。
奥美拉唑具有抑制H+/K+-ATP酶的独特作用，可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑的优点是对细胞色素P450的抑制作用弱，不影响其他药物在肝内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素P450同工酶效应，与其他药物的相互作用较少。
（3）H2受体拮抗剂：
雷尼替丁：
又名呋喃硝胺，为强效组胺H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5～8倍，且作用时间更持久。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾综合征等。静注可用于上消化道出血。
法莫替丁：
作用与用途
本品为组织胺H2受体拮抗剂。对胃酸分泌具有明显的抑制作用，其作用强度比西咪替丁强30多倍，比雷尼替丁强6-10倍，临床用于胃及十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、上消化道出血（消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致）、卓－艾综合征。
尼扎替丁:
尼扎替丁（nizatidine）为组胺H2受体拮抗剂。尼扎替丁竞争性与组胺H2受体结合，可逆性抑制受体功能的发挥，特别是作用于分泌胃酸的胃壁细胞上的H2受体，阻断胃酸形成并使基础胃酸降低，亦可抑制食物和化学刺激所致的胃酸分泌。
临床上用于治疗活动性十二指肠溃疡；十二指肠溃疡愈合后的维持治疗；内镜诊断的食道炎（包括糜烂和溃疡性食道炎）和胃食管反流性疾病（GERD）以及因GERD出现的烧心（灼热感，heartburn）症状；治疗良性胃溃疡。
拉呋替丁：
Lafutidine 化学名为:(±)-2-[2-(呋喃甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-(哌啶甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺。 拉呋替丁为H2受体阻滞药，可持续抑制胃酸分泌；作用于胃粘膜辣椒素敏感的传入神经元，发挥胃粘膜保护、促进粘膜修复、增加胃粘膜血流量和增加粘液分泌的作用。 毒理研究 遗传毒性:细菌诱变试验、小鼠微核试验结果阴性。健康男性志愿者空腹单次口服拉呋替丁10mg时，Tmax为0.8±0.1小时，Cmax为174±20ng/ml，T1/2β为3.30±0.39小时，AUC0-24hr为793±85ng·hr/ml。进食状态下Tmax明显延长，但进食对Cmax、AUC和生物利用度无明显影响。 空腹时口服拉呋替丁10mg，给药24小时内原形药物、代谢物M-4、M-7及M-9的尿中排泄率分别为10.9±1.5%、1.7±0.2%、7.5±0.8%及0.3±0.1%，人尿中总排泄率为给药量的20%。 用于胃溃疡和十二指肠溃疡。 成人口服，一次10mg(2粒)，一日2次。餐后或睡前服用。
（4）维生素U：
碘甲基甲硫基丁氨酸
分子式C6H14NO2IS，分子量291.2。
存在于卷心菜、白菜、甘蓝、莴苣、苜蓿等绿叶蔬菜中。有特殊气味，味咸苦。光照或久置空气中都不稳定。易溶于水，不溶于乙醇和乙醚。水溶液呈酸性。主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。
维生素U的另外一种形式是氯甲基甲硫基丁氨酸，与碘甲基甲硫基丁氨酸具有同样功效。
有效根除幽门螺杆菌的抗菌药物：
大环内酯类：克拉霉素、克林霉素等。
青霉素类药物：氨苄青霉素，羟氨苄青霉素（阿莫西林）。
硝基咪唑类药物：甲硝唑，替硝唑，奥硝唑等。
四环素类药：四环素，土霉素等。
金属铋类药物：枸橼酸铋钾，果胶铋等。
氟喹诺酮类药物:诺氟沙星等。
大环内酯类抗生素：红霉素，克拉霉素等。
克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产。属14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。本品对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强。和大多数大环内酯类抗生素一样，克拉霉素在临床使用时，有出现转氨酶升高的副作用。
适应症
适用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染：
1、鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。
2、下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎。
3、皮肤软组织感染：脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。
4、急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等。
5、也用于军团菌感染，或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染的治疗。
阿莫西林：
阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
组合疗法：目前临床上认为最好的组合治疗方案是：一种抗酸药物如质子泵抑制剂（奥美拉唑等）或者组胺H2受体拮抗剂如（法莫替丁等）加铋制剂加抗感染药物（如克拉霉素、阿莫西林等）。在促进溃疡愈合，根除幽门螺杆菌方面疗效确切。但存在顺应性差，复发率高等一系列问题。寻求一种解决这些问题的治疗药物是迫切需要解决的问题。
发明内容
发明内容：幽门螺杆菌自上个世纪八十年代被发现以来，越来越多的的引起了重视，尤其是它在消化系统疾病的发生发展方面的作用更是引起了巨大关注。流行病学调查显示，在我国，幽门螺杆菌感染率在不同地区高达40%—90%。幽门螺杆菌感染与消化性溃疡、胃炎及胃癌的相关性已经从多方面被证实。治疗消化性溃疡的同时应该及时根除幽门螺杆菌，以便提高治愈率，减少复发，并遏制癌变，这是目前消化性溃疡治疗的共识。现有的包括根除幽门螺杆菌在内的消化性溃疡治疗方案主要是一种抗酸药物如质子泵抑制剂（奥美拉唑等）或者组胺H2受体拮抗剂如（法莫替丁等）加铋制剂（如枸橼酸铋钾等）加抗感染药物（如克拉霉素、阿莫西林等）的疗法，临床上已经证明疗效确切。但是这些方案也存在幽门螺杆菌根除不完全，尤其是对耐药的幽门螺杆菌根除作用较差，复发率较高。
在现有根除幽门螺杆菌方案中，加入抗胃痉挛剂，可以达到提高幽门螺杆菌根除率，降低复发率的目的，为根除幽门螺杆菌提供新的更好的临床治疗方案。
本发明旨在提供系列治疗消化性溃疡同时根除幽门螺杆菌的药物组合物及制备方法和用途。
发明原理
通过前面的背景资料，可以了解到，消化性溃疡几乎全部伴有幽门螺杆菌感染，而能否有效根除幽门螺杆菌感染，直接关系到消化性溃疡的治疗及复发，所以治疗消化性溃疡必须同时根除幽门螺杆菌，这也是减少经消化性溃疡转化为胃癌的重要手段。
