CN111184867A - 治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口服治疗成人幽门螺杆菌(Hp)感染的化学药物组合物,组合物中至少包含成人常用剂量的磷霉素或其可药用盐如钠盐、钙盐、磷霉素氨丁三醇及一种氨基糖苷类药物,其中氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星及该类药物常用盐如硫酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种口服治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物。。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori;Hp)是一种螺旋形革兰阴性菌,微需氧,属螺杆菌科,于至少50%的世界人口的胃黏膜内定植。Hp的流行在西欧、北美洲、大洋洲等发达地区呈较大的地域差异,感染率在25%~37%之间,呈快速下降趋势,而在非洲、南美洲及西亚等欠发达地域的感染率高达70%~87%,这与地理和基础卫生条件等因素相关(ClinicalFocus,July5,2018,Vol33,No7,P634),目前我国 Hp 感染率约50%(《胃肠病学》 2017 年第22 卷第 6 期,P347)。
慢性胃炎、胃炎相关消化不良症状和消化性溃疡的重要病因是Hp的感染,胃癌及胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤(胃MALT淋巴瘤)的主要危险因素也是HP感染,并且Hp感染与特发性血小板减少性紫癜和贫血,心血管症状,神经系统症状,内分泌及皮肤病的发生也有相关性。世界卫生组织已将幽门螺杆菌列为1类致癌物,它是胃癌的主要诱发因子,理论上所有Hp 阳性者均有必要进行治疗。
随着抗菌药物的长期大量使用,幽门螺杆菌对抗菌药物的耐药性已非常普遍并已出现双重乃至多重耐药现象,单一药物已对其无能为力,两种抗菌药物与一种抑酸剂联合应用的经典三联疗法也已逐渐失效,目前临床一般推荐含铋剂和质子泵抑制剂以及两种抗菌药物的四联疗法用于HP的根除治疗,甚至也有三种抗菌药物联合应用的根除疗法。
我国根除Hp的抗菌药物耐药率未纳入相关权威机构的系统监测,因此其耐药率的资料主要来自各项研究报道。近年报道的 Hp 原发耐药率克拉霉素为 20% ~50%,甲 硝唑 为 40% ~ 70%,左 氧 氟 沙 星 为 20% ~50%,Hp可对这些抗菌药物发生二重、三重或更多重耐药,报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>25%。
Maastricht-5共识及京都共识并中国2016年第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识均推荐铋剂四联(PPI + 铋剂 +2 种抗菌药物)作为主要的经验治疗根除 Hp方案。然而,四大类药物联用,每类药物都可有多种选择,尤其抗感染药物,国内有近十类不下百种在用,做何选择是一件很考究和困难的事情,需要结合药物的物理和化学特性及药理、药效、毒理、药代动力学、抗菌后效应、相互作用等多方面因素进行综合考量。不合理的联用不但可能起不到逾期的协同作用,反而可能导致药效的相互抵减甚至拮抗以及副作用的增加,尤其这种情况在多种药物联用时更为突出。如唑类药物及大环内酯类药物克拉霉素抑制CYP450酶,提高利福霉素类药物的血药浓度,潜在提高利福霉素类药物的毒性反应,当利福布汀与克拉霉素或唑类药物联用时,眼葡萄膜炎和肝功能异常及中性粒细胞减少的发生更常见(《中华内科杂志》2011年6月第50卷第六期P524),故应尽量避免合用或调整剂量。再如克拉霉素和左氧氟沙星都对心脏电信号有影响,若二者联用可能诱发心律失常。又如阿莫西林与四环素连用,后者与细菌的70S rRNA结合,干扰氨酰基转移核糖核酸与信使RNA结合,从而阻止蛋白的合成 ,而前者要发挥药理作用却需要细菌产生的青霉素结合蛋白,因此理论上四环素会降低阿莫西林的杀菌作用,似乎应不建议这两种抗生素联合应用【FuntaT,Graham D.Y.Pharmacologic Aspects of Eradication Therapy For helicobacterPylori Infection [J].Gastroenterol Clin N Am,2010(39):465-480.】,然我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识基于多中心的研究推荐了此方案,究竟临床收益和副作用如何,有待更多临床观察。此外,首次根除失败后再次的根除治疗无疑极大的延长了病人服用抗生素的时间,不仅于经济效益不利, 更易因长期服用抗生素而引起胃肠道和肝肾等器官的严重副作用,并影响胃肠道微生物稳态,破坏自身免疫系统稳定。故而,对各类药物进行科学合理组合以追求最高的初次根治率并尽可能降低副作用及费用支出是非常必要和重要同时也很困难的事情。
因为服用药物种类多且剂量大(如阿莫西林单次推荐服用量即达1000mg,如服用常见250mg规格胶囊,单此一种药物既需一次服用四粒),患者常需一次服用接近甚至超过10粒(片)药物,不光依从性差,还经常有某种药物漏服或多服、少服等误服情况,轻则影响疗效,重则产生严重副作用。
综上,开发组方合理且服用简便的组合物制剂于Hp感染之治疗不光必要且意义重大,然目前全球范围内鲜见此类产品【美国FDA于2006年批准PYLERA(枸橼酸铋钾140/甲硝唑125/盐酸四环素125)上市;Talicia(奥美拉唑10mg/阿莫西林250mg/利福布汀12.5mg)预计将于2020年一季度在美上市;国内仅见极少组合包装产品(一个包装盒里装多种制剂)在售,于患者依从性改善意义有限】。
发明内容
本发明公开了一种口服治疗成人幽门螺杆菌(Hp)感染的化学药物组合物,组合物中至少包含成人常用剂量的磷霉素或其可药用盐如钠盐、钙盐、磷霉素氨丁三醇及一种氨基糖苷类药物,其中氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星及该类药物常用盐如硫酸盐。组分中磷霉素及氨基糖苷类药物均不在中国最近的第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐用药之中,也不在全球其他国家相关共识之中,这或与两者均口服吸收困难及氨基糖苷类药物严重的耳肾毒性并磷霉素相对较低的抗菌效能有关。然本发明经分析判断并验证发现,此二者联用并通过一定方法(指口崩片或含化片等特定剂型及适当增加服用次数)改行局部高浓度治疗与惯常之全身吸收性用药相比有着意料之外的安全性和有效性。
就HP根除治疗中最头疼的抗菌药物耐药性问题,本组合物中磷霉素和氨基糖苷类药物均因目前临床中应用甚少而在体外实验中仍对幽门螺杆菌保持敏感。因其广为人知并令人生畏的耳毒性(易导致耳聋或听力受损),目前临床上氨基糖苷类药物主要以注射途径与其他抗菌药物配合治疗部分难治性需氧革兰阴性杆菌感染和铜绿假单胞菌感染,少数品种如链霉素与卡拉霉素也与利福霉素类药物合用于结核杆菌感染,庆大霉素也有口服制剂少量应用于肠道非侵入性感染 。磷霉素虽抗菌谱较广,但抗菌效力远逊于目前较常用的β-内酰胺类抗生素(包括青霉素类及典型和非典型头孢菌素类、碳青霉烯类)及氟喹诺酮类并林可酰胺类、大环内酯类等药物,故目前少用。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所及北京大学第三医院消化科何利华等对2013年3月至2014年1月北京地区1848份胃黏膜标本中随机选择的607株HP的体外抑菌实验表明,幽门螺杆菌对氨基糖苷类药物之代表性药物庆大霉素的耐药率不到1%(见《疾病监测》2018年4月30日第33卷第4期),有报道指庆大霉素体外对幽门螺杆菌的MIC90仅为0.08μg/ml,属高度敏感(https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/19178062)。