目前的消化性溃疡合并根除幽门螺杆菌的治疗方案中，均没有包含使用抗胃痉挛剂。本发明提供了一种包括胃酸抑制剂（质子泵抑制剂或者组胺H2受体拮抗剂）、克拉霉素、阿莫西林和抗胃痉挛剂（溴丙胺太林、格隆溴铵、盐酸贝那替秦、溴甲贝那替嗪、盐酸屈他维林、枸橼酸阿尔维林、匹维溴铵、奥替溴铵等）的药物组合物，合并使用抗胃痉挛剂，可以增加药物在胃内停留时间，增强药物对幽门螺杆菌的杀灭作用，促进溃疡愈合，同时快速缓解胃痛胃胀的临床症状。这样的药物组合物在针对耐药幽门螺杆菌的作用明显优于不含抗胃痉挛剂的药物组合物；在治疗消化性溃疡同时根除幽门螺杆菌方面的作用优于仅含有胃酸抑制剂（质子泵抑制剂或者组胺H2受体拮抗剂）、克拉霉素、阿莫西林、而不含有抗胃痉挛剂的药物组合物。
本发明药物组合物中的胃酸抑制剂组胺H2受体拮抗剂包括目前临床上常用的雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和拉呋替丁，单独使用这些药物具有抑制胃酸分泌作用，对于消化性溃疡具有治疗作用，但是停药后容易复发。
本发明药物组合物中的胃酸抑制剂质子泵抑制剂包括目前临床上常用的奥美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑、左旋泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等，但应用于消化性溃疡时，具有较好的治疗作用，也存在停药后易复发的特点。
本发明药物组合物中的克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，也称为甲氧红霉素，对于根除胃内幽门螺杆菌效果较好，单独使用根除率较低，停药后复发率较高。
本发明药物组合物中的阿莫西林是青霉素类药物，也称羟氨苄青霉素，在现有抗生素中对幽门螺杆菌杀菌作用最强，但是单独使用没有联合使用效果好。
本发明药物组合物中抗胃痉挛剂包括溴丙胺太林、格隆溴铵、盐酸贝那替秦、溴甲贝那替嗪、盐酸屈他维林、枸橼酸阿尔维林、匹维溴铵、奥替溴铵等，在临床上有广泛应用，疗效确切。
本发明的药物组合物中，质子泵抑制剂包括目前临床上常用的奥美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑、左旋泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等，在胃酸环境下稳定性较差，本发明采用预先将此类药物制成肠溶微丸，再与其他成分制成胶囊或片剂的工艺。这样的工艺可以保证制成的胶囊或者片剂在胃内崩解后，微丸内的质子泵抑制剂不受胃酸环境破坏，经过肠溶崩解后再被吸收并发挥药效学作用。
本发明的药物组合物中，雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、拉呋替丁、奥美拉唑钠（镁）、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑钠、左旋泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁（钠）、克拉霉素、阿莫西林、溴丙胺太林、格隆溴铵、盐酸贝那替秦、溴甲贝那替嗪、盐酸屈他维林、枸橼酸阿尔维林、匹维溴铵、奥替溴铵等各个组分均为符合中国药典或者中华人民共和国国家药品标准或者其他国家法定药品标准的市售产品。
本发明的药物组合物的剂型为口服固体制剂，如胶囊、片剂等。
以犬为实验动物，分别经口给予本发明药物组合物为实验组，给予仅含有胃酸抑制剂（质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂）、克拉霉素、阿莫西林、而不含有抗胃痉挛剂的药物组合物为对照组，给药30分钟后检验胃内容物中药物含量，结果表明，给予本发明药物组合物动物组胃内容物中药物含量高于对照组，各组分药物浓度实验组约为对照组的3-5倍，说明实验组药物在动物胃中比对照组浓度高。给药60分钟后检验胃内容物中药物含量，结果表明，给予本发明药物组合物动物组胃内容物中仍然可以检测到药物存在，而对照组几乎检测不到药物存在或含量极低，说明实验组药物在胃内存留时间较对照组存留时间长。本发明药物组合物的这些特点，也是其在治疗消化性溃疡合并幽门螺杆菌时具有较高溃疡愈合率和较高幽门螺杆菌根除率的原因。
以对克拉霉素有抗性的幽门螺杆菌感染溃疡大鼠为实验动物，比较本发明的药物组合物和不含抗胃痉挛剂的对应药物组合物的药效学作用，结果表明抗胃痉挛剂组溃疡愈合率和幽门螺杆菌根除率均高于不含抗胃痉挛剂组。
具体实施例：
实施例一：
含有雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林和维生素U的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组为本实施例药物组合物，阳性对照组为雷尼替丁、克拉霉素、阿莫西林组合物（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：97%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：98%：82%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与雷尼替丁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
雷尼替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例二：
含有法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组为本实施例药物组合物，阳性对照组为法莫替丁、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：98%：82%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：99%：83%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与法莫替丁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
法莫替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例三：
含有尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为尼扎替丁、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：100%：84%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：100%：80%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与尼扎替丁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