2016年南开大学李宗葳测得磷霉素对HP的MIC值范围为0.5~8μg/mL,属中度敏感,然因其良好的安全性可以较大剂量使用以达至局部高浓度(以磷霉素钠注射为例,成人常用剂量一日4~12g,严重感染可增至一日16g)。磷霉素的靶酶是催化细菌细胞壁合成第一步反应的二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶(MurA),已上市药物中,磷霉素是唯一作用于此靶位的抗生素,故与其他药物之间无交叉耐药性,且上市数十年来自身抗菌活性几乎保持不变,耐药性发展缓慢。随着细菌耐药性问题的日渐凸显,磷霉素作为一个老药因其独有特性反而重新受到重视,美国既往仅有口服制剂上市并仅被批准用于敏感大肠埃希氏菌或粪肠球菌引起的女性急性膀胱炎,2018年方始提交注射剂的新药申请(《中国感染与化疗杂志》2019年7月20日4期P464)。氨基糖苷类药物单独应用易产生耐药,但二代和三代的氨基糖苷类药物如阿卡米星和奈替米星等对大部分氨基糖苷类钝化酶稳定,因此对庆大霉素耐药菌仍可有效。
就体内效用而言,本发明分析认为,近年的研究表明,HP的定植点位异于一般感染,其主要寄居部位除胃粘液层下面胃上皮细胞表面之外,尚有牙结石、牙菌斑、舌苔等一些较特殊部位,全身用药包括注射用药或可全身吸收的口服药物纵是大剂量用药也难以在这些特殊部位达到较高浓度,而大剂量用药还将带来不可忽视的更严重的肝肾等全身性副作用问题,如甲硝唑用于一般厌氧菌感染的常用剂量为每日0.6~1.2g,而我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐用于幽门螺杆菌感染的日用剂量则为1.2~1.6g,克拉霉素成人口服常用量一次0.25g,每12小时1次,而用于HP感染的第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐剂量则是其两倍。目前临床已对HP在口腔特殊部位的寄居可能是其难以被根除的重要原因有所共识,并主张患者在应用药物前应做口腔洁治,治疗中应配合漱口水使用和水杯消毒并更换牙刷等。本发明与惯常的加大药物剂量反道而行,特意选择口服难以吸收甚至基本不吸收的抗菌药物联用以避免大剂量应用抗菌药物的全身性副作用,并设想以口腔崩解片或含化片、胃内漂浮滞留制剂等形式延长药物在患部的驻留时间以利药物充分发挥作用甚至实现口腔和胃部的同步治疗并,并认为可在显著减少患者单次用药粒数或片数以及不同药物常需餐前餐后分开服用甚至不同药物日内服用次数不同的情况下,通过适当增加组合物日内用药次数(由通常的日用两次改为日用三次)可使患部持续维持较高的抑菌强度以追求更高的HP根除率。分散片或泡腾片、颗粒剂、干混选剂等则可溶解在水中在分多次在口中含漱后吞下,同样可达到延长药物在局部高浓度作用的时间,但服用相对口崩片或含化片麻烦。
组合物尚可包含一种碱化剂如碳酸钠、碳酸氢钠等。碱化剂能够在一定程度上中和胃酸以提高胃液PH值,不但可快速缓解胃痛等不适症状,尚可提高某些抗菌药物如氨基糖苷类药物之活性,并可溶解胃壁细胞表面粘液以利药物与细菌接触。氨基糖苷类抗菌药物在碱性环境下抗菌活性增强,庆大霉素在pH 8.5时的抗菌作用比pH5 5时大100倍(戴自英,《实用抗菌素学》,上海人民出版社,1977,P202),尿液pH7.5时抗菌效力比 pH5.5时提高8—23倍(钱漪,《儿科临床药物手册》,1986,P321),然庆大霉素兽用药说明书也指出,尽管其碱性环境下抗菌活性增强,当PH值大于8.4时,抗菌活性反而减弱。本发明经实验证实,2%~5%的碳酸氢钠水溶液PH值都在8.3左右且基本不随浓度发生变化,而2%~5%的碳酸钠水溶液PH值则在11.6左右,也基本不随浓度变化,这提示应以碱性稍弱的碳酸氢盐而非碱性较强的碳酸盐为优选。然也有加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)的科学家Eric D. Brown等人的研究提示碳酸氢钠对磷霉素的抗菌效能稍有影响(ACS Infect.Dis., 2018, 4, 382−390)但不大,综合考量联用受益应远大于受损。此外,磷霉素与氨基糖苷类药物的抗菌机理不同,磷霉素的作用机理是通过与催化细菌细胞壁合成第一步反应的二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶(MurA)共价结合不可逆地抑制其活性以阻止细菌细胞壁合成导致细菌裂解死亡,而氨基糖苷类抗生素则作用于细菌核糖体30S及70S亚基抑制细菌蛋白质的合成并破坏其细胞膜。磷霉素对细菌细胞壁的合成阻止可以使得氨基糖苷类药物更容易进入细菌细胞内发挥抗菌作用,故此二者具有显著的协同抗菌作用,如采用时间差攻击疗法还可获得更强的抗菌效能和更长的抗生素后效应。多项研究表明,磷霉素具有抗炎和免疫调节等功能,尚能减轻氨基糖苷类等其他抗生素对肝、肾和神经系统损害,与多类药物合用均有很好协同作用,体外活性较各药单用增加数倍至数十倍,比如对铜绿假单胞菌的活性,庆大霉素单用时MIC为6.25mg/L,与磷霉素联用时仅0.26mg/L,地贝卡星单用时MIC为6.25.mg/L,与磷霉素联用时仅0.39mg/L,阿米卡星单用时MIC为1.25 mg/L,与磷霉素连用时为0.78 mg/L【连家建,唐青云,《磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用》,国外医药抗生素分册,2003,24(1):44-45】。磷霉素(4 mg)+阿米卡星(0.25 mg)治疗小鼠的实验性鼠疫,可使小鼠成活率达90%,而单用磷霉素的存活率则只有0.3%。
于安全性等而言,组分中磷霉素和氨基糖苷类药物口服用于治疗HP感染的副作用远小于其他途径和目的之使用。氨基糖苷类药物尽管有着令人生畏的耳肾毒性,却有着口服基本不吸收(低于用药剂量的1%)的特性,其耳肾毒性主要发生于注射用药途径,尤其一些较新的品种,即便是注射用药,其耳肾毒性也已下降至很轻微的水平,口服用药则更因基本不吸收而可忽略。相较而言,该类约20种药物中阿米卡星、依替米星和异帕米星、奈替米星耳肾毒性最小,当为优选。磷霉素属于强极性药物,其本身呈酸性(酸度系数3.20±0.40),临床常用其钙盐和磷霉素氨丁三醇口服,钠盐用于注射。磷霉素钙盐口服吸收率仅30%~40%,磷霉素氨丁三醇则口服吸收良好,健康人按50mg/kg剂量服用磷霉素氨丁三醇后血药浓度峰值为35.6mg/L,是口服磷霉素钙的4.4倍;钠盐碱度9.0-10.5,口服难以吸收。以本发明之立意,不以体内生物利用度为主要考量,但局部溶解扩散性能是重点。磷霉素钠盐溶解性极好,但碱性较强,与呈酸性的氨基糖苷类药物硫酸盐可能存在稳定性问题,且口服后胃液中溶解时产热,或有局部灼伤隐患。磷霉素钙盐水中仅微溶,酸性胃液中溶解性稍好,但抗HP治疗时常合用质子泵抑制剂以抑制胃酸分泌,此时胃液PH值上升,磷霉素钙盐溶解度进一步下降,不利于扩散。磷霉素游离酸呈较强酸性,虽溶解性较好,但似不宜用于胃溃疡患者以免增加其酸负荷,并较大可能与碱化剂如碳酸氢钠发生化学反应。磷霉素氨丁三醇盐溶解性好,水溶液近中性,应是较选择。更具特点的是,磷霉素对肾小管溶酶体膜有稳定作用,可降低氨基糖苷类药物肾毒性,动物实验报道将磷霉素+阿米卡星联用于大鼠实验,证明磷霉素有抑制从肾小管细胞溶酶体膜为中心的大细胞器官对阿米卡星的摄取。临床报道对尿路感染患者应用庆大霉素联用磷霉素(磷霉素1 g,1次/12 h),以患者尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖胺(NAG)及丙氨酸氨基肽酶(AAP)含量为指标,结果表明联用患者尿中NAG、AAP的上升被抑制,肾损害被轻度抑制;对尿路感染和无菌手术预防感染的患者,地贝卡星+磷霉素(磷霉素2~4 g,1次/12 h)联用,以尿中NAG为指标,结果表明肾毒性减轻【磷霉素的药动学药效学特性与临床应用,中国医院药学杂志,2005,25(2):156-158】。此外,磷霉素尚有抗炎和免疫调节作用。