尼扎替丁 150g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例四：
含有拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为拉呋替丁、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：96%：78%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：94%：82%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与雷尼替丁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
拉呋替丁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例五：
含有奥美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：奥美拉唑镁及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为奥美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率，幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：98%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：97%：82%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与奥美拉唑镁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
奥美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例六：
含有兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：兰索拉唑及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：96%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：97%：82%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例七：
含有右旋兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：右旋兰索拉唑及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为右旋兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：98%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：96%：82%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与右旋兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
右旋兰索拉唑 30g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例八：
含有泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：泮托拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：96%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：98%：81%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与泮托拉唑钠、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例九：
含有左旋泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：左旋泮托拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为左旋泮托拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率，幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：96%：78%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：96%：80%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与左旋泮托拉唑钠、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
左旋泮托拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例十：
含有雷贝拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：雷贝拉唑钠及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为雷贝拉唑钠、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：99%：80%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：98%：83%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与雷贝拉唑钠、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
雷贝拉唑钠 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒
实施例十一：
含有埃索美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林和匹维溴铵的药物组合物的制备及对消化性溃疡治疗和对幽门螺杆菌的根除作用。
药物组合物处方组成：
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
匹维溴铵 50g
辅料适量
制成 4000粒
工艺过程：埃索美拉唑镁及辅料适量制成肠溶微丸，克拉霉素、阿莫西林、匹维溴铵及辅料适量干法压制成干颗粒，混合均匀，加辅料适量，填充胶囊或者压制成片剂。