上述的磷霉素与氨基糖苷类药物并碱化剂尚可与常用于HP感染治疗并与抗感染药物具有协同作用的质子泵抑制剂或(和)铋剂组合以谋求更好的临床应用便利性与患者依从性,在获得协同效应的同时将经一步减少患者单次服用药物的种类和数量,并减少漏服、少服或多服等误服情况,也减少了医生的医嘱难度,并于包装和运输、生产的便利及成本的下降也有所裨益。如与质子泵抑制剂组合,需综合考虑日用药次数(bid或qd)及质子泵抑制剂的半衰期与夜间酸突破等问题选择匹配度较好的具体品种,如考虑服用方式为一日两次(既往认为质子泵抑制剂每日使用一次即可满足全日抑酸需要。但其后发现夜间酸突破现象较常见,近年多项研究表明增加服用次数可提高抑酸性能并提高与抗感染药物合用的HP根除率;包括抗感染药物的应用次数,因经典的阿莫西林等药物半衰期较短,近年也有多项研究表明服用次数由两次改为三次有助于提高HP根除率),则较宜选择达峰时间稍长且半衰期也较长的新一代产品如雷贝拉唑或泮妥拉唑、埃索美拉唑;若考虑日用三次,则第一代质子泵抑制剂也可选用;因磷霉素及氨基糖干类抗菌药物口服全身吸收代谢极少之特性,质子泵抑制剂的酶代谢与否倒可以不做考虑,但部分品种如奥美拉唑在人群中的基因选择性在目前各品种成本均已不是太大问题的情况下不宜作为优选。如与铋剂组合,碱式碳酸铋、次碳酸铋、枸橼酸铋钾、酒石酸铋、铝酸铋均属可选,但以在水及胃液尤其是碱化剂中和后的胃液中的溶解性而言,以枸橼酸铋钾为优选。铋盐多呈弱碱性,与碱化剂有良好相容性,且自身对胃液也有一定碱化作用。质子泵抑制剂在胃酸中不稳定,常需制做成肠溶迟释剂型,需在小肠碱性环境才会溶解、释放和吸收,起效较慢,然碱化剂的存在不但使其在胃液中的稳定性不成问题,还加速了其吸收起效的过程,而且碱化剂使胃内局部pH值快速升高,对胃泌素从胃窦G细胞释放产生迅速的刺激作用,从而使循环的胃泌素水平升高,循环胃泌素升高刺激胃壁细胞激活质子泵,刚好同步与胃内及肠内吸收并正处于较高浓度但半衰期普遍较短的质子泵抑制剂发生反应而被消耗,这正好也解决了质子泵抑制剂常需食物刺激、需于餐前固定时间段服用的限制,使得服用时间变得相对随意并可与其他药物随同服用(为了避免胃肠道反应,一般多建议饭后服用抗感染药物,这使得患者常需餐前和餐后分别服用不同药物,依从性不强,漏服和同服常见)。美国Santarus公司的奥美拉唑与碳酸氢钠组合干混悬剂于2004年6月在美国已获批上市,胶囊剂于2006年2月获批上市,规格有两种:奥美拉唑20mg、碳酸氢钠1100mg和奥美拉唑40mg、碳酸氢钠1100mg,目前国内仿制产品也于2015年获批上市销售。质子泵抑制剂注射剂中也常使用碳酸氢钠作为辅料,两者无相容性问题。铋剂口服后在胃液内形成溶胶,该溶胶在胃酸作用下,与溃疡或糜烂面渗出液中的氨基酸残端络合形成化合物,从而形成保护膜,隔离胃酸,保护受损的粘膜,并刺激胃粘膜上皮细胞分泌粘液,促进上皮细胞自身修复。这个络合作用需要在胃酸作用下才能完成,故一般认为铋剂与质子泵抑制剂应分开服用,实则质子泵抑制剂抑制胃酸分泌时间较长,铋剂作为胃粘膜保护剂与质子泵抑制剂合用即使错开时间服用也会明显降低其粘膜保护作用,但铋剂可吸附和抑制、杀灭幽门螺杆菌,且不易产生耐药性,质子泵抑制剂抑制胃酸则可明显提高包括氨基糖苷类药物在内的多种抗感染药物活性,且质子泵抑制剂本身在体外具有不同程度的抑制HP生长的作用,其中以雷贝拉唑最为明显(PPIs 的抗菌活性可能与其分子结构中存在苯丙咪唑环有关,该结构类似咪唑结构,可使 PPIs 产生类似与甲硝唑、替硝唑等抗菌药物的作用),故用于根除HP治疗而非保护胃粘膜时,铋剂与质子泵抑制剂合用具备合理性,不取铋剂胃粘膜保护作用的情形下(实际也去取无可取),二者联用并随同抗感染药物及碱化剂等服用或以组合物形式服用应无不妥。如欲充分利用磷霉素与氨基糖苷类药物不同作用机制的协同效应以及铋剂对幽门螺杆菌的黏附作用的降低等,尚可考虑以双层片等形式采用时间差攻击法提高组合物整体功效,比如以质子泵抑制剂并碱化剂为铋剂速释部分,以磷霉素和氨基糖苷类药物为缓释部分。
综上,磷霉素和氨基糖苷类药物在临床抗幽门螺杆菌感染治疗中不被重视的原因恰是本发明选择二者的原因,一为表面上副作用很大实则口服相当安全甚至较其他药物更为安全,二则表面上难于吸收以致血药浓度极低难以达至最低抑菌浓度实则转换思路采用局部治疗策略则可在局部达至很高浓度,尤其氨基糖苷类药物有着显著的首次接触效应,这使得局部的高浓度显得极有意义。国内解放军总医院临床药理研究室方翼等的研究表明磷霉素也需在高浓度下(4倍MIC90以上)方对格兰阴性菌具有明显的抗菌后效应(PAE)。当然,局部用药也存在胃液及口腔中药物浓度的衰减和清除可能比血液中更快以及药物突破胃粘液屏障困难等问题,但这可以通过与碱化剂联用并简单改变制剂形式和使用次数等予以解决,比如采用口腔崩解片或含化片以及口服分散制剂、颗粒剂等,这种改变还带来口腔和胃可予同步治疗之利益;分散制剂或颗粒剂可分散或溶解于水中先行口腔含漱后再行吞下,并可小口多次含漱后吞服以使药物得以与口腔及胃部细菌保持较长时间接触。
实施例
实施例一(非限制性):本发明以取自成都中医药大学附属康复医院(四川省康复医院)消化内科胃镜室的HP阳性胃黏膜标本在37℃微氧环境下(以AnaeroPackTM –MicroAero微氧产气袋并密封罐制得)以添加葡萄糖-6-磷酸酯的Skirrow培养基培养48小时并经染色和形态及快速尿素酶试验确证后以微量肉汤倍比稀释法进行体外抑菌试验,结果表明,磷霉素氨丁三醇和硫酸奈替米星在单用情况下的MIC分别为1.0mg/L和0.06mg/L,联用情况下的MIC分别为0.125.mg/L和0.008mg/L,FIC为0.26,表明两者协同作用较强。
实施例二(非限制性):本发明制作了三种包含不同组分的组合物样品在40摄氏度和75%RH下进行了为期90日的初步稳定性考察(只考察了各组分含量下降情况),三种组合样品一种为磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星,另一种为磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠,第三种为磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠+奥美拉唑+枸橼酸铋钾。基于硫酸奈替米星与硫酸庆大霉素相近的分子量(前者为1441.54,后者为1506.8)和相似的抗菌作用,参照硫酸庆大霉素口服成人常用剂量(一日240~640mg,分4次服用)将硫酸奈替米星试验剂量确定为近中位值之450mg/d,分三次服用,每次150mg。磷霉素氨丁三醇试验剂量为3g/d,分三次服,每次1g。碳酸氢钠试验剂量为1.5g/d,分三次服,每次500mg。奥美拉唑试验剂量为30mg/d,分三次服,每次10mg。枸橼酸铋钾试验剂量为450mg/d,分三次服用,每次150mg(按铋计)。即各组分重量份之比为硫酸奈替米星:磷霉素氨丁三醇:碳酸氢钠:奥美拉唑:枸橼酸铋钾=150:1000:500:10:150。三种组合物样品按配方取240倍相应重量份的组合物经充分混合后按单次剂量以散剂形式分装入铝膜袋并按12袋/盒放入纸质包装盒内再放入稳定性试验箱行加速试验。试验结果表明,40摄氏度75%RH条件下,磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星组含量变化均不超过2%(前者1.63%,后者1.87%);磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠组硫酸奈替米星和碳酸氢钠含量下降相对明显但可接受(前者约3.02%,后者约2.83%),磷霉素氨丁三醇含量下降不明显(1.47%)。磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠+奥美拉唑+枸橼酸铋钾含量下降幅度分别为1.59%、3.32%和3.13%、3.47、2.13%,均在可接受范围。初步试验提示组合物在正常贮存条件下应有较好稳定性。