药效学验证：以大鼠为实验动物，醋酸法造溃疡模型，灌胃给予对克拉霉素有抗药性的幽门螺杆菌。设立阴性对照组给予空白辅料，实验组包括本实施例药物组合物，阳性对照组为埃索美拉唑镁、克拉霉素、阿莫西林组合物组（不含匹维溴铵组），每组20只动物。连续灌胃给药7天。通过与阴性对照组比较计算溃疡愈合率、幽门螺杆菌根除率。结果表明，本实施例药物组合物在药效学结果方面优于不含匹维溴铵组。溃疡愈合率：97%：82%（实验组：阳性对照组）；幽门螺杆菌清除率：98%：80%（实验组：阳性对照组）。
其他抗胃痉挛剂与埃索美拉唑镁、阿莫西林、克拉霉素组成相似处方，按照相似工艺可制备相应的药物组合物，具体如下：
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
丙胺太林 15g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
枸橼酸阿尔维林 60g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸屈他维林 40g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
奥替溴铵 40g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
甲溴贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
盐酸贝那替秦 10g
辅料适量
制成 4000粒
埃索美拉唑镁 20g
克拉霉素 500g
阿莫西林 1000g
格隆溴铵 1g
辅料适量
制成 4000粒。
Claims (10)
1.一种药物组合物，由4种组分组成，组分1是胃酸分泌抑制剂，组分2是大环内酯类抗生素，组分3是β—内酰胺类抗生素，组分4是抗胃痉挛剂，该药物组合物可用于治疗消化性溃疡的药物的制备。
2. 权利要求1所述的可用于治疗消化性溃疡的药物的制备的药物组合物中，其组成为：组分1的胃酸分泌抑制剂是组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、拉呋替丁或者质子泵抑制剂奥美拉唑钠（镁）、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑钠、左旋泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁（钠）中的一种；组分2的大环内酯类抗生素为克拉霉素；组分3的β—内酰胺类抗生素为阿莫西林；组分4抗胃痉挛剂为溴丙胺太林、格隆溴铵、盐酸贝那替秦、溴甲贝那替嗪、盐酸盐酸屈他维林、枸橼酸阿尔维林、匹维溴铵、奥替溴铵中的一种。
3. 权利要求2所述的药物组合物中，其组成的具体比例为: 组分1的胃酸分泌抑制剂是组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、拉呋替丁或者质子泵抑制剂奥美拉唑钠（镁）、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑钠、左旋泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁（钠）中的一种5-300；组分2的大环内酯类抗生素为克拉霉素100-1000；组分3的β—内酰胺类抗生素为阿莫西林200-2000；组分4的抗胃痉挛剂为溴丙胺太林、格隆溴铵、盐酸贝那替秦、溴甲贝那替嗪、盐酸屈他维林、枸橼酸阿尔维林、匹维溴铵、奥替溴铵中的一种0.1-100。
4. 权利要求3所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：组分1雷尼替丁150或者法莫替丁20或者尼扎替丁150或者拉呋替丁20或者奥美拉唑钠（镁）20或者兰索拉唑30或者右旋兰索拉唑30或者泮托拉唑钠20或者左旋泮托拉唑钠20或者雷贝拉唑钠20或者埃索美拉唑镁（钠）20，组分2克拉霉素500，组分3阿莫西林1000，组分4匹维溴铵50或者溴丙胺太林15或者格隆溴铵1或者盐酸贝那替秦10或者溴甲贝那替嗪10或者盐酸屈他维林40或者枸橼酸阿尔维林60或者匹维溴铵50或者奥替溴铵40。
5. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：尼扎替丁150、克拉霉
素500、阿莫西林1000、匹维溴铵50。
6. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：法莫替丁20、克拉霉
素500、阿莫西林1000、匹维溴铵50。
7. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：兰索拉唑30、克拉霉
素500、阿莫西林1000、匹维溴铵50。
8. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：尼扎替丁150、克拉霉
素500、阿莫西林1000、盐酸屈他维林40。
9. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：法莫替丁20、克拉霉
素500、阿莫西林1000、盐酸屈他维林40。
10. 权利要求4所述的药物组合物中，其组成的具体比例为：兰索拉唑30、克拉霉
素500、阿莫西林1000、盐酸屈他维林40。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| WO2016112254A1 (en) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating gastrointestinal infections |
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| CN111803484A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-10-23 | 郑州大学 | 奥替溴铵在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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2012
- 2012-03-04 CN CN 201210053482 patent/CN103285396A/zh active Pending
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| WO2016112254A1 (en) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating gastrointestinal infections |
| CN107670043A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-02-09 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种治疗幽门螺杆菌的药物组合物 |
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