实施例三(非限制性):为了试验组合物体内效应,本发明人及家庭内父母兄弟妻儿等共六名经成都中医药大学附属康复医院C-14体检诊断为HP阳性之成年患者分成三组分别服用上述实施例2中三种散剂,此前已经通过含质子泵抑制剂和两种抗菌药物三联用药治疗但未能根除之两人服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠+奥美拉唑+枸橼酸铋钾,再两人服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠,另两人服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星,服用时间均定为7日,每日服用三次,每次将散剂一包并3g蔗糖以100毫升水溶解后分5口充分含漱后吞下(每口含漱时间不低于5分钟),以此模拟口崩片作用过程,治疗结束满1个月后复查HP转阴情况。碳-14复查结果显示,服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星的两名初治者中一人转阴,一人未能转阴,然此组两人在仅使用两种抗菌药物而并未配合质子泵抑制等药物,且治疗时间远短于目前临床治疗惯常所需10—14日的情况下能有一人转阴,提示磷霉素和氨基糖苷类药物联用并以一定方式实现局部持续高浓度对幽门螺杆菌确有较好的协同作用,延长治疗时间至10日以上或能有更好疗效。服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠两人在并未配合质子泵抑制剂和铋剂情况下均获转阴,提示碱化剂的存在有重要意义,但分析认为其提高氨基糖苷类药物的抗菌活性作用可能不是重点(因特定服用方法之下局部药物浓度本已远超MIC90),溶解胃粘液使得药物得以更好接触菌体或是其最主要的作用。服用磷霉素氨丁三醇+硫酸奈替米星+碳酸氢钠+奥美拉唑+枸橼酸铋钾进行复治的两人也均转阴,安全性方面6人均完成预定疗程且均未出现较严重的或不能耐受之副作用,仅一人轻微便秘,但6人均有轻微口苦和食欲略减退现象。此实施例提示,以本发明之组合物施用于成人Hp感染治疗有较好疗效和安全性,且治疗时间可望较惯常治疗显著缩短。
Claims (12)
1.一种治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物,其特征在于功效成分中含有成人常用剂量的磷霉素类药物和一种氨基糖苷类药物,其中磷霉素类药物选自磷霉素和磷霉素钠、磷霉素钙以及磷霉素氨丁三醇,氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星。
2.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种质子泵抑制剂。
3.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种铋剂。
4.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种或两种选自碳酸氢钠和碳酸钠的碱化剂。
5.如权利要求1所述之组合物中氨基糖苷类抗生素为奈替米星。
6.如权利要求1所述之组合物中磷霉素类药物为磷霉素氨丁三醇。
7.如权利要求2所述之组合物中质子泵抑制剂为奥美拉唑。
8.如权利要求3所述之组合物中的铋剂为枸橼酸铋钾。
9.如权利要求4所述之组合物中的碱化剂为碳酸氢钠。
10.如权利要求4所述之组合物中的碱化剂为碳酸钠。
11.如权利要求1~10之任一项所述组合物以口崩片或口腔含化片、分散片、泡腾片、颗粒剂、散剂、干混悬剂存在。
12.如权利要求1~10之任一项所述组合物以口崩片或口腔含化片形式存在。
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